JP2008531697A - 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法 - Google Patents

酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法 Download PDF

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Abstract

本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強基またはそれらの薬学的に許容される塩を含む少なくとも1つの心血管化合物、および任意に、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む、組成物およびキットを説明する。本発明は、(a)心血管疾患を治療する；(b)腎血管性疾患を治療する；(c)糖尿病を治療する；(d)酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；(e)内皮機能不全を治療する；(f)内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；(g)肝硬変を治療する；(h)子癇前症を治療する；(Q)骨粗鬆症を治療する；(k)腎症を治療する；(l)末梢血管疾患を治療する；(m)門脈圧亢進症を治療する；(n)眼科疾患を治療する；(o)メタボリックシンドロームを治療する；および、(p)高脂血症を治療する方法も提供する。心血管化合物は、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤である。酸化窒素増強基は、ニトロキシドおよび/または複素環式酸化窒素供与体である。

Description

発明の技術分野
本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強基またはそれらの薬学的に許容される塩を含む少なくとも1つの心血管化合物、ならびに任意に、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む、組成物およびキットを説明する。本発明は、(a)心血管疾患を治療する；(b)腎血管性疾患を治療する；(c)糖尿病を治療する；(d)酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；(e)内皮機能不全を治療する；(f)内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；(g)肝硬変を治療する；(h)子癇前症を治療する；(j)骨粗鬆症を治療する；(k)腎症を治療する；(l)末梢血管疾患を治療する；(m)門脈圧亢進症を治療する、；(n)眼科疾患を治療する；(o)メタボリックシンドロームを治療する；および、(p)高脂血症を治療するための方法も提供する。これらの心血管化合物は、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤およびレニン阻害剤である。この酸化窒素増強基は、ニトロキシドおよび/または複素環式酸化窒素供与体である。
関連出願
本出願は、2005年2月28日に出願された米国特許出願第60/656,544号の、米国特許法§119の下での優先権を請求するものである。
発明の背景
過去30年間に渡る米国における心血管系の死亡率および罹患率の減少は、心血管疾患機構および治療戦略に関する研究の有意義な進歩の結果である。心筋梗塞および心筋梗塞による死亡に加え、脳血管の偶発症候に起因した死亡の発生率および有病率は、主にこれらの非常によく見られる疾患の予防、早期診断および治療の進歩により、この期間有意に低下している。
利尿、心血管疾患、ならびに酸化および/または内皮機能不全によって引き起こされる疾患の治療のために投与される化合物は、毒性副作用、慢性副作用および/または衰弱性副作用を生じることが多い。ACE阻害剤、β-アドレナリン遮断薬、抗血栓性および血管拡張性化合物または抗高脂血症化合物などの、心血管化合物は、例えば、呼吸毒性を示し、その結果喘息および/または気管支炎を生じる。従って、当該技術分野において、改善された効能、より低い毒性を有する化合物および低用量で使用することができる化合物の必要性が存在する。本発明は、これらの目的に加え他の重要な目的に向けられる。
発明の概要
本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む新規心血管化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。これらの心血管化合物は、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤およびレニン阻害剤でありうる。酸化窒素増強基は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および/または窒素などの1つまたは複数の部位を通じて心血管化合物へ連結されている、ニトロキシドおよび/または複素環式酸化窒素供与体基である。複素環式酸化窒素供与体基は、フロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オンおよび/またはオキサトリアゾール-5-イミンである。本発明は、薬学的に許容される担体中に、本明細書に記載された新規化合物を含む組成物も提供する。
本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに任意に少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の投与が、心血管化合物の特性を改善するという発見にも基づく。酸化窒素増強化合物は、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、N-オキソ-N-ニトロソアミン、フロキサン、シドノンイミン、SPM 3672、SPM 4757、SPM 5185、SPM 5186およびそれらの類似体、酸化窒素シンターゼの様々なアイソザイムの基質、およびニトロキシドを含む。従って本発明の別の態様は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を含む組成物を提供する。本発明は、薬学的に許容される担体中のそのような組成物も提供する。
本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、ならびに任意に少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬で、非限定的に、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびそれらの2つまたはそれ以上の組合せを含む組成物を提供する。1つの態様において、少なくとも1つの治療薬は、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される。本発明は、薬学的に許容される担体中のそのような組成物も提供する。
本発明の別の態様は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む本発明の少なくとも1つの心血管化合物を含む組成物を提供し、ならびに少なくとも1つの治療薬は、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される。本発明は、薬学的に許容される担体中のそのような組成物も提供する。
本発明は、治療的に有効な量の少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、ならびに、任意に、少なくとも1つの治療薬、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびそれらの2つまたはそれ以上の組合せを患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、(a)心血管疾患を治療する；(b)腎血管性疾患を治療する；(c)糖尿病を治療する；(d)酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；(e)内皮機能不全を治療する；(f)内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；(g)肝硬変を治療する；(h) 子癇前症を治療する；(j)骨粗鬆症を治療する；(k)腎症を治療する；(l)末梢血管疾患を治療する；(m)門脈圧亢進症を治療する；(n)眼科疾患を治療する；(o)メタボリックシンドロームを治療する；および、(p)高脂血症を治療するための方法を提供する。これらの方法は、任意にさらに、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階を含む。この本発明の態様において、これらの方法は、(i)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物を投与する段階、(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物および酸化窒素増強化合物を投与する段階、(iii)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物および治療薬を投与する段階、または、(iv)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物、および治療薬を投与する段階に関与することができる。1つの態様において、少なくとも1つの治療薬は、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される。少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、個別に、または1つもしくは複数の薬学的に許容できる担体中の同じ組成物中の成分として投与することができる。
本発明の別の態様は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物と、任意で、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを含むキットを提供する。このキットは、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、ステロイド、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せなどの少なくとも1つの治療薬をさらに含むことができる。少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物および/または治療薬は、キット中の別々の構成要素であってもよく、または1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の組成物の形態であってもよい。
本発明のこれらのおよびその他の局面は本明細書に詳細に記載されている。
発明の詳細な説明
本開示の全体を通して用いられる下記の用語は、特に記載がない限り、下記の意味を有すると理解されるべきである。
「心血管疾患または障害」は、当技術分野において公知の任意の心血管疾患または障害のことをいい、心不全、再狭窄、高血圧(例えば、肺高血圧、収縮期高血圧、動揺性高血圧、特発性高血圧、低レニン高血圧、塩分感受性高血圧、低レニン、塩分感受性高血圧、血栓塞栓性肺高血圧; 妊娠による高血圧; 腎血管性高血圧; 高血圧依存性末期腎不全; 心血管手術法に関連する高血圧、左心室肥大高血圧等)、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、動脈壁の硬化、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症(慢性、安定性、不安定性および異型(プリンツメタル型)狭心症を含む)、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管または非血管壁の損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈のプラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房性細動または心房粗動、脳血管の血栓閉塞および再閉塞、左心室の機能不全および肥大等が挙げられるが、これらに限定されない。
「心不全」は、うっ血性心不全、代償性心不全、非代償性心不全、等が挙げられるが、これらに限定されない。
「血栓塞栓事象」としては、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症(例えば、再狭窄、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心臓弁血栓症、冠動脈狭窄、血栓性閉塞、人工血管血栓、ならびに初回および二次的血栓性脳卒中など)、血栓塞栓症(例えば、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症等)、静脈血栓症、血小板減少症、出血性疾患、血栓性閉塞および再閉塞ならびに急性血管事象が挙げられるが、これらに限定されない。血栓塞栓事象を発症する危険性がある患者としては、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞を発症した経験のある、血栓塞栓性疾患の家族歴または遺伝的素因を有する者、不安定狭心症または慢性的な安定狭心症を有する者、ならびに糖尿病患者および関節リウマチ患者を含めて、プロスタサイクリン/トロンボキサンA2ホメオスタシスが変化している患者または正常なトロンボキサンA2レベルよりも高く、血栓塞栓症の危険性が増している患者を挙げることができる。
「酸化ストレスから生じる疾患」とは、例えば、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧に関連する血管肥大、高リポ蛋白血症、老化による正常な血管変性、副甲状腺の反応性過形成、腎臓病(例えば、急性または慢性)、腫瘍性疾患、炎症性疾患、神経性および急性気管支肺疾患、腫瘍形成、虚血再灌流症候群、関節炎、敗血症、認知機能障害、内毒素性ショック、内毒素による臓器不全、ならびに同様の疾患などの、フリーラジカルまたはラジカル化合物の生成を含んだ任意の疾患のことをいう。
「腎血管性疾患」とは、腎不全(例えば、急性または慢性)、腎機能不全、腎炎性浮腫、急性糸球体腎炎、乏尿性腎不全(oliguric renal failure)、重症の高血圧に関連した腎臓変質、片側性の腎実質性疾患、多発性嚢胞腎、慢性腎盂腎炎、腎機能不全に関連した腎疾患、透析または腎移植に関連した合併症、腎血管性高血圧、腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、腎動脈狭窄、AIDS-関連腎症、免疫介在性腎疾患、アテローム塞栓性(atheroembolic)腎疾患、腎前性(pre-renal)高窒素血症等を含むが、これらに限定されない、腎臓系の任意の疾患または機能障害のことをいう。
「内皮機能不全」とは、内皮により行われるいずれかの生理学的過程における能力障害、具体的には、要因に関係のない酸化窒素の産生のことをいう。これは、例えば、アセチルコリンもしくはメタコリンに対する冠状動脈の反応性等などの、例えば侵襲的技術などにより、または、例えば、血流測定、肘の上下腕のカフ閉塞による上腕動脈流の拡張、上腕動脈の超音波検査、イメージング技術、非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)などの血中バイオマーカーの測定等などの非侵襲的技術により評価することができる。後者の測定の場合、内皮依存的な血流依存性拡張は内皮機能不全と診断された患者で低下するはずである。
「内皮機能不全を治療する方法」としては、例えば、アテローム性動脈硬化、高血圧、糖尿病、心不全等などの、内皮機能不全によって引き起こされるまたは内皮機能不全から生じうる疾患の発症/診断の前の治療が挙げられるが、これに限定されない。
「内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する方法」としては、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、腎血管性疾患、腸間膜血管疾患、肺血管疾患、眼血管疾患、末梢血管疾患、末梢虚血性疾患等などの、内皮の不全から生じるいずれかの疾患の治療が挙げられるが、これに限定されない。
「眼科疾患」としては、眼感染症、白内障、緑内障、眼圧上昇、眼痛(例えば、角膜手術後)、ドライアイ障害、高眼圧症、眼球出血、網膜疾患または障害、老眼、黄斑変性、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、硝子体網膜症など、網膜炎、例えば、サイトメガロウイルス(CMV)網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、ニューロパシーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「インスリン抵抗性症候群」または「X症候群」としても公知の「メタボリックシンドローム」とは、増加した腹腔内脂肪組織の量、老人性糖尿病発症のリスク上昇を伴うインスリン抵抗性、すなわちII型糖尿病、高レベルの血中脂質量および高血圧を特徴とする状態のことをいう。
「治療薬」には、本明細書に記載の疾患を治療または予防するのに使用できる任意の治療薬が含まれる。「治療薬」としては、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、ステロイド等が挙げられる。治療薬には、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、ならびに対応するニトロソ化誘導体、および/またはニトロシル化誘導体、および/または複素環式の酸化窒素供与体誘導体、および/またはニトロキシド誘導体を含むがこれらに限定されない、その薬学的誘導体が含まれる。酸化窒素増強化合物は治療活性を有するが、酸化窒素増強化合物は別に規定されているので、「治療薬」という用語は本明細書において記載される酸化窒素増強化合物を含まない。
「プロドラッグ」とは、インビボにおいてより活性化される化合物のことをいう。
「抗酸化薬」とは、フリーラジカルと反応およびクエンチングできる任意の化合物のことをいい、およびこの化合物を含む。
「アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤」とは、アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換を触媒する酵素を阻害する化合物のことをいう。ACE阻害剤としては、ACEの活性を阻害し、それにより昇圧物質アンギオテンシンIIの形成を減らすかまたはなくすことによってレニン-アンギオテンシン系に関与するアミノ酸およびその誘導体、ジペプチドおよびトリペプチドを含むペプチド、ならびにACEに対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「アンギオテンシンIIアンタゴニスト」とは、アンギオテンシンIIの機能、合成または異化を妨害する化合物のことをいう。アンギオテンシンIIアンタゴニストとしては、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIの異化を活性化する薬剤、およびアンギオテンシンIIからのアンギオテンシンIの合成を妨害する薬剤を含むが、これらに限定されない、ペプチド化合物および非ペプチド化合物が挙げられる。レニン-アンギオテンシン系は血液動態の調節ならびに水および電解質平衡に関与する。血液量、腎臓の灌流圧、または血漿中のナトリウムの濃度を低下させる因子はこの系を活性化する傾向があり、その一方でこれらのパラメータを増大させる因子はその機能を抑制する傾向がある。
「抗高脂血症化合物」とは、高比重リポタンパク質(HDL)血清コレステロール濃度は低下しても、同じ状態のままであっても、または増大してもよいが、血清コレステロール濃度を有利に変化させる、例えば、血清低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール濃度を低下させるか、またはLDLコレステロールの酸化を阻害するような作用を有する任意の化合物または薬剤のことをいう。抗高脂血症化合物はLDLコレステロールおよびHDLコレステロールの血清濃度(および、より具体的には、トリグリセリド濃度)を正常なまたはほぼ正常な濃度にすることが好ましい。
「利尿化合物」とは、患者から排泄される尿の量を増加させる任意の化合物または薬剤のことをいい、およびこの化合物を含む。
「中性エンドペプチダーゼ阻害剤」とは、中性エンドペプチダーゼおよびアンギオテンシン変換(ACE)酵素の二重阻害剤である化合物を含めて、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系のアンタゴニストである化合物のことをいい、およびこの化合物を含む。
「レニン阻害剤」とは、レニンの活性を妨害する化合物のことをいう。
「ホスホジエステラーゼ阻害剤」または「PDE阻害剤」とは、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する任意の化合物のことをいう。この用語は、環状グアノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP-PDE)および環状アデノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ(cAMP-PDE)の選択的または非選択的阻害剤のことをいう。
「血小板減少剤」とは、任意の数の潜在的機序を介した血中血栓の形成を妨害する化合物のことをいう。血小板減少剤としては、線維素溶解薬、抗血液凝固剤および血小板機能の任意の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。血小板機能の阻害剤としては、成熟血小板がその正常の生理学的役割(すなわち、例えば、細胞性および非細胞性物質(entities)への接着、凝集、増殖因子などの因子の放出のようなその正常機能)等を果たす能力を損なう薬剤が挙げられる。
「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃壁細胞の分泌表面でH+/K+-ATPアーゼ酵素系を阻害することにより胃酸分泌を可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物のことをいう。
「NSAID」とは、非ステロイド性抗炎症化合物または非ステロイド性抗炎症薬を指す。NSAIDは、プロスタグランジンの生合成を担当する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、ある種のオータコイド阻害剤は、 (シクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2を含むがこれらに限定されない)種々のアイソザイムのシクロオキシゲナーゼの阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方の阻害剤を含む。
「シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を指す。1つの態様において、本発明の化合物は、ヒト全血COX-2アッセイにおいてシクロオキシゲナーゼ-2 IC50が約2μM未満で、シクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約5μMより多く(Brideauら、Inflamm Res., 45: 68-74 (1996)に記載の通り)、またシクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択性の割合が少なくとも10、好ましくは少なくとも40である。別の態様において、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約1μMより多く、好ましくは20μMより多い。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素も阻害することができる。このような選択性は、一般的なNSAIDに誘導される副作用の発現頻度を低下させることができることを示しうる。
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいい、男性および女性、ならびに小児および成人を含む。
「経皮的」とは、皮膚を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
「経粘膜」とは、粘膜組織を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
「透過性増強」または「浸透性増強」とは、化合物が皮膚または粘膜組織を浸透する速度が増加するように、選択した薬学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織での透過性の増加を指す。
「担体」または「賦形剤」は、化合物の投与に好適な担体物質をいい、無毒性で、組成物の任意の成分と有害となるように相互作用しない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、希釈液、溶解剤等の当技術分野において公知の任意のこのような物質を含む。
「徐放性」とは、活性な化合物の血中濃度がある期間に渡って所望の治療的範囲内に維持される、活性な化合物および/または組成物の放出を指す。この徐放性製剤は、所望の徐放性特性を得るために、当業者に公知である任意の従来の方法を使用して調製することができる。
「酸化窒素増強」とは、生理的条件下で内因性酸化窒素を増大できる化合物および官能基のことをいう。酸化窒素増強化合物は、酸化窒素放出化合物、酸化窒素供給化合物、酸化窒素供与体、ラジカル捕捉性化合物および/または活性酸素種捕捉化合物を含むが、これらに限定されない。1つの態様では、ラジカル捕捉性化合物はニトロキシド基を含む。
「ニトロキシド基」とはスーパーオキシド・ジスムターゼ(superoxide dimutase)およびカタラーゼを模倣する能力を有する化合物であって、ラジカル捕捉剤として作用する、またはスーパーオキシドもしくは他の活性酸素種と安定なアミノキシルラジカル、すなわちN-オキシドを介して反応する、化合物のことをいう。
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、生理的条件下で、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位で発現されるように、供与し、放出し、および/または直接的にもしくは間接的に転移しうる化合物および官能基のことをいう。
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位で発現されるように、供与する、放出する、および/または直接的にもしくは間接的に転移する方法のことをいう。
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与する、放出するおよび/または直接的にもしくは間接的に転移する、ならびに/またはインビボで酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子(EDRF)の体内産生を刺激するならびに/またはインビボで酸化窒素もしくはEDRFの体内レベルを高めるならびに/または酸化されて酸化窒素を産生するならびに/または酸化窒素シンターゼおよび/もしくはチトクロムP450に対する基質である化合物のことをいう。「NO供与体」は同様に、L-アルギニンの前駆物質、酵素アルギナーゼの阻害剤および酸化窒素メディエータである化合物を含む。
「複素環式の酸化窒素供与体」とは、2つまたは3つの窒素原子および少なくとも1つの酸素原子を含む三置換5員環のことをいう。複素環式の酸化窒素供与体は、複素環の分解により一酸化窒素種を供与するおよび/または放出することができる。例示的な複素環式の酸化窒素供与体としては、オキサトリアゾール-5-オン、オキサトリアゾール-5-イミン、シドノンイミン、フロキサンなどが挙げられる。
「アルキル」とは、本明細書において規定する、低級アルキル基、置換低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。アルキル基はまた、例えばシクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基等の1つまたは複数のラジカル種を含んでもよい。
「低級アルキル」とは、炭素原子数1〜約10(好ましくは、炭素原子数1〜約8、さらに好ましくは炭素原子数1〜約6)の分岐鎖状または直鎖状非環式アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
「置換低級アルキル」とは、1つまたは複数の水素原子が1つまたは複数のR100基で置換されている、本明細書において規定する低級アルキル基を指し、式中、各R100は、独立に、本明細書において規定する、ヒドロキシ、エステル、アミジル、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、硝酸塩、亜硝酸塩、チオニトラート(thionitrate)、チオニトリト(thionitrite)またはアミノ基である。
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定する1つまたは複数のハロゲンが付加する、本明細書において規定する低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を1つまたは2つ含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C4炭化水素を指す。
「置換アルケニル」とは、1つまたは複数の水素原子が1つまたは複数のR100基で置換されている、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指し、式中、各R100は、独立に本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、アミノ基である。
「アルキニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル等が挙げられる。
「架橋シクロアルキル」とは、2つ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接もしくは非隣接原子を介して融合されるその組合せを指す。架橋シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基にはアダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル(quinuclidyl)、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素原子数約3〜約10を含む飽和または不飽和の環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニル、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が挙げられる。
「複素環または複素環基」とは、1〜約4の炭素原子が1つまたは複数の窒素、酸素、および/または硫黄原子で置換されている、炭素原子数約2〜約10(好ましくは炭素原子数約4〜約6)の飽和または不飽和の環式炭化水素基を指す。硫黄はチオ、スルフィニル、またはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は、芳香族炭化水素基と融合してもよい。複素環基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドニトレート、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリジニル(oxazolindinyl)1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン等が挙げられる。
