SK18592000A3 - Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents
Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK18592000A3 SK18592000A3 SK1859-2000A SK18592000A SK18592000A3 SK 18592000 A3 SK18592000 A3 SK 18592000A3 SK 18592000 A SK18592000 A SK 18592000A SK 18592000 A3 SK18592000 A3 SK 18592000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- moiety
- formula
- Prior art date
Links
- -1 Alpha-(1-piperazinyl)acetamido Chemical group 0.000 title claims abstract description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 76
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQBUFMHSXZTGPL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(2-chloroacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)CCl MQBUFMHSXZTGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDQQVOLVNJEYTJ-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2OCOC=2C=C1NC(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 FDQQVOLVNJEYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DJZHLTPBJSQLGQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(Cl)C=2)C(O)=O)CC1 DJZHLTPBJSQLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIRVIDMABBPPP-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)CCl)C(C(=O)O)=CC2=C1OCO2 TWIRVIDMABBPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NXAWFONVNVBBJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(cyclohexylmethylamino)-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NCC1CCCCC1 NXAWFONVNVBBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblasť techniky a
Vynález sa týka derivátov a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, ktoré sú užitočné pri ošetrovaní diabetes, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
f (I) kde znamená
Ar monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú, tienylovú, chinolylovú, indolylovú, benzotienylovú, benzofurylovú, benzopyranylovú, benzotiopyranylovú, dibenzofurylovú, karbazolylovú a benzotiazinylovú skupinu, pričom arylová skupina má prípadne jeden až tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu alky2
| ·· ···· • · · | • · • · | ·· • · | ·· · • · ·· |
| • · | |||
| • · | • · | • | • · · |
| ·*·· i | • t | ···· | • · · · |
lovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyloxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka * v cykloalkoxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylalkoxyalkylovú s » 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele asi až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkyloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ·· ···· • · · ·· • ·, ··· · · •· ···· v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dva z týchto substituentov môžu vytvárať metyléndioxyskupinu, avšak s výnimkou 4-karboxyfenylovej alebo substituovanej 4-karboxyfénylovej skupiny,
r3 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyalkylovú skupinu s 6 až 14 ató4 ······ ·· ·· ·· « · · · n · · ··· mami uhlíka v ary lovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele aj v alkylovom podiele alebo aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele,
A, B, C, D skupiny =CH, pričom jeden alebo dva tieto symboly znamenajú tiež prípadne atóm dusíka,
R4, R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až
| ·· ···· • · · | • · · · • · · · | • · • · | e • · | |
| - 5 - | • ···· · | • · · ·· ·«·· | • · ·· | • • •9 |
atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dve z týchto skupín môžu vytvárať metyléndioxyskupinu alebo fenylovú skupinu kondenzovanú s kruhom, na ktorý sú viazané, pričom sú rôzne arylové skupiny samotné prípadne substituované jedným alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, jeho solváty a farmaceutický prijatelné soli.
Ako príklady arylovej skupiny sa uvádzajú skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová a fluórenylová skupina.
Alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc.-butylová a pentylová skupina.
·· ···· · · · · ·· • · · ···· 4 ·· • * ··· · 4· ···· · ·· ···· ···4φ
Alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a izobutoxyskupina.
Halogénom sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Heteroarylovými skupinami vo význame symbolov R1, R2, R3 sa rozumejú heteroaromatické skupiny podlá definície významu symbolu Ar.
Vynález sa takisto týka tautomérnych foriem a enantiomérov, diastereoizomérov a epimérov zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny a môžu sa meniť na soli a sú potom vo forme solí so zásadami.
Ako príklady solí zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú farmaceutický prijatelné soli, ako sú sodné, draselné, vápenaté soli a iné soli podobného typu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu meniť na soli tiež pôsobením amínov za získania farmaceutický prijatelných solí. Napríklad sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu meniť na soli reakciou s glukamínom, s N-metylglukamínom, s N,N-dimetylglukamínom, s etanolamínom, s morfolínom, s N-etylmorfolínom a s lyzínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zásadité dusíkové atómy a môžu preto vytvárať monosoli alebo disoli s anorganickými alebo s organickými kyselinami. Ako príklady solí zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa uvádzajú farmaceutický prijatelné soli, ako sú príkladne hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, maláty, tartráty
Ί ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • 0 · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··· a sulfonáty ako metánsulfonáty, benzénsulfonáty alebo toluén sulfonáty.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že sa nechá reagovať aromatický amín všeobecného vzorca II
kde A, B, C, D, R1, R4, R5 a R6 majú hore uvedený význam a R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca III
(III) kde R2 a R3 majú hore uvedený význam a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde
uvedený význam, ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) ·· · kde Ar má hore uvedený význam, v prítomnosti zásaditého činidla, ako je terietylamín, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI ·· ····
COOR7 (VI) kde Ar, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam.
V prípade ked znamená R7 alkylovú skupinu sa zlúčenina všeobecného vzorca VI môže hydrolyzovať známymi kyslými alebo alkalickými činidlami za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
V prípade ked znamená R7 benzylovú skupinu sa zlúčenina všeobecného vzorca VI môže hydrogenolyzovať v prítomnosti katalyzátoru, ako je napríklad paládium na uhlí, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a V sú známe zlúčeniny alebo sa môžu pripravovať známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú opísané v publikácii Organic Preparation and Procedures International, 13, 189, 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripravovať spôsobom, ktorý opísal R. Ratouis a kol. (J. Med. Chem. 8, str.104, 1965) alebo Prelog a kol. (Collection Czechoslov. Chem. Communications 6, str. 211, 1934).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde znamená R7 alkylovú skupinu, sa môžu napríklad hydrolyzovať v prítomnosti zásaditého činidla, ako je zriedený roztok hydroxidu sodného.
