KR100265181B1 - 디설파이드 그룹을 함유하는 니트레이트 - Google Patents

디설파이드 그룹을 함유하는 니트레이트

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힐마르 뵈켄스
요첸 레흐만
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클라우스-디터 홈메리히
쉬바르츠파르마에이지
디트리히 빌헬름 샤흐트
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Abstract

본 발명은 명세서에서 정의한 바와 같은 디설파이드 그룹을 함유하는 신규한 니트레이트 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 심혈관계의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
디설파이드 그룹을 함유하는 니트레이트
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 디설파이드 그룹을 함유하는 신규한 니트레이트 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
[배경기술]
유기 니트레이트(질산의 에스테르)는 심장질환을 치료하는 의약적 물질로서 입증되어 있다. 이들은 전부하(preload) 및 후부하(afterload)의 저하로 인해 심장의 부담을 경감시키고, 관상혈관의 확장을 통하여 심장에 대한 산소공급을 개선시킴으로써 이들의 효과를 나타낸다.
그러나, 글리세롤 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 또는 이소소르비드 5-모노니트레이트와 같이 치료에 사용되는 전통적인 유기 니트레이트는 고용량을 지속적으로 섭취하였을 때 단기간 내에 효과의 명백한 약화 및 니트레이트내성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. EP 0 362 575 및 EP 0 451 760에 따라 제조된 화합물을 사용함으로써 이러한 결점이 극복될 수 있었다.
EP 0 362 575 및 EP O 451 760에 따르면, 니트로 화합물의 효과는 이들로부터 형성된 NO 유리래디칼에 의해 매개된다. 니트레이트와 시스테인의 티올 그룹과의 반응은 처음에, 아직은 가상적이며 질산의 티올 에스테르 또는 티오니트레이트일 것으로 추정되는 반응성이며 수명이 짧은 중간체 생성물의 형성을 야기시키고, 이 중간체는 분자내 전위반응을 일으키고, 이어서 약물학적으로 활성인 NO 유리래디칼 및 불안정한 티오 유리래디칼로 분해하며, 이 티오 유리래디칼은 다른 티오유리래디칼과 반응하여 상응하는 디설파이드를 생성시긴다. NO 유리래디칼의 형성 및 방출에는 디설파이드로 전환되는 환원된 티올 그룹-함유 시스테인이 필요하며, 따라서 고용량의 지속적인 섭취 또는 투여시에 니트로 화합물의 효과에 있어서의 저하는 SH 그룹 풀(pool)의 고갈에 기인한다. EP 0 362 575 및 EP O 451 760은 설프하이드릴 그룹을 함유하며, 이러한 일반적인 구조적원칙을 기초로 하여 니트레이트 내성을 방지하거나 이미 나타난 니트레이트 내성을 감소시키는 화합물을 청구하였다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도 유리 티올 그룹 대신에 디설파이드 그룹을 함유하는 니트로 화합물이 또한 효과적이고, 더구나 지속적인 섭취시에도 니트레이트내성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
R 및 R'는 화학식또는
의 그룹을 나타내며, 여기에서 R11은 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 치환된 저급알킬을 나타내고, 여기에서 치환체는 할로겐, 하이드록실, 저급알콕시, 아릴옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 아실아미노, 아실옥시, 아릴아미노, 머캅토, 저급알킬티오 또는 아릴티오이며, R12는 R11과 마찬가지로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, R13은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬이고, r은 O 내지 1O의 수이며, R1및 R1'는 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R2및 R2'는 수소, 저급알킬, 페닐, 메톡시-페닐, 페닐-저급알킬, 메톡시페닐-저급알킬, 하이드록시페닐-저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 알콕시-저급알킬, 아미노-저급알킬, 아실아미노-저급알킬, 머캅토-저급알킬 또는 저급알킬티오-저급알킬이며, R3및 R3'는 하이드록실, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 디저급알킬아미노-저급알콕시, 아실아미노-저급알콕시, 아실옥시-저급알콕시, 아릴옥시, 아릴-저급알콕시, 치환된 아릴옥시 또는 치환된 아릴-저급알콕시(여기에서 치환체는 메틸, 할로겐 또는 메톡시이다), 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 아릴-저급알킬아미노, 하이드록시-저급알킬아미노, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 펩타이드 결합을 통해 결합되는 아미노산 잔기이고, R4및 R4'는 수소 또는 저급알킬이며, R5및 R5'는 R4및 R4'와 마찬가지로 수소 또는 저급알킬이고, R2및 R3, 및 R2및 R3'는 함께 결합하여 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있으며, R1및 R2, 및 R1' 및 R2'는 함께 결합하여 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 브릿지(bridge), 2 내지 3개의 탄소원자 및 황원자를 갖는 알킬렌 브릿지, 이중결합을 함유하며 3 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 브릿지, 또는 하이드록실, 저급알콕시, 저급알킬 또는 디저급알킬에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, m, n,o, p, q 및 m', n', o', p' 및 q'는 O 내지 1O의 수이다.
본 발명은 또한 다음과 같은 명칭을 갖는 화합물에 관한 것이다:
-N'-3-니트라토피발로일-L-시스테인아미드-글루타치온 혼합 디설파이드, -N'-3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르-글루타치온 혼합 디설파이드, -N'-3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르-N'-아세틸-L-시스테인 혼합 디설파이드, -N-(3-니트라토피발로일)-L-시스테인 에틸에스테르-D,L-페니실라민 혼합 디설파이드, -2-아세틸아미노-3-[2-(2,2-디메틸-3-니트로옥시-프로피오닐아미노)-2-에톡시카보닐에틸디설파닐]-3-메틸부티르산.
이들은 일반적으로 황-함유 아미노산, 특히 글루타치온 또는 페니실라민을 함유하는 비대칭적 디설파이드이다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 그들의 산부가염의 형태일 수도 있다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면 니트라토알킬아릴알카노산 및 니트라토알카노산 구성성분의 지방족 부분(들)은 탄소수 2 내지 6의 쇄길이를 가지며, 이들은 직쇄, 측쇄, 라세미 또는 광학적 이성형일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 니트라토알칸- 및 니트라토알킬아릴알칸-카복실산 유도체는 바람직하게는 황-함유 아미노산의 설파이드, 특히 시스틴, 호모시스틴 또는 페니실라민 디설파이드를 함유한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면 아미노산 디설파이드는 입체화학적 L 또는 DL 형 태 이다.
