FR2703047A1 - Dérivés nitrés de la sydnonimine, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. - Google Patents
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Abstract
Dérivés nitrés de la sydnonimine, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. Ces produits sont de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne des dérivés nitrés de la sydnonimine, leur procédé de préparation et leur application comme médicament.
Chez l'homme, les maladies cardiovasculaires et notamment l'angor d'effort et de repos sont des troubles de plus en plus fréquents et souvent invalidants, nécessitant une thérapeutique appropriée. Dans le cas des insuffisances cardiaques chroniques sévères, il est connu de prescrire depuis de nombreuses années des dérivés nitrés tels que la trinitrine ou le dinitrate d'isosorbide. Les sydnonimines, et plus particulièrement la molsidomine sont également connues comme étant des antiangineux susceptibles de prévenir efficacement les manifestations de l'angor d'effort ou de repos. Dans ce domaine, il était donc intéressant de poursuivre les recherches afin de tenter de trouver des nitrates organiques associés à une sydnonimine présentant une activité améliorée et rapide et démunie d'effets secondaires.Or, la Demanderesse a découvert de nouvelles sydnonimines possédant un groupement nitrate organique.
La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I)
dans laquelle m et n, identiques ou différents, représentent 0, 1, 2 ou 3, - A représente un groupement cyclohexane-1,4-diyle ou un
groupement de formule générale (II)
où R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-C4.
dans laquelle m et n, identiques ou différents, représentent 0, 1, 2 ou 3, - A représente un groupement cyclohexane-1,4-diyle ou un
groupement de formule générale (II)
où R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-C4.
soit R1 représente un atome d'hydrogène et R représente un groupement dialcoylamino, dicyclohexylamino ou un groupement de formule générale (III)
où R41 R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-Cq et D représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement méthylène, alcoylimino, sulfinyle ou sulfonyle, soit R et R1 forment un ensemble avec respectivement les atomes d'azote et de carbone qui les portent, un système polycyclique de formule générale (IV), orthocondensé avec le cycle de la sydnonimine en position 3,4
dans laquelle - R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle ou un hétéro
cycle azoté en C1-C5, - R11 et R12, soit identiques ou différents représen
tent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un
groupement alcoyle, alcoxyle, aralcoyle, soit forment
ensemble un groupement méthylènedioxyle, - soit R8 et Rg forment ens-emble une liaison éthyléni
que, soit R8 représente un groupement alcoyle,
alcoxycarbonylalcoyle, aryle, alcoyle ou cyclo
alcoyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un
groupement alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle,
sous leurs différentes formes tautomères possibles et
stéréoisomères éventuelles ainsi que leurs sels d'ad
dition avec les acides.
où R41 R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-Cq et D représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement méthylène, alcoylimino, sulfinyle ou sulfonyle, soit R et R1 forment un ensemble avec respectivement les atomes d'azote et de carbone qui les portent, un système polycyclique de formule générale (IV), orthocondensé avec le cycle de la sydnonimine en position 3,4
dans laquelle - R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle ou un hétéro
cycle azoté en C1-C5, - R11 et R12, soit identiques ou différents représen
tent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un
groupement alcoyle, alcoxyle, aralcoyle, soit forment
ensemble un groupement méthylènedioxyle, - soit R8 et Rg forment ens-emble une liaison éthyléni
que, soit R8 représente un groupement alcoyle,
alcoxycarbonylalcoyle, aryle, alcoyle ou cyclo
alcoyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un
groupement alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle,
sous leurs différentes formes tautomères possibles et
stéréoisomères éventuelles ainsi que leurs sels d'ad
dition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, ou phosphorique, ou les acides organiques tels que les acides acétique, propionique, maléique, benzolque, succinique, méthanesulfonique, paratoluènesulfonique.
L'expression "alcoyle" telle qu'elle est utilisée pour la désignation des divers symboles désigne des groupements alcoyle en C1-C4, linéaires ou ramifiés, comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tertiobutyle.
L'expression tdialcoylamino' peut désigner notamment un groupement diméthylamino, diéthylamino, dibutylamino, diisopropylamino, ditertiobutylamino, méthyltertiobutylamino, propyltertiobutylamino, méthyl - propylamino, méthyléthylamino.
L'expression "alcoylimino" peut désigner notamment un groupement méthylimino, éthylimino, isopropylimino, butylimino, sec-butylimino.
L'expression "alcoxyle" désigne des groupements alcoxyle en C1 -C4 tels que les groupements méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, butoxyle, isopropoxyle, isobutoxyle, sec-butoxyle, tertiobutoxyle.
L'expression halogène désigne un atome de fluor, de chlore ou de brome.