·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • ·· · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ···
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu oddelovať postupným prekryštalizovávaním soli kyseliny všeobecného vzorca I s opticky aktívnou zásadou v rozpúšťadlách, ako je acetón, etylacetát alebo izopropanol a potom premenením soli na opticky aktívnu kyselinu anorganickú alebo organickú kyselinou známym spôsobom.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať pri ošetrovaní diabetes, najmä diabetes nezávislej od inzulínu pre svoje hypoglykemické pôsobenie a absenciu toxickosti účinných dávok.
Vynález sa takisto týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podlá vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na parenterálne, orálne, rektálne, permukozálne alebo perkutánne podanie.
Sú preto vo forme vstrekovatelných roztokov alebo suspenzií alebo niekolkodávkových obalov, vo forme nepotiahnutých a potiahnutých tabliet, cukrom potiahnutých tabliet, kapsúl, vrátane tvrdých želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov, rektálnych kapsúl, roztokov alebo suspenzií, na perkutánne použitie v polárnych rozpúšťadlách alebo na permukozálne použitie.
Ako excipienty vhodné na také podania v pevnej forme sa uvádzajú deriváty celulózy alebo mikrokryštalická celulóza, uhličitany kovov alkalických zemín, fosfát horečnatý, škroby, modifikované škroby alebo laktóza.
Kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty sú výhodné excipienty na rektálne použitie.
- 10 ·· ····
Voda, vodné roztoky, fyziologický roztok alebo izotonický roztok sú najbežnejšie nosiče na parenterálne použitie.
Dávka sa môže meniť v širokých medziach v závislosti od terapeutickej indikácie, od cesty podania, rovnako ako od veku a hmotnosti ošetrovaného jedinca.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a medziproduktov všeobecného vzorca II a IV.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A - Príklad prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II
Príprava metyl-2-cyklohexylmetylamino-5-metoxybenzoátu
Pridá sa 17,6 g metyl-5-metoxyantranilátu, 11,8 ml cyklohexánkarboxaldehydu a 2 g 10% paládia na uhlí (50 % vody) do 200 ml metanolu v hydrogenačnej jednotke s obsahom 1 1.
Jednotka sa vnesie do vodíkového prostredia a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Pridá sa 300 ml dichlórmetánu, odfiltruje sa paládium na uhlí a získaný filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Získaný olej vykryštalizuje zo zmesi etanolu (200 ml) a vody (50 ml) za získania 25,4 g žltej pevnej látky s teplotou topenia 58 až 60’C.
IR: (KBr) 1683 cm1 (C=0), 1528 cm1 (C=O), XH NMR: (CDC13, 200 MHz) δ ppm: 1,06-1,64 (11H, m, cyklohexyl), 2,93 (2H, t, CH2), 3,68 (3H, S, 0CH3), 3,78 (3H, S, OCH3), 6,56 (1H, d, fenylový protón), 6,96 (1H, dd, fenylový protón), 7,34 (2H, d+s, fenylový protón + NH).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca II sú uvedené v tabuľke I. (V tabuľke I, ako tiež v tabuľke II a
III je v prvom stĺpci vždy číslo zlúčeniny a v treťom stĺpci teplota topenia v * C.)
Tabulka I
| • | Štruktúra | |
| 1 | co2ch3 H3CO-^%v^ | °c (Kôfler) 58-60 |
| 2 | >3h3 CO2CH3 < Zr“' H300-%^ | ’H NMR (200 MHz) CDCI3Ô PPM 1.28 (t. 3H) 3,20 (q. 2H) 3,77 (s. 3H) olej 3,88 (s,3H) 6,71 (d. 1H) 7,09 (dd. 1H) 7.28 (s, 1H) 7,50 (d, 1H) |
| 3 | COOH Q# | '·. ::ieC (Kôfler) 147-149 |
B - Príklad prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV
Príprava 4-chlór-2-(chlóracetamido)benzoovej kyseliny
Pridá sa po kvapkách 25,5 ml chlóracetylchloridu za miešania do 50 g 2-amino-4-chlórbenzoovej kyseliny v 600 ml dioxánu a reakčná zmes sa udržuje na teplote 20°C. V miešaní sa
- 12 4· ··«· pokračuje počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 1200 ml vody. Žiadaný produkt sa zráža, zmes sa mieša počas jednej hodiny a sfiltruje sa a získaná pevná látka sa premyje vodou. Vysušením sa získa 60,7 g 4-chlór-2-(chlóracetamido)benzoovej kyseliny s teplotou topenia 194 až 196’C.
IR: 1676 cm1 (C=O), l-H NMR: (dg-DMSO, 200 MHz) δ ppm: 4,30 (2H, s, CH2), 7,1 (1H, d, fenylový protón), 7,7 (1H, d, fenylový protón), 8,5 (1H, s, fenylový protón), 11,75 (1H, s, NH), 13,90 (1H, široké s, COOH).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca IV sú uvedené v tabulke II.
TabuXka II
| Štruktúra | . ° C (Kofler) | |
| 1 | COOH f>YNH'V^Cl UJI o Cl | 194-196 |
| 2 | COOH rne H3CO'^^> | 182-184 |
| 3 | COOH och3 | 236-238 |
- 13 ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · • * · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·
| 4 | h3cs' w | COOH | 180-182 |
| 5 | h3c^ | COOH _oXj ~C“ | 155-157 |
| 6 | Ch h3c^ | COOiPr | 83-85 |
| 7 | COOH α,Ζτ'Γ“ | 217-219 | |
| 8 | h3co- | XH3 co2ch3 < | 0,99 (t. 3H) 3,35 (m, 1H) 3,63 (d. 2H) olej 3,89 (s+m,7H) 7,12 (m. 2H) 7,40 (d. 1H) |
| 9 | h3co- | co,ch3 | 1,05 (t. 3H) 1,57 (m. 6H) 2,81 (dd, 1H) 3,66 (s. 2H) olej 3,81 (s, 6H) 3,88 (dd, 1H) 7,13 (m, 2H) 7,38 (d. 1H) |
·· ···· • · · ·· ···· ··
C - Príklad prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II
Príprava 4-chlór-2-{[ 4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]acetamidojbenzoovej kyseliny
Pridá sa za miešania 15 g 4-chlór-2-(chlóracetamido)benzoovej kyseliny pri teplote miestnosti do 11,6 g l-(2metoxyfenyl)piperazínu a 17 ml trietylamínu v 120 ml dimetylformamidu.
Reakčná zmes sa udržuje počas 48 hodín za miešania na teplote miestnosti a potom sa pridá 500 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát 300 ml dichlórmetánu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, získaná pevná látka sa vyberie do 300 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa premyje trikrát 200 ml diétyléteru a vodná fáza sa potom okyslí kyselinou octovou.
Pevná látka vykryštalizuje, čím sa získa po odfiltrovaní
22.5 g surového produktu. Po prekryštalizovaní z dioxánu sa získa 21,1 g 4-chlór-2-{[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]acetamido)benzoovej kyseliny v podobe bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 218 až 220°c.
IR: 1699 cm1 (C=O), 1673 cm1 (C=0), 1H NMR: (CF3COOD) δ ppm: 4,25 (3H, s, OCH3), 4,65 (8H, široké s, 4 CH2), 4,95 (2H, s, CH2), 7,5 (2H, m, fenylové protóny), 7,6 (1H, d, fenylový protón), 7,9 (2H, m, fenylové protóny),
8.5 (1H, d, fenylový protón), 8,75 (1H, s, fenylový protón).
·· ·· ···· ·· • ·
• · • · ·· ···· ·· • ·· •· • ·· • · ··
D - Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I
Príprava 2-{[4-(4-fluórfenyl)-l-piperazinyl]acetamido}-4,5(metyléndioxy)benzoovej kyseliny
Pridá sa za miešania 15 g 2-(chlóracetamido)-4,5-(metyléndioxy)benzoovej kyseliny pri teplote miestnosti do 10,5 g l-(4fluórfenyl)piperazínu a 16,2 ml trietylamínu v 150 ml dimetylformamidu.
Reakčná zmes sa udržuje počas 48 hodín za miešania na teplote miestnosti. Pomaly sa pridá 3,5 ml kyseliny octovej a 150 ml vody. Kyselina kryštalizuje a pridá sa 300 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, sfiltruje sa a získaná pevná látka sa premyje vodou.
Po prekryštalizovaní zo zmesi dioxánu a dimetylformamidu sa získa 14,9 g 2-{[4-(4-fluórfenyl)-1-piperazinyl]acetamido}-4,5-(metyléndioxy)benzoovej kyseliny.
Teplota topenia: 254 až 256‘C.
IR (KBr): 1654 cm“1 (C=O), 1H NMR: (CFgCOOD, 200 MHz) δ ppm: 4,40 (8H, s, piperazinyl), 4,67 (2H, S, CH2), 6,05 (2H, s, O-CH2-O), 7,3 (2H, t, fenylový protón), 7,65 (3H, m, fenylový protón), 7,9 (1H, m, fenylový protón).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v tabulke III.
·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· « · · • · e · · · · • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·
Tabuíka III
| J | Štruktúra | °C (Kófler) | Ή NMR :200 MHz) ô ppm |
| 1 | M COOH ArNHO^ | 185-187 | d6-DMSO 2,60. (s,4H) 3.10 (s,4H) 320(s.2H) 3,70(s,3H) 6,80(q,4H) 7,10(1.1 H) 7,55(t.1H) 8(d,1H) 8,7(d.1H) |
| 2 | COOH ΑΓίτο 0 U | 233-235 | CF3COOD 4,25(s.8H) 4,65(s.2H) 7,30(t.1H) 7,55(s,5H) 7,70(1.1 H) 8,25(01,214) |
| 3 | COOH ΑΓίΤΟ Y ° o | 248-250 | CF3COOD 4f25(s,8H) 4,55(s.2H) 7,10(d,lH) 7,50(s,5H) 8,05(d,1H) 8r30(s,1H) |
| 4 | COOH ΑΓτγο Ý 0 ''Ο. OCH3 | 241-243 | CF3COOD 4(s,3H) 4,5(S,8H) 4,8(s.2H) 7,2(d.2H) 7,4(d.1H) 7,65(d.2H) 8,25(d.1H) 8,60(s.1H) |
| 5 | COOH Ar^o Y Cl | >265 | CF3COOD 4,20(s.8H) 4,62(s.2H) 7,20(d.1H) 7,55(s.4H) 8,10(d.1H) 8?35(s.1H) |
·· ···· ··
| * Štruktúra | °c (Kôfler) | Ή NMR (200 MHZ) ô ppm | |
| 6 | COOH ήτγρ I u | 199-201 | CF3COOD 3,8(S,3H) 4,25(s,8H) 4”60(s,2H) 7,20(m.4H) 7,5(m.1H) 8,15(d,1H) 8,40(8.1 H) |
| 7 | COOH ήτΝΗιΤΟ í M 0 ^NvA ° U | 238-240 | CF3COOD 4,60(d,8H) 4z90(s.2H) 7,50(m,3H) 7,85(m,2H) 8,35(0,1 H) 8,65(s,1H) |
| 8 | COOH ôrro ° Xaf | 244-246 | CF3COOD 4,10(s,8H) 4,45(s,2H) 7,05(d,3H) 745(m.2H) 7,95(d.1H) 8,20(s.1H) |
| 9 | COOH (VH3ro I U | 191-193 | CF3COOD 4,25(d,8H) 4,60(s.2H) 7,15(d.1H) 7,75(m,4H) 8,10(d,1H) 8,30(s,1H) |
| 10 | COOH <rr°-5 | 218-220 | CF3COOD 4,25(s.3H) 4,65(5,8^ 4,95(s,2H) 7,5(m.2H) 7z6(d.1H) 7,9(m.2H) 8,5(d,1H) 8,75(s,1H) |
·» ····
- 18 • · · • e • · ··· · · ·· • · · · · ·· í··· ·· ·
| - | * / Štruktúra | “C (Kófler) | Ή NMR 200 MHZ) δ ppm |
| 11 | COOH ΑΤ^Ο XX | 260-262 | CF3COOD 4,3(s.8H) 4,7(s.2H) 7 25(1,1 H) 7,55(s,4H) 7,70(1,1 H) 8?25(m.2H) |
| 12 | COOH W 0 XX | 249-251 | CF3COOD 4,2(s,8H) 4 6(s.2H) 7,2(m.3H) 7,6(m,3H) 8,15(πι.2Η) |
| 13 | COOH ΑΤίΓΓΊ XX | 174-176 | CDCI3 2.65(s.4H) 3 10(s,2H) 3,20(s,4H) 7,00(m,7H) 8.65(d,1H) 10'00(s.1H) 11,8(s.1H) |
| 14 | COOH ΑΓίγ-ρ U | 190-192 | CF3COOD 3,85(s,3H) 4.30(s,8H) 475(s,2H) 7,5(m,6H) 8;15(t,2H) |
| 15 | COOH | 169-171 | CDCI3 2,74(s,3H) 3,15(s,8H) 3,20(s,2H) 6,80(m,5H) 7 5(t,1H) 7,75(d.1H) 8,80(d,1H) 11,45(S,1H) 12,00(s,1H) |
·· ····
- 19 ·· ·· ·· • · · ···· ···.
