KR20020025091A - 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 - Google Patents

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KR20020025091A
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아이카와카주히로
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무네유키 가코우
후지 샤신 필름 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 매크로페이지 포말화를 억제하는 작용을 가지고, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 의약의 유효성분으로서 유용한 하기 식(I)[R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 벤젠환상의 치환기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 알킬기, 또는 아실기를 나타내고 ; R3는 질소원자와 Z를 함유하는 환의 환상의 치환기를 나타내고 ; Z는 5 또는 6원환을 형성하는 2가의 기를 나타내고 ; L은 C4∼C8의 알킬렌기 또는 (CH2CH20)nCH2CH2(식중, n은 1또는 2를 나타낸다)로 표시되는 에틸렌옥시 연결기를 나타내고 ; X는 O 또는 S을 나타낸다]로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.

Description

벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 {BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
최근 평균수명의 신장에 따라 동맥경화증, 고혈압증 당뇨병 등 소위 성인병이 계속 증가하고 있다. 특히 고칼로리, 고 콜레스테롤 식사를 많이 취함으로서 고지혈증 및 이에 기인하는 동맥경화증이 급증하고 있으며, 큰 사회문제로 되어 오고 있다. 현재, 고지혈증 및 동맥경화증의 약물요법으로서는 대증 요법적으로 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 일이 행해지고 있으나, 동맥경화소(巢) 그 자체의 축퇴를 기대할 수 있는 약물은 현재 임상상 사용되고 있지 않다.
동맥경화증은 혈관 내막의 비대한 두께와 지방질 축적 등의 병변을 특징으로 하는 질환이며, 최근의 생화학적인 견지에서 매크로페이지(macrophage)의 포말화가 동맥경화소 형성의 중심적인 역할을 다하고 있는 것이 명백하게 되어 오고 있다. 따라서, 마이크로 페이지의 포말화를 억제함으로서 동맥경화증의 형성을 저해해서 동맥경화를 예방하고 혹은 동맥경화소를 축퇴시켜서 동맥경화증을 근치시킬 수 있는 가능성이 있으나, 종래 이와 같은 작용을 가진 약제는 알려져 있지 않다.
콜레스테롤이 장관에서의 흡수나 대사에 관한 효소, ACAT의 저해제(예를들면, Bio, Med, Chem, Lett., Vol 5(2), 167-172(1995) 기재의 이미다졸 유도체)가 동물실험에서 혈중 콜레스테롤을 저하시키고, 매크로페이지의 포말화를 억제시키는 것이 제창되어 있으나(예를 들면, 국제 공개 WO98/54153호 기재의 피페라딘 유도체), 이 화합물은 ACAT 저해활성을 지향하고 있고, 매크로페이지의 포말화를 반드시 억제할 수 있는 것은 아니며, 그 효과도 불충분하다.
본 발명의 과제는 매크로페이지의 포말화를 억제하는 작용을 가지며, 동맥 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 의약의 유효성분으로서 유용한 화합물을 제공하는데 있다. 또, 본 발명의 다른 목적은 상기 작용을 가지며 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용한 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명은 의약의 유효성분으로서 유용한 밴즈 이미다졸 화합물에 관한 것이다.
(발명의 개시)
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 하기 식(1)으로 표시되는 신규한 벤즈 이미다졸 화합물이 매크로페이지의 포말화를 억제하는 작용을 가지고 있으며, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제나 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용한 것을 발견하였다.
본 발명의 식(1)으로 표시되는 화합물은 ACAT 저해 활성과는 독립적으로 매크로 페이지의 포말화를 억제하는 작용을 가지고 있으며, 이 작용에 의해서 동맥효과의 예방 및/또는 치료에 현저한 효과를 얻을 수 있다. 벤즈 이미다졸 화합물로서는 다른 용도의 의약품의 유효성분으로서(예를들면, 국제 공개 WO95/34304호에 기재한 화합물) 또는 의약이나 농약 등의 합성 중간체로서(예를들면, Chim. Chronika., Vol.9(3), 239-246(1980)) 알려진 것이 있으나, 실시예에서 설명하는 바와 같이 종래 공지의 벤즈 이미다졸 화합물은 매크로페이지의 포말화를 완전히 억제할 수 없고, 본 발명의 화합물의 특이적인 작용을 하등 시사하는 것은 아니다.
즉, 본 발명으로부터 하기 식(Ⅰ):
〔식중, R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤젠환 상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고; R2는 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나타내고; R3는 질소원자와 Z를 함유하는 환의 환상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고; Z는 5 또는 6원환을 형성하는 2가의 기를 나타내고; L은 C4~C8의 알킬렌기 또는 (CH2CH2O)nCH2CH2(식중, n은 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 에틸렌옥시 연결기를 나타내고; X는 O 또는 S를 나타낸다〕로 표시되는 벤즈 이미다졸 화합물 또는 그 염을 제공한다.
또, 본 발명에 의해 하기 식(Ⅱ):
〔식중, R11은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤젠환 상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고; R12는 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나타내고; R13은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아릴기 및 아실아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 환 상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고; Z1은 O, S, N, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2, CH2NH, 또는 NHCH2를 나타내고; L1은 C4~C8의 알킬렌기를 나타내고; X1은 O 또는 S를 나타낸다〕로 표시되는 벤즈 이미다졸 화합물 또는 그 염을 제공한다.
다른 관점으로부터는 상기 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조방법 및 상기 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 의약을 제공한다. 상기 의약의 바람직한 태양으로서 유효성분인 상기 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과 제제용 첨가물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명의 의약은 예를 들면 고지혈증의 예방 및/또는 치료, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 또, 매크로페이지의 포말화 억제제, 동맥경화소 축퇴제, 동맥경화소 형성 저해제로서도 유용하다.
