RU2198881C2 - α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ - Google Patents

α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2198881C2
RU2198881C2 RU2001101171/04A RU2001101171A RU2198881C2 RU 2198881 C2 RU2198881 C2 RU 2198881C2 RU 2001101171/04 A RU2001101171/04 A RU 2001101171/04A RU 2001101171 A RU2001101171 A RU 2001101171A RU 2198881 C2 RU2198881 C2 RU 2198881C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
RU2001101171/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001101171A (ru
Inventor
Жерар МУАНЕ (FR)
Жерар Муане
Жерар БОТТОН (FR)
Жерар Боттон
Жерар ПАТЕРО (FR)
Жерар ПАТЕРО
Лилиан ДОАР (FR)
Лилиан Доар
Мишелин КЕРГОА (FR)
Мишелин Кергоа
Дидье МЕСАНЖО (FR)
Дидье Месанжо
Дональд Д. БАЙЕРЕР (US)
Дональд Д. БАЙЕРЕР
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Priority claimed from PCT/EP1998/003431 external-priority patent/WO1999064407A1/en
Publication of RU2001101171A publication Critical patent/RU2001101171A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2198881C2 publication Critical patent/RU2198881C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым α-(1-пиперазинил)ацетамидопроизводным аренкарбоновой кислоты общей формулы I, в которой Ar выбран из моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, возможно замещенный С1-С6 алкокси, галоидом или CF3; R1, R2, R3 независимо выбраны из Н, С1-С8 алкила, С3-С8 циклоалкил (С1-С6) алкила; А, В,С и D представляют= СН-; R4, R5 и R6 независимо Н, С1-8 алкокси, С3-С8 циклоалкокси, галоид, С1-С6 алкилтио или два из этих радикалов могут образовать фенил, сконденсированный с кольцом, к которому они присоединены; или их сольфатам, фармацевтически приемлемым солям. Соединения I пригодны для лечения инсулиннезависимого диабета. 6 с. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к новым α-(1-пиперазинил)-ацетамидопроизводным аренкарбоновой кислоты, пригодным для лечения диабета.
Объектом настоящего изобретения являются, таким образом, соединения общей формулы (I)
Figure 00000003