• · · · · · · • · · ··· ···.· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·
| Štruktúra | ’C (Kofler) | Ή NMR 200 MHZ) δ ppm | |
| 16 | COOH W ° | 217-219 | CDCI3 3,5(s,3H) β,ϊδίε.βΗ) 4,29(s,2H) 6j65(d,2H) 6,85(t.1H) 7,10(m.3H) 7j75(t,2H) |
| 17.. | COOH ArNHico XT | 190-192 | CF3COOD 3,75(s.8H) 4,15(s,2H) 6,75(m,1H) 7,00(m,5H) 7,60(m,2H) |
| 18 | COOH ΛΓίτο OCH, ÉJ) | >265 | CF3COOD 3,65(s,6H) 4>15(s.8H) 4,5(s.2H) 7,55(s,5H) 7,65(s,1H) 7j85(s.1H) |
| 19 | COOH h.co ° N Y^jl och3 | >265 | CF3COOD 3 75(s,6H) 4/15(s,8H) 4,50(s,2H) 7)05(t,2H) 7,42(m,2H) 7,55(s,1H) 7,85(s,1H) |
| 20 | COOH rYH^o Ηχο^η^ 0 kAcl | >265 | CF3COOD 3)80(5,6^ 4,15(S,8H) 4,50(s.2H) 7,40(s,4H) 7,60(s,1H) 7,90(s.1H) |
| ·· ···· | • · | ·· | • · | |
| • · · | • · | • · | • · · | |
| • · | • | ♦ | • | • · |
| • · · | • , | , · | • · | t · |
| • · | • · | • | 1 · | |
| ···· · | ·· | ···· | ·· · |
| Štruktúra | ’C (Kôfler) | Ή NMR (200 MHZ) ô ppm | |
| 21 | COOH J. .NH -iT HjCO-^y ° ^ΧΖΖΝΥ^Χ| °CH, Ll, OCH, | 246-248 | CF3COOD 3,75(s.3H) 3'85(s.6H) 4.15(s,8H) 4.50(s,2H) 6.90(d,2H) 7.40(d,2H) 7,60(s,1H) 7,95(s,1H) |
| 22 | COOH ?cH> OCH, | 244-246 | CF3COOD 3,80(s,9H) 4,25(s,8H) 4,50(s.2H) 7z00(d.2H) 7,40(d,2H) 7;60(s,1H) 7,95(s.1H) |
| 23 | COOH jVTO i H3CO^T och3 | 245-247 | CF3COOD 3,80(s.6H) 4,20 +4,35(2s,8H) 4,50(s,2H) 7,20(q,2H) 7,50(m.3H) 7f95(s,1H) |
| 24 | COOH ΧΫνο OCH, | 255-257 | CF3COOD 3,75(s,6H) 4,10+4,20(2s,8H) 4,50(s,2H) 7,60(01,5H) 7;85(s,1H) |
| 25 | COOH .. ŕrNVo ' O“, ÚJI | >265 | CF3COOD 3,80(s,6H) 4,15(s.8H) 4,50(s,2H) 7,35(m,4H) 7,55(s.1H) 8 85(S.1H) |
| ·· ···· | ·· | ·· | ·· | • | |
| • · · | • · | • · | • | • | ·· |
| • · | t · | • | • | • | • |
| • · « | * · | • · | * | • | • |
| • · | • · | • | ϋ | • | • |
| ···· · | ·· | ···· | ·· | ··· |
| v 9 Štruktúra | °c (Kofler) | Ή NMR (200 MHZ) δ ppm | |
| 26 | COOH ,NH rľ O | 255-257 | CF3COOD 3,70(s,3H) 3.85(s,6H) 4422(s,8H) 4,50(s.2H) 6,95(s,3H) 7,35(t.1H) 7,55(s.1H) 7;88(s.1H) |
| 27 | COOH Ar^rp I u | 257-259 | CF3COOD 4,15+4>17(2s,8H) 4,50(s.2H) 7?10(d.1H) 7/0(111,41-1) 8,00(d,1H) 8,25(s,1 H) |
| 28 | COOH JuTrO C|A> 0 VNY^ u0CH. J | 239-241 | CF3COOD 3j7O(s,3H) 4,10(s,8H) 4,50(s,2H) 6,90(d,2H) 7,30(d.2H) 7,40(d,1H) 8,00(s,1H) 8,10(d.1H) |
| 29 | COOH XX | >265 | CF3COOD 4,15(s,8H) 4,55(s,2H) 7/0(s+d,5H) 8j00(s,1 H) 8,15(d,1H) |
| 30 | COOH ° kxN-^STX^OCH, U | 199-201 | CF3COOD 3,85(s,3H) 4j30(s.8H) 4,65(s,2H) 7,15(m.3H) 7,55(m,2H) 8/5(s,1H) 8 30(d,1 H) |
- 22 ***··*'···· ·· ·· ·· · ·· · ···· ·· ·· .·. ϊ s .