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む単環系、二環系、炭素環系または複素環系を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル(quinoyl)、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル(indoyl)等が挙げられる。アリール基は(二環式アリール基を含む)、独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含みうる不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
「アルキルアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加されている本明細書において規定するアルキル基を指す。例示的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
「アリールアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
「アリールアルケニル」とは、本明細書において規定するアルケニル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書において規定するアルコキシ基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基がを指す。
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオ基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
「複素環アルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定する複素環基を指す。
「アリール複素環」とは、本明細書において規定するアリール環を含む二環式または三環式環が、アリール環の2つの隣接炭素原子を介して、本明細書において規定する複素環に付加しているものを指す。例示的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラ-ヒドロキノリン等が挙げられる。
「アルキル複素環」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合した、本明細書において規定する複素環基を指す。例示的なアルキル複素環は2-ピリジルメチル、1-メチルピペリジン-2-オン-3-メチル等を含む。
「アルコキシ」とは、R50O-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基またはハロアルキル基)である。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、R55O-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」とは、R50S-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
「低級アルキルチオ」とは、本明細書において規定するチオ基に付加している本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が挙げられる。
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアリール基が付加した本明細書において規定するアルキルチオ基のことをいう。典型的なアリールアルキルチオ基としてはベンジルチオ、フェニルエチルチオ、クロロフェニルエチルチオ等が挙げられる。
「アリールアルキルチオアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基が付加した本明細書において規定するアリールアルキルチオ基のことをいう。典型的なアリールアルキルチオ基としてはベンジルチオメチル、フェニルエチルチオメチル、クロロフェニルエチルチオエチル等が挙げられる。
「アルキルチオアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基が付加した本明細書において規定するアルキルチオ基のことをいう。典型的なアルキルチオアルキル基としてはアリルチオメチル、エチルチオメチル、トリフルオロエチルチオメチル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が挙げられる。
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書において規定するハロアルキル基に付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアルコキシハロアルキル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が挙げられる。
「シクロアルコキシ」とは、R54O-を指し、式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-を指し、式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、1つまたは複数のアルコキシ基の水素原子が、本明細書において規定するハロゲンで置換されている、本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシ等が挙げられる。
「ヒドロキシ」とは、-OHを指す。
「オキシ」とは、-O-を指す。
「オキソ」とは、=Oを指す。
「オキシレート」とは、-O-R77 +を指し、式中、R77は、有機または無機陽イオンである。
「チオール」とは、-SHを指す。
「チオ」とは、-S-を指す。
「オキシム」とは、=N-OR81を指し、式中、R81は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、またはアルコキシアリール基である。
「ヒドラゾン」とは、=N-N(R81)(R'81)を指し、式中、R'81は、独立に本明細書において規定されるR81から選択される。
「ヒドラジノ」とは、H2N-N(H)-を指す。
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が挙げられる。
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。例示的な無機陽イオンには、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のI族金属の陽イオンが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するヒドロキシ基を指す。
「硝酸塩」とは、-O-NO2すなわち酸化型の窒素を指す。
「亜硝酸塩」とは、-O-NOすなわち酸化型の窒素を指す。
「チオニトラート」とは、-S-NO2を指す。
「チオニトリト」および「ニトロソチオール」とは、-S-NOを指す。
「ニトロ」とは、-NO2基を指し、「ニトロソ化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
「ニトロソ」とは、-NO基を指し、「ニトロシル化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
「ニトリル」および「シアノ」とは、-CNを指す。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および/またはフッ素(F)を指す。
「イミン」とは、-C(=N-R51)-を指し、式中、R51は、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
「アミン」とは、任意の少なくとも1つの塩基性窒素原子を含む有機化合物を指す。
「アミノ」とは、本明細書において規定する-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
「アルキルアミノ」とは、R50NH-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノ等が挙げられる。
「アリールアミノ」とは、R55NH-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-を指し、式中、R52およびR53は、各々独立に、本明細書において規定するアルキル基である。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ(propargylamino)等が挙げられる。
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-を指し、式中、R55およびR60は、各々独立に本明細書において規定するアリール基である。
「アルキルアリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」とは、R52R55N-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R79は、本明細書において規定するアリールアルキル基である。
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R80は、本明細書において規定するシクロアルキル基である。
「アミノアルキル」とは、本明細書において規定するアルキルに付加している本明細書において規定するアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が挙げられる。
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基に付加しているアリール基を指す。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が挙げられる。
「スルフィニル」とは、-S(O)-を指す。
「メタンチアル」とは、-C(S)-を指す。
「チアル」とは、=Sを指す。
「スルホニル」とは、-S(O)2 -を指す。
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76を指し、式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである。
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
「アリールスルホン酸」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58を指し、式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基、またはアリール複素環である。
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は、一体として本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基である。
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
「アルキルチオ」とは、R50S-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基)である。
「アリールチオ」とは、R55S-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオ基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-を指し、式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である。
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、またはアリール複素環である。
「エステル」とは、R51C(O)R82-を指し、式中、R51は、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R82は、酸素または硫黄である。
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである。
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76を指し、式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオン、または無機陽イオンである。
「カルボニル」とは、-C(O)-を指す。
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-を指し、式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基である。
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である。
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である。
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-を指し、式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である。
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-を指し、式中、R78は、本明細書において規定する複素環アルキル基である。
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58を指し、式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
「アルキルエステル」とは、本明細書において規定するエステル基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
「アリールカルボン酸」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「アリールエステル」とは、本明細書において規定するエステル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)を指し、式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである。
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアルキル基を指す。
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)を指し、式中、R51、R57、およびR59は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである。
「ホスホリル」とは、-P(R70)(R71)(R72)を指し、式中、R70は、孤立電子対、チアール、またはオキソであり、R71およびR72は、各々独立に、本明細書において規定する共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、またはアリールである。
「リン酸」は、-P(O)(OR51)OHを指し、式中、R51は、本明細書において規定する、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
「ホスフィン酸」は、-P(O)(R51)OHを指し、式中、R51は、本明細書において規定する、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である。
「シリル」は、-Si(R73)(R74)(R75)を指し、式中、R73、R74およびR75は、各々独立して、本明細書において規定する、共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである。
本発明の化合物および組成物において使用される心血管化合物は、好ましくはアルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤およびレニン阻害剤である。
好適なアンギオテンシンIIアンタゴニストは、アンギオテンシン、アビテサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン(embusartan)、エノールタソサルタン(enoltasosartan)、エプロサルタン、フォンサルタン(fonsartan)、フォラサルタン(forasartan)、グリシルロサルタン(glycyllosartan)、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ミルファサルタン(milfasartan)、メドキソミル、リピサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、3-(2'(テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ(4,5-b)ピリジン、アンギオテンシンIIに対する抗体、
Figure 2008531697
、ACS登録番号
Figure 2008531697
の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なエンドセリンアンタゴニストは、アトラセンタン、ボセンタン、ダルセンタン、エンドセリン、エンラセンタン、シタキセンタン、スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト、テゾセンタン、BMS 193884、BQ-123、SQ 28608などを含むが、これらに限定されない。
好適なヒドララジン化合物は、下記式を有する化合物を含むが、これらに限定されるものではない：
Figure 2008531697
式中、a、bおよびcは独立して、単結合または二重結合であり；R1およびR2は、各々独立して、水素、アルキル、エステルまたは複素環であり、ここで、アルキル、エステルおよび複素環は、本明細書において規定される通りであり；R3およびR4は、各々独立して孤立電子対または水素であるが、但し、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、水素ではないことを条件とする。例証的ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジンなどを含む。
好適なレニン阻害剤は、アルドステロン、アリスキレン(SPP-100)、ジテキレン(ditekiren)、エナルクレイン(enalkrein)(A-64662)、メジュリピン(medullipin)、テルキレン(terlkiren)、トニン、ザンキレン、RO 42-5892(レミキレン(remikiren))、A 62198、A 64662、A 65317、A 69729、A 72517(ザンキレン)、A 74273、CP 80794、CGP 29287、CGP-38560A、EMD 47942、ES 305、ES 1005、ES 8891、FK 906、FK 744、H 113、H-142、KRI 1314、ペプスタチンA、RO 44-9375(シプロキレン(ciprokiren))、RO 42-5892、RO 66-1132、RO 66-1168、SP 500、SP 800、SR-43845、SQ 34017、U 71038、YM-21095、YM- 26365、ペプチドの尿素誘導体、非ペプチド結合により連結されたアミノ酸、ジ-ペプチド誘導体およびトリ-ペプチド誘導体(例えば、Act-A、Act-B、Act-C、ACT-Dなど)、アミノ酸およびそれらの誘導体、ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル、改質ペプチド、ペプチジルβ-アミノアシルアミノジオールカルバメート、レニンに対するモノクローナル抗体を含むが、これらに限定されない。好適なレニン阻害剤は、米国特許第5,116,835号、第5,114,937号、第5,106,835号、第5,104,869号、第5,095,119号、第5,098,924号）、第5,095,006号、第5,089,471号、第5,075,451号、第5,066,643号、第5,063,208号、第4,845,079号、第5,055,466号、第4,980,283号、第4,885,292号）、第4,780,401号、第5,071,837号、第5,064,965号、第5,063,207号、第5,036,054号、第5,036,053号、第5,034,512号、および第4,894,437号に、より詳細に記載されており、それらの各々の開示はそれらの全体が、本明細書に参照として組み入れられる。
企図された本発明の心血管化合物は、Goodman and Gilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」(第9版)、McGraw-Hill(1996)；Merck Index on CD-ROM、第13版；STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より詳細に記載されており、それらの各々の開示は、それらの全体が本明細書に参照により組み入れられる。
1つの態様において、本発明の心血管化合物は、以下の官能基：カルボン酸基(-COOH)、ヒドロキシル基(-OH)、チオール基(-SH)および/または第1級もしくは第2級アミン基(-NH)を1つまたは複数含まなければならない、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤およびレニン阻害剤である。これらの心血管化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および/または窒素などの1つまたは複数の部位を通じて心血管化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基により置換される。少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物は、本発明に従うものであり、および/または本発明の組成物に含まれ、以下に例示されたものを含む、当該技術分野において公知のいずれかでありうる。酸化窒素増強基は、ニトロキシドおよび/または複素環式酸化窒素供与体基である。複素環式酸化窒素供与体基は、好ましくはフロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オンおよび/またはオキサトリアゾール-5-イミンである。
別の態様において、本発明は、式(I)のアンギオテンシンIIアンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容される塩を説明している：
Figure 2008531697
式中、
X3は：
Figure 2008531697
(8)-N(D1)-C(O)-N(D1)-CH2-CH2-CH3；
(9)-C(O)-U3D1；
(10)-C(O)-CH2-NH(D1)；
(11)-S(O)2-N(D1)-C(O)-C6H5；
(12)-S(O)2-N(D1)-C(O)-ND1-CH2-CH2-CH3；または
(13)-S(O)2-N(D1)-OD1であり；
D4は、D1、-C(O)-CH2-NH(D1)、または-C(C6H5)3であり；
Z3は、炭素、-CH、または窒素原子であり；
R10は、フッ素または水素原子であり；
Y3は以下であり：
Figure 2008531697
Figure 2008531697
Figure 2008531697
Z4は、C-R29または窒素であり；
R11は：
(1)-CH2-OD1；
(2)-C(O)-U3D1；
(3)-C(O)-O-CH(CH3)-O-C(O)-OR13；または
(4)-CH2-N(D1)-C(O)-OR13であり；
R12は、塩素、-SCH3、またはハロアルキルであり；
R13は、低級アルキルまたはKであり；
R14は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R15は：
(1)水素；
(2)低級アルキル；
(3)
Figure 2008531697
；
(4)
Figure 2008531697
；または
(5)-C(O)-U3D1であり；
R16は、水素、低級アルキル、アルコキシ、-OD1、シアノ、-C(O)-U3D1、NH(D1)、またはアルキルカルボニルであり；
R17は、アリールまたはシクロアルキルであり；
R18は、各出現において、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボン酸、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、またはアリールから独立して選択され；
R19は、水素または-C(O)-U3D1であり；
R20は、水素、低級アルキル、または-C(O)-U3D1であり；
R21は：
Figure 2008531697
であり；
R22は、水素、-C(O)-U3D1、または
Figure 2008531697
であり；
R23は、低級アルキル、またはアルコキシアルキルであり；
R27は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、または-(CH2)k-C(O)U3D1であり；
R28は、-OD1、-S(O)2-N(D1)H、-N(D1)H、-C(O)-U3D1、またはCH2-OD1であり；
R29は、水素、低級アルキル、または-C(O)U3D1であり；
R30は、低級アルキル、またはハロアルキルであり；
R31は：
Figure 2008531697
であり；
R32は、水素、アルキル、またはアリールであり；
R33は、-(CH2)2-OD1 または
Figure 2008531697
であり；
R34は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
R35は、水素または低級アルキルであり；
R36は、アルコキシ、-D6アミノ基、または-N(R13)(R13)であり；
R40は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、または-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
R41は、水素または低級アルキルであり；
R42は、低級アルキルまたは-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
R43およびR44は一緒になって：
Figure 2008531697
であり；
Z5は、-CH2または酸素であり；
o1は、0から3の整数であり；
kは、1から3の整数であり；
D1は、水素、V3またはKであり；
Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
V4は、V3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
V3は：
Figure 2008531697
Figure 2008531697
であり；
R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
V6は、
Figure 2008531697
であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
W3は、各出現において、独立して、-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して、-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-またはY4であり；
Y4は：
Figure 2008531697
であり；
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、独立して、アルキル基、アリール基から選択されるか、またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531697
を形成し、
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、またはRoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531697
を形成し、
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1 +へ二重結合をもたらす結合であり、式中M1 +は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(I)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないということを条件とする。
配列内に存在する変数の複数の指定が、「共有結合」として選択されるかまたは選択された整数が0である場合、これは、1つのラジカルを別のラジカルへ結合する単独の共有結合を意味することを意図している。例えば、E0は共有結合を意味する一方で、E2は(E-E)を意味し、ならびに(C(R4)(R4))2は-C(R4)(R4)-C(R4)(R4)-を意味する。
別の態様において、本発明は、式(II)のアンギオテンシンIIアンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容される塩を説明する：
Figure 2008531697
式中、
U3およびD1は、本明細書において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(II)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないということを条件とする。
別の態様において、本発明は、式(III)のアンギオテンシンIIアンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容される塩を説明している：
Figure 2008531697
式中、
X3およびY3は、本明細書において規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(III)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
別の態様において、本発明は、式(IV)のアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を説明する：
Figure 2008531697
式中：
X3およびY3は、本明細書において規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(IV)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
別の態様において、本発明は、式(V)のアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を説明する：
Figure 2008531697
式中：
X3およびY3は、本明細書において規定される通りであり；ならびに
但し、式(V)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(V)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
別の態様において、本発明は、式(VI)のアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を説明する：
Figure 2008531697
式中：
X3およびY3は、本明細書において規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VI)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
別の態様において、本発明は、式(VII)のアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を説明する：
Figure 2008531697
式中：
R47は、低級アルキル基であり；
X3およびY3は、本明細書において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