в которой Ar выбран из моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода,
гетероароматической группы, выбранной из пиридила, пиримидинила, пирролила, фурила, тиенила, хинолила, индолила, бензотиенила, бензофурила, бензопиранил, бензотиопиранила, дибензофурила, карбазолила и бензотиазинила,
причем остаток Аr может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С8алкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, C1-С8алкокси,
(C3-C8)циклоалкилокси(C1-C6)aлкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкилокси,
(С3-C8)-циклоалкил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, С6-С14арил, С6-С14гетероарил, (С6-С14)гетероарил (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил,
(C6-C14)apил (C1-C6)aлкил(C6-C14)aрил, С6-С14арилокси, (С6-С14)арилокси(С1-С6)алкил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкилокси, (С6-С14)-арил(С1-С6)алкилокси(С1-С6)алкил, галоид, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, нитро, амино, карбокси, (C1-С6)алкоксикарбонил, карбамоил, (С1-С8)алкилтио, (C1-С8)алкилсульфинил, (С1-С8)алкилсульфонил, сульфоамино, (C1-C8)aлкилcyльфoнилaминo, сульфамоил и (С1-С8)алкилкарбониламино, или два из этих заместителей образуют метилендиоксигруппу, за исключением из значений для остатка Аr 4-карбоксифенильной и замещенной 4-карбоксифенильной группы,
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода,
С1-С8алкил, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С3-С8)циклоалкил (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкилокси (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, С6-С14арил,
С6-С14гетероарил, (С6-С14)-гетероарил (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил (C1-С6)алкил, (С6-С14)арил (С1-С6)алкил (С6-С14)арил, (С6-С14)арил (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил и (С6-С14)арилокси (С1-С6)алкил,
A, В, С и D представляют собой группы =СН-, причем один или два из этих остатков могут представлять собой также атом азота,
R4, R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: атом водорода,
С1-С6алкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, С1-С8алкокси, (С3-С8)циклоалкилокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкилокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил,
С6-С14арил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил, (С6-С14)-арил(С1-С6)алкил(С6-С14)арил, (С6-С14)арилокси, (С6-С14)арилокси(С1-С6)алкил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкокси, (С6-С14)арил(С1-С6)алкилокси(С1-С6)алкил, галоид, трифторметил, трифторметокси, циано, карбокси, гидрокси, нитро, амино, (С1-С6)алкоксикарбонил, карбамоил, (С1-С6)алкилтио, (С1-С8)алкилсульфинил, (C1-C8) алкилсульфонил, сульфоамино, (С1-С8)алкилсульфониламино, сульфамоил и (С1-С8)алкилкарбониламино,
при этом две из этих групп могут образовать метилендиоксигруппу или фенильное кольцо, сконденсированное с кольцом, к которому они присоединены, при этом различные арильные группы сами могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С8алкокси, галоид, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро и амино, а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В качестве примера арильной группы можно назвать фенил, α-нафтил, β-нафтил или флуоренил.
С1-С8алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил.
С1-С8алкоксигруппы также могут быть линейными или разветвленными. В качестве примера таких групп можно назвать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутокси.
Галоиды могут быть выбраны из фтора, хлора, брома и иода. Гетероарильные группы в качестве значений для R1, R2 и R3 могут представлять собой, в частности, те же группы, что и гетероарильные группы, указанные в качестве значений для Аr.
Изобретение также относится к таутомерным формам и энатиомерам, диастереоизомерам и эпимерам соединений общей формулы (I).
Соединения общей формулы (I) имеют функциональную карбоксигруппу и могут образовывать соли с основаниями.
Примеры солей, образованных соединениями общей формулы (I) с основаниями, включают фармакологически приемлемые соли, такие как натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и другие соли того же типа.
Соединения общей формулы (I) могут быть переведены в солевую форму путем взаимодействия с аминами с получением фармацевтически приемлемых солей. Так, например, соединения общей формулы (I) могут образовывать соли с глюкаминами, N-метилглюкамином, N, N-диметилглюкамином, этаноламином, морфолином, N-метилморфолином или лизином.
Соединения общей формулы (I) содержат основные атомы азота и могут образовывать моно- или двухосновные соли с неорганическими или органическими кислотами. Примеры солей соединений общей формулы (I) с кислотами включают (но не ограничиваясь только ими) такие фармацевтически приемлемые соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат, малат или тартрат, и сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат или толуолсульфонат.
Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I). Этот способ по изобретению предусматривает взаимодействие ароматического амина общей формулы (II):
Figure 00000004

в которой А, В, С, D, R1, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, a R7 означает атом водорода, С1-С6алкильную или бензильную группу, с галогенангидридом галогензамещенной карбоновой ксилоты общей формулы (III):
Figure 00000005

в которой R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, a Hal обозначает атом хлора или брома, с получением соединения общей формулы (IV):
Figure 00000006

в которой А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и Hаl имеют вышеуказанные значения, и взаимодействие соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V):
Figure 00000007

в которой Аr имеет вышеуказанное значение, в присутствии основного агента, такого как триэтиламин, с получением соединения общей формулы (VI):
Figure 00000008

в которой Аr, А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанные значения.
В том случае, если R7 обозначает алкильную группу, соединение общей формулы (VI) может быть подвергнуто гидролизу с использованием обычных кислот или оснований с получением соединения общей формулы (I).
В том случае, если R7 обозначает бензильную группу, соединение общей формулы (VI) может быть подвергнуто гидрогенолизу в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с получением соединения общей формулы (I).
Соединения формул (II) и (V) известны или могут быть получены известными методами.
Так, в частности, соединения формулы (II) описаны в Organic Preparation and Procedures International, 13, 189, 1981.
Соединения формулы (V) могут быть получены по методу, описанному у R. Ratouis и др. (J. Med. Chem., 8, 104, 1965) или у Prelog и др. (Collection Czechoslov. Chem. Communications, 6, 211, 1934).
Например, соединение (VI), в котором R7 обозначает алкильную группу, может быть подвергнуто гидролизу в присутствии основного агента, такого как разбавленный раствор гидроксида натрия.
Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть выделены путем последовательной перекристаллизации соли кислоты (I) с оптически активным основанием в растворителях, таких как ацетон, этилацетат или изопропанол, с последующим вытеснением из соли в оптически активную кислоту неорганической или органической кислотой обычным методом.
Благодаря их гипогликемическому действию и нетоксичности в активных дозах соединения по изобретению могут применяться при лечении диабета, в частности инсулиннезависимого диабета.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения по изобретению.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть представлены в форме, предназначенной для парентерального, орального, ректального, чрескожного введения и введения через слизистую.
Они могут быть представлены в форме инъецируемых растворов или суспензий либо в форме лекарственных препаратов в соответствующих емкостях, содержащих несколько доз лекарственного средства, в форме таблеток без покрытия или с покрытием, таблеток с сахарным покрытием, капсул, в том числе твердых желатиновых капсул, пилюль, крахмальных облаток, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для чрескожного применения в полярном растворителе или в форме средств для применения через слизистую.
Приемлемыми наполнителями для таких применений являются производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы или лактоза для твердых форм.
Предпочтительными наполнителями для ректального введения являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля.
Наиболее предпочтительными наполнителями для парентерального введения являются вода, водные растворы, физиологический раствор или изотонические растворы.
Доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от терапевтических показаний и пути введения лекарственного средства, а также от возраста и веса пациента.
В приведенных ниже примерах проиллюстрировано получение соединений формулы (I) и промежуточных соединений формул (II) и (IV).
А. Пример получения соединения формулы (II)
Получение метил-2-циклогексилметиламино-5-метоксибензоата
17,6 г метил-5-метоксиантранилата, 11,8 мл циклогексанкарбоксальдегида и 2 г 10%-ного палладия на активированном угле (50% воды) вводят в 200 мл метанола в 1-литровом аппарате гидрогенизации. В этом аппарате создают атмосферу азота и его содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого добавляют 300 мл дихлорметана, палладий на активированном угле отделяют путем фильтрации и полученный фильтрат концентрируют под вакуумом. Полученное масло кристаллизуют из смеси этанола (200 мл) и воды (50 мл), получая 25,4 г желтого твердого вещества с tпл 58-60oС.
ИК (КВг): 1683 см-1 (С=O), 1528-1 (С=O).
1H-ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ част./млн 1,06-1,64 (1Н, m, циклогексил), 2,93 (2Н, t, СН2), 3,68 (3Н, s, ОСН3), 3,78 (3Н, s, ОСН3), 6,56 (1Н, d, протон фенила), 6,96 (1Н, dd, протон фенила), 7,34 (2Н, d+s, протон фенила + NH).
Структура и характеристики соединений формулы (II) приведены в таблице I.
Б. Пример получения соединения формулы (IV)
Получение 4-хлор-2-(хлорацетамидо)бензойной кислоты
25,5 мл хлорацетилхлорида добавляют по каплям при перемешивании к 50 г 2-амино-4-хлорбензойной кислоты в 600 мл диоксана, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 20oС. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре и после этого добавляют 1200 мл воды. Целевой продукт осаждают, смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и затем полученное твердое вещество промывают водой. После сушки получают 60,7 г 4-хлор-2-(хлорацетамидо)бензойной кислоты с tпл 194-196oС.
ИК: 1676 см-1 (С=O).
1H-ЯМР (d6-ДМСО, 200 МГц): δ част./млн 4,30 (2Н, s, СН2), 7,1 (1Н, d, протон фенила), 7,7 (1Н, d, протон фенила), 8,5 (1Н, s, протон фенила), 11,75 (1Н, s, NH), 13,90 (1Н, широкий s, COOH).
Структура и характеристики соединений формулы (IV) приведены в таблице II.
В. Пример получения соединения формулы (II)
Получение 4-хлор-2- {[4-(2-метоксифенил)-1-пипразинил]-ацетамидо} бензойной кислоты
15 г 4-хлор-2-(хлорацетамидо) бензойной кислоты добавляют при перемешивании и комнатной температуре к 11,6 г 1-(2-метоксифенил)пиперазина и 17 мл триэтиламина в 120 мл диметилформамида (ДМФ). Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 48 ч при комнатной температуре и затем в нее добавляют 500 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном (3 раза порциями по 300 мл). Растворитель выпаривают под вакуумом и полученное твердое вещество снова растворяют в 300 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Раствор промывают диэтиловым эфиром (3 раза порциями по 300 мл) и водную фазу затем подкисляют уксусной кислотой. Твердое вещество кристаллизуют и после фильтрации получают 22,5 г сырого продукта. После перекристаллизации из диоксана получают 21,1 г 4-хлор-2-{ [4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] ацетамидо} бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с tпл 218-220oС.
ИК: 1699 см-1 (С=O), 1673 см-1 (С=O).
1H-ЯМР (СF3СООВ): δ част./млн 4,25 (3Н, s, ОСН3), 4,65 (8Н, (широкий) s, 4 СН2), 4,95 (2Н, s, СН2), 7,5 (2Н, m, протоны фенила), 7,6 (1Н, d, протон фенила), 7,90 (2Н, m, протоны фенила), 8,50 (1Н, d, протон фенила), 8,75 (1Н, s, протон фенила).
Г. Другой вариант получения соединения формулы (I)
Получение 2- {[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]ацетамидо} -4,5-(метилендиокси) бензойной кислоты
15 г 2-(хлорацетамидо)-4,5-(метилендиокси)бензойной кислоты добавляют при перемешивании и комнатной температуре к 10,5 г 1-(4- фторфенил)пиперазина и 16,2 мл триэтиламина в 150 мл ДМФ. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 48 ч при комнатной температуре. Добавляют 3,5 мл уксусной кислоты и медленно добавляют 150 мл воды. Кислота кристаллизуется, и ее разбавляют 300 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой. После перекристаллизации из смеси диоксана с ДМФ получают 14,9 г 2- {[4-(4-фторфенил) -1-пипразинил] ацетамидо} -4,5- (метилендиокси) бензойной кислоты с tпл 254-256oС.
ИК (КВг): 1654 см-1 (С=O).
1H-ЯМР (СF3СООD, 200 МГц): δ част./млн 4,40 (8Н, s, пиперазинил), 4,67 (2Н, s, СН2), 6,05 (2Н, s, О-СН2-О), 7,30 (2Н, t, протон фенила), 7,65 (3Н, m, протон фенила), 7,90 (1Н, s, протон фенила).
Структура и характеристики соединений формулы (I) приведены в таблице III.
Ниже представлены результаты фармакологических исследований. Исследование антидиабетической активности на крысах линии NOSTZ
Анитидиабетическую активность соединений формулы (I) при оральном введении определяли на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, вызванного у крысы стрептозотоцином.
Инсулиннезависимый диабет моделируют на крысах путем инъекции стрептозотоцина новорожденным (в день появления на свет).
Возраст больных диабетом крыс, на которых проводились исследования, составлял восемь недель. Начиная со дня их появления на свет и до дня эксперимента животных содержали в виварии при температуре в пределах от 21 до 22oС и при фиксированном цикле день/ночь (продолжительность световой фазы с 7 до 19 ч; продолжительность темновой фазы с 19 до 7 ч). Животных содержали на поддерживающей диете, при этом вода и корм предоставлялись по желанию, но за 2 ч перед опытом корм убирали (постабсорбционное состояние).
Крысам орально вводили в течение дня тестируемый продукт. Через два часа после последнего введения и по истечении 30 мин после анастезии животных пентабарбиталом натрия (нембутал) из кончика хвоста брали образцы крови в количестве 300 мкл.
Полученные основные результаты представлены в таблице IV. Эти результаты свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) эффективно снижают гликемию у животных, больных диабетом.
Приведенные результаты выражены в процентах изменения гликемии в день Д4 (4 дня лечения) в сравнении с первым днем Д0 (до лечения).

Claims (7)

1. α-(1-Пиперазинил)ацетамидопроизводные аренкарбоновой кислоты формулы (I)
Figure 00000009

в которой Аr выбран из моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, необязательно имеющей от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С6)алкокси, галоид и трифторметил;
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, (С1-С8)алкил и (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил;
А, В, С и D представляют собой группу =СН-;
R4, R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, (C1-C8)aлкокси, (С3-С8)циклоалкокси, галоид и (C1-С6)алкилтио, при этом две из этих групп могут образовать фенильное кольцо, сконденсированное с кольцом, к которому они присоединены,
а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере одна из групп R4, R5 и R6 представляет собой C1-С6алкоксигруппу.
3. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие ароматического амина общей формулы (II)
Figure 00000010

в которой А, В, С, D, R1, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения;
R7 выбран из группы, включающей атом водорода, С1-С6алкил и бензил, с галоидангидридом галогензамещенной карбоновой кислоты формулы (III)
Figure 00000011

в которой R2 и R8 имеют вышеуказанные значения;
Hal обозначает хлор или бром,
с получением соединения формулы (IV)
Figure 00000012

в которой А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и Hаl имеют вышеуказанные значения,
и взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)
Figure 00000013

в которой Аr имеет вышеуказанное значение,
в присутствии основного агента с получением соединения формулы (VI)
Figure 00000014

в которой Аr, А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанные значения,
и в случае, если R7 обозначает алкил, гидролиз этого соединения с получением соединения формулы (I), а в случае, если R7 обозначает бензил, гидрогенолиз этого соединения с получением соединения формулы (I).
4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения инсулиннезависимого диабета, включающая эффективное количество соединения по п.1.
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения инсулиннезависимого диабета, включающая эффективное количество соединения по п.2.
6. Способ лечения инсулиннезависимого диабета, включающий введение человеку, страдающему диабетом, эффективного количества соединения по п.1.
7. Способ лечения инсулиннезависимого диабета, включающий введение человеку, страдающему диабетом, эффективного количества соединения по п.2.
RU2001101171/04A 1998-06-08 1998-06-08 α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ RU2198881C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1998/003431 WO1999064407A1 (en) 1997-05-13 1998-06-08 α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001101171A RU2001101171A (ru) 2003-01-20
RU2198881C2 true RU2198881C2 (ru) 2003-02-20

Family

ID=8166972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001101171/04A RU2198881C2 (ru) 1998-06-08 1998-06-08 α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1091947A1 (ru)
JP (1) JP2002517489A (ru)
KR (1) KR20010052662A (ru)
AU (1) AU748712B2 (ru)
CA (1) CA2334558A1 (ru)
HU (1) HUP0102006A3 (ru)
RU (1) RU2198881C2 (ru)
SK (1) SK18592000A3 (ru)
UA (1) UA56324C2 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ТРИНУС Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев: Здоровья, 1989, с.261. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010052662A (ko) 2001-06-25
AU8798998A (en) 1999-12-30
CA2334558A1 (en) 1999-12-16
EP1091947A1 (en) 2001-04-18
HUP0102006A2 (hu) 2002-05-29
UA56324C2 (ru) 2003-05-15
JP2002517489A (ja) 2002-06-18
HUP0102006A3 (en) 2002-07-29
SK18592000A3 (sk) 2001-07-10
AU748712B2 (en) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE30633E (en) 3-Lower alkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridines, n-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same
JP2988739B2 (ja) １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体
US5478853A (en) Thazolidinedione compounds
US6096770A (en) Anthranilic acid analogs
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
WO1999064407A1 (en) α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
RU2175966C2 (ru) 4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
US4158063A (en) Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them
RU2178786C2 (ru) Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2198881C2 (ru) α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
US3954765A (en) Piperazines derivatives
US6593323B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
Zelesko et al. Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents
US3412097A (en) Indole derivatives
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
JPH05345765A (ja) ジベンズアゼピン誘導体
MXPA00012156A (es) Derivados de acido alfa-(1-piperazinil) acetamido arenocarboxilico como agentes antidiabeticos
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
CA2035988A1 (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediaes
JPS59500518A (ja) 新規シアノグアニジン類、その製造法およびこれらを含有する薬理組成物
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
US4281006A (en) 2-(Diphenylalkylimino)piperidine-3-carboxanilides as inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
MXPA99005777A (en) New 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
MXPA00007138A (es) Inhibidores de adhesion celular mediada por alfa 4

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040609