L'expression "aryle" désigne par exemple, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore, ou de brome, ou des radicaux alcoyle ou alcoxyle ou un radical aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes tels que l'oxygène, le soufre ou l'azote. Parmi ces radicaux aryle, on peut citer les radicaux phényle, (o-, m-, ou p-) méthoxyphényle, (3,4-, 2,6-, 2,3-) diméthoxyphényle, (o-, m-, ou p-) tolyle, thiényle, pyridyle, 3,4, 5-triméthoxyphényle.
L'expression "aralcoyle" désigne les groupements de formule générale Ar-CH2- dans laquelle Ar représente un groupement aryle.
Parmi ces radicaux aralcoyle, on peut citer les radicaux benzyle, anisyle, vératryle, triméthoxy3,4,5 benzyle, thényle.
L'expression "aralcoxyle" désigne les groupements de formule générale Ar-CH2O dans laquelle Ar représente un groupement aryle. Parmi les radicaux aralcoxyle, on peut citer le radical benzyloxyle, anisyloxyle, vératryloxyle.
L'expression "cycloalcoyle" peut désigner, par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
L'expression "alcoxycarbonylalcoyle" désigne les groupements de formule générale R'-OCO-CH2- dans laquelle R' représente un groupement alcoyle tels que les radicaux méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, butoxycarbonylméthyle.
L'expression "hétérocycle azoté en C4-C5" désigne les radicaux pipéridino, pyrrolidin-l yle ou méthyl-4 pipérazin-l yle.
Parmi les radicaux de formule générale (III), on peut citer les radicaux morpholino, pipéridino, diméthyl-2,6 pipéridino, méthyl-4 pipérazin-l yle.
Parmi les radicaux de formule (IV), on peut citer les radicaux méthyl-2 dihydro-1,2 phtalazinyl-3,4, diyl, éthyl-2 dihydro-1,2 phtalazinyl-3,4 diyl, butyl-2 dihydro-1,2 phtalazinyl-3,4 diyl, diméthyl-1,2 dihydro1,2 phtalazinyl-3,4 diyl, éthyl-2 méthyl-l dihydro-1,2 phtalazinyl-3,4 diyl, butyl-2 méthyl-l dihydro-1, 2 phtalazinyl-3,4 diyl, butyl-2 diméthyl-l,l dihydro-1,2 phtalazinyl-3,4 diyl.
Les produits de formule générale (I) possèdent, dans leur structure, des centres ioniques positifs et négatifs, ils peuvent donc présenter plusieurs formes tautomères. Par ailleurs, certains produits de formule générale (I) peuvent posséder un ou plusieurs atomes de carbone chiraux.
La présente invention couvre la totalité des formes tautomères et stéréoisomères possibles ainsi que les différentes formes cristallines, solvats ou hydrates.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule (I), m représente 0, n représente 1, R et R1 ont la signification donnée précédemment, A représente un groupement de formule générale (II)
dans laquelle R2 et R3, identiques, représentent un groupement méthyle, sous leurs différentes formes tautomères possibles et stéréoisomères éventuelles, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
dans laquelle R2 et R3, identiques, représentent un groupement méthyle, sous leurs différentes formes tautomères possibles et stéréoisomères éventuelles, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Ces derniers produits présentent la formule générale (V)
dans laquelle R et R1 ont la signification donnée précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
dans laquelle R et R1 ont la signification donnée précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les produits de formule (V), on peut plus particulièrement citer les produits de formule générale (VI) dans laquelle R conserve la signification donnée précédemment et R1 représente un atome d'hydrogène et les produits de formule (VII) dans laquelle R et R1 forment ensemble avec respectivement les atomes d'azote et de carbone qui les portent, un système polycyclique (de formule générale IV), ortho-condensé avec le cycle de la sydnonimine en position 3,4 et R8, Rg et R10 conservent la signification donnée précédemment
Parmi les produits de formules générales (VI) et (VII), on peut citer plus particulièrement
- le chlorhydrate de N-(nitrooxy-3 diméthyl2,2 propionoyl-l) morpholino-3 sydnonimine, désigné par la suite 1, (VI avec R = morpholino),
- le N-[butyl-5 dihydro-3,4 1H-(1,2,3-oxa- diazolo) (4,3-a) phtalazin-4 ium-1-ylidène] diméthyl-2, 2 nitrooxy-3 propionamide, sel interne, désigné par la suite 2, (VII avec R8 = butyle, Rg = R10 = H),
- le N-[dihydro-3,4 méthyl-5 lH-(1,2,3-oxadiazolo) (4,3-a) phtalazin-4 ium-1-ylidène] diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propionamide, sel interne, désigné par la suite 3, (VII avec R8 = méthyle, Rg = R10 = H).
- le chlorhydrate de N-(nitrooxy-3 diméthyl2,2 propionoyl-l) morpholino-3 sydnonimine, désigné par la suite 1, (VI avec R = morpholino),
- le N-[butyl-5 dihydro-3,4 1H-(1,2,3-oxa- diazolo) (4,3-a) phtalazin-4 ium-1-ylidène] diméthyl-2, 2 nitrooxy-3 propionamide, sel interne, désigné par la suite 2, (VII avec R8 = butyle, Rg = R10 = H),
- le N-[dihydro-3,4 méthyl-5 lH-(1,2,3-oxadiazolo) (4,3-a) phtalazin-4 ium-1-ylidène] diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propionamide, sel interne, désigné par la suite 3, (VII avec R8 = méthyle, Rg = R10 = H).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) (y compris les produits de formules V, VI et
VII) ci-dessus et leurs sels peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une sydnonimine, libre ou salifiée, de formule générale (VIII)
dans laquelle R et R1 ont la signification générale indiquée précédemment, avec un produit de formule générale (IX)
VII) ci-dessus et leurs sels peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une sydnonimine, libre ou salifiée, de formule générale (VIII)
dans laquelle R et R1 ont la signification générale indiquée précédemment, avec un produit de formule générale (IX)
<tb> ON- <SEP> O~(CH9) <SEP> - <SEP> A <SEP> 4 <SEP> CH) <SEP> m <SEP> COX <SEP> (Ix) <SEP>
<tb> dans laquelle A, m et n ont la signification donnée précédemment et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement hydroxyle ou un groupement de formule générale (X)
B-COO- (x) dans laquelle B représente un groupement alcoxyle en C1
C8 à chaîne droite ou ramifiée, ou un groupement O2N-O (CH2)n-A-(CH2)m- dans lequel A, n et m ont la signification donnée dans le produit de formule générale (IX), en présence d'un agent de condensation, pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie selon les méthodes usuelles.
<tb> dans laquelle A, m et n ont la signification donnée précédemment et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement hydroxyle ou un groupement de formule générale (X)
B-COO- (x) dans laquelle B représente un groupement alcoxyle en C1
C8 à chaîne droite ou ramifiée, ou un groupement O2N-O (CH2)n-A-(CH2)m- dans lequel A, n et m ont la signification donnée dans le produit de formule générale (IX), en présence d'un agent de condensation, pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie selon les méthodes usuelles.
Parmi les groupements B du produit de formule générale (X), on peut citer notamment les radicaux méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, butoxyle, pentyloxyle, isopropoxyle, isobutoxyle, sec-butoxyle, tertiobutoxyle, isopentyloxyle, néopentyloxyle, avantageusement le groupement B est un radical éthoxyle, isobutoxyle, ou tertiobutoxyle.
Parmi les produits de formule générale (IX), on peut citer ceux caractérisés en ce que n représente 1, m représente 0, A représente le radical propanediyl-2,2 et X a la signification donnée précédemment.
L'agent de condensation utilisé dans la réaction du produit de formule générale (VIII) avec le produit de formule générale (IX) est un agent de condensation usuel en synthèse peptidique, choisi en fonction de la nature du produit de formule générale (IX). Ainsi, lorsque le produit de formule générale (IX) est un chlorure ou un bromure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte, l'agent de condensation utilisé est une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou une lutidine.Lorsque le produit de formule générale (IX) est un acide, l'agent de condensation utilisé est une carbodiimide, soluble ou insoluble dans l'eau, telle que la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl N' (morpholino-2 éthyl) carbodiimide, paratoluènesulfonate de méthyle, associée éventuellement à une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine ; avantageusement la carbodiimide utilisée est la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante
- la condensation du produit de formule générale (VIII) avec le produit de formule générale (IX) est réalisée
à une température comprise entre -30 et 120 C,
en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants inertes vis-à-vis des réactifs mis en réaction tels que les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques avantageusement ces hydrocarbures sont des hydrocarbures chlorés, comme par exemple, le dichlorométhane ou le tétrachlorure de carbone.
- la condensation du produit de formule générale (VIII) avec le produit de formule générale (IX) est réalisée
à une température comprise entre -30 et 120 C,
en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants inertes vis-à-vis des réactifs mis en réaction tels que les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques avantageusement ces hydrocarbures sont des hydrocarbures chlorés, comme par exemple, le dichlorométhane ou le tétrachlorure de carbone.
Préférentiellement, cette condensation est effectuée dans du tétrachlorure de carbone, en présence d'un excès de triéthylamine et en utilisant un produit de formule générale (IX) dans laquelle X représente un groupement isobutoxycarbonyloxyle. Parmi les produits de formule générale (IX), on peut citer l'anhydride mixte nitrooxypivalique-isobutoxyformique.
Les produits de formule générale (VIII) sont des produits connus ou des produits qui peuvent être préparés selon des procédés décrits notamment dans les
Brevets US 'n 3,812,128 et n 3,833,589, dans les
Demandes de Brevet européen n 210 474, n 471 232, n 475 156 et dans la Demande de Brevet français n 92 08842. Parmi les produits de formule générale (VIII), on peut citer le chlorhydrate de morpholino-3 sydnonimine.
Brevets US 'n 3,812,128 et n 3,833,589, dans les
Demandes de Brevet européen n 210 474, n 471 232, n 475 156 et dans la Demande de Brevet français n 92 08842. Parmi les produits de formule générale (VIII), on peut citer le chlorhydrate de morpholino-3 sydnonimine.
Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés selon les méthodes usuelles de préparation des chlorures d'acide, des anhydrides d'acide ou des anhydrides mixtes, à partir de l'acide de formule générale (XII) (IX avec X = OH)
<tb> O2N- <SEP> O <SEP> (CH2)17 <SEP> A(CHo) <SEP> ~ <SEP> COOH <SEP> (XII) <SEP>
<tb> dans laquelle A, m et n ont la signification donnée précédemment.
<tb> dans laquelle A, m et n ont la signification donnée précédemment.
Ces acides de formule générale (XII) sont, soit décrits dans la littérature, soit ils peuvent être obtenus par des procédés connus, tels que ceux décrits notamment dans la Demande de Brevet européen n 359 335, à partir de l'acide-alcool correspondant de formule générale (XIII)
<tb> HO-(CH2)n <SEP> -A <SEP> -(CH2)m- <SEP> COOH <SEP> (XIII) <SEP>
<tb> dans laquelle A, m et n ont la signification donnée précédemment.
<tb> dans laquelle A, m et n ont la signification donnée précédemment.
Les acides-alcool de formule générale (XIII) sont, soit des produits connus1 soit des produits qui peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par des procédés connus, tels que ceux décrits dans les
Demandes de Brevet européen n 362 575 et n 451 760 et par H.E. UNGNADE et al. (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 1898-1899).
Demandes de Brevet européen n 362 575 et n 451 760 et par H.E. UNGNADE et al. (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 1898-1899).
Parmi les acides-alcool de formule générale (XIII), on peut citer notamment les acides suivants - acide hydroxy-4 cyclohexanecarboxylique, - acide hydroxy-4 cyclohexaneacétique, - acide hydroxyméthyl-4 cyclohexanecarboxylique, - acide hydroxyméthyl-4 cyclohexaneacétique, - acide glycolique, - acide hydroxy-4 butyrique, - acide hydroxy-2 propionique, - acide hydroxy-3 propionique, - acide hydroxy-2 butyrique, - acide hydroxy-3 butyrique, - acide hydroxy-4 butyrique, - acide hydroxy-5 valérique, - acide hydroxy-4 valérique, - acide hydroxy-3 valérique, - acide hydroxy-2 valérique, - acide hydroxy-3 diméthyl-2,2 propionique, - acide hydroxy-3 méthyl-3 butyrique, - acide hydroxy-4 méthyl-3 butyrique.
Parmi les acides de formule générale (XII), on peut citer notamment les acides suivants - acide nitrooxy-2 acétique, - acide nitrooxy-3 propionique, - acide nitrooxy-2 propionique, - acide nitrooxy-2 butyrique, - acide nitrooxy-2 isobutyrique, - acide nitrooxy-3 butyrique, - acide nitrooxypivalique.
Les produits de formule générale (I) tels que définis, ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués, en particulier, d'une très bonne activité sur le système cardio-vasculaire. Ils abaissent notamment la pression artérielle ainsi que la pression dans l'artère pulmonaire et la pression télédiastolique dans le ventricule gauche ; ainsi, ils contribuent à diminuer le travail cardiaque et exercent une action anti-angoreuse, sans pour autant provoquer une tachycardie réflexe.
Les produits de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique peuvent donc être administrés à l'homme en tant que médicaments, seuls, en mélange entre eux ou sous la forme de compositions pharmaceutiques qui permettent une application entérale ou parentérale et qui contiennent, comme constituant actif, une dose efficace d'au moins un produit de formule (I), ou d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé, avec, en plus, des excipients et additifs inoffensifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie.
Les médicaments peuvent être administrés par la voie orale, par exemple sous la forme de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dures ou molles, de solutions, de sirops, d'émulsions ou de suspensions ou encore de mélanges pour aérosols. Mais ils peuvent également être administrés par la voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par la voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions injectables, ou par la voie percutanée, par exemple sous la forme de pommades ou de teintures.
Les produits de formule (I), leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique et les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme substances actives, des produits de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique peuvent être utilisés, chez l'homme, par exemple pour le traitement curatif ou préventif de maladies du système cardiovasculaire, notamment comme médicament anti-hypertenseur dans les différentes formes de l'hypertension, ou pour le traitement curatif ou préventif de l'angine de poitrine. La posologie est extrêmement variable et elle doit être adaptée dans chaque cas aux situations individuelles. Chez l'homme, on prescrira généralement, pour la voie orale, une dose journalière, par individu, comprise entre environ 0,5 et 100 mg, de préférence entre 1 et 20 mg.Même dans d'autres modes d'administration, la dose journalière, du fait de la bonne résorption des substances actives, se situe dans des intervalles analogues, c'est-à-dire généralement, là encore, dans un intervalle allant de 0,5 à 100 mg par individu chez l'homme. La dose journalière sera normalement répartie en plusieurs prises, par exemple en deux, en trois ou en quatre prises.
Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut utiliser des excipients minéraux ou organiques qui sont inertes du point de vue pharmaceutique.
Pour la fabrication de pilules, de comprimés, de dragées et de capsules de gélatine dures, on se servira par exemple du lactose, de l'amidon de mals (ou de ses dérivés), du talc, de l'acide stéarique ou de ses sels. Les excipients pour les capsules de gélatine dures et pour les suppositoires sont notamment des graisses, des cires, des polyols semi-solides ou liquides, ou des huiles naturelles ou durcies. Comme excipients pour la préparation de solutions et de sirops on citera par exemple l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et des polyols.
Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions injectables sont par exemple l'eau, des alcools, le glycérol, des polyols ou des huiles végétales.
En plus des substances actives et des exci pients, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs, tels que des charges, des diluants, des agents facilitant la désagrégation, des liants, des lubrifiants, des mouillants, des stabilisants, des émulsionnants, des conservateurs, des édulcorants, des colorants, des saporifiques, des aromatisants, des épaississants, des fluidifiants, des tampons, également des solvants ou des adjuvants de dissolution ou des produits permettant d'obtenir un effet "retard" (étalement de l'action dans le temps) ainsi que des sels destinés à modifier la pression osmotique, des revêtements ou des anti-oxydants.Elles peuvent également contenir deux ou plus de deux produits de formule (I), libres ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, ainsi que d'autres substances douées d'une activité thérapeutique.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1
On dissout 6,5 g (40 mmoles) d'acide diméthyl2,2 nitrooxy-3 propanolque dans 160 g de tétrachlorure de carbone, puis dans cette solution refroidie à -20'C, on introduit, sous agitation, 5,3 g (39 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle et 8,2 g (81 mmoles) de triéthylamine. La solution obtenue est ensuite abandonnée 16 heures à -20'C, Dans cette solution, on introduit sous agitation, en maintenant la température à -20'C, une solution de 4 g (19,4 mmoles) de chlorhydrate de morpholino-3 sydnonimine dissous dans 55 g de nitrométhane.
On dissout 6,5 g (40 mmoles) d'acide diméthyl2,2 nitrooxy-3 propanolque dans 160 g de tétrachlorure de carbone, puis dans cette solution refroidie à -20'C, on introduit, sous agitation, 5,3 g (39 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle et 8,2 g (81 mmoles) de triéthylamine. La solution obtenue est ensuite abandonnée 16 heures à -20'C, Dans cette solution, on introduit sous agitation, en maintenant la température à -20'C, une solution de 4 g (19,4 mmoles) de chlorhydrate de morpholino-3 sydnonimine dissous dans 55 g de nitrométhane.
Le mélange obtenu est ensuite abandonné 24 heures à -20'C, puis on élimine les solvants par distillation sous vide. L'huile résiduelle dissoute dans du dichlorométhane est successivement lavée à l'eau et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est concentrée à sec sous vide. On obtient ainsi 8,75 g d'huile que l'on purifie par filtration sur une colonne de silice préparée au dichlorométhane. Par élution au dichlorométhane, on isole le produit attendu. On réunit les fractions contenant le produit attendu, puis on chasse le dichlorométhane et on dissout l'huile résiduelle dans 35 g d'oxyde de diéthyle.Par addition, dans cette solution, de chlorure d'hydrogène, on obtient, à l'état cristallisé, le chlorhydrate du produit attendu que l'on sépare par filtration, puis que l'on recristallise dans un mélange alcool isopropylique-oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 2,16 g (6 mmoles) de chlorhydrate de N (nitrooxy-3 diméthyl-2,2 propionoyl-l) morpholino-3 sydnonimine, 1, sous forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 140-C.
Microanalvse :
Ci H% N% C1 O% C11H18C1N5O6 calculés 37,56 5,16 19,91 10,08 27,29 351,75 trouvés 37,6 5,1 20,1 10,2
Les spectres infrarouge, RMN1H et RMN13C sont en accord avec la structure proposée.
Ci H% N% C1 O% C11H18C1N5O6 calculés 37,56 5,16 19,91 10,08 27,29 351,75 trouvés 37,6 5,1 20,1 10,2
Les spectres infrarouge, RMN1H et RMN13C sont en accord avec la structure proposée.
EXEMPLE 2 :
On dissout 4,5 (27,5 mmoles) d'acide diméthyl2,2 nitrooxy-3 propanolque dans 240 g de tétrachlorure de carbone, puis dans cette solution refroidie à -20'C, on introduit sous agitation en maintenant la température à -20'C, 3,42 g (25 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle et 7,67 g (75 mmoles) de triéthylamine ; la solution obtenue est ensuite abandonnée 16 heures à -20'C.
On dissout 4,5 (27,5 mmoles) d'acide diméthyl2,2 nitrooxy-3 propanolque dans 240 g de tétrachlorure de carbone, puis dans cette solution refroidie à -20'C, on introduit sous agitation en maintenant la température à -20'C, 3,42 g (25 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle et 7,67 g (75 mmoles) de triéthylamine ; la solution obtenue est ensuite abandonnée 16 heures à -20'C.
Puis, dans cette solution, on introduit sous agitation vigoureuse, à -20'C, 6 g (25 mmoles) de chlorhydrate d'amino-l dihydro-5,6 méthyl-5 [1,2,3] oxadiazolo [4,3-a] phtalazinium-4. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné 100 heures, de -20'C à la température ambiante.
Il est ensuite lavé avec une solution d'acide chlorhydrique dilué ; la phase aqueuse, présentant un pH = 1 est lavée 3 fois avec 75 g de dichlorométhane et les phases organiques réunies sont ensuite lavées à l'eau, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et enfin concentrées à sec sous vide. L'huile résiduelle est dissoute dans de l'oxyde de diéthyle, le produit cherché cristallise spontanément, on l'essore, puis on le sèche à 60"C sous vide à poids constant. On obtient ainsi 3,3 g (9,5 mmoles) de produit de formule VII avec R8 = -CH3, Rg = R10 = H, désigné 3, sous forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 128-C.
Microanalvse :
C% H% N% O%
C15H17N505 calculés 51,87 4,93 20,16 23,03 347,33 trouvés 52,0 5,0 20,2
Les spectres infrarouge, RMN1H et RMN13C sont en accord avec la structure proposée.
C% H% N% O%
C15H17N505 calculés 51,87 4,93 20,16 23,03 347,33 trouvés 52,0 5,0 20,2
Les spectres infrarouge, RMN1H et RMN13C sont en accord avec la structure proposée.
EXEMPLE 3 :
On reproduit l'exemple 2 en utilisant, comme dérivé de la sydnonimine, 25 mmoles (7 g) de chlorhydrate de butyl-5 dihydro-5,6 [1,2,3] oxadiazolo [4,3-a] phtalazinium-4. On obtient ainsi 2,27 g (5,8 mmoles) de produit de formule VII avec R8 = butyle, Rg = R10 = H, désigné 2, sous forme de cristaux incolores présentant, avec recristallisation dans l'oxyde de diéthyle, un point de fusion de 90 C.
On reproduit l'exemple 2 en utilisant, comme dérivé de la sydnonimine, 25 mmoles (7 g) de chlorhydrate de butyl-5 dihydro-5,6 [1,2,3] oxadiazolo [4,3-a] phtalazinium-4. On obtient ainsi 2,27 g (5,8 mmoles) de produit de formule VII avec R8 = butyle, Rg = R10 = H, désigné 2, sous forme de cristaux incolores présentant, avec recristallisation dans l'oxyde de diéthyle, un point de fusion de 90 C.
Microanalvse
C% H% N% O% C18H23N5o5 calculés 55,52 5,95 17,98 20,54 389,41 trouvés 55,5 5,9 18,1
Les spectres infrarouge, RMN1H et RMN13C sont en accord avec la structure proposée.
C% H% N% O% C18H23N5o5 calculés 55,52 5,95 17,98 20,54 389,41 trouvés 55,5 5,9 18,1
Les spectres infrarouge, RMN1H et RMN13C sont en accord avec la structure proposée.
COMPTE RENDU PHARMACOLOGIOUE CONCERNANT LES COMPOSES
SELON L'INVENTION.
SELON L'INVENTION.
TESTS PHARMACOLOGIQUES
Exemnle A : Effet vasorelaxant des composés conformes à l'invention sur des vaisseaux isolés.
Exemnle A : Effet vasorelaxant des composés conformes à l'invention sur des vaisseaux isolés.
Des rats Wistar adultes, pesant entre 250 et 350 g, sont anesthésiés par injection intrapéritonéale de pentobarbital sodique (30 mg/kg). L'aorte thoracique est prélevée rapidement et placée dans une solution de tampon bicarbonate de type Krebs-Ringer réfrigérée et oxygénée (composition [mM] : NaCl, 118 ; KC1, 4,7 ; Cal2, 2,5
MgSO4, 1,2 ; KH2PO4, 1,2 ; NaHCO3, 25,0 ; EDTA calcium disodique, 0,026 ; glucose, 11,1). L'aorte est disséquée dans le but d'enlever le tissu conjonctif, puis sectionnée en 6 anneaux (longueur 5-10 mm). L'enthothélium est ôté par abrasion modérée de la surface intimale des segments aortiques à l'aide d'une paire de pinces.Ces segments sont ensuite placés entre deux crochets dans une cuve à organes isolés remplie de 25 ml de tampon bicarbonate (pH 7,4) thermostaté à 37 C et oxygénée à l'aide d'un mélange 95 % 02-5 % CO2 (pH 7,4). Un des crochets est fixé à un point fixe, tandis que le second est raccordé à un transduceur, dans le but de mesurer les variations de tension isométrique (exprimées en grammes).