• · · * · · · · ϊ ···· · ·· ···· ·· ···
| Štruktúra | ’C (Kôfler) | Ή NMR (200 MHZ) ô ppm | |
| 31 | COOH | 262-264 | CF3COOD 4;30+4J50(2s,8H) 4,67(s.2H) 7,30(m,2H) 7,65(m.3H) 8,15(s.1H) 8,25(d,1H) |
| 32 | COOH | 245-247 | CF3COOD 4,05(s,8H) 4,40(s.2H) 7(05(t.2H) 7,40(d.3H) 7,90(S.1H) 8(05(d.1H) |
| 33 | COOH ΑΓίτ-ο cia> o ^NyyCF· | 213-215 | CF3COOD 4.25+4.40(2s.8H) 4j70(s.2H) 7,55(d.1H) 7,80(m,4H) 8,15(5,1 H) 8,25(d,1H) |
| 34 | COOH Ar^o r1’ CIA> ° | 203-205 | CF3COOD 3,8O(S,3H) 4,20(s,8H) 4,45(s,2H) 742(q,3H) 8,05(s+d,2H) |
| 35 | COOH Ar^o c|Au> o X^-N-x^ycl | 224-226 | CF3COOD 4,10(s.8H) 4?45(s,2H) 7.40(m,5H) 7.95(s,1H) 8,10(d,1H) |
- 23 • ·· • · • · ···· · • · ·· ···· • · · ·· ···
| i : | 1 Štruktúra | . ’C (Kofler) < | Ή NMR 200 MHZ) ô ppm |
| 36 | COOH | 238-240 | CF3COOD 4|20(s,8H) 4,50(s.2H) 5,85(s,2H) 7,45(s,6H) 7;80(s,1H) |
| 37- | COOH | 254-256 | CF3COOD 4140(s,8H) 4,67(s,2H) 6p5(s.2H) 7,30(t,2H) 7?65(m,3H) 7.90(s,1H) |
| 38 | COOH Cl | >265 | CF3COOD 4,22(s,8H) 4,57(s.2H) 5.92(s.2H) 7)52(s,5H) 7)80(s.1H) |
| 39 | COOH Ank^o <y ° och3 | 236-238 | CF3COOD 3.83(s,3H) 4j25(s,8H) 4,59{s,2H) 6jO(s,2H) 7,13(d.2H) 7,49(t.3H) 7,82(s.1H) |
| 40 | COOH ArNHjro r | 257-259 | CF3COOĎ 3/97(s,3H) 4,29(S,8H) 4)59(s,2H) 606(s,2H) 7,15(d.2H) 7,55(s,3H) 7,82(s.1H) |
*··**···· ’·· ·· ·· · • · · · · · · · · ·· • · ·*·· ··· ···· · ·· ···· ·· ···
| k | v / Štruktúra | / · 1 “C ’Kofler) | ‘H NMR (200 MHZ) δ ppm | |
| 41 | COOH rr Y>^i | 236-238 | CF3COOD 4^3+4,38(2s,8H) 4,56(s,2H) 5,97(s,2H) 7,31(m,2H) 7,55(m,3H) 7;76(s,1H) | |
| 42 | COOH AJ1 0 °cr u | 228-230 | CF3COOD 4,05+4.15(2s,8H) 4,35(s,2H) 5,75(s,2H) 7,30(s.1H) 7,60(m,5H) | |
| 43 | COOH όΓΌ''1 | 240-242 | CF3COOD 4,00(s,8H) 4,37(s.2H) 5,75(s,2H) 7,35(d,5H) 7,70(s.1H) | |
| 44 | COOH AtTO ojy | 198-200 | CF3COOD 3.55(s.3H) 4'00(s,8H) 4,30(s.2H) 5,71 (s,2H) 6,85(s,3H) 7,25(s.2H) 7,60(5.1Η) | |
| 45 | COOH rV'V'n „.„'V ’ | 188-190 | CF3COOD 4,05(s,3H) 4,42(s,8H) 4,78(s.2H) 7,45(d,1H) 7,72(s,5H) 7,93(s,1 H) 830(d,1H) |
| 1 1 ·· | V / Štruktúra | ... ,°c (Kôfler) | 'H NMR (200 MHz) |
| 46 | COOH ANHrn Hj00A> o | 197-199 | CF3COOD 3,75(s.3H) 4,20(s,8H) 4.50(s,2H) 7 10(m,3H) 7,50(t.2H) 7,70(s,1H) 8,05(d.1H) |
| 47 | 000H fVvp | 221-223 | CF3COOD 3,80(s,3H) 4,20(s,8H) 4,55(5,2H) 7j15(d,1H) 7.40(s,4H) 7,70(5.1 H) 8,00(d,1H) |
| 48 | COOH Mm Hsco^ ^T1 OCHj | 198-200 | CF3COOD 3,85(d,6H) 4,25(s,8H) 4,75(s.2H) 7,22(s,2H) 7,40(s.1H) 7,58(s,2H) 7,82(s,1H) 8,20(s,1H) |
| 49 | COOH Avo H.co'^ ANX0/CF3 | 171-173 | CF3COOD 3,75(s,3H) 4,15(5,8H) 4,50(s,2H) 7,15(s,1H) 7,70(d,5H) 8 05(s,1H) |
- 26 '·· ···· «··· ·· ·· ·· • ♦ · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ·· ···· ··
| V / Štruktúra | °c (Kófler) | 'H NMR (200 MHz) | |