別の態様において、本発明は、式(VIII)のアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を説明する：
Figure 2008531697
式中：
X3およびY3は、本明細書において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VIII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VIII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
別の本発明の態様において、式(I)の化合物は、酸化窒素増強アビテサルタン、酸化窒素増強カンデサルタン、酸化窒素増強CV-11974、酸化窒素増強エリサルタン類似体、酸化窒素増強エムブサルタン、酸化窒素増強エノールタソサルタン、酸化窒素増強フォンサルタン、酸化窒素増強フォラサルタン、酸化窒素増強グリシルロサルタン、酸化窒素増強イルベサルタン、酸化窒素増強ロサルタン、酸化窒素増強オルメサルタン、酸化窒素増強ミルファサルタン、酸化窒素増強ポミサルタン、酸化窒素増強リピサルタン、酸化窒素増強タソサルタン、酸化窒素増強テルミサルタン、酸化窒素増強バルサルタン、酸化窒素増強CL-329167、EMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体、酸化窒素増強EXP 3134、酸化窒素増強MK 996、酸化窒素増強SR-47436、酸化窒素増強YM 358、または以下のACS登録番号化合物のいずれかの酸化窒素増強化合物
Figure 2008531697
Figure 2008531697
であり；式(II)の化合物は、酸化窒素増強エプロサルタンであり；式(III)の化合物は、酸化窒素増強サプリサルタン、酸化窒素増強ゾラサルタン(zalasartan)であり；式(IV)の化合物は、酸化窒素増強BMS 180560であり；式(V)の化合物は、酸化窒素増強KW 3433であり；式(VI)の化合物は、酸化窒素増強GA 0056であり；および、式(VII)の化合物は、酸化窒素増強L 158,809であり；ならびに、それらの薬学的に許容される塩である。
別の本発明の態様において、式(I)の化合物は、式(IX)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(X)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XI)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XII)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XIII)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XIV)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XV)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XVI)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XVII)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XVIII)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XIX)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XX)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XXI)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XXII)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XXIII)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XXIV)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XXV)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XXVI)の酸化窒素増強EMD 66684に関連した類似体；式(XXVII)の酸化窒素増強EXP 3134；式(XXVIII)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物は、式(XXIX)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；ならびに、式(III)の化合物は、式(XXX)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(XXXI)の酸化窒素増強ゾラサルタンであるか；またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
ここで式(IX)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(X)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および式(XI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XIV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XVI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XVII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XVIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XIX)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XX)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXIV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXVI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXVII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXVIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXIX)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXX)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、
ここで、
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
ここで
Rm-Rnは一緒になって、水素原子であるか；または
Rmは：
(i)-C-(O)-；
(ii)-C-(O)-NR6；
(iii)-C(O)-O-；
(iv)-C(O)-S；
(V)-CH2-O-；
(vi)-CH(CH3)-O-；
(vii)-N-C(O)-S-；
(viii)-N-C(O)-CH2-；
(ix)-N-C(O)-O-；
(x)共有結合；
(xi)-(C-(Re)(Rf))2-5-；もしくは
(xii)-(C-(Re)(Rf))2-5-T'-C(O)-であり；
Rnは：
水素もしくは以下であり：
Figure 2008531697
Figure 2008531697
R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(R1)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
RjおよびRkは、アルキル基、アリール基から独立して選択されるか、または、RjおよびRkは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環であり；ならびに
但し、式(IX)から式(XXXI)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
別の本発明の態様において、式(I)の化合物は、式(XXXII)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(XXXIII)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XXXIV)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XXXV)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XXXVI)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XXXVII)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XXXVIII)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XXXIX)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XL)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XLI)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XLII)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XLIII)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XLIV)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XLV)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XLVI)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XLVII)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XLVIII)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XLIX)のEMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体；式(L)の酸化窒素増強EXP 3134；式(LI)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物は、式(LII)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；および、式(III)の化合物は、式(LIII)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(LIV)の酸化窒素増強ゾラサルタンであるか；またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
ここで、式(XXXII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXIIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXIV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXVI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXVII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXVIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XXXIX)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XL)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLIV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLVI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLVII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(XLVIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(LIX)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(L)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(LI)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(LII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(LIII)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、および、式(LIV)の化合物は：
Figure 2008531697
であり、
ここで：
Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
R45は：
Figure 2008531697
であり；
R48は、-S(O)2-C6H5；-CN、-C(O)-NH2または-C(O)OCH3であり、ならびに
R49は、水素または塩素であり；
R65は、水素またはメチル基であり；
R46は：
Figure 2008531697
であり、
ここで、
R66は、-(CH2)2-O-C(O)-CH3または-(CH2)2-NH-C(O)-CH3であり；
R67は、-CN、-C(O)-NH2、または-C(O)-OCH3であり；
R49およびR65は、本明細書に規定される通りであり；ならびに
但し、式(XXXII)から(LIV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
本発明は、酸化窒素増強基を含むアルドステロンアンタゴニスト、酸化窒素増強基を含むエンドセリンアンタゴニスト、酸化窒素増強基を含むヒドララジン化合物、酸化窒素増強基を含む中性エンドペプチダーゼ阻害剤、および酸化窒素増強基を含むレニン阻害剤である、心血管化合物を説明し、ここで本発明のアルドステロンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤およびレニン阻害剤は、少なくとも1つのカルボン酸基(-C(O)K)、ヒドロキシル基(-OK)、チオール基(-SK)および/または第1級もしくは第2級のアミン基(-NK)を有さなければならず；ここで、Kは、本明細書に規定される通りである。
別の態様において、本発明は、酸化窒素増強基を含む本発明の心血管化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を説明している。1つの態様において、薬学的に許容される塩は、硝酸塩を含まない。
1つまたは複数の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明はこのような異性体およびそれらの混合物全てを予期しており、本発明の範囲内に含むものと理解されるべきである。
本発明の別の態様は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物および薬学的に許容されるその塩の代謝産物について記載する。これらの代謝産物は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物および薬学的に許容されるその塩の非酸化窒素増強誘導体、分解産物、加水分解産物などを含むが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、本発明の新規化合物を製造する方法およびこのような方法に有用な中間体を提供する。反応は試薬に適した溶媒中で実施され、使用される材料は変換が行われるのに適している。分子中に存在する官能性は、提案される化学的変換に一致しなければならないことが有機合成分野の当業者には理解されよう。これには、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関する実験者による判断が必要になることがある。出発物質の置換基は、記載される方法のいくつかで必要な反応条件のいくつかに不適合であることもあるが、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者には容易に明らかであろう。硫黄および酸素保護基の使用は、合成手順の間の望ましくない反応からチオール基およびアルコール基を保護するのに周知であり、そのような多くの保護基が知られており、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis、第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)により記載されている。
本明細書に記載された化学反応は一般に、本発明の化合物の調製への最も広範な適用に関して開示されている。場合によっては、これらの反応は、開示された範囲内に含まれる各化合物の説明として適用可能ではないことがある。生じる化合物は、当業者は容易に認めることができるであろう。このような場合全て、反応は、例えば、干渉する基の適切な保護によるか、常用の代替試薬への変更によるか、反応条件の慣例的変更によるなどの、当業者に公知の通常の変更によりうまく実行されるか、または本明細書に明らかにされた他の反応もしくはその他の従来の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用できるかのいずれかである。全ての調製法において、全ての出発材料は公知であるか、または公知の出発材料から容易に調製される。
式(I)から(LIV)の化合物は、当業者は常法を使用し合成することができる。親心血管化合物(すなわち、酸化窒素増強基を含まない心血管化合物)の一部は市販されているか、またはそれらの合成は科学文献において報告されている。酸素、硫黄および/または窒素などの1つまたは複数の部位を介して心血管化合物へ連結された酸化窒素増強基を含むように置換される心血管化合物は、当業者に公知の常法を用い合成することができる。酸化窒素増強基の化合物への連結に関する公知の方法は、国際公開公報第99/64417号、国際公開公報第94/01422号；EP 0 574 726 A1、EP 0 683 159 A1；および、J. Med. Chem., 47:2688-2693 (2004)；J. Med. Chem., 47:1840-1846 (2004)；J. Med. Chem., 46:3762-3765 (2003)；J. Med. Chem., 46:747-754 (2003)；Chem Rev., 102:1091-1134 (2002)；J. Med. Chem., 42:1941-1950 (1999)；J. Med. Chem., 41:5393-5401 (1998)；J. Med. Chem., 38:4944-4949 (1995)；Arzneim. Forsch. Drug Res., 47(II):847-854 (1997)に記載されており；これらの各々の開示は、それらの全体が本明細書に参照により組み入れられる。これらの文献に記載された酸化窒素増強基を化合物へ連結する方法は、本明細書に記載された少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物のいずれかを作製するように、当業者により適用することができる。本発明の少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含む心血管化合物は、窒素の一酸化物の生物学的活性型(すなわち酸化窒素)を提供するかまたはこれに移行する。
本発明で用いるのに企図される化合物、例えば、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および/または窒素などの1つまたは複数の部位を介して連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物は、任意で、酸化窒素を放出する、酸化窒素の内因性レベルを増大させるか、または別の方法で一酸化窒素の生物学的活性型をインビボの細胞膜上などの、その意図された活性の部位に直接的にまたは間接的に送達するかまたは転移する酸化窒素増強化合物と組み合わせて使用される。
一酸化窒素は3つの型: NO-(ニトロキシル)、NO・(酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は非常に反応性が高い短寿命の種であって、これは細胞に有害である可能性がある。このことは重大な意味を持つ。NOの薬理効果は、それが送達される形態に依存するからである。酸化窒素ラジカル(NO・)とは対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2 -種と反応せず、NO+およびNO-を転移および/または放出できる官能性は、同様に多数の酸化還元金属の存在下において分解に抵抗性である。その結果として、荷電したNO等価物(正および/または負)の投与では、有害な副産物の生成または活性なNO基の除去が起こらない。
「酸化窒素」という用語は、荷電していない酸化窒素(NO・)および荷電した一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)などの荷電した酸化窒素種を包含する。酸化窒素の反応型はガス状の酸化窒素によって供与されうる。一酸化窒素を放出、送達または転移する化合物は構造F-NOを有し、式中でFは一酸化窒素を放出、送達または転移する基であり、その化合物にはその意図された目的のために活性な形態でその意図された作用部位に一酸化窒素を供与するそのようなありとあらゆる化合物が含まれる。
「NO付加物」という用語は、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、NONOアート(NONOate)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR 146801)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、ベンゾフロキサン、フロキサンおよび酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含めて、一酸化窒素を放出、送達または転移する任意の化合物を包含する。
好適なNONOアートとしては、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ))ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アンモニオプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOアートまたは「SPER/NO」)および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOアートまたは「DEA/NO」)ならびにその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。NONOアートは米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号および同第5,650,447号の中にも記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。「NO付加物」は、一酸化窒素の生物学的活性型に対する種々の生来的に感受性の高い結合部位または人工的に供与された結合部位でモノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および/またはポリニトロソ化されうる。
好適なフロキサンとしては、CAS 1609、C93-4759、C92-4678、S35b、CHF 2206、CHF 2363などが挙げられるが、これらに限定されない。
好適なシドノンイミンとしては、モルシドミン(N-エトキシカルボニル-3-モルホリノシドノンイミン)、SIN-1 (3-モルホリノシドノンイミン)、CAS936 (3-(cis-2,6-ジメチルピペリジノ)-N-(4-メトキシベンゾイル)-シドノンイミン、ピルシドミン)、C87-3754 (3-(cis-2,6-ジメチルピペリジノ)シドノンイミン、リンシドミン、C4144 (塩酸3-(3,3-ジメチル-1,4-チアザン-4-イル)シドノンイミン)、C89-4095 (塩酸3-(3,3-ジメチル-1,1-ジオキソ-1,4-チアザン-4-イル)シドノンイミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
好適なオキシムとしては、NOR-1、NOR-3、NOR-4などが挙げられるが、これらに限定されない。
NO付加物の一群は、少なくとも1つの-S-NO基を含む化合物であるS-ニトロソチオールである。これらの化合物はS-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む)；S-ニトロシル化アミノ酸(天然アミノ酸や合成アミノ酸およびそれらの立体異性体やラセミ混合物ならびにその誘導体を含む)；S-ニトロシル化糖；修飾または未修飾のS-ニトロシル化オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも5個の、およびより好ましくは5〜200個のヌクレオチドの)；直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換S-ニトロシル化炭化水素；およびS-ニトロソ複素環化合物を含む。S-ニトロソチオールおよびそれらを調製する方法は、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号；国際公開公報第97/27749号；国際公開公報第98/19672号；ならびにOae et al, Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983)に記載されており、これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の別の態様は、ニトロソ基が含硫アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に連結されているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシンなどが含まれる。
好適なS-ニトロシル化タンパク質の中には、組織型プラスミノーゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質ならびに免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生体防御タンパク質を含む、様々な機能クラス由来のチオール含有タンパク質(ここで、NO基はアミノ酸またはそのアミノ酸誘導体の1つまたは複数の硫黄基に結合される)がある。このようなニトロシル化タンパク質は国際公開公報第93/09806号に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。例としては、タンパク質中の1つまたは複数のチオールまたはその他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが挙げられる。
好適なS-ニトロソチオールのその他の例は、以下のものであり：
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe；または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；
ここで、mは、2から20の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))kl-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、またはReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531697
を形成し、
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、またはRoおよびRpは、それらが結合した炭素と一緒に、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
Figure 2008531697
を形成し、
klは1から3の整数であり;
U3は酸素、硫黄-または-N(Ra)Riであり;
V5は-NOまたは-NO2 (すなわち、酸化された窒素)であり;
Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり;
Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)-・M1 +へ二重結合をもたらす結合であり、式中M1 +は有機または無機の陽イオンである。
ReおよびRfが独立して複素環であるかまたはReおよびRfが一緒になって複素環である場合には、Riは、ラジカル内に含まれる任意の二置換窒素の置換基であってもよく、Riは本明細書において規定される通りである。
ニトロソチオールは様々な合成方法により調製することができる。一般に、まずチオール前駆物質を調製し、次いでS-ニトロソ誘導体をもたらす酸性条件(pHが約2.5である)下でのNaNO2を用いたチオール基のニトロソ化によりS-ニトロソチオール誘導体に変換する。この目的に使用できる酸には、硫酸水溶液、酢酸水溶液および塩酸水溶液が含まれる。チオール前駆物質は同様に、不活性溶媒中での亜硝酸tert-ブチルなどの有機亜硝酸塩、またはテトラフルオロボレートニトロソニウムなどのニトロソニウム塩との反応によりニトロソ化することができる。
NO付加物が酸化窒素を供与する、転移するまたは放出する化合物である、本発明で用いるNO付加物の別の群の中には、少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物がある。少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物は、好ましくはON-O-またはON-N-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む); ON-O-またはON-N-アミノ酸(天然アミノ酸や合成アミノ酸およびそれらの立体異性体やラセミ混合物を含む); ON-O-またはON-N-糖; 修飾または未修飾のON-O-またはON-N-オリゴヌクレオチド(少なくとも5個のヌクレオチド、好ましくは5〜200個のヌクレオチドを含む); 直鎖状もしくは分枝鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のON-O-またはON-N-炭化水素; ならびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。少なくとも1つのON-O-またはON-N-基を含む化合物の例としては、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル、N-ニトロソアミン、N-ニトロソアミド、N-ニトロソウレア、N-ニトロソグアニジン、N-ニトロソカルバメート、N-アシル-N-ニトロソ化合物(例えば、N-メチル-N-ニトロソウレア); N-ヒドロキシ-N-ニトロソアミン、クペロン、アラノシン、ドパスチン、1,3-二置換ニトロシミノベンズイミダゾール、1,3,4-チアジアゾール-2-ニトロシミン、ベンゾチアゾール-2(3H)-ニトロシミン、チアゾール-2-ニトロシミン、オリゴニトロソシドノンイミン、3-アルキル-N-ニトロソ-シドノンイミン、2H-1,3,4-チアジアジンニトロシミンが挙げられる。