MgSO4, 1,2 ; KH2PO4, 1,2 ; NaHCO3, 25,0 ; EDTA calcium disodique, 0,026 ; glucose, 11,1). L'aorte est disséquée dans le but d'enlever le tissu conjonctif, puis sectionnée en 6 anneaux (longueur 5-10 mm). L'enthothélium est ôté par abrasion modérée de la surface intimale des segments aortiques à l'aide d'une paire de pinces.Ces segments sont ensuite placés entre deux crochets dans une cuve à organes isolés remplie de 25 ml de tampon bicarbonate (pH 7,4) thermostaté à 37 C et oxygénée à l'aide d'un mélange 95 % 02-5 % CO2 (pH 7,4). Un des crochets est fixé à un point fixe, tandis que le second est raccordé à un transduceur, dans le but de mesurer les variations de tension isométrique (exprimées en grammes).
Après une période d'équilibration de 30 min, les segments sont étirés progressivement de façon à atteindre le niveau de tension basale pour lequel la réponse contractile à la noradrénaline (10-7 M) est maximale (tension optimale ; moyenne 2 g). L'absence d'endothélium est vérifiée par addition d'une concentration unique d'acétylcholine (10-6 M), après pré-contraction des vaisseaux par la noradrénaline (10-7 M). L'intégrité du muscle lisse vasculaire est également vérifiée en ajoutant une concentration unique d'un vasodilatateur dont la réponse est indépendante de la présence de l'en dothélium, le SIN-1 (10-5 M). Après cette procédure initiale, les aortes sont lavées, équilibrées pendant une période de 30 min, puis de nouveau contractées (noradrénaline 10-7 M).L'effet relaxant de la substance à tester est ensuite évalué en ajoutant des concentrations croissantes de cette substance (de 10-8 à 10-4 M).
Le maximum d'inhibition de la contraction provoquée par la noradrénaline (exprimée en pourcentage) est ensuite calculé ("relaxation maximale"). Lorsque cette relaxation maximale est supérieure à 50 %, la concentration de substance testée produisant une inhibition de 50 % de la contraction maximale (IC50) est calculée. Le Tableau VIII suivant rassemble les IC50 et les pourcentages de relaxation maximale des différents composés testés.
TABLEAU I
<tb> <SEP> Vaisseaux <SEP> isolés <SEP> in <SEP> vitro <SEP> (relaxation)
<tb> N <SEP> du <SEP> composé <SEP> IC50 <SEP> (M) <SEP> Effet <SEP> maximum <SEP> (%)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 13 <SEP> 100
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 100
<tb> <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 100
<tb>
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.
<tb> N <SEP> du <SEP> composé <SEP> IC50 <SEP> (M) <SEP> Effet <SEP> maximum <SEP> (%)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 13 <SEP> 100
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 100
<tb> <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 100
<tb>
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.
Claims (16)
1") Produits de formule générale (I) :
atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-C4.
où R2, R3, identiques ou différents, représentent un
groupement de formule générale (III)
un groupement dialcoylamino, dicyclohexylamino ou un
- soit R1 représente un atome d'hydrogène et R représente
système polycyclique de formule générale (IV), ortho condensé avec le cycle de la sydnonimine en position 3,4
les atomes d'azote et de carbone qui les portent, un
fonyle, - soit R et R1 forment un ensemble avec respectivement
un groupement méthylène, alcoylimino, sulfinyle ou sul
C1-Cq et D représente un atome d'oxygène, de soufre ou
tent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en
où R4, R5, R6 et R7 identiques ou différents, représen
dition avec les acides.
stéréoisomères éventuelles ainsi que leurs sels d'ad
sous leurs différentes formes tautomères possibles et
groupement alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle,
coyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un
alcoxycarbonylalcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloal
que, soit R8 représente un groupement alcoyle,
- soit R8 et Rg forment ensemble une liaison éthyléni
ensemble un groupement méthylènedioxyle,
groupement alcoyle, alcoxyle, aralcoyle, soit forment
tent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un
- R11 et R12 soit identiques ou différents représen
cycle azoté en C1-C5,
alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle ou un hétéro
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
dans laquelle
dans laquelle R et R1 ont la signification donnée précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
2 ) Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (V)
dans laquelle R représente un groupement dialcoylamino, dicyclohexylamino ou un groupement de formule générale (III) selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
3 ) Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (VI)
dans laquelle R8, Rg et R10 ont la signification indiquée précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
4 ) Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (VII)
5 ) Produit selon la revendication 3, constitué par le chlorhydrate de N-(nitrooxy-3 diméthyl-2,2 propionoyl-l) morpholino-3 sydnonimine.