| 50 | . COOH ?ch3 | 200-202 | CF3COOD 3;65(ε,3H) 3,70(s.3H) 4 12(s.8H) 4,42(s.2H) 7.00(d,2H) 7,10(d.1H) 7,40(m.2H) 7z65(s.1H> 8,00(d.1H) |
| 51 | COOH ÄYO i H3C0/L^ 0 ^NX|^S) | 179-181 | CF3COOD 3,72(s.3H) 4,25(d.8H) 4,50(s.2H) 7,15(m.3H) 7,50(q,2H) 7z65(d,1H) 8(00(d,1H) |
| 52 | COOH nrNHrn Hco^ | 177-179 | CF3COOD 3,88(s,3H) 3,96(s,3H) 4,34(s.8H) 4.72(s,2H) 7,20(m,1H) 7.39(dd,1H) ^62(01,1 H) 7,88(s.1H) 8,22(d.3H) |
| 53 | COOH Λτ^-ο h^q/^ 0 | 182-184 | CF3COOD 3,95(s,3H) 4,40(s,8H) 4,70(s.2H) 7,30(d,1H) 7,60(m,3H) 7,85(s.1H) 8,25(d,1H) |
| • · ··· · ·· ·· | • · | ||
| • · · · · · · | • 9 | 99 | |
| • ·~___9 . · · ·- | • | • | |
| --— -j - - y’ « 9 . · · | • 9 | • | |
| * · 9 · · | • | • | |
| 9999 · ·· ···· | • · | 99 |
| Štruktúra | °c (Kôfler) | Ή NMR (200 MHz) | |
| 54 | COOH CH3 Ar^o u | 210-212 | dg-DMSO 2,42(d.4H) 2,90(s.2H) 3,10(s.4H) 3j18(s.3H) 6,80(t.1H) 6j93(d,2H) 7;25(t,2H) 7.50(m,2H) >,70(t.1H) 8,00(d,1H) |
| 55 | COOH CH3 Ar^O Χλ. | 226-227 | dg-DMSO 2.34(d.4H) 281(s,2H) 3,00+3,10(2s.7H) 6,93(d,2H) 7.22(d,2H) 7/47(m,2H) 7,70(d,1H) 7,95(d.1H) |
| 56 | COOH CH3 rVV'o u | 193-195 | d6-DMSO 2,55(d,4H) 3,03(s,2H) 3,25(d.7H) 7/25(m,3H) 7,60(m,3H) 7.82(t,1H) 8j'l2(d.1H) |
| 57 K | COOH CH3 (VO'! ura, | 208-210 | dg-DMSO 2;55(s,4H) 3,00(d,6H) 3)25(5,3Η) 3,8O(S,3H) 7j00(s.4H) 7,65(m,2H) 7782(d.1H) 8 10(d,1H) |
«»·“ · 99 9 ·*· 9 *· 9
9 9 9 9 9 9 9 99
- 28 9 9 9*99 99
9999 9 99 9999 999
| Štruktúra | • in °C (Kôfler) | Ή NMR (200 MHz) | |
| 58 | COOH CH3 u | 196-198 | ds-DMSO 2,15(s.4H) 2,65(8.2^ 2.80(s.4H) 2,90(8,3Η) 3,55(s,3H) 6,20(t,3H) 6;85(t.1H) 7,25(m,2H) 7,50(0,1 H) 7,75(d,1H) |
| 59 | COOH CH3 irvo r | 144-145 | ds-DMSO 2)55(s,4H) 2.95(s,6H) 3,20(s,3H) 3.90(5,3H) 7,'00(d,4H) 7,60(m,2H) 7,80(d.1H) 8?10(d,1H) |
| 60 | COOH Anh^o 0 <.N. H3cs^^ | 189-191 | CF3COOD 2,38(s,3H) 3.77(s,3H) 4,22(s, 8H) 4;60(s.2H) 7.05(d,2H) 7?50(d,3H) 8,07(s.1H) 8r15(d.1H) |
| 61 « • | COOH ΛΝΗΓΟ H jCS N k. , | 214-216 | ds-DMSO 2|50(s,3H) 2,83(s.4H) 3,39(2s,6H) 7,05(d,2H) 7.43(d,2H) 7,66(dd.1H) 7,96(s.1H) 8,79(d.2H) 12,20(s,1H) 13,80(s.1H) |
| * · · | 99 | • · | 9 | ||
| • · · | • | • · · | • | • | 9 9 |
| • · | • | • · | • | • | 9 |
| • | • ·· | • 9 9999 | • · ·· | • ··· |
| Štruktúra | ec (Kôfler) | Ή NMR (200 MHz) | |
| 62 | OOCH Λτο J | 167-169 | d6-DMSO 0;75(t,3H) 1f24(m,2H) 1j58(q.2H) 2,52(s.4H) 2.94(s,6H) 3j50(s,3H) 3,8l(t.2H) 6,71 (q,4H) 7,05(00,1 H) 7,28(s.1H) 8,45(8.1 H) 11,77(S.1H) 13,43(5.1 H) |
| 63 | j5yo k\ | 159-161 | dg-DMSO 0,83(t.3H) I, 32(m.2H) 1,58(q.2H) 2,60(s,4H) 3,16+3,32(2s,6H) 3,88(t.2H) 6.87(8,2H) 7*10(d,3H) 7,35(8,1 H) 8,60(8,1 H) II, 81(s, 1 H) 13,50(s.1H) |
| 64 | COCH o Λ^Τ1' Vx0A> o Wx Y | 187-189 | d6-DMSO 1 62(m,8H) 2,64(s. 4H) 3,20+3.28(2s,6H) 4,75(s,1H) 6,86(8,2H) 7,13(m.3H) 7,39(s,1H) 8,56(8.1 H) 10,15(s.1H) |
χ .
- 30 - et ·>··
| v / Štruktúra | .°C (Kôfler) | Ή NMR (200 MHz) | |
| 65 | COOH o | 171-173 | de-DMSO I, 51(m.8H) 2,52(s.4H) 2,98(s,6H) 3j50(s,3H) 4,60(s.1 H) 6,60(q,4H) 6,98(dd.1H) 7,28(s.1H) 8,45(d.1H) II, 77(s.1H) 13,43(S.1H) |
| 66 | COOH jórNVO H 3C0 0 \z*N | 236-238 | ds-DMSO 1,35(m,11 H) 2,56(s,4H) 2,84(m,3H) 3,12(s.4H) 4,90(s+m.4H) 6z92(d,2H) 7,28(m,4H) 7,46(d,1H) |
| 67 | Q COOH /r^o · Η,ΟΟ'^1^5^ ° ^^OCH, | 209-211 | d5-DMSO 1jD0(m,5H) 1.66(m,6H) 2;49(s,4H) 2,90(m.7H) 3 73(s,3H) 3,85(s+m,4H) 6.^3(q,4H) 7,24(q.2H) 7^40(5,1 H) |
| 68 | COOH r Zr^ o «/o^V o <Aq | 218-220 | dg-DMSO 1,54(d.6H) 3,00(s,4H) 3.50(s,6H) 4,67(m,1H) 7|05(d,2H) 7,35(d,3H) 7,74(d,1H) 8,98(s.1H) 12z00(s.1H) |
···· ·
-31 - 32 -
| t | V . Štruktúra | • °c (Kôfler) | ’H NMR (200 MHz) |
| 69 | s COOH i r· & jto χ* O \ .N x-v rt,c o ‘Axh, | 132-134 | de-DMSO 1,20(d.6H) 2>79(s,4H) 3j13(s,4H) 3,20(s.2H) 3.62(s.3H) 4737(m.1H) 4?94(s.1H) 6,60(d.2H) 6,79(d.2H) 7,00(dd,1H) 7.43(s.1H) 8/56(0,1 H) 11 88(s 1H) |
| 70 | ch3 COOH f rV^o H3co^/ ° ^''θ^ | 161-163 | d5-DMSO 1,05(t.3H) 2,50(s,4H) 3.00(s,2H) 3*20(s,5H) 3 92(m+s,4H) 6.94(d,2H) 7,28(01,4H) 7 47(s,1H) 13.62(s large.lH) |
| 71 | COOH fCH· rrvp H3CO 0 N k%!tzZ^'‘ OCH, | 150-152 | CF3COOD 3,58 s ( 3.79 s , 18H 3,92 m. 6,83(d.2H) 7j10(s,2H) 7,28(d.2H) 758(s.1H) |
\ .
| ·· | ···· | ·· | la | a e | |||
| • · | • | • | • | • · | • | • | • · |
| • | • | • | • | • | • | • | |
| • | • | • | • | • | • · | ||
| • ••e | • | ·· | ···· | ·· | • · |
| v Štruktúra | °c (Kôfler) | Ή NMR (200 MHz) | |
| 72 | COOH σ ° och3 | 261-263 | CF3COOD 3,90(s,3H) 4,41(s.8H) 4,75(S,2H) 7r13(d.2H) 7,45(m,4H) 7,88(m,2H) 8,64(s.1H) 8,90(s.1H) |
| 73 | COOH .NH /x /x- íiT ίΓΟ σ ° ^Cl | > 265 | CF3COOD 4,40(s,8H) 4,77(s,2H) 7f67(s+m,6H) 7,92(m.2H) 8,68(s,1H) 8,92(5.1 H) |
Výsledky farmakologických testov
Štúdie antidiabetickej účinnosti v prípade potkanov NOSTZ
Antidiabetická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I pri orálnom podaní sa stanovuje s ohladom na experimentálny model diabetes nezávislej od inzulínu navodenej u potkanov streptozotocinom.
Od inzulínu nezávislá diabetes sa navodzuje u potkanov neonatálnou (deň narodenia) injekciou streptozotocinu.
Používajú sa diabetické potkany staré osem týždňov. Potkany sa udržujú od dňa svojho narodenia až do dňa testu v klietke pri teplote riadenej na 21 až 22“C za pevného cyklu svetlo (od 7 do 19 hodín) tma (od 19 do 7 hodín). Ich krmivo sa skladá z udržovacej diéty, pričom vodu a potravu majú podlá ·· ···· ·· ·· ·« · • · · · · 9 · ···· • · ·· ···· • · · ’ · · e · v
9999 9 99 ···· 99 999 ľúbosti s výnimkou pôstu počas dvoch hodín pred započatím testu, keď sa im potrava odoberie (post-absorpčný stav).
Potkany sa ošetrujú orálne počas dňa skúšaným produktom. Dve hodiny po konečnom podaní produktu a 30 minút po anestéze potkanov nátriumpentobarbitalom (NembutalR) sa odoberie 300 μΐ vzorky krvi z konca chvostu.
Hlavné výsledky sú uvedené v tabuľke IV. Tieto výsledky dokladajú účinnosť: zlúčenín všeobecného vzorca I tým, že znižujú glykémiu diabetických potkanov.
Výsledky sú vyjadrené ako percentuálna zmena glykémie v D4 (4 dni po ošetrení) v porovnaní s DO (pred ošetrením).
Tabuľka IV
| Zlúčenina | 20 mg/kg/d glykémia v D4 zmena v % | 200 mg/kg/d glykémia v D4 zmena v % |
| 35 | -12 | -16 |
| 38 | - 6 | -27 |
| 39 | -15 | -14 |
| 45 | - 9 | -18 |
| 47 | -16 | -32 |
| 48 | -20 | -31 |
| 50 | -17 | - 7 |
| 52 | -14 | -21 |
Priemyselná využiteľnosť
Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie diabetes nezávislej od inzulínu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I kde znamenáAr monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú, tienylovú, chinolylovú, indolylovú, benzotienylovú, benzofurylovú, benzopyranylovú, benzotiopyranylovú, dibenzofurylovú, karbazolylovú a benzotiazinylovú skupinu, pričom arylová skupina má prípadne jeden až tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyloxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylalkoxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele asi
·· ···· • · · • · 9 • ·· • • ·· • · • 99 9 99 9 • • 9 9 9 9 • • • 9 9 • 999 9 9 9999 99 ··· až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkyloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dva z týchto substituentov môžu vytvárať metyléndioxyskupinu, avšak s výnimkou 4-karboxyfenylovej alebo substituovanej 4-karboxyfenylovej skupiny, ·· ···· ·· 99·· ♦ · · ···· ··· _ on — ·· ·'·· ·· •J / ···· · ·· *··· ···R1, R2, R3 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v heteroarylovom podiele a s 1 až'6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele aj v alkylovom podiele alebo aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v aryloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele,A, B, C, D skupiny =CH, pričom jeden alebo dva tieto symboly znamenajú tiež prípadne atóm dusíka,R4, R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka, • · ·· ···· • · • e ·· • · · • · ···· · • · · ·· ···· * · ·· · alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyloxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyloxypodiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, cykloalkylalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, aryloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkoxyskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele alebo arylalkyloxyalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trif luórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, karbamoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až ·· ···· • · · ···· ··· • · · · · · · — 39 — ·· ·'··**·· ···· · ·· ···· · ·8 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom dve z týchto skupín môžu vytvárať: metyléndioxyskupinu • alebo fenylovú skupinu kondenzovanú s kruhom, na ktorý sú viazané, r pričom sú rôzne arylové skupiny samotné prípadne substituované jedným alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, jeho solváty a farmaceutický prijatelné soli. - 2. Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorej bázickou zložkou kruhového systému je fenylový kruh a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Derivát a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde znamená aspoň jeden symbol R4, R5 a R6 alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo skupiny dvoch týchto symbolov vytvárajú metyléndioxyskupinu a ostatné symboly majú v nároku 2 uvedený význam.·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · 9 99 • 9 9 999999 9 9999999 9 999 999
- 4. Spôsob prípravy derivátu a-(l-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať aromatický amin všeobecného vzorca II kde A, B, C, D, R1, R4, R5 a R6 majú hore uvedený význam a R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca III (III) kde R^ a R3 majú hore uvedený význam a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde A, uvedený význam, ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V ·· ···· ·· aa ·· · · · · · · · * * ·. · · · · • · ··» * · Σ ···· · ·· ···· ·· (V) * kde Ar má hore uvedený význam, v prítomnosti zásaditého činidla, ako je terietylamín, za ' získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde Ar, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam, a v prípade, ked znamená R7 alkylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VI hydrolyzuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I a v prípade, ked znamená R7 benzylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VI hydrogenolyzuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
- 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorcaI podlá nároku 2.
BB ···· ·· ·· • b • · · • • • · • • • · • B • • • • B • B S * · • v • ···· · • e ···· ·· ·· - 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné enožslvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3.
- 8. Spôsob ošetrovania dlabetes, vyznačuj úc i sa t ý m, že sa podáva ľuďom, ktorí také ošetrenie potrebujú, b účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.b
- 9. Spôsob ošetrovania diabetes, vyznačuj úc i satým, že sa podáva ľudom, ktorí také ošetrenie potrebujú, účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2.
- 10. Spôsob ošetrovania diabetes, vyznačuj úc 1 satým, že sa podáva ľuďom, ktorí také ošetrenie potrebujú, účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1998/003431 WO1999064407A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-06-08 | α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18592000A3 true SK18592000A3 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=8166972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1859-2000A SK18592000A3 (sk) | 1998-06-08 | 1998-06-08 | Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1091947A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002517489A (sk) |
| KR (1) | KR20010052662A (sk) |
| AU (1) | AU748712B2 (sk) |
| CA (1) | CA2334558A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0102006A3 (sk) |
| RU (1) | RU2198881C2 (sk) |
| SK (1) | SK18592000A3 (sk) |
| UA (1) | UA56324C2 (sk) |
-
1998
- 1998-06-08 SK SK1859-2000A patent/SK18592000A3/sk unknown
- 1998-06-08 RU RU2001101171/04A patent/RU2198881C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CA CA002334558A patent/CA2334558A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-08 AU AU87989/98A patent/AU748712B2/en not_active Ceased
- 1998-06-08 HU HU0102006A patent/HUP0102006A3/hu unknown
- 1998-06-08 EP EP98939495A patent/EP1091947A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-08 JP JP2000553416A patent/JP2002517489A/ja active Pending
- 1998-06-08 KR KR1020007013900A patent/KR20010052662A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-06 UA UA2001010132A patent/UA56324C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0102006A2 (hu) | 2002-05-29 |
| CA2334558A1 (en) | 1999-12-16 |
| UA56324C2 (uk) | 2003-05-15 |
| KR20010052662A (ko) | 2001-06-25 |
| EP1091947A1 (en) | 2001-04-18 |
| RU2198881C2 (ru) | 2003-02-20 |
| AU748712B2 (en) | 2002-06-13 |
| AU8798998A (en) | 1999-12-30 |
| HUP0102006A3 (en) | 2002-07-29 |
| JP2002517489A (ja) | 2002-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3920636A (en) | Quinazoline compounds | |
| AU657799B2 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| JP2657760B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0411507B1 (en) | Pyrazole derivatives, their production and use | |
| CA1256871A (en) | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazine derivatives | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| CA2085963A1 (en) | Benzamide derivatives | |
| JP2000510098A (ja) | 桂皮酸誘導体 | |
| KR20230035602A (ko) | CCR8 억제제로 Tregs를 표적화하는 방법 및 조성물 | |
| US4885302A (en) | 2-((4-Piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA2781858C (en) | Modulators of tnf-.alpha. signaling | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| JPH0873439A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| US5569659A (en) | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| AU2004218260A1 (en) | N-aryl heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof | |
| WO1999064407A1 (en) | α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS | |
| CA1203801A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS217979B2 (en) | Method of making the cycloalcanonoximether | |
| WO2008142623A2 (en) | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors | |
| SK18592000A3 (sk) | Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| EP1270569A1 (en) | Substituted tryptophan derivatives |