本発明で用いるNO付加物の別の群の中には、少なくとも1つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物などの、酸化窒素を供与する、転移するまたは放出する硝酸塩がある。これらの化合物の中にはO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を保有しないタンパク質および同様にポリアミノ酸、ならびにその誘導体を含む); O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-アミノ酸(天然アミノ酸や合成アミノ酸およびそれらの立体異性体やラセミ混合物を含む); O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-糖; 修飾または未修飾のO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-オリゴヌクレオチド(少なくとも5個のヌクレオチド、好ましくは5〜200個のヌクレオチドを含む); 直鎖状もしくは分枝鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-炭化水素; ならびにO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-複素環化合物である。少なくとも1つのO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を含む化合物の例としては、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、クロニトラート、四硝酸エリスリチル、六硝酸マンニトール、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペントリニトロール、硝酸プロパチルならびに、例えばSPM 3672、SPM 4757、SPM 5185、SPM 5186および各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号および同第5,883,122号にならびに国際公開公報第97/46521号、国際公開公報第00/54756号におよび国際公開公報第03/013432号に開示されるものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸を有する有機硝酸塩が挙げられる。
NO付加物の別の群は、酸化窒素を供与する、転移するまたは放出するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式 R1''R2''N-N(O-M+)-NO、ここでR1''およびR2''がそれぞれ独立してポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾もしくは未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分枝鎖状、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の炭化水素、または複素環基であり、M1 +が例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたは第I族金属の陽イオンなどの有機または無機陽イオンである前記式により表される。
本発明は同様に、内因性NOを刺激する、または内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させる、または酸化されて酸化窒素を産生する、ならびに/または酸化窒素シンターゼおよび/もしくはチトクロムP450に対する基質である化合物を対象とする。このような化合物としては、例えば、インビボで酸化されて酸化窒素を産生しうる、ニトロソ化および/またはニトロシル化類似体(例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化およびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含めてL-アルギニン、L-ホモアルギニン、およびN-ヒドロキシ-L-アルギニン、N-ヒドロキシ-L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシデブリソキン、N-ヒドロキシペンタミジン、N-ヒドロキシグアニジン化合物、アミドキシム、ケトキシム、アルドキシム化合物が挙げられる。チトクロムP450に対する基質になりうる化合物としては、例えば、イミノ(ベンジルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-メチルフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-メトキシフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(((4-ニトロフェニル)メチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、(ブチルアミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ(プロピルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(ペンチルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ(プロピルアミノ)メチルヒドロキシルアミン、イミノ((メチルエチル)アミノ)メチルヒドロキシルアミン、(シクロプロピルアミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルメチルヒドロキシルアミン、イミノ(1-メチル(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))メチルヒドロキシルアミン、(1,3-ジメチル(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))イミノメチルヒドロキシルアミン、(((4-クロロフェニル)メチル)アミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、((4-クロロフェニル)アミノ)イミノメチルヒドロキシルアミン、(4-クロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチルアミン、および1-(4-クロロフェニル)-1-(ヒドロキシイミノ)エタンなど、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジンを含めてL-アルギニンの前駆物質および/またはその生理学的に許容される塩、これらのアミノ酸の少なくとも1つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、例えば、ピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆物質、四つまたはそれ以上の炭素原子を有するα-ケト酸、四つまたはそれ以上の炭素原子を有するα-ケト酸の前駆物質を含めて酸化窒素媒介物質および/またはその生理学的に許容される塩(開示によって全体が本明細書に組み入れられる、国際公開公報第03/017996号に開示されている)、ならびに酸化窒素シンターゼに対する基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジルおよびフェノールフタレインが挙げられる。EDRFは内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、酸化窒素(NO)または密接に関連するその誘導体として同定されている(Palmer et al, Nature, 327:524-526 (1987); Ignarro et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269 (1987))。
本発明は同様に、内因性酸化窒素を増大できる酸化窒素増強化合物を対象とする。このような化合物としては、例えば、置換2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ化合物、置換2,2,5,5-テトラメチル-3-ピロリン-1-オキシル化合物、置換2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシル化合物、置換1,1,3,3-テトラメチルイソインドリン-2-イルオキシル化合物、置換2,2,4,4-テトラメチル-1-オキサゾリジニル-3-オキシル化合物、置換3-イミダゾリン-1-イルオキシ、2,2,5,5-テトラメチル-3-イミダゾリン-1-イルオキシル化合物、OT-551、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(tempol)などを含むが、これらに限定されない、ニトロキシド含有化合物が挙げられる。好適な置換基はアミノメチル、ベンゾイル、2-ブロモアセトアミド、2-(2-(2-ブロモアセトアミド)エトキシ)エチルカルバモイル、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、5-(ジメチルアミノ)-1-ナフタレンスルホンアミド、エトキシフルオロホスフィニルオキシ、エチル、5-フルオロ-2,4-ジニトロアニリノ、ヒドロキシ、2-ヨードアセトアミド、イソチオシアナト、イソチオシアナトメチル、メチル、マレイミド、マレイミドエチル、2-(2-マレイミドエトキシ)エチルカルバモイル、マレイミドメチル、マレイミド、オキソ、ホスホノオキシなどを含むが、これらに限定されない。
本発明は同様に、本発明の化合物および組成物を部分的にまたは完全に、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、ステロイド、およびこれらの2つまたはそれ以上の組合せなどの、その他の治療薬の代わりに、併用療法向けのその他の治療薬と組み合わせて使用できるという発見に基づいている。治療薬は任意でニトロソ化および/またはニトロシル化されてもよく、および/または少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基、および/または少なくとも1つのニトロキシドを含んでもよい。
好適なアルドステロンアンタゴニストは、カンレノン、カンレノ酸カリウム、ドロスピレノン、スピロノラクトン、エプレレノン(INSPRA(登録商標))、エポキシメクスレノン(epoxymexrenone)、ファドロゾール、プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ, γ-ラクトン, メチルエステル, (7α,11α,17β.)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-ジメチルエステル, (7α,11α,17β.)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, (6β,7β,11α,17β)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, 7-(1-メチルエチル)エステル, 一カリウム塩, (7α,11α,17β.)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11,-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, 7-メチルエステル, 一カリウム塩, (7α,11α,17β.)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, (6β,7β,11α)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, メチルエステル, (6β,7β,11α,17β)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, 一カリウム塩, (6β,7β,11α,17β)-；3'H-シクロプロパ(6,7)プレグナ-1,4,6-トリエン-21-カルボン酸, 9,11-エポキシ-6,7-ジヒドロ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, (6β,7β,11α,17β)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, エチルエステル, (7α,11α,17β)-；プレグン-4-エン-7,21-ジカルボン酸, 9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-, γ-ラクトン, 1-メチルエチルエステル, (7α,11α,17β)-；RU-28318などを含むが、これらに限定されない。好適なアルドステロンアンタゴニストは、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995；および、Merck Index on CD-ROM, 第13版；および、STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より完全に記載されている。
一部の態様において、アルドステロンアンタゴニストは、エプレレノンまたはスピロノラクトン(アルドステロンアンタゴニストのように作用するカリウム保持性利尿薬)である。より特定の態様において、エプレレノンは、1日の単回投与量または複数回投与量として約25ミリグラム〜約300ミリグラムの量で投与され；スピロノラクトンは、1日の単回投与量または複数回投与量として約25ミリグラム〜約150ミリグラムの量で投与される。
好適なα-アドレナリン受容体アゴニストは、アグマチン、p-アミノクロニジン、アプラクロニジン(IOPIDINE(登録商標))、2-(アリールアミノ)イミダゾリジン誘導体、アゼペキソール、アゼピン誘導体、例えば、2-アミノ-6-アルキル-4,5,7,8-テトラヒドロ-6H-チアゾロ-(5,4,d)アゼピン、2-アミノ-6-エチル-4,5,7,8-テトラヒドロ-6H-チアゾロ-(5,4,d)アゼピン、2-アミノ-6-エチル-4,5,7,8-テトラヒドロ-6H-オキサゾロ-(5,4,d)アゼピンなど；ブリモニジン、クロニジン、クロニジン誘導体、デトミジン、デクスメデトミジン、ジピベフリン、ジピバリレピネフリン(dipivalylepinephrine)、エピネフリン、グアナベンズ、グアンファシン、イミダゾリジン誘導体、例えば、5-ブロモ-6-(2-イミダゾリジン-2-イルアミノ)キノキサリンなど；p-ヨードクロニジン、メデトミジン、メトキサミン(VASOXYL(登録商標))、メフェンテルミン、メタラミノール(ARAMINE(登録商標))、メチルドパ、ミトドリン、ナファゾリン(PRIVINE(登録商標)、NAPHCON(登録商標))、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン(AFRIN(登録商標)、OCUCLEAR(登録商標))、フェニルエピネフリン(NEOSYNEPHRINE(登録商標))、リルメニジン、テトラヒドロゾリン(TYZINE(登録商標)、VISINE(登録商標))、トラマゾリン、キシラジン、キシロメタゾリン(OTRIVIN(登録商標))、B-HT 920(6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ(4,5-d)-アゼピン、B-HT 933およびUK 14,304などを含むが、これらに限定されない。好適なα-アドレナリン受容体アゴニストは、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995；および、Merck Index on CD-ROM, 第13版；および、STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より完全に記載されており、その各々の開示はそれらの全体が本明細書に参照により組み入れられる。
一部の態様において、α-アドレナリン受容体アゴニストは、アミノクロニジン、アプラクロニジン(IOPIDINE(登録商標))、ブリモニジン、クロニジンおよびクロニジン誘導体である。
好適なα-アドレナリン受容体アンタゴニスト受容体アンタゴニストとしては、フェントラミン、トラゾリン、イダゾキサン、デリグリドール、RX 821002、BRL 44408、BRL 44409、BAM 1303、ラベタロール、イフェンプロジル、ラウウォルシン、コリナシン、ラウバシン、テトラヒドロアルストニン、アポヨヒンビン、アクアミジン、β-ヨヒンビン、ヨヒンボール、ヨヒンビン、プソイドヨヒンビン、エピ-3α-ヨヒンビン、10-ヒドロキシ-ヨヒンビン、11-ヒドロキシ-ヨヒンビン、タムスロシン、ベノキサチアン、アチパメゾール、BE 2254、WB 4101、HU-723、テジサミル、ミルタジピン、セチプチリン、レボキシチン、デレクアミン、ナフトピル、サテリノン、SL 89.0591、ARC 239、ウラピジル、5-メチルウラピジル、モナテピル(monatepi)、ハロペリドール、インドラミン、SB 216469、モキシシリト、トラゾドン、ダピプロゾール、エファロキサン、レコルダーチ15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、SNAP 5272、RS 17053、SL 89.0591、KMD 3213、スピペロン、AH 11110A、クロロエチルクロニジン、BMY 7378、ニグルジピン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なα-アドレナリン受容体アンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM ,第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
好適なアンギオテンシンIIアンタゴニストとしては、アンギオテンシン、アビテサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ミルファサルタン、メドキソミル、リピサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、3-(2'(テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ(4,5-b)ピリジン、アンギオテンシンIIに対する抗体、
Figure 2008531697
、ACS登録番号
Figure 2008531697
の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアンギオテンシンIIアンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
いくつかの態様では、アンギオテンシンIIアンタゴニストはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタンである。より具体的な態様では、カンデサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約15ミリグラムから約100ミリグラムの量でカンデサルタンシレキセチルとして投与する; エプロサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約400ミリグラムから約1600ミリグラムの量でエプロサルタンメシラートとして投与する; イルベサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約75ミリグラムから約1200ミリグラムの量で投与する; ロサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約25ミリグラムから約100ミリグラムの量でロサルタンカリウムとして投与する; オルメサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量でオルメサルタンメドキソミルとして投与する; テルミサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約20ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する; バルサルタンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約80ミリグラムから約320ミリグラムの量で投与する。
好適なアンギオテオシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)としては、アラセプリル、ベナゼプリル(LOTENSIN (登録商標)、CIBACEN (登録商標))、ベナゼプリラト、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、デュイナプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ファシドトリル、フォシノプリル、ホシノプリラト、ゲモパトリラト、グリコプリル、イドラプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、ナフトピジル、オマパトリラット、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、レンチプリル、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラト(trandolaprilat)、ウラピジル、ゾフェノプリル、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、カルボキシアルキルジペプチド、カルボキシアルキルジペプチド、ホスフィニルアルカノイルプロリン、登録番号796406、AVE 7688、BP1.137、CHF 1514、E 4030、ER 3295、FPL-66564、MDL 100240、RL 6134、RL 6207、RL 6893、SA 760、S-5590、Z 13752A等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアンギオテオシン変換酵素阻害剤は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第12版, バージョン12:1, 1996のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
いくつかの態様では、アンギオテオシン変換酵素阻害剤はベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはトランドラプリラトである。より具体的な態様では、ベナゼプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約80ミリグラムの量で塩酸ベナゼプリルとして投与する; カプトプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約12.5ミリグラムから約450ミリグラムの量で投与する; エナラプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約40ミリグラムの量でマレイン酸エナラプリルとして投与する; フォシノプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約60ミリグラムの量でフォシノプリルナトリウムとして投与する; リシノプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約75ミリグラムの量で投与する; モエキシプリルを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約7.5ミリグラムから約45ミリグラムの量で塩酸モエキシプリルとして投与する; キナプリルを一日当たり単回または複数回投与として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量で塩酸キナプリルとして投与する;一日当たり単回または複数回投与として約1.25ミリグラムから約40ミリグラムの量の塩酸ラミプリル; トランドラプリルを一日当たり単回または複数回投与として約0.5ミリグラムから約4ミリグラムの量として投与する; トランドラプリラトを一日当たり単回または複数回投与として約0.5ミリグラムから約4ミリグラムの量として投与する。
好適な抗糖尿病化合物としては、アカルボース、アセトヘキサミド、ブホルミン、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキピセド(glisoxepid)、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、インスリン、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、フェンブタミド、フェンホルミン、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トログリタゾン、ボグリボース等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗糖尿病化合物は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
好適な抗高脂血症化合物としては、例えば、アトルバスタチン(LIPITOR (登録商標))、ベルバスタチン、セリバスタチン(BAYCOL (登録商標))、ダルバスタチン、フルインドスタチン(Sandoz XU-62-320)、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン(MEVACOR (登録商標))、メバスタチン、プラバスタチン(PRAVACHOL (登録商標))、ロスバスタチン(CRESTRO (登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR (登録商標))、ベロスタチン(シンビノリンとしても知られている)、VYTORIN (商標)(エゼチミブ/シンバスタチン)、GR-95030、SQ 33,600、BMY 22089、BMY 22,566、CI 980等などのスタチンまたはHMG-CoA還元酵素阻害剤; ゲムフィブロジル、コレスチラミン(cholystyramine)、コレスチポール、ナイアシン、ナイアシン酸、胆汁酸抑制薬、例えば、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、ポリ(メチル-(3-トリメチルアミノプロピル)イミノ-トリメチレンジハライド)等; プロブコール; 例えば、ベザフィブラート(Bezalip (商標))、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート(Lipidil (商標)、Lipidil Micro (商標))、ゲムフィブロジル(Lopid (商標))、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート(theofibrate)等のフィブリン酸薬剤またはフィブラート系薬剤; 例えば、CGS 25159、CP-529414 (トルセトラピド)、JTT-705、置換N-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]-N-(3-フェノキシフェニル)-トリフルオロ-3-アミノ-2-プロパノール、N,N-二置換トリフルオロ-3-アミノ-2-プロパノール、PD 140195 (4-フェニル-5-トリデシル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール)、SC-794、SC-795、SCH 58149等などのコレステロールエステル転送蛋白(CETP)阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、抗高脂血症化合物はアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンである。より具体的な態様では、アトルバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する; フルバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約20ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する; ロバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する; プラバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する; ロスバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約40ミリグラムの量で投与する; シンバスタチンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約80ミリグラムの量で投与する。
好適な抗微生物化合物は、アセジアスルホン、アセツラート、アセチルスルファメトッシピラジン(acetyl sulfametossipirazine)、アセチルスルファメトキシピラジン、アクラニル(acranil)、アルベンダゾール、アレキシジン、アマタジン、アンバゾン、アムジノシリン(amdinocillin)、アミカシン、p-アミノサリチル酸、p-アミノサリチル酸ヒドラジン、アモキシシリン、アンピシリン、アニソマイシン、アパルシリン、アピサイクリン、アプラマイシン、アルベカシン、アルギニンサ(argininsa)、アスポキシシリン、アジダムフェニコール(azidamfenicol)、アジドシリン、アジトロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、ベンゾイルパス、ベンジルペニシリン酸、ベンジルスルファミド、ビコザマイシン、ビペナム、ブロジモプリム、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カファゼドン(cafazedone)、カリンダシリン、カルモナム(carumonam)、セフカペンピボキシル、セファクロール、セファドロキシル、セファフロキシル(cefafroxil)、セファマンドール、セファタメット(cefatamet)、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファドリン(cephadrine)、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンC、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、シブロリファマイシン、クロラムフェニコール、クロロテトラサイクリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロフォクタール(clofoctal)、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロキサシリン、クロキシキン、コリスチン、シクラシリン、シクロセリン、ダノフラクシン(danoflaxcin)、ダプソン、デオキシサイクリン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、ジベカシン、ジクロキサシリン、ジフロキサシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジメトリダゾール、ジミナゼン、ジリルトマイシン(dirirtomycin)、デュラマイシン、エフロルニチン、エンロフロキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、エタシリン(etacillin)、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フェンベシリン(fenbecillin)、フレロキサシン、フロモキセフ、フロキサシリン、フルメキン、n-ホルムアミドイルチエナマイシン、フロナジド(furonazide)、フォルチマイシン(fortimycin)、塩化フラゾリウム、ゲンタマイシン、グリコニアジド、グラミシジン、グレパフロキサシン、グアメサイクリン(guamecycline)、ハロフギノン、ヘタシリン、ホミジウム、ヒドロキシル-スチルバミジン、イボスタマイシン(ibostamycin)、イミドカルブ、イミペナム、イプロニダゾール、イソニアジド、ジョサマイシン、イノシン、カナマイシン、ラウログアジン、レナンピシリン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、メベンダゾール、メクロサイクリン、メロペネム、メタムピシリン、メタシクリン(metacicline)、メタサイクリン、メチシリンナトリウム、メトロニダゾール、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド、メズロシリン、メジオシリン(meziocillin)、ミクロノマイシン、ミデカマイシンA1、ミノサイクリン、ミオカマイシン(miocamycin)、 ミオカマイシン(miokamycin)、モルファジナミド(morfazinamide)、モキサラクタム、ムピロシン、ミキシン(myxin)、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ネガマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン(netlimycin)、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニモラゾール、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オレアンドマイシン、オピニアジド、オキサシリン、オキソフェナルシン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パニペナム、パロマイシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペニシリンGカリウム塩、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペネタマートヨウ化水素酸塩(penethamate hydroiodide)、ペンタミジン、フェナミジン、フェネチシリンカリウム塩、フェニルアミノサリチル酸(phenyl aminosalicyclate)、ピパサイクリン(pipacycline)、ピペミド酸、ピペラシリン、ピルリマイシン、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブセファレキシン(pivcefalexin)、ポリミキシンB、プロフィロマイシン(profiromycin)、プロパミジン、プロピシリン、プロチオナミド、プラルタドン(puraltadone)、ピューロマイシン、ピラジナミド、ピリメタミン、キナシリン(quinacillin)、キナクリン、キナピラミン、キニチン(quintine)、リボスタマイシン、リファブチン、リファミド、リファムピン、リファマイシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサマイシン、ルフロキサシン、サラゾスルファジミジン、サリナジド、サンサイクリン、サラフロキサシン、セダカマイシン、セクニダゾール、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラマイシンI、スピラマイシンII、スピラマイシンIII、スチルバミジン、ストレプトマイシン、ストレプトニシジド(streptonicizid)、スルバクタム、スルベニシリン、スクシスルホン、スルファニルアミド、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファドラジン、スルファエチドール、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ(sulfameter)、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール(sulfamethyltiazol)、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、4-4'-スルファニリルベンジルアミン、p-スルファニリルベンジルアミン、2-p-スルフィニルアニリノエタノール、スルファニル尿素、スルホニアジド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファエチドール、スルファチオ尿素、スルフイソミジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルフィソキサゾール、4,4'-スルフィニルジアニリン、N4-スルファニリルスルファニルアミド、N-スルファニリル-3,4-キシラミド、スルタミシリン、タランピシリン、タンブトール、タウロリジン、テイコプラニン、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアベンダゾール、チアゾールスルホン、ヨウ化チベゾニウム、チカルシリン、チゲモナム(tigemonam)、チニダゾール、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロレアンドロマイシン、トロスペクトマイシン(trospectomycin)、トロバフロキサシン、ツベルシジン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドロマイシン、バンコマイシン、ベラジド、バイオマイシン、ヴァージニアマイシン、ザルシタビン、PA-1806およびPA-2794などを含むが、これらに限定されない。好適な抗微生物化合物は、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, (1996)；および、Merck Index on CD-ROM, 第13版；および、STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より完全に記載されており、その各々の開示はそれらの全体が本明細書に参照により組み入れられる。
一部の態様において、抗微生物化合物は、アミカシン、アジトロマイシン、アゼトレオナム、バシトラシン、カルベニシリン、セファゾリン、セフォキシチン、セファロリジン、シブロリファマイシン、クロラムフェニコール、コリスチン、デュラマイシン、n-ホルムアミドイルチエナマイシン、ゲンタマイシン、グラミシジン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリンG、ポリミキシンB、シソマイシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、トブラマイシン、バンコマイシン、PA-1806およびPA-2794である。
別の態様において、抗微生物化合物は、抗ウイルス化合物であり、これはアシクロビル、アマタジン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インダナビル(indanavir)、ケトキサール、ラミブジン、MADU、ペンシクロビル、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、サキナビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、キセナゾ酸、ザルシタビン、ジドブジンなどを含むが、これらに限定されない。
好適な抗酸化薬としては、小分子抗酸化薬および抗酸化酵素が挙げられるが、これらに限定されない。好適な小分子抗酸化薬としては、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N-アセチル-システイン、β-カロチン、ユビキノン、ユビキノール-10、トコフェロール、コエンザイムQ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、例えば、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO)、DOXYL、PROXYL、ニトロキシド化合物; 4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(Tempol)、M-40401、M-40403、M40407、M-40419、M-40484、M-40587、M-40588等などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化酵素としては、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、NADPHオキシダーゼ阻害剤、例えば、アポシニン、アミノグアニジン、ONO1714、S17834 (ベンゾ(b)ピラン-4-オン誘導体)等; キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、オキシプリノール、アンフルチゾール、ジエチルジチオカルバメート、2-スチリルクロモン(2-styrylchromones)、クリシン、ルテオリン、ケンペロール、ケルセチン、ミリセチン、イソラムネチン、2,2',4,4'-テトラヒドロキシベンゾフェノン、3,4,5,2',3',4'-ヘキサヒドロキシベンゾフェノンおよび4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノンなど; 2-アミノ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-グアニジノ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンおよびローダニンなどのベンゾチアジノン類似体; PR5 (1-(3,4-ジメトキシ-2-クロロベンジリデンアミノ)-3-ヒドロキシグアニジン)などのN-ヒドロキシグアニジン誘導体; 6-ホルミルプテリン等が挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化酵素はウイルスベクターおよび/または非ウイルスベクターとして遺伝子治療により送達することができる。好適な抗酸化薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
いくつかの態様では、抗酸化薬はアポシニン、ヒドララジン化合物およびスーパーオキシドジスムターゼ模倣体である。
好適な抗血栓性および血管拡張性化合物としては、アビキシマブ、アセトルファン、アセチルサリチル酸、アルガトロバン、バメタン、ベンフロジル、ベンズヨーダロン、ベタヒスチン、ビサラミル、ブロビンカミン、ブフェニオド、シチコリン、クロベンフロール、クロピドグレル、シクランデラート、ダルテパリン、ジピリダモール、ドロプレニルアミン、エノキサパリン、フェンジリン、イフェンプロジル、イロプロスト、インドブフェン、イスボグレル、イソクススプリン、ヘパリン、ラミフィバン、ミドロジン、ナドロパリン、ニコチノイルアルコール、ナイリドリン、オザグレル、ペルヘキシリン、フェニルプロパノールアミン、プレニルアミン、パパベロリン、レビパリンナトリウム塩、リドグレル、スロクチジル、チノフェドリン、チンザパリン、トリフルサル、ビントペロール、キサンチノールナイアシネート等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗血栓性および血管拡張性化合物は、文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
好適なβ-アドレナリンアンタゴニストとしては、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カプシノロール、カルテオロール、カルベジロール(COREG (登録商標))、セリプロロール、セタモロール、シンドロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、ヘドロキサロール(hedroxalol)、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、ラニオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチルプラノール(methylpranol)、メチンドール(metindol)、メチプラノロール、メトリゾラノロール(metrizoranolol)、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、ソタロールナドロール、スルフィナロール、タリプロロール(taliprolol)、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、トマロロール(tomalolol)、トリメプラノール(trimepranol)、キサモテロール、キシベノロール、2-(3-(1,1-ジメチルエチル)-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-3-ピリデンカルボニトリルHCl、1-ブチルアミノ-3-(2,5-ジクロロフェノキシ)-2-プロパノール、1-イソプロピルアミノ-3-(4-(2-シクロプロピルメトキシエチル)フェノキシ)-2-プロパノール、3-イソプロピルアミノ-1-(7-メチリンダン-4-イルオキシ)-2-ブタノール、2-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピルチオ)-4-(5-カルバモイル-2-チエニル)チアゾール、7-(2-ヒドロキシ-3-t-ブチルアミンプロポキシ)フタリド、Acc 9369、AMO-140、BIB-16S、CP-331684、Fr-172516、ISV-208、L-653328、LM-2616、SB-226552、SR-58894A、SR-59230A、TZC-5665、UK-1745、YM-430等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なβ-アドレナリンアンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
いくつかの態様では、β-アドレナリンアンタゴニストはアテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール、プロプラノロールまたはチモロールである。より具体的な態様では、アテノロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する; ビソプロロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約30ミリグラムの量でフマル酸ビソプロロールとして投与する; カルベジロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約3.125ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する; メトプロロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約25ミリグラムから約300ミリグラムの量で酒石酸メトプロロールまたはコハク酸メトプロロールとして投与する; ネビボロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約2.5ミリグラムから約20ミリグラムの量で塩酸ネビボロールとして投与する; プロプラノロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約40ミリグラムから約240ミリグラムの量で塩酸プロプラノロールとして投与する; チモロールを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約30ミリグラムの量でマレイン酸チモロールとして投与する。
好適なカルシウムチャネル遮断薬としては、アムロジピン(NORVASC (登録商標))、アニパミル、アラニジピン、アムリノン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、シンナリジン、クレンチアゼム、ジルチアゼム、ドタリジン、エホニジピン、エルゴジピン、ファントファロン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、フルスピリレン、フルニジピン、ガロパミル、イペノキサゾン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、モナテピル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、オキソジピン、ペルヘキシリン、フェニトイン、フェニトプレニルアミン(phenytprenylamine)、プラニジピン、ラノラジン、リヨシジン、セモチアジル、タモラリジン、塩酸テミベリン、テロジリン、チアパミル、塩酸バタニジピン、ベラパミル、ジコノチド、AE-0047、CAI、JTV-519、CHF-1521、L-651582、NS-7、NW-1015、RO-2933、SB-237376、SL-34.0829-08、S-312d、SD-3212、TA-993、YM-430等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なカルシウムチャネル遮断薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
いくつかの態様では、カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン、 ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルである。
好適な炭酸脱水酵素阻害剤は、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、エトキシゾラミド、6-ヒドロキシ-2-ベンゾチアゾールスルホンアミド、メタゾラミド、チオフェンスルホンアミド、芳香族スルホンアミド、6-ヒドロキシ-2-ベンゾチアゾールスルホンアミドのエステル、5-ヒドロキシ-2-ベンゾチアゾールスルホンアミドのエステルなどを含むが、これらに限定されない。好適な炭酸脱水酵素阻害剤は、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995；および、Merck Index on CD-ROM, 第13版；および、STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より完全に記載されている。
一部の態様において、炭酸脱水酵素阻害剤は、ブリンゾラミドおよびドルゾラミドである。
好適なジギタリスとしてはジゴキシンおよびジゴキシチン(digoxitin)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、ジゴキシンを投与して、定常状態の血清濃度少なくとも約0.7ナノグラム/mlから約2.0ナノグラム/mlを達成する。
好適な利尿薬としては、チアジド(例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズクロルトリアジド、ベンズヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、ヒドロベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、メチルシクロチアジド、ペンフルタジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリフルメタジド等など); アリルセム、アンブシド、アミロリド、アミノメトラジン、アゾセミド、ベメチジド、ブメタニド、ブタゾールアミド、ブチジド、カンレノン、カルペリチド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロルメロドリン、クロルタリドン、シクレタニド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、コニバプタン、ダグルトリル、ジクロロフェナミド、ジスルファミド、エタクリン酸、エトクスゾラミド、エトゾロン、フェノールドパム、フェンキゾン、フロセミド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メラルライド、メラルライド、メルカプトメリンナトリウム、マーキュマリル酸、メルサリル、メタゾラミド、メチクラン、メトラゾン、モザバプタン、ムゾリミン、N-(5-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセトアミド、ネシリチド、パマブロム、パラフルチジド、ピレタニド、プロテオブロミン、キネタゾン、スコパリウス、スピロノラクトン、テオブロミン、チクリナフェン、トルセミド、トルバプタン、トリアムテレン、トリパミド、ウラリチド、キシパミドまたはカリウム、AT 189000、AY 31906、BG 9928、BG 9791、C 2921、DTI 0017、JDL 961、KW 3902、MCC 134、SLV 306、SR 121463、WAY 140288、ZP 120等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な利尿薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
使われる利尿薬に応じて、低カリウム性アルカローシスを回避しながら体液平衡を最適化するために、カリウムを患者に投与することもできる。カリウムの投与は塩化カリウムの形態であっても、または、例えば、バナナもしくはオレンジジュースなどのカリウム含量の高い食料の毎日の摂取によってもよい。これらの化合物の投与方法は米国特許第4,868,179号の中にさらに詳細に記載されており、その特許の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、利尿薬はアミロリド、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンである。より具体的な態様では、アミロリドを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約5ミリグラムから約15ミリグラムの量で塩酸アミロライドとして投与する; フロセミドを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約600ミリグラムの量で投与する; クロルタリドンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約15ミリグラムから約150ミリグラムの量で投与する; ヒドロクロロチアジドを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約12.5ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与する; トリアムテレンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約35ミリグラムから約225ミリグラムの量で投与する。
好適なエンドセリンアンタゴニストとしては、アトラセンタン、ボセンタン、ダルセンタン、エンドセリン、エンラセンタン、シタキセンタン、スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト、テゾセンタン、BMS 193884、BQ-123、SQ 28608等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なエンドセリンアンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
好適なヒドララジン化合物としては、以下に限定されないが、下記式を有する化合物が挙げられる。
Figure 2008531697
式中、a、bおよびcは独立して単結合または二重結合であり; R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル、エステルまたは複素環であって、アルキル、エステルおよび複素環は本明細書において規定される通りであり; R3およびR4はそれぞれ独立して孤立電子対または水素であり、但しR1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素ではない。典型的なヒドララジン化合物としては、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジン等が挙げられる。好適なヒドララジン化合物は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
いくつかの態様では、ヒドララジン化合物はヒドララジンまたは塩酸ヒドララジンなどの薬学的に許容されるその塩である。より具体的な態様では、ヒドララジンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約300ミリグラムの量で塩酸ヒドララジンとして投与する。
好適なH2受容体アンタゴニストとしては、ブリマミド、シメチジン、エブロチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ランチジン、チオチジン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なH2受容体アンタゴニストは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 901-915; CD-ROM, 第13版のMerck Indexの中に; およびNitroMed Inc.に委譲された国際公開公報第00/28988号の中に詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
好適な中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ジアザピン、アゼピノン、エカドトリル、ファシドトリル、ファシドトリラト、オマパトリラト、サムパトリラト、BMS 189,921、Z 13752 A等が挙げられるが、これらに限定されない。中性エンドペプチダーゼ阻害剤は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
好適なNSAIDとしては、アセトアミノフェン、アセメタシン、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ブロンフェナク、ブクロクス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メチアジン酸、モフェゾラク、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラック(pirozolac)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、サリチルアミド、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、チアプロフェン酸、トルメチン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、アスピリン、アセメトシン、ブマジゾン、カルプロフェナク、クリダナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、フェンドサール、フルフェナム酸、フルニキシン、ゲンチジン酸、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、それらのプロドラッグ等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なNSAIDは文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995, Pgs. 617-657; CD-ROM, 第13版のMerck Indexの中に; ならびにNitroMed Inc.に委譲された米国特許第6,057,347号および第6,297,260号の中に詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、NSAIDはアセトアミノフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセンまたはアスピリンである。より具体的な態様では、アセトアミノフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約325ミリグラムから約4グラムの量で投与する; ジクロフェナクを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約250ミリグラムの量で投与する; フルルビプロフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約100ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与する; イブプロフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約400ミリグラムから約3.2グラムの量で投与する; インドメタシンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約25ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する; ケトプロフェンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与する; ナプロキセンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約250ミリグラムから約1.5グラムの量で投与する; アスピリンを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約2グラムの量で投与する。
好適なホスホジエステラーゼ阻害剤としては、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Org 20241、MCI-154、ロフルミラスト、トボリノン、ポシカル、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、CI 930、EMD 53998、イマゾダン、サテリノン、塩酸ロプリノン、3-ピリジンカルボニトリル誘導体、アセフィリン、アルビフィリン、バミフィリン、デンブフィレン、ジフィリン、ドキソフィリン、エトフィリン、トルバフィリン、テオフィリン、ナンテリノン、ペントキソフィリン、プロキシフィリン、シロスタゾール、シロスタミド、MS 857、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベロリン、E4021、チエノピリミジン誘導体、トリフルサル、ICOS-351、テトラヒドロピペラジノ(1,2-b)β-カルボリン-1,4-ジオン誘導体、カルボリン誘導体、2-ピラゾリン-5-オン誘導体、融合ピリダジン誘導体、キナゾリン誘導体、アントラニル酸誘導体、イミダゾキナゾリン誘導体、タダラフィル、バルデナフィル、およびGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, Inc. (1995), The Physician's Desk Reference (第49版), Medical Economics (1995), Drug Facts and Comparisons (1993版), Facts and Comparisons (1993)やCD-ROM, 第13版のMerck Indexに記載されるもの等が挙げられるが、これらに限定されない。ホスホジエステラーゼ阻害剤ならびにそのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第5,874,437号、米国特許第RE 0377234号として再発行されている第5,958,926号、第6,172,060号、第6,197,778号、第6,177,428号、第6,172,068号、第6,221,881号、第6,232,321号、第6,197,782号、第6,133,272号、第6,211,179号、第6,316,457号および第6,331,542号の中にも開示されており、これらの各特許の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
好適なカリウムチャネル遮断薬としては、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム(BRL 34915)、アプリカリム、ビマカリム、エマカリム、レマカリム、ミノキシジル、ジアゾキシド、9-クロロ-7-(2-クロロフェニル)-5H-ピリミド(5,4,-d) (2)-ベンザゼピン、Ribi、CPG-11952、CGS-9896、ZD 6169、ジアジキシド、Bay X 9227、P1075、Bay X 9228、SDZ PCO 400、WAY-120,491、WAY-120,129、Ro 31-6930、SR 44869、BRL 38226、S 0121、SR 46142A、CGP 42500、SR 44994、フマル酸アルチリド、ロラゼパム、テマゼパム、リルマザホン、ニメタゼパム、ミダゾラム、ロルメタゼパム、ロプラゾラム、フマル酸イブチリド、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ドキセファゼパム、クロナゼパム、シノラゼパム、ブロチゾラム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なカリウムチャネル遮断薬は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexの中に詳細に記載されている。
好適な血小板減少剤としては、例えば、アンクロド、アニストレプラーゼ、乳酸ビソブリン、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子(すなわち、第XII因子)断片、例えば、ストレプトキナーゼ、組織型プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組換えTPA、プラスミン、プラスミノーゲンなどのプラスミノーゲン活性化因子等などの線維素溶解薬; 第Xa因子、因子TFPI、第VIIa因子、第IXc因子、第Va因子、第VIIIa因子の阻害剤、その他の凝固因子の阻害剤等を含むが、これらに限定されない抗血液凝固剤; 例えば、クマリン、クマリン誘導体(例えば、ワルファリンナトリウム)などのビタミンKアンタゴニスト; 例えば、非分画型のおよび低分子量型の両ヘパリンなどのグリコサミノグリカン(glycosoaminoglycans); アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロミンジオン、クマリン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム; 塩酸ダゾキシベン、デシルジン、ジクマロール、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、リアポレートナトリウム、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、スルファチド、チンザパリンナトリウム、レテプラーゼ(retaplase); トリフェナグレル、ワルファリン、デキストラン等; アブシキシマブ、アカデシン、アニパミル、アルガトロバン、アスピリン、クロピドグレル、ジアデノシン5',5'''-P1,P4-テトラリン酸(Ap4A)類似体、ジフィブロチド、二塩酸ジラゼプ、ジピリダモール、ドーパミン、3-メトキシチラミン、グルカゴン、例えば、Ro-43-8857、L-700,462などの糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト、イロプロスト、イソカルバサイクリンメチルエステル、イタジグレル、ケタンセリン、BM-13.177、ラミフィバン、リファリジン、モルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート、プロスタグランジン、例えば、レキシパファント、プロスタサイクリン、ピラジン、ピリジノールカルバメート、ReoPro(すなわち、アブシキシマブ)、スルフィンピラゾン、合成化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612、ZK-36374、2,4,5,7-テトラチアオクタン、2,4,5,7-テトラチアオクタン2,2-ジオキシド、2,4,5-トリチアヘキサン、テオフィリン、ペントキシフィリン(pentoxifyllin)などの血小板活性化因子アンタゴニスト、例えば、ピコタミド、スロトロバン、チクロピジン、チロフィバン、トラピジル、チクロピジン、トリフェナグレル、トリリノレイン、3-置換 5,6-ビス(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジンなどのトロンボキサンおよびトロンボキサン合成酵素阻害剤; 糖タンパク質IIb/IIIaに対する抗体; 例えば、クロプリドグレル(clopridogrel)などの抗セロトニン薬; スルフィンピラゾン等; アスピリン; ジピリダモール; クロフィブレート; ピリジノールカルバメート; グルカゴン、カフェイン; テオフィリン、ペントキシフィリン; チクロピジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なプロスタグランジンは、天然のプロスタグランジン、例えば、アルバプロスチル、アルプロスタジル、ベラプロスト、カルボプロスト、クロプロステノール、ジモキサプロスト、エンプロスチル、エニソプロスト、フルプロステノール、フェンプロスタレン、ゲメプロスト、ラタナプロスト、リマプロスト、メテネプロスト、メキシプロスチル、ミソプロストール、ミソプロスト(misoprost)、ミソプロストール酸、ノクロプロスト、オルノプロスチル、プロスタレン、PGE1、PGE2、PGF1、PGF2α、リオプロスチル、ロサプロストール、レミプロストール、スルプロストン、トリモプロスチル、チプロスタニド、トラボプロスト、ウノプロストン、ビプロストール、ビプロストールを含むが、これらに限定されない。好適なプロスタグランジンは、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995；および、Merck Index on CD-ROM, 第13版；および、STN Express, file phar and file registryなどの文献に、より完全に記載されている。
一部の態様において、プロスタグランジンは、クロプロステノール、フルプロステノールおよびトラボプロストである。
好適なプロトンポンプ阻害剤としては、ジスルプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、チモプラゾール、テナトプラゾール、2-(2-ベンズイミダゾリル)-ピリジン、三環イミダゾール、チエノピリジンベンズイミダゾール、フロロアルコキシ置換ベンズイミダゾール、ジアルコキシベンズイミダゾール、N-置換2-(ピリジルアルケンスルフィニル)ベンズイミダゾール、シクロヘプテンピリジン、5-ピロリル-2-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、アルキルスルフィニルベンゾイミダゾール、フルオロ−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、イミダゾ(4,5-b)ピドリジン、RO 18-5362、IY 81149、4-アミノ-3-カルボニルキノリン、4-アミノ-3-アシルナフチリド、4-アミノキノリン、4-アミノ-3-アシルキノリン、3-ブチリル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン-2-イルピリミジン、YH 1885、3-置換1,2,4-チアジアゾロ(4,5-a)ベンズイミダゾール、3-置換イミダゾ(1,2-d)- チアジアゾール、2-スルフィニルニコチンアミド、ピリジルスルフィニルベンズイミダゾール、ピリジルスルフィニルチエノイミダゾール、チエノイミダゾール-トルイジン、4,5-ジヒドロオキサゾール、チエノイミダゾール-トルイジン、Hoe-731、イミダゾ(1,2-a) ピリジン、ピロロ(2,3-b)ピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロトンポンプ阻害剤は文献の中に、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995; CD-ROM, 第13版のMerck Indexの中に; およびNitroMed Inc.に委譲された国際公開公報第00/50037号の中に詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
好適なレニン阻害剤としては、アルドステロン、アリスキレン(SPP-100)、ジテキレン、エナルキレン(enalkrein) (A-64662)、メデュリピン(medullipin)、テルラキレン(terlkiren)、トニン、ザンキレン、RO 42-5892(レミキレン)、 A 62198、A64662、A 65317、A 69729、A 72517 (ザンキレン)、A 74273、CP 80794、CGP 29287、CGP-38560A、EMD 47942、ES 305、ES 1005、ES 8891、FK 906、FK 744、H 113、H-142、KRI 1314、ペプスタチンA、RO 44-9375 (シプロキレン)、RO 42-5892、RO 66-1132、RO 66-1168、SP 500、SP 800、SR-43845、SQ 34017、U 71038、YM-21095、YM-26365、ペプチドの尿素誘導体、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸、ジペプチド誘導体およびトリペプチド誘導体(例えば、Act-A、Act-B、Act-C、ACT-D等)、アミノ酸およびその誘導体、ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル、修飾ペプチド、ペプチジルβ-アミノアシルアミノジオールカルバメート、レニンに対するモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。好適なレニン阻害剤は、米国特許第5,116,835号、第5,114,937号、第5,106,835号、第5,104,869号、第5,095,119号、第5,098,924号、第5,095,006号、第5,089,471号、第5,075,451号、第5,066,643号、第5,063,208号、第4,845,079号、第5,055,466号、第4,980,283号、第4,885,292号、第4,780,401号、第5,071,837号、第5,064,965号、第5,063,207号、第5,036,054号、第5,036,053号、第5,034,512号、および第4,894,437号により十分に開示され、各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられ; および文献、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexに詳細に記載されている。
好適なCOX-2阻害剤としては、ニメスリド、セレコキシブ(CELEBREX (登録商標))、エトリコキシブ(ARCOXIA (登録商標))、フロスリド、ルミラコキシブ(PREXIG (登録商標)、COX-189)、パレコキシブ(DYNSTAT (登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX (登録商標))、チラコキシブ(JTE-522)、ヴァルデコキシブ(BEXTRA (登録商標))、ABT 963、BMS 347070、CS 502、DuP 697、GW-406381、NS-386、SC-57666、SC-58125、SC-58635等、ならびにこれらの2つまたはそれ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なCOX-2阻害剤は、米国特許第5,344,991号、第5,380,738号、第5,393,790号、第5,409,944号、第5,434,178号、第5,436,265号、第5,466,823号、第5,474,995号、第5,510,368号、第5,536,752号、第5,550,142号、第5,552,422号、第5,604,253号、第5,604,260号、第5,639,780号、第5,932,598号および第6,633,272号、ならびに国際公開公報第94/03387号、第94/15723号、第94/20480号、第94/26731号、第94/27980号、第95/00501号、第95/15316号、第96/03387号、第96/03388号、第96/06840号、第96/21667号、第96/31509号、第96/36623号、第97/14691号、第97/16435号、第01/45703号および第01/87343号により十分に開示され、各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられ; および文献、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、ならびにCD-ROM, 第13版のおよびSTN Express, file phar and file registryのMerck Indexに記載される。
いくつかの態様では、COX-2阻害剤はセレコキシブ、エトリコキシブ(etoracoxib)、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブまたはヴァルデコキシブである。より具体的な態様では、セレコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約100ミリグラムから約800ミリグラムの量で投与する; エトリコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約50ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与する; ルミラコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約40ミリグラムから約1200ミリグラムの量で投与する; パレコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約20ミリグラムから約100ミリグラムの量で投与する; ロフェコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約12.5ミリグラムから約50ミリグラムの量で投与する; ヴァルデコキシブを一日当たり単回投与としてまたは複数回投与として約10ミリグラムから約40ミリグラムの量で投与する。
好適なステロイドは、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチシン、コルチカゾール(corticazol)(コルチバトール(cortivatol))、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコルト(fluzacort)、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシニニド(fluocininide)、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン(fluprednisolone)、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール(formocortal)、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾル、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート(hydrocortamate)、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体(例えばリン酸、21-コハク酸ナトリウムなど)、ヒドロコルチゾンテルブタート、イソフルプレドン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン(mazipredone)、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パレメタゾン(paremethasone)、プレドニカルベート、プレドニゾロンおよびその誘導体(例えば21-ステアロイルグリコラート、リン酸ナトリウムなど)、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン(prednylidene)およびその誘導体(例えば21-酢酸ジエチルアミノなど)、リメキソロン、チキソコルトール(tixocortol)、トリムシノロン(trimcinolone)およびその誘導体(例えばアセトニド、ベネトニド(benetonide)など)などを含むが、これらに限定されない。好適なNSAIDは、Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版), McGraw-Hill, 1995、617-657頁；および、Merck Index on CD-ROM, 第13版；ならびに、NitroMed Inc.に譲渡された米国特許第6,057,347号および第6,297,260号に記載されており、それらの開示は、それらの全体が本明細書に参照により組み入れられる。
一部の態様において、ステロイドは、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾロンである。
本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中に、(i)酸化窒素増強基を含む本発明の心血管化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに、(ii)アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される、少なくとも1つの化合物を含む組成物を提供する。本発明の別の態様において、アルドステロンアンタゴニストは、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストは、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストは、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルであり；利尿薬は、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ヒドララジン化合物は、塩酸ヒドララジンであり；および、レニン阻害剤は、アリスキレン、シプロキレン、ジテキレン、エナルクレイン、メジュリピン、レミキレン、テルキレン、トニン、ザンキレンである。本発明の1つの態様において、心血管化合物は、アンギオテンシンIIアンタゴニストである。
本発明は、(i)酸化窒素増強基を含む本発明の心血管化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、(ii)二硝酸イソソルビドおよび/または一硝酸イソソルビド(好ましくは二硝酸イソソルビド)などの、酸化窒素増強化合物、ならびに(i)ヒドララジン化合物(塩酸ヒドララジン)を含有する組成物を提供する。1つの態様において、塩酸ヒドララジンは、一日当たり約30ミリグラムから約400ミリグラムの量で投与することができ；二硝酸イソソルビドは、一日当たり約10ミリグラムから約200ミリグラムの量で投与することができ；または、一硝酸イソソルビドは、一日当たり約5ミリグラムから約120ミリグラムの量で投与することができる。別の態様において、塩酸ヒドララジンは、一日当たり約50ミリグラムから約300ミリグラムの量で投与することができ；二硝酸イソソルビドは、一日当たり約20ミリグラムから約160ミリグラムの量で投与することができ；または、一硝酸イソソルビドは、一日当たり約15ミリグラムから約100ミリグラムの量で投与することができる。さらに別の態様において、塩酸ヒドララジンは、約37.5ミリグラムから約75ミリグラムで1日1回から4回の量で投与することができ；二硝酸イソソルビドは、約20ミリグラムから約40ミリグラムで1日1回から4回の量で投与することができ；または、一硝酸イソソルビドは、約10ミリグラムから約20ミリグラムで1日1回から4回の量で投与することができる。別の本発明の方法の態様において、患者に、塩酸ヒドララジン約225mgおよび二硝酸イソソルビド約120mgを含有する組成物を、1日1回(すなわち、q.d.)で投与することができる。別の本発明の方法の態様において、患者に、塩酸ヒドララジン約112.5mgおよび二硝酸イソソルビド約60mgを含有する組成物を、1日2回(すなわち、b.i.d.)で投与することができる。別の本発明の方法の態様において、患者に、塩酸ヒドララジン約56.25mgおよび二硝酸イソソルビド約30mgを含有する組成物を、1日2回(すなわち、b.i.d.)で投与することができる。別の本発明の方法の態様において、患者に、塩酸ヒドララジン約75mgおよび二硝酸イソソルビド約40mgを含有する組成物を、1日3回(すなわち、t.i.d.)で投与することができる。別の本発明の方法の態様において、患者に、塩酸ヒドララジン約37.5mgおよび二硝酸イソソルビド約20mgを含有する組成物を、1日3回(すなわち、t.i.d.)で投与することができる。ヒドララジンおよび二硝酸イソソルビドまたは一硝酸イソソルビドの特定量は、1日の単回投与として；または、1日を通じ数回の複数回投与として；または、徐放性経口製剤として、もしくは注射用製剤として投与することができる。本発明の1つの態様において、心血管化合物は、アンギオテンシンIIアンタゴニストである。
本発明は、本明細書に記載された化合物および/または組成物の治療的に有効な量を、その必要性がある患者へ投与することにより、心血管疾患を治療する方法を提供する。例えば、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物の治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の治療的に有効な量を投与することができる。さらに別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物と、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびそれらの2つまたはそれ以上の組合せを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬との治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および少なくとも1つの治療薬、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の、治療的に有効な量を投与することができる。1つの態様において、心臓血管障害は、高血圧、心不全および/または拡張性機能障害である。本発明の1つの態様において、心血管化合物はアンギオテンシンIIアンタゴニストである。少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物および/または治療薬は、個別に、または1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として、投与することができる。
本発明は、本明細書に説明された化合物および/または組成物の治療的に有効な量を、その必要性がある患者へ投与することにより、腎血管性疾患を治療する方法を提供する。例えば、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物の治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の治療的に有効な量を投与することができる。さらに別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物と、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびそれらの2つまたはそれ以上の組合せを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬との治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および少なくとも1つの治療薬、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の、治療的に有効な量を投与することができる。本発明の1つの態様において、心血管化合物はアンギオテンシンIIアンタゴニストである。1つの態様において、腎血管性疾患は、腎不全、腎機能不全、重症の高血圧に関連した腎臓変質または腎血管性高血圧である。本発明の別の態様において、心血管化合物はアンギオテンシンIIアンタゴニストである。少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、個別に、または1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として、投与することができる。
本発明は、本明細書に記載された化合物および/または組成物の治療的に有効な量をその必要性がある患者へ投与することにより、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する；メタボリックシンドロームを治療する；および、高脂血症を治療する方法を提供する。例えば、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物の治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の、治療的に有効な量を投与することができる。さらに別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物と、例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびそれらの2つまたはそれ以上の組合せを含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの治療薬の治療的に有効な量を投与することができる。別の態様において、患者に、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および少なくとも1つの治療薬、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の、治療的に有効な量を投与することができる。本発明の1つの態様において、心血管化合物はアンギオテンシンIIアンタゴニストである。少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、個別に、または1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として、投与されうる。
本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、ならびに任意に、少なくとも1つの治療薬、例えば、α-アドレナリン受容体アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗微生物化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、プロスタグランジン、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、ステロイド、およびそれらの2つまたはそれ以上の組合せの、治療的に有効な量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において眼科疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、さらに任意に、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物の投与を含むことができる。本発明のこの態様において、方法は、(i)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物を投与する段階、(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、および酸化窒素増強化合物を投与する段階、(iii)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、および治療薬を投与する段階、または(iv)少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物、および治療薬を投与する段階を含むことができる。1つの態様において、少なくとも1つの治療薬は、α-アドレナリン受容体アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗微生物化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、プロスタグランジン、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、およびステロイドからなる群より選択される。1つの態様において、眼科疾患は、眼感染症、緑内障、眼圧上昇、角膜手術後の眼痛、ドライアイ障害、高眼圧症、眼内出血、網膜疾患または障害である。本発明の別の態様において、心血管化合物はアンギオテンシンIIアンタゴニストである。本発明の心血管化合物、酸化窒素増強化合物、および/または治療薬は、個別に、または1つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として、投与することができる。
別々に投与する場合、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物、酸化窒素増強化合物および/または治療薬は全体的な治療計画の一部として、すなわち、併用療法としてほぼ同じ時に投与することができる。「ほぼ同じ時」は、それらが全体的な治療計画の一部として、すなわち、併用療法または治療カクテルとして投与される限り、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物を同時に、逐次的に、同じ時に、同じ日の異なる時間に、または異なる日に投与することを含む。
インビボで投与する場合、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される担体との組合せでおよび本明細書に記載される投与量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および/または少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、および/または治療薬の組合せとして投与する場合、それらは同様に、治療の標的とされる特定の疾患状態に有効であることが知られている1つまたは複数の付加的な化合物との組合せで使用することができる。酸化窒素増強化合物、治療薬および/またはその他の付加的な化合物は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物の投与と同時に、投与に続いて、または投与の前に投与することができる。
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される従来の無毒性の担体、補助剤、および賦形剤を適宜含有する単位投与剤形で経口的に、口腔に、非経口的に、吸入により、局所適用により、注射により、経皮的に、または直腸的に(例えば、坐剤の使用により)を含むが、これらに限定されない、利用可能で効果的な任意の送達システムにより投与することができる。非経口は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む。本発明の1つの態様は、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む心血管化合物を経口的に、非経口的にまたは吸入により投与する。
当業者に公知の経皮的な化合物の投与は、化合物の経皮的通過を介して患者の全身の循環に注入する薬学的化合物の送達に関係する。局所投与も、経皮パッチまたはイオン導入装置等の経皮的投与の使用に関係することがある。他の成分を経皮パッチに組み入れることもできる。例えば、1つまたは複数の保存剤またはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むがこれらに限定されない抗菌剤と共に、組成物および/または経皮パッチを製剤化することができる。本発明の化合物および組成物の局所投与用の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、等を挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物を、例えば保存剤としての1%または2%(wt/wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成することができる。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400を含有することができる。それらを、例えば保存剤としての2%(wt/wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox) II(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成することができる。織パッドまたはロール状の包帯材、例えばガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏状の本発明の組成物を含浸させてもよく、または他のこのような形態を局所的な適用に使用してもよい。本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に含浸させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つ等の経皮的システムを使用して、局所的に適用することもできる。
本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に浸透させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つなどの経皮的システムを使用して局所的に適用することもできる。特定の態様では、本発明の組成物は経皮パッチとして、より具体的には、徐放性経皮パッチとして投与される。本発明の経皮パッチは、例えば、粘着性マトリックス、ポリマーマトリックス、貯蔵パッチ、マトリックスまたはモノリシック型の積層構造などのいずれかの従来型のものを含むことができ、通常、1つまたは複数の裏打ち層、接着剤、浸透促進剤、任意の速度制御膜および塗布の前に接着剤を露出させるために取り除かれる剥離ライナ(release liner)で構成される。ポリマーマトリックス・パッチは同様に、ポリマーマトリックス成形材料を含む。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,262,165号、第5,948,433号、第6,010,715号および第6,071,531号の中に詳細に記載されており、これらの各特許の開示はその全体が本明細書に組み入れられる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、徐放性カプセル、錠剤、徐放性の錠剤、咀しゃく錠、舌下錠、発泡性の錠剤、咀嚼錠、ピル、粉末、サシェ、顆粒およびゲルを挙げることができる。このような固体剤形では、作用化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、発泡性の錠剤、およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含むことができる。軟ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油の混合物を含有するように製剤化することができる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物の顆粒を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体等の固体の粉状担体と組み合わせて含有することができる。錠剤およびピルは、腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において通常使用される水等の不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤等の補助剤も含むことができる。
小児熱(pediatric fever)等の治療のためのような本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与用の坐剤は、本発明の化合物または組成物を、直腸内で融解して薬物を放出するように、室温において固体だが、直腸体温において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコール等の好適な無刺激性賦形剤と混合することによって製剤化することができる。
注射用製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール溶液等の、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち本発明の作用化合物と有害に反応しない、非経口的な適用に好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。薬学的に許容される好適な担体には、例えば水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、ペトロエトラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬学的製剤は滅菌し、適宜、作用化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤、および/または芳香性物質等と混合することができる。非経口的な適用のために特に好適な賦形剤は、好ましくは油性もしくは水性溶液および懸濁液、エマルジョンまたは植え込み物からなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができ、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランを含む。任意で、懸濁剤は安定剤も含有することができる。
本発明の組成物は、適宜少量の湿潤剤、乳化剤、および/またはpH緩衝剤も含有することができる。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤、または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリド等の担体を含有する坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学用グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。
本発明の化合物は、例えば、目へ送達するための(例えば、局所用、眼房内(intracamerally)、またはインプラントを介した)眼科用製剤などの、様々な種類の薬学的組成物へ混入することができる。これらの化合物は、例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤、軟膏剤、インプラントなどの局所用眼科用製剤に混入されることが好ましい。本発明の化合物は、水性の無菌眼科用懸濁剤または液剤などを作製するために、眼科学的に許容できる保存剤、増粘剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、水と一緒にされてもよい。
好適な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ONAMER(登録商標)などを含むが、これらに限定されない。これらの保存剤は、典型的には濃度約0.001質量％〜約1.0質量％で使用される。好適な共溶媒は、ポリソルベート20、60および80；Pluronic F-68、F-84およびP-103；Tyloxapol(登録商標)；Cremophor(登録商標)EL；ドデシル硫酸ナトリウム；グリセロール；PEG 400；プロピレングリコール；シクロデキストリンなどを含むが、これらに限定されない。共溶媒は典型的には、濃度約0.01〜約2質量％で使用される。増粘剤は、活性化合物の眼内吸収を増大させるため、製剤の分散の変動性を減少させるため、製剤の懸濁剤もしくは乳剤の成分の物理的分離を減少させるため、ならびに/またはそれ以外の眼科用製剤を改善するために、単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度が望ましい場合に必要とされる。好適な増粘剤は、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含むが、これらに限定されない。非限定的に、ゲランおよびキサンタンガムなどを含む、ゲル化剤も使用することができる。増粘剤は典型的には、濃度約0.01質量％〜約2質量％で使用される。
眼科用液体製剤は、化合物を、生理的に許容できる等張の水性緩衝液に溶解することにより調製することができる。あるいは、眼科用液剤は、その化合物の溶解を補助するために、眼科学的に許容できる界面活性剤を含有してもよい。加えて、無菌眼科用軟膏製剤について、本発明の化合物は、鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリンなどの適当なビヒクル中で保存剤と組合せてもよい。無菌の眼科用ゲル製剤は、例えば、カルボポール-974などの、組合せから調製された親水性基剤中に活性成分を懸濁することにより調製されてもよい。
例えば、リポソームへの封入、マイクロバブル、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が公知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。単回投与単位または徐放性剤形として必要な用量を投与することができる。
本発明の組成物の生物学的利用能は、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤等の物質の存在下において粉砕、製粉、噴霧乾燥等の従来の技法を使用して製剤を微粒化することによって増大させることができる。
本発明の徐放性剤形は、治療薬が内部に分散されているマイクロ粒子および/またはナノ粒子を含んでもよく、あるいは純粋な、結晶性の、固形状の治療薬を含んでもよい。本発明のこの局面の治療用剤形は、徐放に適した任意の形状のものであってよい。
ナノ粒子徐放性治療用剤形は、好ましくは生物分解性を有し、任意には、血管平滑筋細胞に結合し、これらの細胞内にまず第1に飲食作用により進入する。プレリソソーム小胞およびリソソーム内で経時的(例えば、30日から120日; または10日から21日)に、ナノ粒子の生物分解が起こる。本発明のより大きなマイクロ粒子治療用剤形は、より小さなマイクロ粒子のいくつかだけが食作用によって細胞内に入っていく状態で、その後の標的細胞摂取のため、治療薬を放出する。当業者であれば、標的細胞が本発明の剤形を同化し代謝する精確な機構が、これらの細胞の形態学、生理学、および代謝プロセスによって左右されるということが認識されると思われる。粒子徐放性治療用剤形のサイズも同様に、細胞同化様式に関し重要である。例えば、小さい方のナノ粒子は、間質液と共に細胞間を流れ、輸注された組織の中に浸透することができる。大きい方のマイクロ粒子は、輸注された一次組織内で間質にさらに容易に捕捉される傾向を有し、かくして抗増殖性治療薬を送達するのに有用である。
本発明の特定の徐放性剤形には、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子が含まれる。より具体的には、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子は、治療薬を放出しかくして粒状構造内に孔を形成するランダムな非酵素的加水分解分裂により生物分解するマトリックスを含有するポリマーで形成される。
特定の態様では、本発明の組成物は徐放性錠または徐放性カプセルとして経口的に投与される。例えば、この徐放性製剤は治療的に有効な量の少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物とを含むことができ、またはこの徐放性製剤は治療的に有効な量の少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む少なくとも1つの心血管化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、および任意で少なくとも1つの治療薬とを含むことができる。
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、例えばアルカリ金属塩および遊離酸、または遊離塩基の添加塩が挙げられる。薬学的に許容されるという条件付きで、塩の性質は重大ではない。薬学的に許容される好適な酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸(パモン(pamoic)酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸等の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環族、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される好適な塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、または一級、二級、および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカイン等から作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩全ては、例えば好適な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。1つの態様において、本発明の化合物の、薬学的に許容される塩は、硝酸塩を含まない。
個々の必要量は変わる場合があるが、本発明の化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の設定は当技術分野の範囲内である。一般に、当業者が調節することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するために必要な用量は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別、食餌、体重、機能不全の程度、治療頻度、ならびに患者の機能不全または疾病、医学的な状態の性質および範囲、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効果、薬学動態的および毒性プロファイル、薬物送達システムを使用するかどうか、および本発明の化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかにより変わる。
特定の疾患または状態を治療する際に有効である少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む本発明の心血管化合物の所定の量は、疾患または状態の性質に依存し、GoodmanおよびGilman、上記、The Physician's Desk Reference、Medical Economics Company, Inc.、Oradell、N. J.、 1995年、およびDrug Facts and Comparisons, Inc.、St. Louis、MO、1993年を参照することを含む、標準的な臨床技法によって設定することができる。製剤に使用する正確な用量も、投与経路および疾病または疾患の重篤度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
本発明は同様に、少なくとも、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含む1つもしくは複数の新規の心血管化合物と、1つもしくは複数の本明細書に記載のNO供与体を含む、本発明の薬学的化合物および/または組成物の1つまたは複数の成分で充填された1つまたは複数の容器を含んだ薬学的キットを提供する。さらなる治療薬または組成物(例えば、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)阻害剤、ステロイド等、ならびにこれらの2つまたはそれ以上の組合せ)、その組成物を投与する装置、およびヒト用の製造、使用または販売に関する当局による承認を反映する薬剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局が規定する形態の通知が、このようなキットに付随する場合がある。
本明細書において引用または記載した各特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明を詳細に記載してきたが、当業者であれば、数多くの変更および改良を本発明に加えられること、ならびにそのような変更および改良は本発明の精神および範囲から逸脱することなく加えられることを理解するであろう。

Claims (22)

  1. 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
    ここで、式(I)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中、X3は：
    Figure 2008531697
    (8)-N(D1)-C(O)-N(D1)-CH2-CH2-CH3；
    (9)-C(O)-U3D1；
    (10)-C(O)-CH2-NH(D1)；
    (11)-S(O)2-N(D1)-C(O)-C6H5；
    (12)-S(O)2-N(D1)-C(O)-ND1-CH2-CH2-CH3；または
    (13)-S(O)2-N(D1)-OD1であり；
    D4は、D1、-C(O)-CH2-NH(D1)または-C(C6H5)3であり；
    Z3は、炭素、-CHまたは窒素原子であり；
    R10は、フッ素または水素原子であり；
    Y3は：
    Figure 2008531697
    Figure 2008531697
    Figure 2008531697
    Figure 2008531697
    であり；
    Z4は、C-R29または窒素であり；
    R11は：
    (1)-CH2-OD1；
    (2)-C(O)-U3D1；
    (3)-C(O)-O-CH(CH3)-O-C(O)-OR13；または
    (4)-CH2-N(D1)-C(O)-OR13であり；
    R12は、塩素、-SCH3またはハロアルキルであり；
    R13は、低級アルキルまたはKであり；
    R14は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
    R15は：
    (1)水素；
    (2)低級アルキル；
    (3)
    Figure 2008531697
    ；
    (4)
    Figure 2008531697
    ；または
    (5)-C(O)-U3D1であり；
    R16は、水素、低級アルキル、アルコキシ、-OD1、シアノ、-C(O)-U3D1、NH(D1)またはアルキルカルボニルであり；
    R17は、アリールまたはシクロアルキルであり；
    R18は、各出現において、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボン酸、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルまたはアリールから独立して選択され；
    R19は、水素または-C(O)-U3D1であり；
    R20は、水素、低級アルキルまたは-C(O)-U3D1であり；
    R21は、
    Figure 2008531697
    であり；
    R22は、水素、-C(O)-U3D1、または
    Figure 2008531697
    であり；
    R23は、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
    R27は、低級アルキル、アリール、アリールアルキルまたは-(CH2)k-C(O)U3D1であり；
    R28は、-OD1、-S(O)2-N(D1)H、-N(D1)H、-C(O)-U3D1またはCH2-OD1であり；
    R29は、水素、低級アルキルまたは-C(O)U3D1であり；
    R30は、低級アルキルまたはハロアルキルであり；
    R31は、
    Figure 2008531697
    であり；
    R32は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    R33は、-(CH2)2-OD1 、または、
    Figure 2008531697
    であり；
    R34は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
    R35は、水素または低級アルキルであり；
    R36は、アルコキシ、-D6アミノ基、または-N(R13)(R13)であり；
    R40は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、または-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
    R41は、水素または低級アルキルであり；
    R42は、低級アルキルまたは-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
    R43およびR44は、一緒になって：
    Figure 2008531697
    であり；
    Z5は、-CH2または酸素であり；
    o1は、0から3の整数であり；
    kは、1から3の整数であり；
    D1は、水素、V3またはKであり；
    Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
    a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
    p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
    V4は、V3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
    V3は：
    Figure 2008531697
    Figure 2008531697
    であり；
    R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25、または-S(O)2-R25であり；
    R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル 基またはアリールアルキル基であり；
    R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
    R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
    T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
    R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
    V6は：
    Figure 2008531697
    であり；
    Z6は、-CHまたは窒素であり；
    W3は、各出現において、独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、または複素環式酸化窒素供与体であり；
    Eは、各出現において、独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-またはY4であり；
    Y4は：
    Figure 2008531697
    であり；
    Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
    oは、0から2の整数であり；
    RjおよびRkは、アルキル基、アリール基から独立して選択されるか、または、RjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；
    T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
    hは、1から10の整数であり；
    q1は、1から5の整数であり；
    ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
    Figure 2008531697
    を形成し；
    RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
    Figure 2008531697
    を形成し；
    U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
    V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
    k1は、1から3の整数であり；
    Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
    Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1 +への二重結合をもたらす結合であり、式中M1 +は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
    但し、式(I)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(I)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
    ここで、式(II)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中：
    U3およびD1は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(II)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(II)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
    ここで、式(III)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中：
    X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(III)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(III)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
    ここで、式(IV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中：
    X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(IV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(IV)の化合物へ連結されている少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
    ここで、式(V)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中：
    X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(V)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(V)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
    ここで、式(VI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中：
    X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(VI)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VI)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
    ここで、式(VII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中：
    R47は、低級アルキル基であり；
    X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(VII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
    ここで、式(VIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり
    式中：
    X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(VIII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VIII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
  2. 請求項1記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
  3. 式(I)の化合物が、酸化窒素増強アビテサルタン、酸化窒素増強カンデサルタン、酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、酸化窒素増強エリサルタン類似体、酸化窒素増強エムブサルタン(embusartan)、酸化窒素増強エノールタソサルタン(enoltasosartan)、酸化窒素増強フォンサルタン(fonsartan)、酸化窒素増強フォラサルタン(forasartan)、酸化窒素増強グリシルロサルタン(glycyllosartan)、酸化窒素増強イルベサルタン、酸化窒素増強ロサルタン、酸化窒素増強オルメサルタン、酸化窒素増強ミルファサルタン(milfasartan)、酸化窒素増強ポミサルタン、酸化窒素増強リピサルタン、酸化窒素増強タソサルタン、酸化窒素増強テルミサルタン、酸化窒素増強バルサルタン、酸化窒素増強CL-329167、EMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体、酸化窒素増強EXP 3134、酸化窒素増強MK 996、酸化窒素増強SR-47436、酸化窒素増強YM 358、または、以下のACS登録番号化合物のいずれかの酸化窒素増強化合物
    Figure 2008531697
    であり；式(II)の化合物が、酸化窒素増強エプロサルタンであり；式(III)の化合物が、酸化窒素増強サプリサルタン、酸化窒素増強ゾラサルタン(zalasartan)であり；式(IV)の化合物が、酸化窒素増強BMS 180560であり；式(V)の化合物が、酸化窒素増強KW 3433であり；式(VI)の化合物が、酸化窒素増強GA 0056であり；ならびに、式(VII)の化合物が、酸化窒素増強L 158,809である；請求項1記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩。
  4. 式(I)の化合物が、式(IX)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(X)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XI)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XII)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XIII)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XIV)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XV)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XVI)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XVII)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XVIII)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XIX)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XX)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XXI)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XXII)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XXIII)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XXIV)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XXV)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XXVI)の酸化窒素増強EMD 66684；式(XXVII)の酸化窒素増強EXP 3134；式(XXVIII)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物が、式(XXIX)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；ならびに、式(III)の化合物が、式(XXX)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(XXXI)の酸化窒素増強ゾラサルタンであり、
    ここで式(IX)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(X)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XIV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XVI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XVII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XVIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XIX)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XX)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXIV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXVI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXVII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXVIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXIX)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXX)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、
    ここで、
    T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
    Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
    nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
    nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
    iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
    OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
    R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
    ここで、
    Rm-Rnは一緒になって、水素原子であるか；または
    Rmは：
    (i)-C-(O)-；
    (ii)-C-(O)-NR6；
    (iii)-C(O)-O-；
    (iv)-C(O)-S；
    (v)-CH2-O-；
    (vi)-CH(CH3)-O-；
    (vii)-N-C(O)-S-；
    (viii)-N-C(O)-CH2-；
    (ix)-N-C(O)-O-；
    (x)共有結合；
    (xi)-(C-(Re)(Rf))2-5-；もしくは
    (xii)-(C-(Re)(Rf))2-5-T'-C(O)-であり；
    Rnは：
    水素であるか、または
    Figure 2008531697
    Figure 2008531697
    であり；
    R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
    R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
    R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
    R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
    T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
    R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
    RjおよびRkは、アルキル基、アリール基から独立して選択されるか、または、RjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；ならびに
    但し、式(IX)から式(XXXI)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
  5. 式(I)が、式(XXXII)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(XXXIII)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XXXIV)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XXXV)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XXXVI)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XXXVII)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XXXVIII)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XXXIX)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XL)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XLI)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XLII)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XLIII)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XLIV)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XLV)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XLVI)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XLVII)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XLVIII)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XLIX)のEMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体；式(L)の酸化窒素増強EXP 3134；式(LI)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物は、式(LII)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；および、式(III)の化合物は、式(LIII)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(LIV)の酸化窒素増強ゾラサルタンであり、
    ここで、式(XXXII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXIIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXIV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXVI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXVII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXVIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XXXIX)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XL)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLIV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLVI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLVII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(XLVIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(LIX)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(L)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(LI)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(LII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(LIII)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、および、式(LIV)の化合物は：
    Figure 2008531697
    であり、
    ここで：
    Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
    nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
    nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
    iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
    OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
    R45は：
    Figure 2008531697
    であり；
    R48は、-S(O)2-C6H5；-CN、-C(O)-NH2または-C(O)OCH3であり、ならびに
    R49は、水素または塩素であり；
    R65は、水素またはメチル基であり；
    R46は：
    Figure 2008531697
    であり、
    ここで、
    R66は、-(CH2)2-O-C(O)-CH3または-(CH2)2-NH-C(O)-CH3であり；
    R67は、-CN、-C(O)-NH2、または-C(O)-OCH3であり；
    R49およびR65は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
    但し、式(XXXII)から(LIV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
  6. 請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、心血管疾患を治療する方法。
  7. 心血管疾患が、心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管壁または非血管壁の損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影(percutaneous transluminal coronary angiograph)後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動または心房粗動、脳血管の血栓閉塞および再閉塞、左心室機能障害および肥大である、請求項6記載の方法。
  8. 心血管疾患が、高血圧、心不全および/または拡張機能障害である、請求項7記載の方法。
  9. 請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、腎血管性疾患を治療する方法。
  10. 腎血管疾患が、腎不全、腎機能不全、重症の高血圧に関連した腎臓変質または腎血管性高血圧である、請求項9記載の方法。
  11. 請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する；眼科疾患を治療する；メタボリックシンドロームを治療する；または、高脂血症を治療する、方法。
  12. (i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、をさらに含む、請求項2記載の組成物。
  13. 治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス(digitali)、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項12記載の組成物。
  14. 治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項13記載の組成物。
  15. アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラト(trandolaprilat)またはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルであり；利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンであり；ならびに、レニン阻害剤が、アリスキレン、シプロキレン(ciprokiren)、ジテキレン(ditekiren)、エナルクレイン(enalkrein)、メジュリピン(medullipin)、レミキレン(remikiren)、テルキレン(terlkiren)、トニンまたはザンキレンである、請求項14記載の組成物。
  16. 酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
  17. (i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項6、9、または11記載の方法。
  18. 治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項17記載の方法。
  19. 酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
  20. 少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含む、キット。
  21. (i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項20記載のキット。
  22. (i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項21記載のキット。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022065436A1 (ja) * 2020-09-25 2022-03-31 株式会社イーダーム ドライアイの予防剤，改善剤および治療剤

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2250164A2 (en) * 2008-02-26 2010-11-17 Nicox S.A. Angiotensin ii receptor blocker derivatives
US8372862B2 (en) * 2009-06-02 2013-02-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pharmaceutical composition for preventing or treating osteoporosis or obesity comprising phenyltetrazole derivative
US20130165417A1 (en) * 2010-04-23 2013-06-27 University Of Florida Research Foundation Methods and compositions for treating ace2-related disorders
WO2011134019A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 The University Of Melbourne Novel biphenyl sartans
KR101393778B1 (ko) * 2010-11-22 2014-05-13 (주)엘지하우시스 양면 점착 시트 및 이를 포함하는 터치 패널 표시장치
CN104768533A (zh) * 2012-06-11 2015-07-08 马库克利尔公司 治疗性制剂和治疗方法
CN102796083B (zh) * 2012-08-07 2015-09-30 陈志龙 杂螺环酮n-苯基吲哚类化合物、其制备方法及应用
CN104447763B (zh) * 2014-12-18 2017-05-17 南京华威医药科技开发有限公司 联苯四氮唑类化合物
CN114469956B (zh) * 2022-01-29 2023-07-18 中国科学技术大学 常山酮在治疗和预防动脉粥样硬化性疾病的药物中的应用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4780401A (en) * 1984-04-09 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation Novel monoclonal antibodies to human renin and hybridoma cells, processes for their preparation and their applications
US4845079A (en) * 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) * 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) * 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4868179A (en) * 1987-04-22 1989-09-19 Cohn Jay N Method of reducing mortality associated with congestive heart failure using hydralazine and isosorbide dinitrate
US4980283A (en) * 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5089471A (en) * 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US5034512A (en) * 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) * 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) * 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) * 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
US5428061A (en) * 1988-09-15 1995-06-27 Schwarz Pharma Ag Organic nitrates and method for their preparation
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) * 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
DE4004820A1 (de) * 1989-08-05 1991-04-25 Bayer Ag Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5262165A (en) * 1992-02-04 1993-11-16 Schering Corporation Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
US5098924A (en) * 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) * 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) * 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5075451A (en) * 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5064965A (en) * 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5095119A (en) * 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
AU8534291A (en) * 1990-08-10 1992-03-02 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5071837A (en) * 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
US5380758A (en) * 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5256695A (en) * 1991-07-24 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl guanidine substituted biphenyl derivatives
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
IT1250749B (it) * 1991-08-02 1995-04-21 Luso Farmaco Inst Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US6010715A (en) * 1992-04-01 2000-01-04 Bertek, Inc. Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
US5650447A (en) * 1992-08-24 1997-07-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing polymers to treat restenosis and related disorders
US5910316A (en) * 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5721264A (en) * 1993-04-07 1998-02-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5451597A (en) * 1993-05-27 1995-09-19 G.D. Searle & Co. Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DE4321306A1 (de) * 1993-06-26 1995-01-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Disulfide
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
JP3883205B2 (ja) * 1994-03-29 2007-02-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
GB9406573D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Merck Sharp & Dohme Medicaments
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
HU228434B1 (en) * 1995-06-07 2013-03-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Transdermal medicament for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
US5645839A (en) * 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
JP2000500742A (ja) * 1995-10-30 2000-01-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
US5782642A (en) * 1995-12-19 1998-07-21 Goren; Michael Interactive video and audio display system network interactive monitor module interface
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5994294A (en) * 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
TW394917B (en) * 1996-04-05 2000-06-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd Driving method of liquid crystal display unit, driving IC and driving circuit
EP1288206B1 (en) * 1996-04-12 2008-09-17 G.D. Searle LLC Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6201002B1 (en) * 1997-01-10 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Method for reducing mortality with an angiotensin II antagonist
CA2293501A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing amidine-derived diazeniumdiolates, compositions and uses thereof
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
EP1126838A4 (en) * 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
AUPS236902A0 (en) * 2002-05-16 2002-06-13 Northern Sydney Area Health Service Composition and method for treating hypertension
DE602004022819D1 (de) * 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022065436A1 (ja) * 2020-09-25 2022-03-31 株式会社イーダーム ドライアイの予防剤，改善剤および治療剤

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