본 발명의 특히 유리한 추가의 개발에 따르면, 청구된 화합물은 다음과 같은 화학식을 갖는다:
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-D,L-호모시스틴,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디에틸에스테르,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-D,L-호모시스틴 디에틸에스테르,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴디-t-부틸에스테르,
N,N'-디(4-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴 디메틸에스테르,
N,N'-디(3-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴 디메틸에스테르,
N,N'-디(4-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴-디(N,N'-부틸아미드),
N,N'-디(3-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴-디(N,N'-부틸아미드),
N,N'-디(4-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴디아미드,
N,N'-디(3-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴디아미드,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-페니실라민 디설파이드-디아미드,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴디아미드,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N,N'-메틸아미드),
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N,N'-부틸아미드),
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N,N'-t-부틸아미드),
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디모르폴리드,
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디이소프로필에스테르.
EP 0 362 575에 따르면, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 적절한 니트라토 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 유리, 에스테르화 또는 아미드화 아미노산 디설파이드의 아미노 그룹과 축합시킴으로써 그 자체가 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
R3및 R3'가 인접한 카보닐 그룹과 함께 아미드 작용성을 형성한 화학식 I의 화합물은 지금까지 기술된 니트레이트와 비교하여 작용발현이 지연되고 장기간 지속하는 효과를 갖는다. 이것은 혈관확장에 의해 야기된 생리학적 반대-조절의 저하된 활성화를 유도하며 투여간격을 연장시킨다. 대상성기전의 약화는 이것이 니트레이트 치료법 중에 나타나는 반사성빈박과 같은 부작용의 감소를 시사하는 것이기 때문에 특히 유리하다.
따라서, R3및 R3'가 치환되거나 비치환된 아미노 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또 다른 방법으로, 해당하는 니트라토알킬- 또는 니트라토알킬아릴알킬-카복실산 또는 그들의 반응성 유도체를 우선 티올 그룹을 함유하는 아미노산의 아미노그룹과 축합시켜 상응하는 아미드를 생성시키고, 이어서 이것을 요오드산칼륨과 같은 산화제를 사용하여 디아머화시키면서 산화시켜 화학식 I의 상응하는 디설파이드를 수득할 수 있다.
그러나, 이들 방법에 의한 이들 화합물의 제조는 목적하는 화합물이 단지 소량으로 존재하며 높은 수준의 정제가 필요한 불균질한 생성물의 혼합물을 생성시킨다.
이러한 단점은 적절한 니트라토카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 우선 디설파이드 브릿지에 의해 결합된 유리 아미노산의 아미노 그룹과 축합시키고, 생성된 화합물을 그들의 카복실 작용그룹 상에서 활성화된 에스테르로 전환시키고, 이어서 후자를 암모니아, 일급 또는 이급 아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 생성시킴으로써 극복할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 유리산, 반응성 할라이드, 아지드, 에스테르 또는 무수물의 형태인 하기 화학식 III의 화합물을 그 자체가 공지된 방식으로 하기 화학식 IV의 화합물과 축합시켜 화학식 V의 화합물을 생성시키고, 이 화학식 V의 화합물을 그들의 유리 또는 할로겐화된 카복실 작용부위에서 N-하이드록시석신이미드를 사용하여 하기 화학식 VI의 활성화된 카복실산 N-하이드록시석신이미드 에스테르로 전환시킨 다음, 이어서 생성된 화합물을 암모니아, 일급 또는 이급 아민, 특히 저급알킬아민, 디저급알킬아민, 아릴-저급알킬아민, 하이드록시-저급알킬아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 아미노산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
상기식에서, R 및 R'는 화학식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서 R11은 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 치환된 저급알킬을 나타내고, 여기에서 치환체는 할로겐, 하이드록실, 저급알콕시, 아릴옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 아실아미노, 아실옥시, 아릴아미노, 머캅토, 저급알킬티오 또는 아릴티오이며, R12는 R11과 마찬가지로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, R13은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬이고, r은 O 내지 1O의 수이며, R1및 R1'는 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R2및 R2'는 수소, 저급알킬, 페닐, 메톡시-페닐, 페닐-저급알킬,메톡시페닐-저급알킬, 하이드록시페닐-저급알킬, 하이드록시-저급알킬, 알콕시-저급알킬, 아미노-저급알킬, 아실아미노-저급알킬, 머캅토-저급알킬 또는 저급알킬티오-저급알킬이며, R3및 R3'는 화학식 II에서는 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 아릴-저급알킬아미노, 하이드록시-저급알킬아미노, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 펩타이드 결합을 통해 결합된 아미노산 잔기이고, 화학식 IV에서는 하이드록실 또는 할로겐이고, 화학식 VI에서는 상기 언급된 의미와는 상이한 그룹을 나타내며, R4및 R4'는 수소 또는 저급알킬이고, R5및 R5'는 R4및 R4'와 마찬가지로 수소 또는 저급알킬이며, R1및 R2, 및 R1' 및 R2'는 함께 결합하여 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 브릿지(bridge), 2 내지 3개의 탄소원자 및 황원자를 갖는 알킬렌 브릿지, 이중결합을 함유하며 3 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 브릿지, 또는 하이드록실, 저급알콕시, 저급알킬 또는 디저급알킬에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, m, n, o, p. q 및 m', n',o', p' 및 q'는 O 내지 1O의 수이다.
화학식에서 언급된 "저급알킬 래디칼"은 최대 6개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않거나 분지된 탄화수소 래디칼이다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 이소펜틸 그룹이 있다. 저급알콕시래디칼은 마찬가지로 6개 이하의 탄소원자를 함유한다. 구체적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시 그룹이다. 바람직한 저급알킬 또는 알콕시 래디칼은 4개 이하의 탄소원자를 함유한다. 2개의 탄소원자를 갖는 래디칼이 특히 바람직하다. 바람직한 페닐-치환된 저급알킬 래디칼은 페닐메틸 그룹 또는 페닐에틸 그룹이다.
"저급알카노일 래디칼"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방산의 아실 래디칼이다. 적합한 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자이다. 염소 및 브롬 원자가 바람직하다.
"아릴"은 벤질 또는 페닐 래디칼을 의미한다.
치환된 벤질 또는 페닐 래디칼은 바람직하게는 4 위치에서 치환체를 갖는다.
하이드록시-치환된 저급알킬 래디칼은 상술한 형태의 알킬 래디칼상에, 바람직하게는 말단 탄소원자 상에 하이드록실 그룹을 갖는다. 구체적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸 그룹이다.
본 발명에 따르는 화학식 I 및 II의 신규화합물 및 그들의 염은 액체 또는 고체 형태로하여 경구, 장내 또는 비경구로 투여할 수 있다.
바람직하게 사용되는 주사용 매질은 안정화제, 가용화제 또는 완충제와 같이 주사용 용액에 통상적인 첨가제를 함유하는 물이다. 이러한 형대의 첨가제의 예는 타트레이트 및 시트레이트 완충제, 에탄올, 컴플렉스화제(예를들면 에틸렌디아민 데트라아세트산 및 그의 비독성 염), 점도를 조절하기 위한 고분자량 폴리머(예를들어 액체 폴리에틸렌옥사이드)이다. 고체부형제의 예는 전분, 락토즈, 만니톨, 메틸셀룰로즈, 탈크, 고분산 실리카, 고분자량 지방산(예를들어 스테아르산), 젤라틴, 아가-아가(agar-agar), 인산칼슘, 마그네슘스테아레이트, 동물성 및 식물성 지방 및 고체 고분자량 폴리머(예를들어 폴리에틸렌글리콜)이며; 경구투여에 적합한 제제는 경우에 따라 향료 및 감미제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 약제학적 제제는 하나 및/또는 혼합물로 본 발명에 따르는 화합물을 함유한다.
이들 약제학적 제제는 심혈관계의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는데, 예를들어 관상 심장질환, 고혈압 및 심부전증을 치료하기 위한 조성물, 및 뇌 및 신장 혈관을 포함한 말초혈관을 확장시키기 위한 조성물로서 사용될 수 있다.
미리 계산된 양의 하나 또는 그 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제제는 서방성 제제의 형태로 하루에 한번 또는 일정한 간격을 두고 하루에 여러번(하루에 2-3 회) 투여될 수 있다. 하루에 통상적으로 투여되는 활성성분의 양은 체중 75 kg을 기준으로 하여 1일에 20-300㎎이다. 본 발명에 따른 화합물은 주사제의 형대로 하루에 1-8회 투여하거나, 연속적으로 주입할 수 있다. 통상적으로 5-200 ㎎/일이 충분하다.
성분 1, 2 및 3을 체로 치고, 과립화하여 4 및 5 와 균일하게 혼합시키고, 이어서 정제화시킨다.
이하에서는 본 발명은 예를들어 구체화시킨 것이며, 이들로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴의 제조
수산화나트륨 149.1g(3.727mol)을 물 2.5ℓ에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, 빙욕중에서 교반 및 냉각시키면서 L-시스테인 448.0g(1.864mol)을 조금씩 가하는데, 이 동안에 온도는 5℃를 초과하지 않도록 하였다. 여기에 디클로로메탄 2.0ℓ를 가하였다. 이어서, 냉각 및 격렬히 교반하면서, 디클로로메탄 1.0ℓ중의 3-니트라토피발로일클로라이드 734.0g(3.961mol)의 용액 및 물 1.0ℓ중의 수산화나트륨 167.8g(4.195mol)을 동시에 서서히 적가하였으며, 이 동안에 온도는 최고 29℃ 까지 상승하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 0.1ℓ로 세척하고, 교반하면서 37% 농도의 염산 350㎖(4.227mol)를 가하면 오일상 생성물이 침전하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트 2.0ℓ씩으로 3회 추출한 후에, 추출물을 합하여 로타바포르(Rotavapor)에서 농축시켜 갈색 오일상 잔류물을 수득하였다. 이것을 비등하는 에틸아세테이트 2.0ℓ에 용해시키고, 현저하게 저하된 압력(오일펌프 진공)하에 약 55℃의 욕온도에서 항량이 될 때까지 농축시겼다(생성물은 크게 발포한다). 이러한 방법으로 수득된 잔류물을 비등하는 에틸아세테이트 1.0ℓ에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 1.0ℓ로 희석하고, 약 -30℃의 냉동장치 내에서 종자결정을 가하여 결정화를 유도하였다. 결정화된 물질을 흡인여과하여 매회 디클로로메탄 300㎖와 에틸아세테이트 200㎖의 용액 250㎖씩으로 약 -30℃에서 2회 세척하고, 약 40℃의 진공오븐 내에서 항량이 될 때까지 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 318.03g(이론치의 32.16%에 해당)을 수득하였다. 융점 47.2 ℃
[실시예 2]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-D,L-호모시스틴의 제조
제조 및 후처리는 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하였다. 37% 농도의 염산으로 산성화시켜 고체생성물을 침전시키고, 이것을 에틸아세테이트로 추출하여 기술된 바와 같이 농축시켜 백색 고체생성물 51.3g(이론치의 73.5%에 해당)을 수득하였다.
이 생성물을 가열하면서 메탄올 400㎖에 용해시키고, 여과하고 실온으로 냉각시겼다. 여기에 증류수 400㎖를 교반하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하는데, 이 동안에 생성물은 서서히 결정으로 석출하였다. 이것을 흡인여과하여 증류수 60㎖와 메탄올 40㎖로 구성된 혼합물로 1회 세척하고, 이어서 약 2토르 하에 약 40℃의 진공오븐 내에서 항량이 될 때까지 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 31.3g(이론치의 44.8%에 해당)을 수득하였다. 융점 42℃.
[실시예 3]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디에틸에스테르의 제조
3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르 24.4g(82.9mmol)을 실온에서 빙초산 150㎖에 용해시키고, 교반하면서 증류수 300㎖ 중의 요오드산칼륨 2.9g(13.9mmol)의 용액을 서서히 적가하였으며, 이 동안에 혼합물은 갈색을 띄게 되었으며, 15분 동안 교반한 후에 결정성 물질이 침전하였다. 물질을 흡인여과하여 디클로로메탄 150㎖에 용해시키고, 1% 농도의 나트륨티오설페이트 용액 100㎖, 1N 염산 1OO㎖ 및 증류수 1OO㎖로 각각 1회씩 연속적으로 세척하였다. 디클로로메탄상을 농축시키고, 남은 잔류물(25.4g)을 메탄올 150㎖에 용해시키고 증류수 45㎖를 가하였다. 종자결정을 첨가한 후에 물질을 실온에서 결정화시겼다. 결정화가 완료된 후에 플라스크를 냉동기(약 0℃) 내에 넣었다. 물질을 흡인여과하여 매회 메탄올과 증류수가 1:1의 비로 구성되고 약 -25℃로 냉각된 혼합물 30㎖씩으로 2회 세척하고, 약 250 Pa 하에 약 35℃의 진공오븐 내의 오산화인 상에서 항량이 될 때까지 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 16.9g(이론치의 69.5%에 해당)을 수득하였다. 융점 84.9℃
[실시예 4]
디(니트라토피발로일)-D,L-호모시스틴 디에틸에스테르의 제조
호모시스틴 디에틸에스테르 11.4g(35mmol) 및 3-니트라토피발산 12.0g(73.5mmol)을 디클로로메탄 200㎖에 용해시키고, 약 10℃로 냉각시킨 다음, 교반하면서 디클로로메탄 150㎖중의 DCC 15.2g(73.5mmol)의 용액을 약 15분에 걸쳐 적가하는데, 첨가의 종료에 가까운 시점에 DC-유레아가 침전한다. 이어서, 혼합물을 주말동안에 걸쳐 실온에서 교반하고, 우레아를 흡인여과하여 매회 디클로로메탄 50㎖씩으로 2회 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 합하여 매회 1N 염산 100㎖씩으로 2회, 매회 중탄산나트륨 용액 100㎖씩으로 2회, 및 증류수 100㎖로 1회 세척하고, 로타바포르(Rotavapor)에서 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 무수 에탄올 175㎖ 및 에틸아세테이트 25㎖로 구성된 혼합물 중에서 가열하여 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 냉동기(0℃)내에 밤새 넣어두었다. 이 과정에서 형성된 결정을 흡인여과하고, 매회 무수 에탄올 20㎖씩으로 0℃에서 2회 세척한 후에, 약 250 Pa 하에 실온의 진공오븐 내에서 항량이 될 때까지 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 12.4g(이론치의 57.6%에 해당)을 수득하였다. 융점 120.4℃.
[실시예 5]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디-t-부틸에스테르의 제조
L-시스틴 디-t-부틸에스테르 17.76g(0.03mol) 및 나트륨아세테이트 10.36g(0.126mol)을 물 80㎖ 및 디클로로메탄 120㎖에 용해시키고, 10℃ 내지 15℃에서 3-니트라토피발로일클로라이드 12.0g(0.066mol) 및 디클로로메탄 50㎖의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 유기상을 분리하여 IN염산과 진한 중탄산나트륨 용액 각 50㎖씩으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 회전식 증발기에서 농축시졌다.
남은 잔류물을 에탄올로부터 결정화시키는데, 이것은 -25℃에서 밤새 완결되었으며, 에탄올(-25℃) 10㎖로 1회 세척하였다.
이렇게하여 생성물 12.73g(이론치의 66.02%에 해당)을 수득하였다. 융점 93.7℃
[실시예 6]
N,N'-디(4-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴 디메틸에스테르의 제조
L-시스틴 디메틸에스테르 염기 1.48g(0.055mol)을 메틸렌클로라이드 10㎖중에서 교반하여 용해시키고, 트리에틸아민 0.56g(0.055mol)을 가한 다음, 이어서 메틸렌클로라이드 10㎖중의 4-니트라토메틸벤조일클로라이드 2.16g(O.O1mol)의 용액을 서서히 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 생성물을 흡인 여과하고, 1N 염산 2×15㎖ 및 물 2×15㎖로 세척하고, 건조시킨 다음, 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 무색결정을 생성시겼다.
이렇게하여 생성물 1.89g(이론치의 60.4%에 해당)을 수득하였다. 융점 155℃.
[실시예 7]
N,N'-디(3-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴 디메틸에스테르의 제조
제조방법은 4-니트라토메틸벤조일 유도체와 유사하게 수행하였다. 이 경우에는 조생성물이 반응혼합물의 메틸렌클로라이드 중에 용액으로서 잔류하기 때문에, 2시간 동안 교반한 후에 이 생성물을 1N 염산 15㎖ 및 물 2×15㎖로 세척하고, 건소시키고 진공중에 증발시킨 다음, 이어서 디이소프로필에테르로부터 재결정화시켜 무색 침상결정을 생성시킨다.
이렇게하여 생성물 2.68g(이론치의 85.6%에 해당)을 수득하였다. 융점 91℃.
[실시예 8]
디-N,N'-(4-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴-디-N,N'-부틸아미드의 제조
L-시스틴-디-N,N'-부틸아미드 염기 1.23g(0.0035mol)을 메틸렌클로라이드 20㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.61g(0.006mol)을 가한 다음, 메틸렌클로라이드 10㎖중의 4-니트라토메틸벤조일클로라이드 1.29g(0.006mol)의 용액을 서서히 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 1N 염산 20㎖ 및 물 2×15㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 증발건조시킨 후, 메틸렌클로라이드로부터 재결정화시켜 무색 분말을 생성시켰다.
이렇게하여 생성물 0.93g(이론치의 26.3%에 해당)을 수득하였다. 융점 183℃.
[실시예 9]
(S,S)-비스-N,N'-(3-니트라토메틸벤조일)시스틴-디-N,N'-부틸아미드의 제조
제조는 4-니트라토메틸벤조일 유도체와 유사한 방법으로 수행하였다
외관 : 무색분말
생성물의 수율은 0.4g(이론치의 11.3%에 해당)이었다. 융점 174-175℃
[실시예 10]
N,N'-디(4-니트라토메틸벤조일)시스틴디아미드의 제조
시스틴디아미드 염기 1.03g(0.0035mol)을 메틸렌클로라이드 20㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.60g(0.006mol)을 가한 다음, 메틸렌클로라이드 10㎖중의 4-니트라토메틸벤조일클로라이드 1.29g(0.006mol)의 용액을 서서히 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 1N 염산 20㎖ 및 물 2×20㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전식 증발기에서 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌클로라이드로부터 재결정화시켜 무색 분말을 생성시켰다.
이렇게하여 생성물 0.32g(이론치의 15.3%에 해당)을 수득하였다. 융점 143℃.
[실시예 11]
(S,S)-N,N'-비스(3-니트라토메틸벤조일)시스틴디아미드의 제조
제조는 4-니트라토메틸벤조일 유도체와 유사한 방법으로 수행하여 무색 분말을 수득하였다.
생성물의 수율은 0.25g(이론치의 12.2%에 해당)이었다. 융점 136℃.
[실시예 12]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-페니실라민 디설파이드-디 아미드의 제조
제 1 단계 : L-페니실라민 디설파이드 비스아미드의 제조
L-페니실라민 디설파이드 디메틸에스테르×2HCl 7.95g(0.02mol)을 -40 내지 -55℃에서 액체암모니아 약 100㎖에 도입시키고, -40 내지 -30℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각욕을 제거하여 암모니아를 증발시겼다. 이어서 혼합물을 욕온도를 -50℃로 하여 로타바포르(Rotavapor) 에서 농축시키고, 전체 잔류물을 뜨거운 이소프로판올 40㎖에 녹이고 여과하였다. HCl 가스를 여액에 통과시켜 생성물을 침전시키고 흡인여과하였다.
이렇게하여 생성물 4.6g(이론치의 62.61%에 해당)을 수득하였다.
제 2 단계 ; N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-페니실라민 디설파이드-디아미드의 제조
L-페니실라민 디설파이드 비스아미드×2HCl 4.41g(12mmol) 및 중탄산나트륨 4.03g(48mmol)을 물 100㎖에 용해시키고, 디클로로메탄 60㎖를 가하여 혼합물을 두가지 상이 모두 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 그후에, 실온에서 디클로로메탄 60㎖중의 3-니트라토피발로일클로라이드 4.36g(24mol)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반한 다음, 유기상을 분리하여 매회 1N 염산 50㎖씩으로 2회 세척하였다. 디클로로메탄을 제거하고, 남아있는 오일상 잔류물을 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하였다.
이렇게하여 생성물 3.45g(이론치의 49.17%에 해당)을 수득하였다.
[실시예 13]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디아미드의 제조
제 1 단계 : N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디(N-하이드록시석신이미드에스테르)의 제조
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴(실시예 1) 477.5g(0.9mol) 및 N-하이드록시석신이미드 213.4g(1.854mol)을 테트라하이드로푸란 1400㎖에 용해시키고, 5℃로 냉각시킨 다음, 빙욕중에서 교반 및 냉각시키면서 테트라하이드로푸란 600㎖중의 DCC 382.5g(1.854mol)의 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 이 동안에 혼합물의 온도는 30℃로 상승하였으며, 교반을 계속하면서 우선 테트라하이드로푸란 0.5ℓ를 가한 다음 약 50℃로 가열하고 이어서 아세톤 0.5ℓ로 더 희석함으로써 결정화를 수행하였다. 그후, 혼합물을 약 50℃에서 약 30분 동안 교반하고, DC-우레아를 흡인여과하여(393.1g, 건조중량 = 이론치의 94.5%), 아세톤 0.5ℓ로 세척하였다. 유기용액을 합하여 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 1.7ℓ중에서 환류시킴으로써 용해시키고, DC-우레아의 나머지 잔류물(7.5g = 이론치의 1.8%)을 여과하였다. 실온에서 밤새 정치시긴 후에, 결정으로 석출된 물질을 분리하여 매회 에틸아세테이트 0.2ℓ씩으로 2회 세척한 다음 약 250 Pa 하에 실온의 진공오븐에서 항량이 될 때까지 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 373.9g(이론치의 57.3%에 해당)을 수득하였다.
제 2 단계 : N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴디아미드의 제조
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디(N-하이드록시석신이미드 에스테르) 72.4g(0.1mol)을 에틸아세테이트 300㎖에 용해시켰다. 여기에 교반하면서(25% 농도) 암모니아 용액 1.65㎖ 및 물 6㎖로 구성된 용액을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, (25% 농도) 암모니아 용액 1.65㎖ 및 물 6㎖로 구성된 또 다른 용액을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다.
유기상을 분리하여 물 1OO㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 활성탄으로 청정화하고, 용매를 완전히 제거하여 잔류물 56.72g을 남게 하였다. 이것을 메탄올 90㎖에 용해시키고, 물 40㎖를 가하여 -25℃에서 재결정화시켰다.
침전된 생성물을 흡인여과하고 1:1 메탄올/물을 매회 25㎖ 씩 사용하여 세척하였다.
이렇게하여 생성물 37.4g(이론치의 70.75%에 해당)을 수득하였다. 융점 82.3℃ .
[실시예 14]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N-메틸아미드)의 제조
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N-하이드록시석신이미드 에스테르)(실시예 13, 제 1단계) 72.4g(0.1mol)을 에틸아세테이트 300㎖에 용해시키고, 실온에서 교반하면서(40% 농도) N-메틸아민 용액 19㎖ 및 물 60㎖로 구성된 용액을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그후에, 상기의 용액을 추가로 1.7㎖ 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다.
유기상을 분리하여 물 1OO㎖로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 활성탄으로 청정화하였다. 용매를 완전히 제거하여 잔류물 59.44g을 남게 하였다. 이것을 메탄올 90㎖에 용해시키고, 물 40㎖를 가하여 재결정화시켰다.
침전된 생성물을 흡인여과하고 1:1 메탄올/물을 매회 25㎖씩 사용하여 세척하였다.
이렇게하여 생성물 38.51g(이론치의 69.18%에 해당)을 수득하였다. 융점 166.5℃.
[실시예 15]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N-부틸아미드)의 제조
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디(N-하이드록시석신이미드 에스테르)(실시예 13, 제 1단계) 7.3g(0.01mol)을 실온에서 디클로로메탄 80㎖에 용해시키고, 교반하면서 디클로로메탄 20㎖중의 n-부틸아민 1.61g(0.022mol)의 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 유기상을 1N 염산 1O㎖, 9% 농도의 중탄산나트륨 용액 10㎖ 및 물 10㎖로 각각 1회씩 연속적으로 세척하고, 로타바포르(Rotavapor)에서 증류시켜 잔류물 5.7g(= 이론치의 89.0%)을 생성시키고, 이것을 O℃에서 메탄올 2O㎖ 및 H2O 2㎖로부터 재결정화시켰다.
이렇게하여 생성물 4.3g(이론치의 67.1%에 해당)을 수득하였다. 융점 78.4℃ .
[실시예 16]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디(N-t-부틸아미드)의 제조
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디(N-하이드록시석신이미드 에스테르)(실시예 13, 제 1단계) 7.3g(0.01mol)을 디클로로메탄 80㎖에 용해시키고, 교반하면서 디클로로메탄 20㎖ 중의 t-부틸아민 1.61g(0.022mol)의 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 유기상을 1N 염산 10㎖, 9% 농도의 중탄산나트륨 용액 1O㎖ 및 물 1O㎖로 각각 1회씩 연속적으로 세척하고, 로타바포르(Rotavapor)에서 증류시켜 잔류물 6.1g(= 이론치의 95.2%)을 생성시키고, 이것을 O℃에서 메탄올 25㎖ 및 H2O 2㎖로부터 재결정화시겼다.
이렇게하여 생성물 2.4g(이론치의 37.5%에 해당)을 수득하였다. 융점 81-82℃.
[실시예 17]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴디모르폴리드의 제조
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디(N-하이드록시석신이미드 에스테르)(실시예 13, 제 1단계) 7.3g(0.01mol)을 디클로로메탄 80㎖에 용해시키고, 교반하면서 디클로로메탄 20㎖ 중의 모르폴린 1.92g(0.022mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 유기상을 1N 염산, 진한 중탄산나트륨 용액 및 물을 각각 1O㎖씩 사용하여 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증류시켜 용매를 완전히 제거함으로써 잔류물 6.06g(= 이론치의 91.2%)을 수득하고, 이것을 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하였다.
이렇게하여 생성물 4.71g(이론치의 70.9%에 해당)을 수득하였다. 융점 33.6℃.
[실시예 18]
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디이소프로필 에스테르의 제조
N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디(N-하이드록시석신이미드 에스테르) (실시예 13, 제 1단계) 7.3g(10mmol)을 2-프로판올 150㎖에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 이어서 2-프로판올을 로타바포르(Rotavapor)에서 대부분 제거하였다. 남아있는 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 녹이고 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 회전식 증발기에서 완전히 증발시켜 오일로서 잔류물 5.86g(이론치의 95.28%)을 수득하였다.
후자의 잔류물을 메탄올 35㎖ 중에서 가열함으로써 용해시키고, -25℃에서 재결정화시겼다. 침전된 생성물을 흡인여과하여 저온에서 매회 메탄올 5㎖씩을 사용하여 세척하고, 실온의 진공오븐에서 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 4.01g(이론치의 65.31%에 해당)을 수득하였다 융점 88.2℃.
[실시예 19]
N'-3-니트라토피발로일-L-시스틴아미드-글루타치온 혼합 디설파이드이 제조
글루타치온 3.1g(1Ommol)을 H2O 10㎖에 용해시키고, 질소 가스하에서 메탄올 50㎖중의 N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디아미드(실시예 13) 5.3g(10mmol)으로 구성된 용액과 혼합시킨 다음, 실온에서 3일 동안 정치시키고, 이어서 로타바포르(Rotavapor)내에서 증발건조시겼다. 잔류물 8.7g을 메탄올 30㎖ 및 물 20 ㎖에 용해시키고, 뷔치(Buchi) 크로마토그라피 시스템을 사용하여 RP-18 칼럼 상에서 크로마토그라피시켰다. 두번째 분획을 로토바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시켜 잔류물 1.5g을 수득하고, 이것을 물 1㎖ 및 에탄올 25㎖중에서 가열함으로써 용해시겼다. 0℃의 냉동기내에서 밤새 결정으로 석출된 물질을 흡인여과하여 매회 에탄올 5㎖씩으로 2회 세척하고, 약 2토르하에 실온에서 진공오븐내의 오산화인 상에서 항량이 되도록 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 0.87g(이론치의 15.3%에 해당)을 수득하였다. 융점 87.7℃ .
[실시예 20]
N-3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸 에스테르-글루타치온 혼합 디설파이드의 제조
3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르 17.7g(60mmol)을 아세트산 100㎖에 용해시키고, H2O 85㎖ 및 아세트산 50㎖중의 글루타치온 18.50g(60mmol)으로 구성된 용액을 가하였다. 이 혼합물을 수욕(1O℃) 중에서 교반 및 냉각시키면서, 혼합물이 연황색 색상을 나타낼 때까지 물 65㎖ 중의 요오드산칼륨4.28g(20mmol)으로 구성된 수용액을 약 30분간에 걸쳐 적가하였다(발열반응).
실온에서 수분 동안 교반한 후에, 물질이 결정화하며, 박층크로마토그라피에 의해 N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디에딜에스테르로서 확인되었다. 약 0℃로 냉각된 용액에 물 100㎖를 가하고, 결정화된 물질을 흡인여과하여 물 75 ㎖로 세척하고 건조시켰다(9.0g = 이론치의 76.7%). 이것으로부터 모액을 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시키고, 남아있는 잔류물을 물 1OO㎖ 및 에틸아세테이트 250㎖와 함께 교반하였다. 이 동안에, 젤라틴성 생성물이 침전되었지만 흡인여과할 수는 없었고, 따라서 1N HCl 1OO㎖를 가하여 용해시겼다. 수용액을 합하여 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시켜 오일상 잔류물(15.5g)을 수득하였다. 이것을 물 50㎖에 용해시키고, 25% 농도의 암모니아 용액으로 pH 4.5로 조정하였다. 조정된 용액을 0℃로 냉각시켰지만, 결정화는 일어나지 않았다. 따라서, 이것을 다시 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시키고, 뷔치(Buchi) 크로마토그라피 시스템을 사용하여 RP-18 칼럼 상에서 크로마토그라피시켰다. 분획화가 일어나지 않았기 때문에, 용액을 농축시키고, 수득한 잔류물(10.9g)을 15 칼럼 런(run)으로하여 아비메드(Abimed) 크로마토그라피 시스템을 사용하여 분획화시켰다. 두번째 분획을 합하여 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시키고, 나머지 잔류물(1.2g)을 에탄올 25㎖ 및 물 1.5㎖ 중에서 가열함으로써 용해시키고, 0℃의 냉동기내에서 밤새 정치시켰다. 이 동안에 결정으로 석출된 생성물을 흡인여과하여, 0℃에서 매회 에탄올 5㎖씩을 사용하여 2회 세척한 다음, 약 2토르하에 실온에서 진공오븐내의 오산화인 상에서 항량이 되도록 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 0.77g(이론치의 6.4%에 해당)을 수득하였다. 융점 167.6℃.
[실시예 21]
N-3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸 에스테르-N-아세틸-L-시스테인 혼합 디설파이드이 제조
3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르 5.9g(20mmol)을 아세트산 50㎖에 용해시키고, 물 25㎖중의 N-아세틸-L-시스테인 3.3g(20mmol)으로 구성된 용액을 가하였다. 이 혼합물을 수욕(10℃) 중에서 교반 및 냉각시키면서, 혼합물이 연황색 색상을 나타낼 때까지 물 25㎖중의 요오드산칼륨 143g(0.66mmol)으로 구성된 수용액을 약 15분간에 걸쳐 적가하였다(발열반응). 실온에서 수분동안 교반한 후에, 물질이 결정화하며, 박층크로마토그라피에 의해 N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디에틸에스테르로서 확인되었다. 약 0℃로 냉각된 용액에 물 1OO㎖를 가하고, 결정화된 물질을 흡인여과하여 건조시켰다(2.8g = 이론치의 71.6%). 이것으로부터 모액을 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시겼다. 남아있는 잔류물을 물 50㎖ 및 에틸아세테이트 200㎖와 함께 교반하였다. 유기상을 분리하여 1N HCl 50㎖ 및 H2O 50㎖씩으로 각각 1회씩 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발건조시켰다. 그후에 남아있는 오일상 생성물 4.1g을 뷔치(Buchi) 시스템을 사용하여 RP 칼럼 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제하였다. 로타바포르(Rotavapor) 내에서 증발시킨 두번째 분획으로부터의 잔류물(3.9g)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 물 15㎖를 가한 다음, 혼합물을 교반하면서 약 0℃ 냉각시켰다. 이 동안에 결정으로 석출된 물질을 흡인여과하여, 진공오븐내에서 항량이 되도록 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 2.4g(이론치의 79.0%에 해당)을 수득하였다. 융점 생성물은 수주후에 점성 오일이 되는 결정으로 수득되었다.
[실시예 22]
N-(3-니트라토피발로일)-L-시스테인 에틸 에스테르-D,L-페니실라민 혼합 디설파이드의 제조
3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르 8.82g(30mmol)을 메탄올 120㎖에 용해시키고, 5℃-10℃에서 물 40㎖ 및 1N 염산 20㎖ 중의 D,L-페니실라민 4.50g(30mmol)으로 구성된 용액을 가하였다. 요오드산칼륨 2.14g(10mmol)을 가한 후에, 혼합물을 10℃-15℃에서 약 1.5시간 동안 교반한 다음, 티오황산나트륨으로 탈색시키고, 결정화된 잔류물을 약 5℃에서 흡인여과하였다. 공기중에서 건조시켜 잔류물 5.8g을 수득하였으며, 이것은 박층크로마토그라피에 의해 N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디에틸에스테르로서 확인되었다.
여액을 회전식 증발기에서 완전히 증발시키고, 잔류물을 진한 나트륨아세테이트 용액 100㎖에 녹여 약 80℃에서 활성탄 1g으로 청정화시키고, 염화나트륨 20g을 가하였다(등명한 용액). 냉동기내에서 밤새 결정으로 석출된 생성물을 흡인여과하여, 진공오븐 내의 실온에서 건조시켰다.
이렇게하여 생성물 1.83g(이론치의 13.8%에 해당)을 수득하였다. 융점 132.5℃.
[실시예 23]
2-아세틸아미노-3-[2-(2,2-디메틸-3-니트로옥시프로피오닐아미노)-2-에톡시카보닐에틸디설파닐]-3-메틸부티르산의 제조
N-아세틸-D,L-페니실라민 1.91g(1Ommol) 및 3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르 2.94g(10mmol)을 메탄올 40㎖ 및 물 15㎖에 용해시켰다. 15℃-20℃에서, 요오드산칼륨 710㎎(3.3mmol)을 조금씩 나누어 가하였다.(스파튤라팁 만큼의 요오드산칼륨을 추가로 첨가한 후에, 유리 요오드로 인해 영구적인 황색 색상이 남게된다.) 혼합물을 소량의 티오황산나트륨을 가하여 탈색시키고, 회전식 증발기 내에서 증발시겼다. 잔류물을 진한 중탄산나트륨 용액에 녹이고 (C02방출), N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디에틸에스테르를 TLC로 확인하면서 디클로로메탄으로 수회 추출함으로써 분리하였다. 추출물을 회전식 증발기에서 증발시켜 잔류물 1.1g을 수득하였다.
수성상을 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트 50㎖로 추출하였다.
에틸아세테이트를 완전히 제거하여 잔류물 1.48g을 수득하였다.
전체 잔류물을 150㎎씩 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하였다(RP-18 칼럼, 아비메드(Abimed) 크로마토그라피 시스템).
분획 2로부터의 잔류물을 1/1 에틸아세테이트/n-헥산 30㎖로부터 재결정화시켰다.
이렇게하여 생성물 350 ㎎(이론치의 7.24%에 해당)을 수득하였다. 융점 120.2℃.
약물학적 데이타
시험관내 혈관이완
화학식 I의 화합물의 혈관이완효과는 시험관내에서 분리된 랫트의 대동맥환에 대해 조사하였다. 이러한 목적을 위해, 랫트를 마취시킨 다음, 흉대동맥을 적출하여 지방 및 외래조직을 제거하고, 약 5mm 폭을 갖는 환상절편으로 나누었다. 대동맥환을 티로드 용액을 함유하는 온도-조절욕에 옮기고, 여기에 5% CO2/95% O2를 통과시키고, 2g의 전부하를 적용하였다. 힘의 변화를 연속적으로 기록하면서, 혈관환을 페닐에프린 2×10-7mol/ℓ로 90분 동안 평형화시킨 후에 전수축시겼다. 안정한 수축레벨에 도달한 후에, 니트라토 화합물을 혈관욕 액체에 점증적으로 가하였는데, 각각의 경우에 그 다음의 더 고농도는 안정한 이완레벨에 도달한 후에만 첨가한다. 전수축된 혈관환의 5O% 이완을 유도하는 개개 화합물의 농도(EC50)는 얻어진 농도-효과 플롯으로부터 구하였다. 표 1은 이러한 방법으로 측정한 예로 선택된 화합물의 EC50값을 기록한 것이다.
[표 1]
의식이 있는 개에게 있어서 혈압에 대한 효과
니트레이트의 생체내 효과를 입증하기 위하여 수축기 동맥혈압(SAP), 중심정맥압(CVP) 및 폐동맥혈압(PAP)에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 의식이 있는 개에게서 조사하였다. SAP는 대퇴동맥을 통해 대동맥에 삽입된 팁카테터 변환기(tip catheter trnasducer)를 사용하여 측정하였으며, CVP 및 PAP는 좌경정맥을 통해 삽입되고 카테터 팁이 각각 폐동맥 및 우심방 까지 나아가고 그의 강을 통하여 각각의 압력이 사타담(Statham) 압력변환기까지 통과하는 스완-간쯔(Sawn-Ganz) 카테터를 사용하여 측정하였다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 야기된 혈압의 저하를 정량화하기 위하여 혈압에 관하여 기록된 변화의 커브 아래 부분의 면적(AUC)을 측정하였다. 표 2는 본 발명에 따르는 디설파이드 화합물 13.4㎍/kg을 정맥내 투여한 후 및 이소소르비드 5-모노니트레이트(5-ISMN) 26.8 ㎍/kg을 정맥내 투여한 후에 해당하는 혈압저하에 관한 AUC 값을 기록하고 있다.
[표 2]
본 발명에 따른 화합물을 투여한 후의 혈압저하와 관련하여 전통적인 니트레이트 5-ISMN에 비해 명백하게 더 큰 AUC 값은 그들의 높은 활성을 입증하는 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    상기식에서, R 및 R'는 화학식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서 R11은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬을 나타내고, R12는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬을 나타내며, R13은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬이고, r은 O 내지 1O의 수이며, R1및 R1'는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬을 나타내고, R2및 R2'는 수소이며, R3및 R3'는 하이드록실, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시, 아미노, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬아미노, 모르폴린 또는 펩타이드 결합을 통해 결합되는 아미노산 잔기이고, R4및 R4'는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬이며, R5및 R5'는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬이고, m, n, o, p, q 및 m', n',o', p' 및 q'는 O 내지 1O의 수이다.
  2. 제1항에 있어서, 니트로알칸- 또는 니트라토알킬아릴알칸-카복실산 성분이 직쇄, 측쇄, 라세미 또는 광학적 이성형일 수 있는 탄소수 2 내지 6의 쇄길이를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 함유되어 있는 아미노산 디설파이드가 시스틴, 호모시스틴 또는 페니실라민 디설파이드임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 아미노산 디설파이드가 입체화학적 L 형태임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 아미노산 디설파이드가 입체화학적으로 라세믹 D,L-형태임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 5항중의 어느 하나에 있어서,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-D,L-호모시스틴,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디에틸에스테르,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-D,L-호모시스틴디에틸에스테르,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디-t-부틸에스테르,
    N,N'-디(4-니트라토메딜벤조일)-L-시스틴 디메릴에스테르,
    N,N'-디(3-니트라토메릴벤조일)-L-시스틴 디메틸에스테르,
    N,N'-디(4-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴-디(N,N'-부틸아미드),
    N,N'-디(3-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴-디(N,N'-부틸아미드),
    N,N'-디(4-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴디아미드,
    N,N'-디(3-니트라토메틸벤조일)-L-시스틴디아미드,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-페니실라민 디설파이드-디아미드,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴디아미드,
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N,N'-메틸아미드),
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N,N'-부틸아미드),
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디(N,N'-t-부틸아미드),
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴-디모르폴리드 또는
    N,N'-디(3-니트라토피발로일)-L-시스틴 디이소프로필에스테르의 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물,
  7. 니트라토알킬- 또는 니트라토알킬아릴알킬-카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 아미노산 디설파이드의 아미노 그룹과 축합시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 6항중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
  8. 니트라토알킬- 또는 니트라토알킬아릴알킬-카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 티올 그룹을 함유하는 아미노산의 아미노 그룹과 축합시키고, 생성된 화합물을 이어서 다이머화에 의해 산화시켜 상응하는 디설파이드를 생성시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 6항중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
  9. 유리산, 반응성 할라이드, 아지드, 에스테르 또는 무수물의 형태인 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 축합시켜 화학식 V의 화합물을 생성시키고, 생성된 화학식 V의 화합물을 그들의 유리 또는 할로겐화된 카복실 작용부위에서 N-하이드록시석신이미드를 사용하여 하기 화학식 VI의 활성화된 카복실산 N-하이드록시석신이미드 에스테르로 전환시킨 다음, 이어서 생성된 화합물을 암모니아, 아민, 모르폴린 또는 아미노산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시킴으로 특징으로 하여, 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    [화학식 VI]
    상기식에서, R 및 R'는 화학식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서 R11은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬을 나타내고, R12는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬을 나타내며, R13은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬이고, r은 O 내지 1O의 수이며, R1및 R1'는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬을 나타내고, R2및 R2'는 수소이며, R3및 R3'는 화학식 II에서는 아미노, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬아미노, 모르폴린 또는 펩타이드 결합을 통해 결합된 아미노산 잔기이고, 화학식 IV에서는 하이드록실 또는 할로겐이고, 화학식 VI에서는그룹을 나타내며, R4및 R4'는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬이며, R5및 R5'는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬이고, m, n, o, p, q 및 m', n',o', p' 및 q'는 O 내지 1O의 수이다.
  10. 화학명이 N'-3-니트라토피발로일-L-시스테인아미드-글루타치온 혼합 디설파이드; N'-3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르-글루타치은 혼합 디설파이드; N'-3-니트라토피발로일-L-시스테인 에틸에스테르-N'-아세틸-L-시스테인 혼합 디설파이드; N-(3-니트라토피발로일)-L-시스테인 에틸에스테르-D,L-페니실라민 혼합 디설파이드; 또는 2-아세틸아미노-3-[2-(2,2-디메틸-3-니트로옥시-프로피오닐아미노)-2-에톡시카보닐에틸디설파닐]-3-메틸부티르산인 화합물.
  11. 통상적인 부형제 및 보조제와 함께 하나 또는 그 이상의 제1항 또는 10항에 따는 화합물을 함유함을 특징으로하는 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제.
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