다른 관점으로부터는 상기 의약의 제조를 위한 상기 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 사용 및 고지혈증의 예방 및/또는 치료방법 나아가서는 동맥경화증의 예방 및/또는 치료방법으로서, 상기 식(1) 또는 식(2)으로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 예방 및/또는 치료유효량을 인간을 포함하는 포유류동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공한다.
(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)
본 명세서에서 저급 알킬기 또는 저급 알킬부분을 함유하는 치환기(예를 들면, 저급 알콕시기 등)의 저급 알킬부분으로서는 직쇄상, 분기상, 환상 또는 그들 조합의 어느 것이어도 되며, 예를 들면 탄소수 1~4의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등)를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 할로겐 원자라고 말할 경우에는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자의 어느 것이어도 된다.
본 명세서에 있어서 알킬기 또는 알킬부분을 함유하는 치환기(예를 들면, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기 등)의 알킬부분으로서는 직쇄상, 분기상, 환상, 또는 그들 조합의 어느 것이어도 되며, 예를 들면 탄수소 1~8의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 부틸기, 옥틸기 등), 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기)를 들 수 있다. 알킬기 또는 아릴 부분을 함유하는 치환기(아릴 카르보닐기 등)의 아릴 부분으로서는 6으로 부터 10원 환의 단환성 또는 2환성 아릴기가 가장 적당하며, 보다 더 구체적으로는 페닐기 또는 나프틸기 등을 사용할 수 있다. 알킬기 혹은 알킬부분을 가진 치환기의 알킬부분, 저급알킬기 혹은 저급알킬부분을 가진 치환기의 저급알킬부분, 또는 아릴기는 임의의 위치에 1 또는 1개 이상의 치환기를 가지고 있어도 된다. 2개 이상의 치환기를가질 경우에는 그들은 동일하거나 서로 달라도 된다.
아실기로서는 알카노일기, 아릴카르보닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 알콕시카르보닐기, 술파 모일기, 카르바모일기 등을 들 수 있다. 알카노일기로서는 탄수소 1~8의 알카노일기(예를들면, 아세틸기, 부타노일기, 옥타노일기 등), 바람직하게는 탄소수 1~4의 알카노일기(예를들면, 아세틸기, 부타노일기 등)를 들수 있다. 아릴카르보닐기로서는 탄수소 6~10의 아릴카르보닐기(예를들면, 벤조일기, 나프토일기)를 들수 있다. 알콕시 카르보닐기로서는 탄소수 1~8의 알콕시 카르보닐기(예를들면, 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 옥틸 옥시카르보닐기 등), 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬옥시카르보닐기(예를들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등)을 들수 있다.
알킬술포닐기로서는 탄소수 1~8의 알킬술포닐기(예를 들면, 메탄술포닐기, 부탄술포닐기, 옥탄술포닐기 등)를 들 수 있고, 아릴술포닐기로서는 탄소수 6-10의 아릴술포닐기(예를 들면, 벤젠술포닐, 나프타렌술포닐기 등)를 들 수 있다. 술파모일기로서는 탄소수 0~8의 술파모일기(예를 들면, 술파모일기, 메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 옥틸술파모일기, 헥사데실술파모일기, 페닐술파모일기 등), 바람직하게는 탄소수 0~4의 술파모일기(예를 들면, 술파모일기, 메틸술파모일기, 디에틸술파모일기 등)을 들 수 있다. 카르바모일기로서는 탄소수 0~8의 카르바모일기(예를 들면, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 옥틸카르바모일기, 헥사데실 카르바모일기, 페닐카르바모일기 등), 바람직하게는 탄소수 0~4의 카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등)를 들 수 있다.상기 아실기는 임의의 위치에 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 된다. 2개 이상의 치환기를 가질 경우에는 그들은 동일하거나 서로 달라도 된다.
R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 벤젠 환상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타낸다.
2개 이상의 치환기를 나타낼 경우에는 그들은 동일하거나 서로 달라도 되며, 벤젠 환상의 치환위치도 특히 한정하지 않는다. R1이 나타내는 할로겐원자로서는 바람직하게는 플푸오르원자, 염소원자, 또는 브롬원자를 들수 있다.
R1으로서는 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 염소원자가 바람직하고, 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.
R2로서는 수소원자, C1~C4의 알킬기, C1~C4의 알카노일기가 바람직하고, 수소원자가 특히 바람직하다. L은 연결기를 나타내고, 더욱 구체적으로는 C4~C8의 알킬렌기(예를 들면, 부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 옥타메틸렌기 등) 또는 하기 식:(CH2CH2O)nCH2CH2(식중, n은 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 에틸렌옥시 연결기를 나타낸다. 이들 연결기는 직쇄상 또는 분기쇄상의 어느 것이어도 된다. L로 표시되는 연결기로서는 바람직하게는 C5~C8의 알킬렌기(펜타메틸렌기, 헥사메틸레기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기 등) 또는 상기 에틸렌옥시연결기이며, 특히 바람직하게는 C5~C6의 알킬렌기이다.
X는 O 또는 S를 나타내고, 특히 바람직하게는 X는 O이다. Z로 표시되는 2가의 기는 5 또는 6원환의 환 구성원자로 이루어진 2 또는 3원자를 포함하고, 통상 탄소원자, 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택되는 원자의 조합에 의해 형성된다. 구체적으로는 예를 들면, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2O-,-OCH2-,-CH2CH2O-,-OCH2CH2-,-CH2OCH2-,-CH2S-,-SCH2-,-CH2CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2-, 또는 -CH2NHCH2- 등을 들 수 있다. 질소원자와 Z를 함유하는 환의 예로서, 예를 들면 숙신산 이미드, 글르탈이미드, 프탈이미드, 옥사졸리딘-2,4-디온, 티아졸리딘-2,4-디온, 티아졸리딘-4-온-2-티온, 히단토인, 티오히단토인, 모르포린-3,5-디온, 티오모르포린-3,5-티온, 2,6-디케토피페라딘, 디히드로 우라실 등을 들수 있다.
R3는 환구성요소로서 질소원자와 Z를 함유하는 환의 환상에 존재하는 1 또는 2개 이상의 치환기(수소원자를 함유한다)를 나타낸다. 환상으로 존재하는 치환기의 종류, 치환위치, 개수는 특히 한정하지 않는다. 또, R3가 나타내는 복수의 치환기가 서로 연결해서 포화, 부분포화, 또는 방향족의 탄화수소환 혹은 1 또는 2개 이상의 헤테로원자(예를 들면 질소원자, 산소원자, 황원자 등)를 환구성원자로서 함유하는 포화, 부분포화, 또는 방향족의 복소환을 형성하고 있어도 된다.
R3가 나타내는 치환기는 Z로 표시되는 2가의 기에 1개 또는 2개 이상 존재해도 된다. Z상에 치환하는 2개의 R3가 서로 결합해서 포화, 부분포화 또는 방향족의 탄화수소환 혹은 1 또는 2개 이상의 헤테로 원자(예를들면, 질소원자, 산소원자, 황원자 등)를 환구성 원자로서 포함하는 포화, 부분포화 또는 방향족의 복소환을 형성해도 된다.
R3는 바람직한 예로서는 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 부틸기, 옥틸기 등), 알콕시기(예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 벤질옥시기 등), 알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 옥틸티오기 등), 아릴기(예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등), 아실아미노기(예를 들면, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기, 우레이드기 등)등을 들 수 있다. 이들 치환기가 환 구성원자인 질소원자 상에 치환할 경우에는 치환기는 알킬기 또는 페닐기인 것이 바람직하다. 이들 치환기는 또한 다른 치환기로 치환되어 있어도 된다. 질소원자와 Z를 함유하는 환은 다른 환과 축합되어 있지 않은 것이 바람직하다.
특히 바람직한 이미다졸 화합물은 상기 (II)로 표시된다. R11및 R12의 바람직한 예는 상술한 R1및 R2에 대해서 설명한 것과 각각 같다. L1으로 표시되는 알킬렌기는 직쇄 또는 분기쇄의 어느 것이어도 되며, 예를 들면 부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 옥타메틸렌기 등을 들 수 있다. 바람직한 탄소수 5∼8의 알키렌기(예를 들면, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기 등)이며, 탄소수 5∼6의 알킬렌기가 특히 바람직하다.
Z1은 O, S, N, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2, CH2NH 또는 NHCH2를 나타낸다. 질소원자와 Z1을 함유하는 5 또는 6원환의 이미드 및 티오이미드의 예로서, 숙신산이미드 (예를 들면, 숙신산 이미드, 3-부틸메르캅토 숙신산이미드, 3-프로피오닐 아미노숙신산 이미드 등), 글루타르이미드(예를 들면, 글루타르이미드, 3-에틸-3-메틸글루타르이미드, 3,3-테트라메틸렌 글루타르 이미드 등), 프탈이미드, 옥사졸리진-2,4-디온(예를 들면 5-메틸옥사졸리진-2,4-디온, 5,5-디메틸옥사졸리진-2,4-디온 등), 티아졸리진-2,4-디온, 티아졸리진-4-온-2-티온(예를 들면 로다닌 등), 히단토인(예를 들면 히단토인, 5-펜타메틸렌 히단토인, 5,5-디메틸히단토인, 5,5-디페닐히단토인, 1,5,5-트리메틸히단토인, 1-벤질-5-에톡시 히단토인, 아란토인 등), 티오히단토인, 모르포린-3,5-디온, 티오모르포린-3, 5-디온, 2,6-디케토 피페라딘, 디히드로우라실 등을 들 수 있다. R13도 상술한 R3의 바람직한 예로서 설명한 것과 같다.
R11로서는 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 염소원자가 바람직하고, 수소원자가 특히 바람직하다. R12로서는 수소원자, C1∼C4의 알킬, 또는 C1∼C4의 알카노일기이며, 수소원자가 특히 바람직하다. X1로서는 O가 바람직하다. Z1으로서는 O, S, N, CH2O 또는 OCH2가 바람직하고, 질소원자와 Z1을 함유하는 이미드 및 티오이미드환이, 옥사졸리진-2,4-디온, 티아졸리진-2,4-디온, 티아졸리진-4-온-2-티온, 히단토인, 모르포린-3,5-디온 및 그들 유도체인 것이 특히 바람직하다.
이하에, 본 발명의 바람직한 화합물을 예시하나 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식(I) 및 식(II)로 표시되는 본 발명의 화합물은 산 부가 염을 형성하는 경우가 있으나, 산 부가 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 산 부가 염으로서는 예를 들면 염산염, 브롬화 수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 광산염 외에 P-톨루엔 술폰산염, 메탄술폰산염, 옥살산염, 타르레이트, 사과산염(말레이트), 구연산염 등의 유기산 염을 들 수 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 염기부가 염을 형성할 경우도 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 염은 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 것이 있다. 유리형태 혹은 염의 형태의 화합물 또는 그들 수화물 혹은 용매화물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 1 또는 2개 이상의 비대칭 탄소를 가진 경우가 있다. 이와 같은 경우 1 또는 2개 이상의 비대칭 탄소에 의거하는 광학이성체 및 2개 이상의 비대칭 탄소에 의거한 디아스테레오 이성체 등의 입체이성체가 존재하는 것이 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 라세메이트 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 이하의 스킴(scheme)에 따라서 용이하게 입수 가능한 원료 화합물로부터 당업자에게 주지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법의 구체적인 방법은 본 명세서의 실시예에 상세히 설명되어 있으며, 이하에 설명하는 일반적인 설명과 실시예를 참조하여 필요에 따라서 이들 방법에 적절한 변경이나 수식을 가함으로서 당업자는 본 발명의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다(스킴 중의 기호는 상기와 같다).
2-메르캅토 벤즈 이미다졸 유도체(a)와 연결쇄(L,연결체인)를 화합물(b)(염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 등의 2관능성 할라이드 화합물이나 토실레이트, 메탄술포네이트 등의 술포네이트 화합물 등, 더욱 구체적으로는, 예를 들면 디브로모펜탄, 비스-2-클로로에틸에테르 등)을 반응시켜, 한쪽이 2-메르캅토 벤즈이미다졸 유도체로 치환한 화합물(c)을 얻는다. 용매로서는 알콜류나 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 실온으로부터 150℃, 바람직하게는 50℃∼120℃정도이다. 또 트리에틸아민 등의 염기를 탈산제로 사용하면 반응이 용이하게 진행하여반응온도를 낮추거나 혹은 반응시간을 단축하는 것이 가능해진다.
화합물(b)에 있어서 한쪽만이 할라이드 또는 술포네이트(잔존하는 관능기는 필요에 따라서 수산기 또는 아세테이트 등을 사용할 수 있으며, 이때의 반응조건은 상술한 바와 같다)의 화합물을 반응시키고, 화합물(c)에 있어서 X1를 할라이드 또는 술포네이트로 변환해도 된다. 예를 들면, 수산기로부터 할라이드 또는 술포네이트로 변환하기 위해서는 토실클로라이드나 4브롬화탄소-트리페닐 포스핀 등의 정법에 따라서 행할 수 있다. 할라이드 또는 술포네이트인 화합물(c)을 키이 화합물로해서, 각종 이미드유도체나 티오이미드 유도체를 반응시킴으로서 목적으로 하는 화합물(d)을 얻을 수 있다. 용매로서는 아세토니트릴이나 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 실온으로부터 150℃, 바람직하게는 50℃∼120℃정도이다. 또 트리에틸아민이나 탄산칼륨 등의 염기를 탈산제로서 사용함으로서 반응이 용이하게 진행하여 반응온도를 낮추거나 혹은 반응시간을 짧게 하는 것도 가능해지는 경우가 있다.
또, 다른 방법으로서 할라이드 또는 술포네이트인 화합물(c)을 프탈이미드칼리와 반응시킴으로서 프탈이미드로 한 후(이때의 반응조건은 상술과 같다), 히드라진으로 가수분해해서 아미노체인 화합물(e)을 얻을 수 있다. 이 아미노체로 부터 이미드나 히단토인을 합성하는 통상의 수법으로 목적물인 화합물(f)을 제조할 수 있다. 이미드일 경우에는 아미노체에 대해서 환상의 산무수물을 반응시켜(용매로서 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라 히드로 퓨란 등을 사용해서 50℃∼150℃ 바람직하게는 50℃∼120℃정도에서 반응을 행할 수 있다), 그 후, 불활성용매(예를 들면 톨루엔, 크실렌 등)중에서 산촉매(예를 들면 p-톨루엔 술폰산, 황산 등)를 사용해서 80℃이상, 바람직하게는 100℃∼160℃로 가열함으로서 화합물(d)을 제조할 수 있다. 또, 아미노체(e)와 대응하는 아미노산을 정법에 따라 축합시킨 후, 포스겐, 티오포스겐, 또는 그 등가체와 축합폐환시킴으로서 히단토인을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 동맥경화증에 있어서의 동맥경화소의 형성에 관여하는 매크로페이지의 포말화를 강력하게 억제하는 작용을 가지고 있으며, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하는 의약성분 혹은 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 것에 의한 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용하다. 어떤 특정이론에 구애받는 것은 아니지만, 포말화한 매크로페이지가 동맥벽에 진입하면, 그것이 계기가 되어서 동맥벽의 평활근의 이상증식을 야기시켜 동맥경화증이 발증하는 것이 알려져 있다(Schaffner, T. et al., Amer.J. Pathol., pp.57-73, 1980 ; Gerrity, R.G., Amer. J. Pathol., 103, pp.181-190, 1981). 본 발명의 의약은 동맥경화소의 형성에 관여하는 매크로페이지의 포말화를 억제함으로서 동맥경화소의 형성을 직접 억제함과 동시에, 동맥경화소의 축퇴를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 의약은 여러 가지 원인으로 야기되는 동맥경화증이나 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 의약의 유효성분으로서는 상기 식(I)로 표시되는 화합물 및 그 염, 나아가서는 그들 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(II)로 표시되는 화합물이 호적하다. 상기 의약의 투여형태는 특히 한정하지 않으며, 경구적 도는 비 경구적으로 투여할 수 있으나, 경구투여가 바람직하다. 본 발명의 의약으로서는 유효성분인 상기 물질을 그대로 사용해도 되나 통상은 유효성분인 상기 물질에 대해서 필요에 따라 제제용 첨가물을 첨가하여 당업자에게 주지형태의 의약조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
경구투여에 적당한 의약조성물의 예로서는 예를 들면 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있다. 비 경구투여에 적당한 제제로서는 예를 들면 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 경점막흡수제, 또는 점착제 등을 들 수 있다. 제제용 첨가물로서는 부형제, 붕괴제 내지 용해보조제, 등장화제, pH조정제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 사용할 수 있으며, 이들을 적절히 조합시켜서 사용해도 된다.
예를 들면, 경구투여, 경피투여 또는 경점막투여에 적당한 의약조성물의 제조에는 제제용 첨가물로서 예를 들면 포도당, 유당, D-매니톨, 전분, 또는 결정셀룰로스 등의 부형제 ; 카르복시메틸셀룰로스, 전분 또는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 등의 부형제 또는 붕괴보조제 ; 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈 또는 젤라틴 등의 결합제 ; 스테아린산 마그네슘 또는 탈크 등의 활택제 ; 히드록시 프로필 메틸셀룰로스, 백당, 폴리에틸렌 글리콜 또는 산화티탄 등의 코팅제; 와세린, 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수 또는 하드팩트 등의 기제를 사용할 수 있다. 또, 프론, 디에틸렌 에테르 또는 압축가스 등의 분사제; 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐알콜, 메틸셀룰로스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 등의 점착제; 목면포 또는 플라스틱 시이트 등의 기포(基佈) 등의 제제용 첨가물을 사용해서 의약조성물을 제조해도 된다.
주사 또는 점적용에 적당한 의약조성물의 제조에는 예를 들면 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌 글리콜 등의 수성 혹은 사용시에 용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해보조제 ; 포도당, 염화나트륨, D-매니톨, 글리세린 등의 등장화제, 무기염, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH조성제 등의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특히 제한하지 않으며, 투여형태, 치료 및/또는 예방목적, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면 정맥내 투여의 경우에는 성인 1인당 유효성분량으로서 10mg∼400mg/일 정도를 투여하면 되며, 경구투여의 경우에는 성인 1인당 유효성분량으로서 10mg∼800mg/일 정도로 투여하면 된다. 바람직한 투여량은 각각 성인 1인당 유효성분량으로서 10mg∼100mg/일, 10mg∼300mg/일이다. 본 발명의 의약은 1일당 1회 내지 수회로 나누어서 투여해도 되며, 투여기간도 환자의 연령이나 증상의 개선 등에 따라서 임의로 정할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하나 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
예1:5-(벤즈이미다조일-2-티오)펜틸브로마이드의 합성.
2-메르캅토 벤즈이미다졸 6.0g과 1,5-디브로모펜탄 60g을 에탄올 50㎖에 용해하고, 6시간 가열환류하였다. 감압하여 용매를 증발시킨 후에 아세트산 에틸 50㎖과 헥산 50㎖로 다이제스트하여 고형물 약 12g을 얻었다. 이것에 물 100㎖을 첨가하고, 수산화 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 석출된 유용물을 아세트산 에틸로 추출하여 수세후에 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(크로로포름)하고, 8.7g의 거친 결정을 얻었다. 이것은 에탄올로부터 재결정되어 목적으로 하는 표기화합물 7.8g(수율66%)을 얻었다.
융점 126-127℃
MS(FAB+):m/z 300(MH+)
예2:3-(5-(벤즈이미다조릴-2-티오)펜틸-2,4-티아졸리진디온(화합물2)의 합성
5-(벤즈이미다조일-2-티오)펜틸브로마이드 0.3g과 2,4-티아졸리진디온 0.12g을 아세토니트릴 2.5㎖과 트리에틸아민 0.18㎖의 혼합액에 첨가하여, 환류하에 8시간 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 수세후 용매를 감압하여 증발시킨 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(아세트산 에틸 : 염화메틸렌 = 1 : 4)하고, 아세트산 에틸/헥산으로부터 석출하여 표기 화합물 0.24g을 얻었다(수율 72%)
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.44(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.70(m, 2H), 3.30(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.93(s, 2H), 7.20(m, 2H), 7.52(m,2H)
MS(FAB+): m/z 336 (MH+)
예2와 마찬가지로 해서 원료를 변경함으로서 이하의 화합물을 합성하였다.
(화합물1) 실리카겔 컬럼 크로파토그래피 정제(아세트산 에틸 : 염화메틸렌 = 1:5) 후, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출, 수율 17%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.56(m, 2H), 1.78(m,4H), 3.27(t,2H), 3.39(t, 2H), 4.02(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.59(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 352 (MH+)
(화합물3) 수분함유 아세토니트릴로부터 결정을 석출, 95%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.47(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.70(m, 2H), 1.84(m, 2H), 3.31(t,2H), 3.52(t, 2H), 7.21(m, 2H), 7.52(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 348 (MH+)
(화합물4) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5)후, 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정을 석출, 수율 36%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.47(m,2H), 1.58(d, 3H), 1.69(m, 2H), 1.81(m, 2H), 3.31(t,2H), 3.53(t, 2H), 7.21(m, 2H), 7.53(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 334 (MH+)
(화합물5) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5)후, 아세토니트릴로부터 결정을 석출, 수율 51%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.47(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.78(m, 2H), 3.25(t, 2H), 3.57(t, 2H), 5.05(s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.39(m, 5H), 7.50(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 395 (MH+)
(화합물6) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5)후, 아세토니트릴로부터 결정을 석출, 수율 46%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.32(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.31(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.94(s, 2H),7.19(m, 2H), 7.51(be, 2H), 9.3(br, 1H)
MS(FAB+): m/z 350 (MH+)
(화합물7) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5)후, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출, 수율 33%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.29(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.62(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.31(t, 2H), 3.51(t, 2H), 7.20(m, 2H), 7.51(br, 2H), 9.5(br, 1)
MS(FAB+): m/z 362 (MH+)
(화합물 8) 실리카 켈 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 = 1:5)후, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출, 수율 69%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.34(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.58(d, 3H), 1.63(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.31(t, 2H), 3.53(t, 2H), 4.83(q, 1H), 7.20(m, 2H), 7.33(br, 1H), 7.67(br, 1H), 9.33(br, 1H)
MS(FAB+): m/z 348 (MH+)
(화합물 9) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 = 1:5)후, 고형물, 수율 54%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.29(m, 6H), 1.41(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.32(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.94(s, 2H), 7.19(m, 2H), 7.33(br, 1H), 7.69(br, 1H), 9.6(br, 1h)
MS(FAB+): m/z 347 (MH+)
(화합물 10) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 = 1:5)후, 유상물, 수율 77%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.27(M, 6H), 1.42(m, 2H), 1.56(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.63(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.33(t, 2H), 3.51(t, 2H),7.19(m, 2H), 7.50(br, 2H), 9.35(br, 2H)
MS(FAB+): m/z 390 (MH+)
(화합물 13) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 = 1:5)후, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출, 수율 31%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.47(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.80(m, 2H), 3.30(t, 2H), 3.78(t, 2H), 4.34(s, 4H), 7.19(m, 2H), 7.52(br, 2H), 9.6(br,2H)
MS(FAB+): m/z 334 (MH+)
(화합물 20) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(헥산:아세트산에틸=1:1)후, 고형물, 수율 33%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.33(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.26(t,2H), 3.60(t, 2H), 7.55(br, 2H)
MS(FAB+): m/z 409 (MH+)
예3:2-(2-(2-클로로 에톡시) 에틸티오 벤즈이미다졸의 합성
2-메르캅토 벤즈이미다졸 6.0g과 비스(2-클로로에틸) 에테르 23g을 에탄올 45㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.6㎖을 첨가해서 15시간 환류하였다. 에탄올을 감압하여 증발시킨 후, 아세트산에틸-헥산(1:1)을 80㎖첨가해서 석출물을 수세하였다. 잔유물을 메탄올 20㎖에 용해하여 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 석출한 결정을 여과하여 물-메탄올(1:1)로 세척한 후, 건조해서 표기 화합물 6.5g을 얻었다.
MS(FAB+): m/z 257 (MH+)
예4:3-(2-(2-(벤즈이미다조릴-2-티오)에톡시)에틸-2,4-티아졸리진디온(화합물23)의 합성.
예3에서 얻은 2-(2-(2-클로로에톡시) 에틸티오벤즈이미다졸 0.26g과 2,4-티아졸리진디온 0.13g 및 요드화 칼륨 0.07g을 아세토니트릴 2.5㎖과 트리에틸아민 0.18㎖의 혼합액에 첨가하고, 환류하에 12시간 교반하였다. 냉각후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 수세후 용매를 감압해서 증발시킨 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(아세트산에틸:염화메틸렌=1:4)하고, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출하여 표기 화합물 0.24g을 얻었다(수율 62%).
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
3.03(t, 2H), 3.76(t, 2H), 3.80(t, 2H), 3.91(t, 2H), 3.98(s, 2H), 7.21(m, 2H), 7.57(br, 1H), 7.66(br, 1H), 10.1(br, 1H)
MS(FAB+): m/z 338 (MH+)
예 5 : 2-(2-(2-클로로 에톡시)에톡시)에틸티오 벤즈이미다졸의 합성
2-메르캅토 벤즈이미다졸 12.0g과 비스(2-클로로에톡시)에탄 60g을 에탄올 70㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1.0㎖을 첨가해서 15시간 환류하였다. 에탄올을 감압하여 증발시킨 후, 아세트산에틸-헥산(1:1)을 80㎖첨가해서 석출물을 수세하였다. 잔유물을 메탄올 20㎖에 용해하여 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 석출한 유상물을 아세트산에틸로 추출하고, 수세후에 감압해서 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(염화메틸렌)하여 16g의 표기화합물을 얻었다.
MS(FAB+)m/z 285(MH+)
예6 : 3-(2-(2-(2-(벤즈이미다조릴-2-티오)에톡시)에틸-2,4-티아졸리진디온(화합물23)의 합성.
예5에서 얻은 2-(2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시) 에틸티오벤즈이미다졸 0.30g과 2,4-티아졸리진디온 0.13g 및 요오드화 칼룸 0.07g을 아세토니트릴 2.5㎖과 트리에틸아민 0.18㎖의 혼합액에 첨가하고, 환류하에 12시간 교반하였다. 냉각후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 수세후 용매를 감압해서 증발시킨 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제(아세트산에틸:염화메틸렌=1:4)하고, 표기 화합물 0.18g을 유상물로 얻었다(수율 47%).
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
3.33(t, 2H), 3.73(s, 4H), 3.76(s, 2H), 3.77(m, 2H), 3.87(m, 4H), 7.21(m, 2H), 7.33(br, 1H), 7.64(br, 1H), 10.6(br, 1H)
MS(FAB+): m/z 382 (MH+)
예7 : N-(5-벤즈아미다조릴-2-티오)펜틸)-숙신이미드(화합물 11)의 합성
5-(벤즈이미다조일-2-티오)펜틸브로마이드 0.45g과 숙신이미드 0.16 및 탄산칼륨 0.27g에 DMF 3㎖을 첨가하고, 10℃에서 2시간 교반하였다. 냉각후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 수세후 감압하여 용매를 증발시키고, 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(아세트산에테르:염화메틸렌=1:5)하였다. 또한, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출하여 표기 화합물 0.28g을 얻었다(수율 88%).
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.44(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.71(s, 4H), 3.28(t, 2H), 3.51(t, 2H), 7.20(m, 2H), 7.36(br, 1H), 7.69(br, 1H), 9.63(be, 1H)
MS(FAB+): m/z 318 (MH+)
실시예7과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 합성하였다.
(화합물12) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5)후, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출, 수율 23%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.46(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.60(t, 4H), 3.30(t, 2H), 3.68(t, 2H), 7.19(m, 2H), 7.52(br, 2H), 9.6(br,2H)
MS(FAB+): m/z 334 (MH+)
(화합물21) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸;염화메틸렌 =1:5)후, 아세트산에틸/헥산으로부터 결정을 석출, 수율 87%
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.53(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.84(m, 2H), 3.31(t, 2H), 3.70(t, 2H), 7.20(m, 2H), 7.2(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.85(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 366 (MH+)
예8:3-(5-(1-메틸벤즈이미다조릴-2-티오)펜틸)-5-메틸-2,4-옥사졸리진디온 (화합물 14)의 합성
(화합물 4) 0.27g과 탄산칼륨 0.33g 및 요오드화메틸 0.14g에 DMF 1.5㎖을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 수세후 감압하여 용매를 증발시켰다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(아세트산에틸:염화메틸렌=1:9)하고, 표기 화합물 0.17g을 유상물로 얻었다(수율61%).
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.57(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.85(m, 2H), 3.40(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.69(s, 3H), 7.21(m, 3H), 7.66(br, 1H)
MS(FAB+): m/z 347 (MH+)
예9:3-(5-(1-프로피오닐벤즈이미다조릴-2-티오)펜틸)-5-메틸-2,4-옥사졸리진디온(화합물 15)의 합성
(화합물 4) 0.27g을 디메틸아세트아미드 1㎖과 아세토니트릴 2㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.17㎖을 첨가한 후에 프로피오닐 클로라이드 0.08㎖을 첨가하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 수세후 감압하여 용매를 증발시켰다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(아세트산에틸:염화메틸렌=1:9)하고, 표기 화합물 0.28g을 유상물로 얻었다(수율90%).
1H-NMR(CDCl3): (ppm)
1.38(t, 3H),1.57(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.86(m, 2H), 3.10(q, 2H), 3.32(t, 2H), 3.56(t, 2H), 7.26(m, 3H), 7.66(br, 1H)
MS(FAB+): m/z 390 (MH+)
예10:3-(6-(5-클로로벤즈티아조릴-2-티오)헥실)-2,4-티아졸리진디온(화합물16)의 합성
예10a : 3-(6-브로모헥실)-2,4-티아졸리진 디온
1,6-디브로모헥산 36.6g, 2,4-티아졸리진디온 5.9g, 트리에틸아민 7.1g을 아세토니트릴 125㎖에 첨가하고, 교반하에 8시간 가열환류하였다. 실온까지 냉각하여 용매를 감압증발시킨 후, 물에 쏟았다. 이것을 염화메틸렌으로 추출하고, 염화 메틸렌층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=5:1→4:1)에 의해 정제하여 옅은 황색유상물로서 표기 화합물 9.8g을 얻었다(수율 70%).
예10b:3-(6-(5-클로로벤즈티아조릴-2-티오)헥실)-2,4-티아졸리진디온(화합물 16)
예10a에서 얻은 화합물 0.28g, 5클로로-2-메르캅토 벤즈티아졸 0.2g, 트리에틸아민 0.14g을 아세토니트릴 2.5㎖에 첨가하고, 교반하에 8시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하여 포화탄산 수소나트륨 수용액 50㎖에 쏟았다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산 에틸층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여 백색결정으로서 표기 화합물 0.3g을 얻었다(수율 78%).
1H-NMR (CDCl3): (ppm)
1.30-1.42(m, 2H), 1.45-1.56(m, 2H), 1.57-1.70(m, 2H), 1.80(q, 2H), 3.33(t, 2H), 3.62(t, 2H), 3.96(s, 2H), 7.27(d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H)
예10b와 마찬가지로해서 원료를 변경함으로서 이하의 화합물을 합성하였다.
(화합물17) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5), 유상물, 수율 82%
1H-NMR (CDCl3): (ppm)
1.20-1.31(m, 2H), 1.33-1.44(m, 2H), 1.52(q, 2H), 1.67(q, 2H), 3.23(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.92(s, 2H), 6.83(dd, 1H), 7.02(brs, 1H), 7.40(d, 1H)
MS(FAB+): m/z 380 (MH+)
(화합물18) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5), 유상물, 수율 94%
1H-NMR (CDCl3): (ppm)
1.23-1.32(m, 2H), 1.34-1.47(m, 2H), 1.55(q, 2H), 1.70(q, 2H), 2.43(s, 3H), 3.25(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.93(s, 2H), 7.00(d, 1H), 7.28(brs, 1H),7.40(brs, 1H)
MS(FAB+): m/z 364 (MH+)
(화합물 19) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(아세트산에틸:염화메틸렌 =1:5), 유상물, 수율 79%
1H-NMR (CDCl3+CD3OD): (ppm)
1.27-1.38(m, 2H), 1.40-1.53(m, 2H), 1.60(q, 2H), 1.74(q, 2H), 3.23(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.97(s, 2H), 7.55(brs, 2H)
MS(FAB+): m/z 418 (MH+)
시험예1
본 발명의 화합물에 대해서 동맥경화증을 유발하는 것으로 되어 있는 매크 로페이지의 포말화 억제효과를 검토하였다.
(1)마우스복강 매크로페이지를 사용한 in vitro시험.
15주령의 휘메일 ICR마우스(니폰 SLC제)의 경부를 절단해서 방혈한 후, 복강내에 핸크스 완충액(니폰세이야쿠)을 주입하였다. 복부를 절개한 후에 이것을 신속하게 회수하여 1000회전으로 5분간 원심분리함으로서 복강 매크로페이지를 수집하였다. 이어서, 수집한 매크로페이지를 GIT배지(와코쥰야쿠고교제)에 현탁하고, 24구멍 마이크로 플레이트에 파종하였다. 37℃, 5%CO2조건하에서 2시간 배양한 후, 배지를 다르베코변법 이글 MEM배지(니혼세이야쿠제)에 변환하였다. 다시 37℃, 5%CO2조건하에서 16시간 배양한 후, 하기 첨가를 행하였다.
1) 피험화합물 ‥‥‥‥‥‥‥ DMSO(와코쥰야쿠고교제)에 용해한 것
2) 리포좀
　　　 　PC/PS/DCP/CHOL=50/50/10/75(nmol)
PC ; 포스파티지르코린(후나코시제)
PS ; 포스파티지르세린(후나코제)
DCP ; 디세틸포스페이트(후나코제)
CHOL ; 콜레스테롤(시그마제)
37℃, 5%CO2조건하에서 다시 16시간 배양한 후, 클로로포름과 메탄올로 지방질획분을 추출하였다. 추출한 지방질획분을 이소프로필 알콜로 용해하고, 효소발광법을 사용해서 생성한 콜레스테롤에스테르(CE)를 정량하였다.
콜레스테롤 에스테르의 생성율은 약물을 첨가하지 않은 대조를 100%로 하였을 때의 비율로 산출하였다.　　
화합물　　　　　　투여량　　　ＣＥ생성율（％）
　　（１）　 　　　５μＭ　　　　 ４.２
　　（２）　 　　　５μＭ　　　　　１９
　　（３）　 　　　５μＭ　　　　　１４
　　（４）　 　　　５μＭ　　　　　３.８
　　（５）　 　　　５μＭ　　　　　３.２
　　（６）　 　　　５μＭ　　　　　２.１
　　（７）　 　　　５μＭ　　　　　２.６
　　（８）　 　　　５μＭ　　　　　１５
　　（９）　 　　　５μＭ　　　　　１６
　　（１０）　 　　　５μＭ　　　　　６.２
　　（１１）　 　　　５μＭ　　　　　１９
　　（１２）　 　　　５μＭ　　　　　２２　
　　（１３）　 　　　５μＭ　　　　　３.６
　　（１４）　 　　　５μＭ　　　　　２０
　　（１５）　 　　　５μＭ　　　　　１２
　　（１６）　 　　　５μＭ　　　　　１５
　　（１７）　 　　　５μＭ　　　　　１１
　　（１８）　 　　　５μＭ　　　　　１８
　　（１９）　 　　　５μＭ　　　　　２０
　　（２０）　 　　　５μＭ　　　　　２.４
　　（２１）　 　　　５μＭ　　　　　２８
　　（２２）　 　　　５μＭ　　　　　２３
　　（２３）　 　　　５μＭ　　　　　２２
　　（Ｒｅｆ．１）　　５μＭ　　　　　８９
　　（Ｒｅｆ．２）　　５μＭ　　　　　９５
　　（Ｒｅｆ．３）　　５μＭ　　　　　７８
（Ｒｅｆ．１）J. Chem. Soc., Dalton Trans,(1989)(6),1161기재의 합성중간체
(Ｒｅｆ．２）국제공개 WＯ９８／５４１５３호에 기재한 화합물(9）
（Ｒｅｆ．３）Bio. Med. Chem. Lett.,Vol.5(2),167-172 (1995)기재한 화합물(3)
이들의 결과로부터 본 발명의 화합물이 매크로페이지에 작용해서 콜레스테롤 에스테르의 생성율이 현저하게 억제되어 있는 것이 명백하다(수치는 작을수록 억제가 크고, 100%는 억제시킬 수 없음을 의미한다. 구체적으로는 30%이하에서 유효,10%이하는 특히 강한 작용, 70%이상에서는 완전히 무효라고 판정할 수 있다). 한편, 비교를 위하여 사용한 프탈이미드기를 가진 공지의 벤즈이미다졸 유도체(Ref.1)는 본 발명의 화합물에 유사한 벤즈이미다졸 구조를 가지고 있는 것이지만, 매크로페이지에 대해서 완전히 억제효과를 나타내지 않았다. 또, (Ref.2) 및 (Ref.3)에 기재되어 있는 화합물은 구조적으로 유사한 벤조이미다졸 유도체이지만 매크로페이지에 대해서 거의 억제효과를 나타내지 않았다.
본 발명의 벤즈이미다졸유도체는 매크로페이지의 포말화를 억제하는 작용을 가지고 있으며, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제나 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용하다. 또, 할로겐화 은감광재료의 첨가제로서 혹은 액정의 제조 등에 있어서도 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 식(1) :
    [식중, R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 벤젠환상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 알킬기, 또는 아실기를 나타내고 ; R3는 질소원자와 Z를 함유하는 환의 환상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고 ; Z는 5 또는 6원환을 형성하는 2가의 기를 나타내고 ; L은 C4∼C8의 알킬렌기 또는 (CH2CH20)nCH2CH2(식중, n은 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 에틸렌옥시 연결기를 나타내고 ; X는 O 또는 S을 나타낸다]로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
  2. 제1항에 있어서, Z를 함유하는 환이 다른환에 축합되어 있지 않은 5 또는 6원환인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한항에 있어서, L이 C4∼C8의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 벤즈이마다졸 화합물 또는 그 염.
  5. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서, L이 C5또는 C6의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 벤즈아미다졸 화합물 또는 그 염.
  6. 하기 식(II) :
    [식중, R11은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 벤젠환상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고 ; R12는 수소원자, 알킬기, 또는 아실기를 나타내고 ; R13은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아릴기 및 아실아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 환상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고, Z1은 O, S, N, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2, CH2NH 또는 NHCH2를 나타내고 ; L1은 C4∼C8의 알킬렌기를 나타내고 ; X1는 O 또는 S를 나타낸다]로 표시되는 벤즈아미다졸 화합물 또는 그 염.
  7. 제6항에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 벤즈아미다졸 화합물 또는 그 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 식(II)에서 질소원자와 Z1을 함유하는 환이 옥사졸리진-2,4-디온, 티아졸리진-2,4-디온, 티아졸리진-4-온-2-티온, 히단토인, 모르포린-3,5-디온 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
  9. 제6항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, L1이 C4∼C8의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 벤즈아미다졸 화합물 또는 그 염.
  10. 제9항에 있어서, L1이 C5또는 C6의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 벤즈아미다졸 화합물 또는 그 염.
  11. 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 기재한 벤즈이미다졸 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 해서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제11항에 있어서, 제약첨가제와 함께 유효성분인 상기 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 함유하는 의약조성물 형태인 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 매크로페이지의 포말화 억제제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, 동맥경화소 축퇴제로 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
  17. 제11항 또는 제12항에 있어서, 동맥경화소 형성저해제로 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
  18. 제11항 내지 제17항의 어느 한 항에 기재한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 사용.
  19. 동맥경화증의 예방 및/또는 치료방법에 있어서, 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 예방 및/또는 치료유효량을 인간을 포함한 포유류동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법.
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