6 ) Produit selon la revendication 4, constitué par le N-[butyl-5 dihydro-3,4 lH-(1,2,3-oxadiazolo) (4,3-a) phtalazin-4 ium-l-ylidène] diméthyl-2,2 nitrooxy3 propionamide, sel interne.
7 ) Produit selon la revendication 4, constitué par le N-[dihydro-3,4 méthyl-5 lH-(1,2,3-oxadiazolo) (4,3-a) phtalazin-4 ium-l-ylidène] diméthyl-2,2 nitrooxy3 propionamide, sel interne.
C8 à chaîne droite ou ramifiée, ou un groupement O2N-O (CH2)n-A-(CH2)m- dans lequel A, n et m ont la signification donnée dans le produit de formule générale (IX), en présence d'un agent de condensation, pour obtenir le produit de formule générale (I) correspondant que, si désiré, l'on salifie selon les méthodes usuelles.
B-COO- (x) dans laquelle B représente un groupement alcoxyle en Ci-
dans laquelle A, m et n ont la signification donnée précédemment et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement hydroxyle ou un groupement de formule générale (X)
dans laquelle R et R1 ont la signification générale indiquée précédemment à la revendication 1, avec un produit de formule générale (IX)
8 ) Procédé de préparation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir une sydnonimine, libre ou salifiée, de formule générale (VIII)
en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants inertes vis-à-vis des réactifs mis en réaction.
à une température comprise entre -30 et 120'CI
9 ) Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que la condensation du produit de formule générale (VIII) avec le produit de formule générale (IX) est réalisée
10-) Procédé de préparation selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisé en ce que n représente 1, m représente 0, A représente le radical propanediyl-2,2 et X a la signification donnée précédemment.
11") Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que dans le produit de formule générale (IX), le groupement X représente le groupement isobutoxycarbonyloxyle.
12-) Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que le produit de formule générale (VIII), est le chlorhydrate de morpholino-3 sydnonimine.
13") Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un produit de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en association avec un ou plusieurs autres principes actifs et/ou adjuvants pharmaceutiques compatibles.
14-) Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un produit de formule générale (V) selon la revendication 2.
15-) Médicament selon la revendication 13 ou la revendication 14, caractérisé en ce qu il comprend au moins un produit de formule générale (VI) selon la revendication 3.
16-) Médicament selon la revendication 13 ou la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un produit de formule générale (VII) selon la revendication 4.
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| FR9303425A FR2703047B1 (fr) | 1993-03-25 | 1993-03-25 | Derives nitres de la sydnonimine, leur procede de preparation et leur application comme medicament. |
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| FR2703047A1 true FR2703047A1 (fr) | 1994-09-30 |
| FR2703047B1 FR2703047B1 (fr) | 1995-06-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| FR9303425A Expired - Fee Related FR2703047B1 (fr) | 1993-03-25 | 1993-03-25 | Derives nitres de la sydnonimine, leur procede de preparation et leur application comme medicament. |
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989005808A1 (fr) * | 1987-12-23 | 1989-06-29 | Beecham Group Plc | Esters d'acide nitrique et preparation pharmaceutique |
| EP0327808A1 (fr) * | 1988-01-14 | 1989-08-16 | CASSELLA Aktiengesellschaft | 3-Aminosydnonimines substituées, procédé pour leur préparation et utilisation |
| EP0346694A1 (fr) * | 1988-06-14 | 1989-12-20 | CASSELLA Aktiengesellschaft | 3-Aminosydnoneimines substitués, procédé pour leur préparation et leur utilisation |
| DE3836084A1 (de) * | 1988-10-22 | 1990-04-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclische azaaliphaten mit nitroxyfunktion, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0497122A1 (fr) * | 1991-01-26 | 1992-08-05 | CASSELLA Aktiengesellschaft | 3-Aminosydnonimines substituées, procédé pour leur préparation et leur utilisation |
-
1993
- 1993-03-25 FR FR9303425A patent/FR2703047B1/fr not_active Expired - Fee Related
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| WO1989005808A1 (fr) * | 1987-12-23 | 1989-06-29 | Beecham Group Plc | Esters d'acide nitrique et preparation pharmaceutique |
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| DE3836084A1 (de) * | 1988-10-22 | 1990-04-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclische azaaliphaten mit nitroxyfunktion, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0497122A1 (fr) * | 1991-01-26 | 1992-08-05 | CASSELLA Aktiengesellschaft | 3-Aminosydnonimines substituées, procédé pour leur préparation et leur utilisation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2703047B1 (fr) | 1995-06-09 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |