SK18592000A3 - Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK18592000A3
SK18592000A3 SK1859-2000A SK18592000A SK18592000A3 SK 18592000 A3 SK18592000 A3 SK 18592000A3 SK 18592000 A SK18592000 A SK 18592000A SK 18592000 A3 SK18592000 A3 SK 18592000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
moiety
formula
Prior art date
Application number
SK1859-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
G�Rard Botton
G�Rard Patereau
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
Donald D. Bierer
Grard Moinet
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Grard Moinet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh, Grard Moinet filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority claimed from PCT/EP1998/003431 external-priority patent/WO1999064407A1/en
Publication of SK18592000A3 publication Critical patent/SK18592000A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky a
Vynález sa týka derivátov a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, ktoré sú užitočné pri ošetrovaní diabetes, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
f (I) kde znamená
Ar monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú, tienylovú, chinolylovú, indolylovú, benzotienylovú, benzofurylovú, benzopyranylovú, benzotiopyranylovú, dibenzofurylovú, karbazolylovú a benzotiazinylovú skupinu, pričom arylová skupina má prípadne jeden až tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu alky2
·· ···· • · · • · • · ·· • · ·· · • · ··
• ·
• · • · • · ·
·*·· i • t ···· • · · ·
lovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyloxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka * v cykloalkoxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylalkoxyalkylovú s » 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele asi až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkyloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ·· ···· • · · ·· • ·, ··· · · •· ···· v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dva z týchto substituentov môžu vytvárať metyléndioxyskupinu, avšak s výnimkou 4-karboxyfenylovej alebo substituovanej 4-karboxyfénylovej skupiny,
r3 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyalkylovú skupinu s 6 až 14 ató4 ······ ·· ·· ·· « · · · n · · ··· mami uhlíka v ary lovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele aj v alkylovom podiele alebo aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele,
A, B, C, D skupiny =CH, pričom jeden alebo dva tieto symboly znamenajú tiež prípadne atóm dusíka,
R4, R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až
·· ···· • · · • · · · • · · · • · • · e • ·
- 5 - • ···· · • · · ·· ·«·· • · ·· • • •9
atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dve z týchto skupín môžu vytvárať metyléndioxyskupinu alebo fenylovú skupinu kondenzovanú s kruhom, na ktorý sú viazané, pričom sú rôzne arylové skupiny samotné prípadne substituované jedným alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, jeho solváty a farmaceutický prijatelné soli.
Ako príklady arylovej skupiny sa uvádzajú skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová a fluórenylová skupina.
Alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc.-butylová a pentylová skupina.
·· ···· · · · · ·· • · · ···· 4 ·· • * ··· · 4· ···· · ·· ···· ···4φ
Alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a izobutoxyskupina.
Halogénom sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Heteroarylovými skupinami vo význame symbolov R1, R2, R3 sa rozumejú heteroaromatické skupiny podlá definície významu symbolu Ar.
Vynález sa takisto týka tautomérnych foriem a enantiomérov, diastereoizomérov a epimérov zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny a môžu sa meniť na soli a sú potom vo forme solí so zásadami.
Ako príklady solí zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú farmaceutický prijatelné soli, ako sú sodné, draselné, vápenaté soli a iné soli podobného typu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu meniť na soli tiež pôsobením amínov za získania farmaceutický prijatelných solí. Napríklad sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu meniť na soli reakciou s glukamínom, s N-metylglukamínom, s N,N-dimetylglukamínom, s etanolamínom, s morfolínom, s N-etylmorfolínom a s lyzínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zásadité dusíkové atómy a môžu preto vytvárať monosoli alebo disoli s anorganickými alebo s organickými kyselinami. Ako príklady solí zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa uvádzajú farmaceutický prijatelné soli, ako sú príkladne hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, maláty, tartráty
Ί ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • 0 · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··· a sulfonáty ako metánsulfonáty, benzénsulfonáty alebo toluén sulfonáty.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že sa nechá reagovať aromatický amín všeobecného vzorca II
kde A, B, C, D, R1, R4, R5 a R6 majú hore uvedený význam a R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca III
(III) kde R2 a R3 majú hore uvedený význam a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde
uvedený význam, ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) ·· · kde Ar má hore uvedený význam, v prítomnosti zásaditého činidla, ako je terietylamín, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI ·· ····
COOR7 (VI) kde Ar, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam.
V prípade ked znamená R7 alkylovú skupinu sa zlúčenina všeobecného vzorca VI môže hydrolyzovať známymi kyslými alebo alkalickými činidlami za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
V prípade ked znamená R7 benzylovú skupinu sa zlúčenina všeobecného vzorca VI môže hydrogenolyzovať v prítomnosti katalyzátoru, ako je napríklad paládium na uhlí, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a V sú známe zlúčeniny alebo sa môžu pripravovať známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú opísané v publikácii Organic Preparation and Procedures International, 13, 189, 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripravovať spôsobom, ktorý opísal R. Ratouis a kol. (J. Med. Chem. 8, str.104, 1965) alebo Prelog a kol. (Collection Czechoslov. Chem. Communications 6, str. 211, 1934).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde znamená R7 alkylovú skupinu, sa môžu napríklad hydrolyzovať v prítomnosti zásaditého činidla, ako je zriedený roztok hydroxidu sodného.
·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • ·· · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ···
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu oddelovať postupným prekryštalizovávaním soli kyseliny všeobecného vzorca I s opticky aktívnou zásadou v rozpúšťadlách, ako je acetón, etylacetát alebo izopropanol a potom premenením soli na opticky aktívnu kyselinu anorganickú alebo organickú kyselinou známym spôsobom.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať pri ošetrovaní diabetes, najmä diabetes nezávislej od inzulínu pre svoje hypoglykemické pôsobenie a absenciu toxickosti účinných dávok.
Vynález sa takisto týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podlá vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na parenterálne, orálne, rektálne, permukozálne alebo perkutánne podanie.
Sú preto vo forme vstrekovatelných roztokov alebo suspenzií alebo niekolkodávkových obalov, vo forme nepotiahnutých a potiahnutých tabliet, cukrom potiahnutých tabliet, kapsúl, vrátane tvrdých želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov, rektálnych kapsúl, roztokov alebo suspenzií, na perkutánne použitie v polárnych rozpúšťadlách alebo na permukozálne použitie.
Ako excipienty vhodné na také podania v pevnej forme sa uvádzajú deriváty celulózy alebo mikrokryštalická celulóza, uhličitany kovov alkalických zemín, fosfát horečnatý, škroby, modifikované škroby alebo laktóza.
Kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty sú výhodné excipienty na rektálne použitie.
- 10 ·· ····
Voda, vodné roztoky, fyziologický roztok alebo izotonický roztok sú najbežnejšie nosiče na parenterálne použitie.
Dávka sa môže meniť v širokých medziach v závislosti od terapeutickej indikácie, od cesty podania, rovnako ako od veku a hmotnosti ošetrovaného jedinca.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a medziproduktov všeobecného vzorca II a IV.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A - Príklad prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II
Príprava metyl-2-cyklohexylmetylamino-5-metoxybenzoátu
Pridá sa 17,6 g metyl-5-metoxyantranilátu, 11,8 ml cyklohexánkarboxaldehydu a 2 g 10% paládia na uhlí (50 % vody) do 200 ml metanolu v hydrogenačnej jednotke s obsahom 1 1.
Jednotka sa vnesie do vodíkového prostredia a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Pridá sa 300 ml dichlórmetánu, odfiltruje sa paládium na uhlí a získaný filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Získaný olej vykryštalizuje zo zmesi etanolu (200 ml) a vody (50 ml) za získania 25,4 g žltej pevnej látky s teplotou topenia 58 až 60’C.
IR: (KBr) 1683 cm1 (C=0), 1528 cm1 (C=O), XH NMR: (CDC13, 200 MHz) δ ppm: 1,06-1,64 (11H, m, cyklohexyl), 2,93 (2H, t, CH2), 3,68 (3H, S, 0CH3), 3,78 (3H, S, OCH3), 6,56 (1H, d, fenylový protón), 6,96 (1H, dd, fenylový protón), 7,34 (2H, d+s, fenylový protón + NH).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca II sú uvedené v tabuľke I. (V tabuľke I, ako tiež v tabuľke II a
III je v prvom stĺpci vždy číslo zlúčeniny a v treťom stĺpci teplota topenia v * C.)
Tabulka I
Štruktúra
1 co2ch3 H3CO-^%v^ °c (Kôfler) 58-60
2 >3h3 CO2CH3 < Zr“' H300-%^ ’H NMR (200 MHz) CDCI3Ô PPM 1.28 (t. 3H) 3,20 (q. 2H) 3,77 (s. 3H) olej 3,88 (s,3H) 6,71 (d. 1H) 7,09 (dd. 1H) 7.28 (s, 1H) 7,50 (d, 1H)
3 COOH Q# '·. ::ieC (Kôfler) 147-149
B - Príklad prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV
Príprava 4-chlór-2-(chlóracetamido)benzoovej kyseliny
Pridá sa po kvapkách 25,5 ml chlóracetylchloridu za miešania do 50 g 2-amino-4-chlórbenzoovej kyseliny v 600 ml dioxánu a reakčná zmes sa udržuje na teplote 20°C. V miešaní sa
- 12 4· ··«· pokračuje počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 1200 ml vody. Žiadaný produkt sa zráža, zmes sa mieša počas jednej hodiny a sfiltruje sa a získaná pevná látka sa premyje vodou. Vysušením sa získa 60,7 g 4-chlór-2-(chlóracetamido)benzoovej kyseliny s teplotou topenia 194 až 196’C.
IR: 1676 cm1 (C=O), l-H NMR: (dg-DMSO, 200 MHz) δ ppm: 4,30 (2H, s, CH2), 7,1 (1H, d, fenylový protón), 7,7 (1H, d, fenylový protón), 8,5 (1H, s, fenylový protón), 11,75 (1H, s, NH), 13,90 (1H, široké s, COOH).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca IV sú uvedené v tabulke II.
TabuXka II
Štruktúra . ° C (Kofler)
1 COOH f>YNH'V^Cl UJI o Cl 194-196
2 COOH rne H3CO'^^> 182-184
3 COOH och3 236-238
- 13 ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · • * · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·
4 h3cs' w COOH 180-182
5 h3c^ COOH _oXj ~C“ 155-157
6 Ch h3c^ COOiPr 83-85
7 COOH α,Ζτ'Γ“ 217-219
8 h3co- XH3 co2ch3 < 0,99 (t. 3H) 3,35 (m, 1H) 3,63 (d. 2H) olej 3,89 (s+m,7H) 7,12 (m. 2H) 7,40 (d. 1H)
9 h3co- co,ch3 1,05 (t. 3H) 1,57 (m. 6H) 2,81 (dd, 1H) 3,66 (s. 2H) olej 3,81 (s, 6H) 3,88 (dd, 1H) 7,13 (m, 2H) 7,38 (d. 1H)
·· ···· • · · ·· ···· ··
C - Príklad prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II
Príprava 4-chlór-2-{[ 4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]acetamidojbenzoovej kyseliny
Pridá sa za miešania 15 g 4-chlór-2-(chlóracetamido)benzoovej kyseliny pri teplote miestnosti do 11,6 g l-(2metoxyfenyl)piperazínu a 17 ml trietylamínu v 120 ml dimetylformamidu.
Reakčná zmes sa udržuje počas 48 hodín za miešania na teplote miestnosti a potom sa pridá 500 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát 300 ml dichlórmetánu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, získaná pevná látka sa vyberie do 300 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa premyje trikrát 200 ml diétyléteru a vodná fáza sa potom okyslí kyselinou octovou.
Pevná látka vykryštalizuje, čím sa získa po odfiltrovaní
22.5 g surového produktu. Po prekryštalizovaní z dioxánu sa získa 21,1 g 4-chlór-2-{[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]acetamido)benzoovej kyseliny v podobe bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 218 až 220°c.
IR: 1699 cm1 (C=O), 1673 cm1 (C=0), 1H NMR: (CF3COOD) δ ppm: 4,25 (3H, s, OCH3), 4,65 (8H, široké s, 4 CH2), 4,95 (2H, s, CH2), 7,5 (2H, m, fenylové protóny), 7,6 (1H, d, fenylový protón), 7,9 (2H, m, fenylové protóny),
8.5 (1H, d, fenylový protón), 8,75 (1H, s, fenylový protón).
·· ·· ···· ·· • ·
• · • · ·· ···· ·· • ·· •· • ·· • · ··
D - Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I
Príprava 2-{[4-(4-fluórfenyl)-l-piperazinyl]acetamido}-4,5(metyléndioxy)benzoovej kyseliny
Pridá sa za miešania 15 g 2-(chlóracetamido)-4,5-(metyléndioxy)benzoovej kyseliny pri teplote miestnosti do 10,5 g l-(4fluórfenyl)piperazínu a 16,2 ml trietylamínu v 150 ml dimetylformamidu.
Reakčná zmes sa udržuje počas 48 hodín za miešania na teplote miestnosti. Pomaly sa pridá 3,5 ml kyseliny octovej a 150 ml vody. Kyselina kryštalizuje a pridá sa 300 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, sfiltruje sa a získaná pevná látka sa premyje vodou.
Po prekryštalizovaní zo zmesi dioxánu a dimetylformamidu sa získa 14,9 g 2-{[4-(4-fluórfenyl)-1-piperazinyl]acetamido}-4,5-(metyléndioxy)benzoovej kyseliny.
Teplota topenia: 254 až 256‘C.
IR (KBr): 1654 cm“1 (C=O), 1H NMR: (CFgCOOD, 200 MHz) δ ppm: 4,40 (8H, s, piperazinyl), 4,67 (2H, S, CH2), 6,05 (2H, s, O-CH2-O), 7,3 (2H, t, fenylový protón), 7,65 (3H, m, fenylový protón), 7,9 (1H, m, fenylový protón).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v tabulke III.
·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· « · · • · e · · · · • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·
Tabuíka III
J Štruktúra °C (Kófler) Ή NMR :200 MHz) ô ppm
1 M COOH ArNHO^ 185-187 d6-DMSO 2,60. (s,4H) 3.10 (s,4H) 320(s.2H) 3,70(s,3H) 6,80(q,4H) 7,10(1.1 H) 7,55(t.1H) 8(d,1H) 8,7(d.1H)
2 COOH ΑΓίτο 0 U 233-235 CF3COOD 4,25(s.8H) 4,65(s.2H) 7,30(t.1H) 7,55(s,5H) 7,70(1.1 H) 8,25(01,214)
3 COOH ΑΓίΤΟ Y ° o 248-250 CF3COOD 4f25(s,8H) 4,55(s.2H) 7,10(d,lH) 7,50(s,5H) 8,05(d,1H) 8r30(s,1H)
4 COOH ΑΓτγο Ý 0 ''Ο. OCH3 241-243 CF3COOD 4(s,3H) 4,5(S,8H) 4,8(s.2H) 7,2(d.2H) 7,4(d.1H) 7,65(d.2H) 8,25(d.1H) 8,60(s.1H)
5 COOH Ar^o Y Cl >265 CF3COOD 4,20(s.8H) 4,62(s.2H) 7,20(d.1H) 7,55(s.4H) 8,10(d.1H) 8?35(s.1H)
·· ···· ··
* Štruktúra °c (Kôfler) Ή NMR (200 MHZ) ô ppm
6 COOH ήτγρ I u 199-201 CF3COOD 3,8(S,3H) 4,25(s,8H) 4”60(s,2H) 7,20(m.4H) 7,5(m.1H) 8,15(d,1H) 8,40(8.1 H)
7 COOH ήτΝΗιΤΟ í M 0 ^NvA ° U 238-240 CF3COOD 4,60(d,8H) 4z90(s.2H) 7,50(m,3H) 7,85(m,2H) 8,35(0,1 H) 8,65(s,1H)
8 COOH ôrro ° Xaf 244-246 CF3COOD 4,10(s,8H) 4,45(s,2H) 7,05(d,3H) 745(m.2H) 7,95(d.1H) 8,20(s.1H)
9 COOH (VH3ro I U 191-193 CF3COOD 4,25(d,8H) 4,60(s.2H) 7,15(d.1H) 7,75(m,4H) 8,10(d,1H) 8,30(s,1H)
10 COOH <rr°-5 218-220 CF3COOD 4,25(s.3H) 4,65(5,8^ 4,95(s,2H) 7,5(m.2H) 7z6(d.1H) 7,9(m.2H) 8,5(d,1H) 8,75(s,1H)
·» ····
- 18 • · · • e • · ··· · · ·· • · · · · ·· í··· ·· ·
- * / Štruktúra “C (Kófler) Ή NMR 200 MHZ) δ ppm
11 COOH ΑΤ^Ο XX 260-262 CF3COOD 4,3(s.8H) 4,7(s.2H) 7 25(1,1 H) 7,55(s,4H) 7,70(1,1 H) 8?25(m.2H)
12 COOH W 0 XX 249-251 CF3COOD 4,2(s,8H) 4 6(s.2H) 7,2(m.3H) 7,6(m,3H) 8,15(πι.2Η)
13 COOH ΑΤίΓΓΊ XX 174-176 CDCI3 2.65(s.4H) 3 10(s,2H) 3,20(s,4H) 7,00(m,7H) 8.65(d,1H) 10'00(s.1H) 11,8(s.1H)
14 COOH ΑΓίγ-ρ U 190-192 CF3COOD 3,85(s,3H) 4.30(s,8H) 475(s,2H) 7,5(m,6H) 8;15(t,2H)
15 COOH 169-171 CDCI3 2,74(s,3H) 3,15(s,8H) 3,20(s,2H) 6,80(m,5H) 7 5(t,1H) 7,75(d.1H) 8,80(d,1H) 11,45(S,1H) 12,00(s,1H)
·· ····
- 19 ·· ·· ·· • · · ···· ···.
• · · · · · · • · · ··· ···.· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·
Štruktúra ’C (Kofler) Ή NMR 200 MHZ) δ ppm
16 COOH W ° 217-219 CDCI3 3,5(s,3H) β,ϊδίε.βΗ) 4,29(s,2H) 6j65(d,2H) 6,85(t.1H) 7,10(m.3H) 7j75(t,2H)
17.. COOH ArNHico XT 190-192 CF3COOD 3,75(s.8H) 4,15(s,2H) 6,75(m,1H) 7,00(m,5H) 7,60(m,2H)
18 COOH ΛΓίτο OCH, ÉJ) >265 CF3COOD 3,65(s,6H) 4>15(s.8H) 4,5(s.2H) 7,55(s,5H) 7,65(s,1H) 7j85(s.1H)
19 COOH h.co ° N Y^jl och3 >265 CF3COOD 3 75(s,6H) 4/15(s,8H) 4,50(s,2H) 7)05(t,2H) 7,42(m,2H) 7,55(s,1H) 7,85(s,1H)
20 COOH rYH^o Ηχο^η^ 0 kAcl >265 CF3COOD 3)80(5,6^ 4,15(S,8H) 4,50(s.2H) 7,40(s,4H) 7,60(s,1H) 7,90(s.1H)
·· ···· • · ·· • ·
• · · • · • · • · ·
• · • ·
• · · • , , · • · t ·
• · • · 1 ·
···· · ·· ···· ·· ·
Štruktúra ’C (Kôfler) Ή NMR (200 MHZ) ô ppm
21 COOH J. .NH -iT HjCO-^y ° ^ΧΖΖΝΥ^Χ| °CH, Ll, OCH, 246-248 CF3COOD 3,75(s.3H) 3'85(s.6H) 4.15(s,8H) 4.50(s,2H) 6.90(d,2H) 7.40(d,2H) 7,60(s,1H) 7,95(s,1H)
22 COOH ?cH> OCH, 244-246 CF3COOD 3,80(s,9H) 4,25(s,8H) 4,50(s.2H) 7z00(d.2H) 7,40(d,2H) 7;60(s,1H) 7,95(s.1H)
23 COOH jVTO i H3CO^T och3 245-247 CF3COOD 3,80(s.6H) 4,20 +4,35(2s,8H) 4,50(s,2H) 7,20(q,2H) 7,50(m.3H) 7f95(s,1H)
24 COOH ΧΫνο OCH, 255-257 CF3COOD 3,75(s,6H) 4,10+4,20(2s,8H) 4,50(s,2H) 7,60(01,5H) 7;85(s,1H)
25 COOH .. ŕrNVo ' O“, ÚJI >265 CF3COOD 3,80(s,6H) 4,15(s.8H) 4,50(s,2H) 7,35(m,4H) 7,55(s.1H) 8 85(S.1H)
·· ···· ·· ·· ··
• · · • · • · ··
• · t ·
• · « * · • · *
• · • · ϋ
···· · ·· ···· ·· ···
v 9 Štruktúra °c (Kofler) Ή NMR (200 MHZ) δ ppm
26 COOH ,NH rľ O 255-257 CF3COOD 3,70(s,3H) 3.85(s,6H) 4422(s,8H) 4,50(s.2H) 6,95(s,3H) 7,35(t.1H) 7,55(s.1H) 7;88(s.1H)
27 COOH Ar^rp I u 257-259 CF3COOD 4,15+4>17(2s,8H) 4,50(s.2H) 7?10(d.1H) 7/0(111,41-1) 8,00(d,1H) 8,25(s,1 H)
28 COOH JuTrO C|A> 0 VNY^ u0CH. J 239-241 CF3COOD 3j7O(s,3H) 4,10(s,8H) 4,50(s,2H) 6,90(d,2H) 7,30(d.2H) 7,40(d,1H) 8,00(s,1H) 8,10(d.1H)
29 COOH XX >265 CF3COOD 4,15(s,8H) 4,55(s,2H) 7/0(s+d,5H) 8j00(s,1 H) 8,15(d,1H)
30 COOH ° kxN-^STX^OCH, U 199-201 CF3COOD 3,85(s,3H) 4j30(s.8H) 4,65(s,2H) 7,15(m.3H) 7,55(m,2H) 8/5(s,1H) 8 30(d,1 H)
- 22 ***··*'···· ·· ·· ·· · ·· · ···· ·· ·· .·. ϊ s .
• · · * · · · · ϊ ···· · ·· ···· ·· ···
Štruktúra ’C (Kôfler) Ή NMR (200 MHZ) ô ppm
31 COOH 262-264 CF3COOD 4;30+4J50(2s,8H) 4,67(s.2H) 7,30(m,2H) 7,65(m.3H) 8,15(s.1H) 8,25(d,1H)
32 COOH 245-247 CF3COOD 4,05(s,8H) 4,40(s.2H) 7(05(t.2H) 7,40(d.3H) 7,90(S.1H) 8(05(d.1H)
33 COOH ΑΓίτ-ο cia> o ^NyyCF· 213-215 CF3COOD 4.25+4.40(2s.8H) 4j70(s.2H) 7,55(d.1H) 7,80(m,4H) 8,15(5,1 H) 8,25(d,1H)
34 COOH Ar^o r1CIA> ° 203-205 CF3COOD 3,8O(S,3H) 4,20(s,8H) 4,45(s,2H) 742(q,3H) 8,05(s+d,2H)
35 COOH Ar^o c|Au> o X^-N-x^ycl 224-226 CF3COOD 4,10(s.8H) 4?45(s,2H) 7.40(m,5H) 7.95(s,1H) 8,10(d,1H)
- 23 • ·· • · • · ···· · • · ·· ···· • · · ·· ···
i : 1 Štruktúra . ’C (Kofler) < Ή NMR 200 MHZ) ô ppm
36 COOH 238-240 CF3COOD 4|20(s,8H) 4,50(s.2H) 5,85(s,2H) 7,45(s,6H) 7;80(s,1H)
37- COOH 254-256 CF3COOD 4140(s,8H) 4,67(s,2H) 6p5(s.2H) 7,30(t,2H) 7?65(m,3H) 7.90(s,1H)
38 COOH Cl >265 CF3COOD 4,22(s,8H) 4,57(s.2H) 5.92(s.2H) 7)52(s,5H) 7)80(s.1H)
39 COOH Ank^o <y ° och3 236-238 CF3COOD 3.83(s,3H) 4j25(s,8H) 4,59{s,2H) 6jO(s,2H) 7,13(d.2H) 7,49(t.3H) 7,82(s.1H)
40 COOH ArNHjro r 257-259 CF3COOĎ 3/97(s,3H) 4,29(S,8H) 4)59(s,2H) 606(s,2H) 7,15(d.2H) 7,55(s,3H) 7,82(s.1H)
*··**···· ’·· ·· ·· · • · · · · · · · · ·· • · ·*·· ··· ···· · ·· ···· ·· ···
k v / Štruktúra / · 1 “C ’Kofler) ‘H NMR (200 MHZ) δ ppm
41 COOH rr Y>^i 236-238 CF3COOD 4^3+4,38(2s,8H) 4,56(s,2H) 5,97(s,2H) 7,31(m,2H) 7,55(m,3H) 7;76(s,1H)
42 COOH AJ1 0 °cr u 228-230 CF3COOD 4,05+4.15(2s,8H) 4,35(s,2H) 5,75(s,2H) 7,30(s.1H) 7,60(m,5H)
43 COOH όΓΌ''1 240-242 CF3COOD 4,00(s,8H) 4,37(s.2H) 5,75(s,2H) 7,35(d,5H) 7,70(s.1H)
44 COOH AtTO ojy 198-200 CF3COOD 3.55(s.3H) 4'00(s,8H) 4,30(s.2H) 5,71 (s,2H) 6,85(s,3H) 7,25(s.2H) 7,60(5.1Η)
45 COOH rV'V'n „.„'V ’ 188-190 CF3COOD 4,05(s,3H) 4,42(s,8H) 4,78(s.2H) 7,45(d,1H) 7,72(s,5H) 7,93(s,1 H) 830(d,1H)
1 1 ·· V / Štruktúra ... ,°c (Kôfler) 'H NMR (200 MHz)
46 COOH ANHrn Hj00A> o 197-199 CF3COOD 3,75(s.3H) 4,20(s,8H) 4.50(s,2H) 7 10(m,3H) 7,50(t.2H) 7,70(s,1H) 8,05(d.1H)
47 000H fVvp 221-223 CF3COOD 3,80(s,3H) 4,20(s,8H) 4,55(5,2H) 7j15(d,1H) 7.40(s,4H) 7,70(5.1 H) 8,00(d,1H)
48 COOH Mm Hsco^ ^T1 OCHj 198-200 CF3COOD 3,85(d,6H) 4,25(s,8H) 4,75(s.2H) 7,22(s,2H) 7,40(s.1H) 7,58(s,2H) 7,82(s,1H) 8,20(s,1H)
49 COOH Avo H.co'^ ANX0/CF3 171-173 CF3COOD 3,75(s,3H) 4,15(5,8H) 4,50(s,2H) 7,15(s,1H) 7,70(d,5H) 8 05(s,1H)
- 26 '·· ···· «··· ·· ·· ·· • ♦ · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ·· ···· ··
V / Štruktúra °c (Kófler) 'H NMR (200 MHz)
50 . COOH ?ch3 200-202 CF3COOD 3;65(ε,3H) 3,70(s.3H) 4 12(s.8H) 4,42(s.2H) 7.00(d,2H) 7,10(d.1H) 7,40(m.2H) 7z65(s.1H> 8,00(d.1H)
51 COOH ÄYO i H3C0/L^ 0 ^NX|^S) 179-181 CF3COOD 3,72(s.3H) 4,25(d.8H) 4,50(s.2H) 7,15(m.3H) 7,50(q,2H) 7z65(d,1H) 8(00(d,1H)
52 COOH nrNHrn Hco^ 177-179 CF3COOD 3,88(s,3H) 3,96(s,3H) 4,34(s.8H) 4.72(s,2H) 7,20(m,1H) 7.39(dd,1H) ^62(01,1 H) 7,88(s.1H) 8,22(d.3H)
53 COOH Λτ^-ο h^q/^ 0 182-184 CF3COOD 3,95(s,3H) 4,40(s,8H) 4,70(s.2H) 7,30(d,1H) 7,60(m,3H) 7,85(s.1H) 8,25(d,1H)
• · ··· · ·· ·· • ·
• · · · · · · • 9 99
• ·~___9 . · · ·-
--— -j - - y’ « 9 . · · • 9
* · 9 · ·
9999 · ·· ···· • · 99
Štruktúra °c (Kôfler) Ή NMR (200 MHz)
54 COOH CH3 Ar^o u 210-212 dg-DMSO 2,42(d.4H) 2,90(s.2H) 3,10(s.4H) 3j18(s.3H) 6,80(t.1H) 6j93(d,2H) 7;25(t,2H) 7.50(m,2H) >,70(t.1H) 8,00(d,1H)
55 COOH CH3 Ar^O Χλ. 226-227 dg-DMSO 2.34(d.4H) 281(s,2H) 3,00+3,10(2s.7H) 6,93(d,2H) 7.22(d,2H) 7/47(m,2H) 7,70(d,1H) 7,95(d.1H)
56 COOH CH3 rVV'o u 193-195 d6-DMSO 2,55(d,4H) 3,03(s,2H) 3,25(d.7H) 7/25(m,3H) 7,60(m,3H) 7.82(t,1H) 8j'l2(d.1H)
57 K COOH CH3 (VO'! ura, 208-210 dg-DMSO 2;55(s,4H) 3,00(d,6H) 3)25(5,3Η) 3,8O(S,3H) 7j00(s.4H) 7,65(m,2H) 7782(d.1H) 8 10(d,1H)
«»·“ · 99 9 ·*· 9 *· 9
9 9 9 9 9 9 9 99
- 28 9 9 9*99 99
9999 9 99 9999 999
Štruktúra • in °C (Kôfler) Ή NMR (200 MHz)
58 COOH CH3 u 196-198 ds-DMSO 2,15(s.4H) 2,65(8.2^ 2.80(s.4H) 2,90(8,3Η) 3,55(s,3H) 6,20(t,3H) 6;85(t.1H) 7,25(m,2H) 7,50(0,1 H) 7,75(d,1H)
59 COOH CH3 irvo r 144-145 ds-DMSO 2)55(s,4H) 2.95(s,6H) 3,20(s,3H) 3.90(5,3H) 7,'00(d,4H) 7,60(m,2H) 7,80(d.1H) 8?10(d,1H)
60 COOH Anh^o 0 <.N. H3cs^^ 189-191 CF3COOD 2,38(s,3H) 3.77(s,3H) 4,22(s, 8H) 4;60(s.2H) 7.05(d,2H) 7?50(d,3H) 8,07(s.1H) 8r15(d.1H)
61 « • COOH ΛΝΗΓΟ H jCS N k. , 214-216 ds-DMSO 2|50(s,3H) 2,83(s.4H) 3,39(2s,6H) 7,05(d,2H) 7.43(d,2H) 7,66(dd.1H) 7,96(s.1H) 8,79(d.2H) 12,20(s,1H) 13,80(s.1H)
* · · 99 • · 9
• · · • · · 9 9
• · • · 9
• ·· • 9 9999 • · ·· • ···
Štruktúra ec (Kôfler) Ή NMR (200 MHz)
62 OOCH Λτο J 167-169 d6-DMSO 0;75(t,3H) 1f24(m,2H) 1j58(q.2H) 2,52(s.4H) 2.94(s,6H) 3j50(s,3H) 3,8l(t.2H) 6,71 (q,4H) 7,05(00,1 H) 7,28(s.1H) 8,45(8.1 H) 11,77(S.1H) 13,43(5.1 H)
63 j5yo k\ 159-161 dg-DMSO 0,83(t.3H) I, 32(m.2H) 1,58(q.2H) 2,60(s,4H) 3,16+3,32(2s,6H) 3,88(t.2H) 6.87(8,2H) 7*10(d,3H) 7,35(8,1 H) 8,60(8,1 H) II, 81(s, 1 H) 13,50(s.1H)
64 COCH o Λ^Τ1' Vx0A> o Wx Y 187-189 d6-DMSO 1 62(m,8H) 2,64(s. 4H) 3,20+3.28(2s,6H) 4,75(s,1H) 6,86(8,2H) 7,13(m.3H) 7,39(s,1H) 8,56(8.1 H) 10,15(s.1H)
χ .
- 30 - et ·>··
v / Štruktúra .°C (Kôfler) Ή NMR (200 MHz)
65 COOH o 171-173 de-DMSO I, 51(m.8H) 2,52(s.4H) 2,98(s,6H) 3j50(s,3H) 4,60(s.1 H) 6,60(q,4H) 6,98(dd.1H) 7,28(s.1H) 8,45(d.1H) II, 77(s.1H) 13,43(S.1H)
66 COOH jórNVO H 3C0 0 \z*N 236-238 ds-DMSO 1,35(m,11 H) 2,56(s,4H) 2,84(m,3H) 3,12(s.4H) 4,90(s+m.4H) 6z92(d,2H) 7,28(m,4H) 7,46(d,1H)
67 Q COOH /r^o · Η,ΟΟ'^1^5^ ° ^^OCH, 209-211 d5-DMSO 1jD0(m,5H) 1.66(m,6H) 2;49(s,4H) 2,90(m.7H) 3 73(s,3H) 3,85(s+m,4H) 6.^3(q,4H) 7,24(q.2H) 7^40(5,1 H)
68 COOH r Zr^ o «/o^V o <Aq 218-220 dg-DMSO 1,54(d.6H) 3,00(s,4H) 3.50(s,6H) 4,67(m,1H) 7|05(d,2H) 7,35(d,3H) 7,74(d,1H) 8,98(s.1H) 12z00(s.1H)
···· ·
-31 - 32 -
t V . Štruktúra • °c (Kôfler) ’H NMR (200 MHz)
69 s COOH i r· & jto χ* O \ .N x-v rt,c o ‘Axh, 132-134 de-DMSO 1,20(d.6H) 2>79(s,4H) 3j13(s,4H) 3,20(s.2H) 3.62(s.3H) 4737(m.1H) 4?94(s.1H) 6,60(d.2H) 6,79(d.2H) 7,00(dd,1H) 7.43(s.1H) 8/56(0,1 H) 11 88(s 1H)
70 ch3 COOH f rV^o H3co^/ ° ^''θ^ 161-163 d5-DMSO 1,05(t.3H) 2,50(s,4H) 3.00(s,2H) 3*20(s,5H) 3 92(m+s,4H) 6.94(d,2H) 7,28(01,4H) 7 47(s,1H) 13.62(s large.lH)
71 COOH fCH· rrvp H3CO 0 N k%!tzZ^'‘ OCH, 150-152 CF3COOD 3,58 s ( 3.79 s , 18H 3,92 m. 6,83(d.2H) 7j10(s,2H) 7,28(d.2H) 758(s.1H)
\ .
·· ···· ·· la a e
• · • · • ·
• ·
• ••e ·· ···· ·· • ·
v Štruktúra °c (Kôfler) Ή NMR (200 MHz)
72 COOH σ ° och3 261-263 CF3COOD 3,90(s,3H) 4,41(s.8H) 4,75(S,2H) 7r13(d.2H) 7,45(m,4H) 7,88(m,2H) 8,64(s.1H) 8,90(s.1H)
73 COOH .NH /x /x- íiT ίΓΟ σ ° ^Cl > 265 CF3COOD 4,40(s,8H) 4,77(s,2H) 7f67(s+m,6H) 7,92(m.2H) 8,68(s,1H) 8,92(5.1 H)
Výsledky farmakologických testov
Štúdie antidiabetickej účinnosti v prípade potkanov NOSTZ
Antidiabetická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I pri orálnom podaní sa stanovuje s ohladom na experimentálny model diabetes nezávislej od inzulínu navodenej u potkanov streptozotocinom.
Od inzulínu nezávislá diabetes sa navodzuje u potkanov neonatálnou (deň narodenia) injekciou streptozotocinu.
Používajú sa diabetické potkany staré osem týždňov. Potkany sa udržujú od dňa svojho narodenia až do dňa testu v klietke pri teplote riadenej na 21 až 22“C za pevného cyklu svetlo (od 7 do 19 hodín) tma (od 19 do 7 hodín). Ich krmivo sa skladá z udržovacej diéty, pričom vodu a potravu majú podlá ·· ···· ·· ·· ·« · • · · · · 9 · ···· • · ·· ···· • · · ’ · · e · v
9999 9 99 ···· 99 999 ľúbosti s výnimkou pôstu počas dvoch hodín pred započatím testu, keď sa im potrava odoberie (post-absorpčný stav).
Potkany sa ošetrujú orálne počas dňa skúšaným produktom. Dve hodiny po konečnom podaní produktu a 30 minút po anestéze potkanov nátriumpentobarbitalom (NembutalR) sa odoberie 300 μΐ vzorky krvi z konca chvostu.
Hlavné výsledky sú uvedené v tabuľke IV. Tieto výsledky dokladajú účinnosť: zlúčenín všeobecného vzorca I tým, že znižujú glykémiu diabetických potkanov.
Výsledky sú vyjadrené ako percentuálna zmena glykémie v D4 (4 dni po ošetrení) v porovnaní s DO (pred ošetrením).
Tabuľka IV
Zlúčenina 20 mg/kg/d glykémia v D4 zmena v % 200 mg/kg/d glykémia v D4 zmena v %
35 -12 -16
38 - 6 -27
39 -15 -14
45 - 9 -18
47 -16 -32
48 -20 -31
50 -17 - 7
52 -14 -21
Priemyselná využiteľnosť
Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie diabetes nezávislej od inzulínu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I kde znamená
    Ar monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú, tienylovú, chinolylovú, indolylovú, benzotienylovú, benzofurylovú, benzopyranylovú, benzotiopyranylovú, dibenzofurylovú, karbazolylovú a benzotiazinylovú skupinu, pričom arylová skupina má prípadne jeden až tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyloxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylalkoxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele asi
    ·· ···· • · · • · 9 • ·· • • ·· • · • 99 9 99 9 • • 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9999 99 ···
    až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkyloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dva z týchto substituentov môžu vytvárať metyléndioxyskupinu, avšak s výnimkou 4-karboxyfenylovej alebo substituovanej 4-karboxyfenylovej skupiny, ·· ···· ·· 99·· ♦ · · ···· ··· _ on — ·· ·'·· ·· •J / ···· · ·· *··· ···
    R1, R2, R3 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až'6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele aj v alkylovom podiele alebo aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele,
    A, B, C, D skupiny =CH, pričom jeden alebo dva tieto symboly znamenajú tiež prípadne atóm dusíka,
    R4, R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka, • · ·· ···· • · • e ·· • · · • · ···· · • · · ·· ···· * · ·· · alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trif luórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až ·· ···· • · · ···· ··· • · · · · · · — 39 — ·· ·'··**·· ···· · ·· ···· · ·
    8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dve z týchto skupín môžu vytvárať: metyléndioxyskupinu • alebo fenylovú skupinu kondenzovanú s kruhom, na ktorý sú viazané, r pričom sú rôzne arylové skupiny samotné prípadne substituované jedným alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, jeho solváty a farmaceutický prijatelné soli.
  2. 2. Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorej bázickou zložkou kruhového systému je fenylový kruh a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde znamená aspoň jeden symbol R4, R5 a R6 alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo skupiny dvoch týchto symbolov vytvárajú metyléndioxyskupinu a ostatné symboly majú v nároku 2 uvedený význam.
    ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · 9 99 • 9 9 99
    9999 9 999999
    9 9 9
    99 999
  4. 4. Spôsob prípravy derivátu a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať aromatický amin všeobecného vzorca II kde A, B, C, D, R1, R4, R5 a R6 majú hore uvedený význam a R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca III (III) kde R^ a R3 majú hore uvedený význam a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde A, uvedený význam, ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V ·· ···· ·· aa ·· · · · · · · · * * ·. · · · · • · ··» * · Σ ···· · ·· ···· ·· (V) * kde Ar má hore uvedený význam, v prítomnosti zásaditého činidla, ako je terietylamín, za ' získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde Ar, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam, a v prípade, ked znamená R7 alkylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VI hydrolyzuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I a v prípade, ked znamená R7 benzylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VI hydrogenolyzuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca
    I podlá nároku 2.
    BB ···· ·· ·· • b • · · • · • · • B B • B S * · v ···· · • e ···· ·· ··
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné enožslvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3.
  8. 8. Spôsob ošetrovania dlabetes, vyznačuj úc i sa t ý m, že sa podáva ľuďom, ktorí také ošetrenie potrebujú, b účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
    b
  9. 9. Spôsob ošetrovania diabetes, vyznačuj úc i satým, že sa podáva ľudom, ktorí také ošetrenie potrebujú, účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2.
  10. 10. Spôsob ošetrovania diabetes, vyznačuj úc 1 satým, že sa podáva ľuďom, ktorí také ošetrenie potrebujú, účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3.
SK1859-2000A 1998-06-08 1998-06-08 Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK18592000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1998/003431 WO1999064407A1 (en) 1997-05-13 1998-06-08 α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18592000A3 true SK18592000A3 (sk) 2001-07-10

Family

ID=8166972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1859-2000A SK18592000A3 (sk) 1998-06-08 1998-06-08 Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1091947A1 (sk)
JP (1) JP2002517489A (sk)
KR (1) KR20010052662A (sk)
AU (1) AU748712B2 (sk)
CA (1) CA2334558A1 (sk)
HU (1) HUP0102006A3 (sk)
RU (1) RU2198881C2 (sk)
SK (1) SK18592000A3 (sk)
UA (1) UA56324C2 (sk)

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102006A2 (hu) 2002-05-29
CA2334558A1 (en) 1999-12-16
UA56324C2 (uk) 2003-05-15
KR20010052662A (ko) 2001-06-25
EP1091947A1 (en) 2001-04-18
RU2198881C2 (ru) 2003-02-20
AU748712B2 (en) 2002-06-13
AU8798998A (en) 1999-12-30
HUP0102006A3 (en) 2002-07-29
JP2002517489A (ja) 2002-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3920636A (en) Quinazoline compounds
AU657799B2 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JP2657760B2 (ja) 4−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0411507B1 (en) Pyrazole derivatives, their production and use
CA1256871A (en) Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazine derivatives
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
CA2085963A1 (en) Benzamide derivatives
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
KR20230035602A (ko) CCR8 억제제로 Tregs를 표적화하는 방법 및 조성물
US4885302A (en) 2-((4-Piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
JPH0873439A (ja) 1−ベンジル−1,3−ジヒドロ−2h−ベンズイミダゾール−2−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
AU2004218260A1 (en) N-aryl heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof
WO1999064407A1 (en) α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
WO2008142623A2 (en) Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
SK18592000A3 (sk) Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ht1a, 5-ht1b 및 5-ht1d)로서의 그의 용도
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives