DK164907B - Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents

Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK164907B
DK164907B DK108585A DK108585A DK164907B DK 164907 B DK164907 B DK 164907B DK 108585 A DK108585 A DK 108585A DK 108585 A DK108585 A DK 108585A DK 164907 B DK164907 B DK 164907B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
phenyl
valeryl
compound
general formula
Prior art date
Application number
DK108585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK108585A (da
DK108585D0 (da
DK164907C (da
Inventor
Harukazu Fukami
Shinya Inoue
Issei Nitta
Kenichiro Nakao
Ryoji Kikumoto
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59047966A external-priority patent/JPS60193975A/ja
Priority claimed from JP59047965A external-priority patent/JPS60193978A/ja
Priority claimed from JP59047964A external-priority patent/JPS60193977A/ja
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of DK108585D0 publication Critical patent/DK108585D0/da
Publication of DK108585A publication Critical patent/DK108585A/da
Publication of DK164907B publication Critical patent/DK164907B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164907C publication Critical patent/DK164907C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 164907 B
Den foreliggende opfindelse angår piperazinderivater og syreadditionssalte deraf, som er i stand til at reducere blodtrykket.
I DE-A-24 29 253 er beskrevet phenyl-alkanolaminer, som har anti-hypertensiv virkning. De i dette offentliggørelsesskrift beskrevne 5 forbindelser omfatter phenyl- og piperazingrupper.
Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse forbindelser med den almene formel I
„Jiv.ll— Z(CH ) - H/ N — Ar I
R2 ^ \_/ hvor 10 R1 er -OH, -OR3, -SR3, -S0R3 eller -S02R3, hvor R3 er alkyl med 1-3 carbonatomer; R2 er -S02NH2» -S02NHR4, -S02NR4r5, -C00H, -COOR4,- C0NH2, -C0NHR4, -conr4r5, -nhconh2, -NHCSNH2,- NHCONHR4, -NHC0R4 eller -NHS02R4, hvor R4 og R3 uafhængigt af hinanden er 15 alkyl med 1-3 carbonatomer; eller r! og R2 tilsammen aed de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner q O -fi · A °x" o ..H 0 H eller
B 0 H
Z er -CO- eller -CH(OH)-; 20 Ar er pyridyl eller eventuelt med halogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkoxy med 1-3 carbonatomer substitueret phenyl; og n er et helt tal fra 3 til 5, og syreadditionssalte deraf.
DK 164907 B
2
Fra DK pat.ans.nr. 1936/80 kendes tilsvarende forbindelser, hvor n har værdien 1, og som også har antihypertensiv virkning. Som det imidlertid fremgår af tabel III i det følgende, har det overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en fremragende 5 blodtrykssænkende virkning, som adskiller sig signifikant fra den blodtrykssænkende virkning af strukturelt meget lignende forbindelser, hvor n har værdien 1.
En substituent, der kan bæres af phenyl som Ar, er fortrinsvis al-koxy med 1-3 carbonatomer, navnlig methoxy.
10 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser, hvor K“ er -SO2NH2, -SO2NHR4 eller -SC^NR4^ og de øvrige symboler er som ovenfor defineret, forbindelser, hvor rA er -OH eller -OrA, er -C00H, -C00R4, -CONH2, -C0NHR4 eller -CONR^5 og de øvrige symboler er som ovenfor defineret, og forbindelser, hvor R^ er -NHC0NH2, 15 -NHCSNH2,- NHCONHR4, -NHC0R4 eller -NHS02R4, og de øvrige symboler er som ovenfor defineret.
Yderligere foretrukne forbindelser er sådanne forbindelser med den almene formel I, hvor R^ og R^ tilsammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner 0 20 P 'P ener >) 0 « °v „v
H H
og de øvrige symboler er som ovenfor defineret. Et eksempel på en forbindelse ifølge opfindelsen er en forbindelse, hvor Ar betegner phenyl, 2-methoxyphenyl eller 2-pyridyl. Et yderligere eksempel på en foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er en forbindelse, hvor 25 syreadditionssaltet er et dihydrochlorid.
Typiske eksempler på forbindelserne ifølge opfindelsen (i det følgende betegnet "de foreliggende forbindelser") er følgende:
DK 164907 B
3 * 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methoxybenzensulfonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxybenzensulfonamid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2-methoxybenzensulfonamid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methoxybenzensul-5 fonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methoxybenzensulfonamid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methoxybenzensulfonamid, 10 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methoxy-N-methylbenzensul- fonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N-methylbenzensul-fonamid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2-methoxy-N-methylbenzensul-15 fonamid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methoxy-N-methyl-benzensulfonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methoxy-N-methylben-zensulfonamid, 20 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methoxy-N-methyl- benzensulfonamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methoxy-N,N-dimethylbenzen-sulfonaraid, 5 -[5 -(4-phenyl-1-p iperaz iny1)valery1]-2-methoxy-N,N-dime thylbenzen-25 sulfonamid, 5-(6-(4-phenyl-1-p iperaz iny1)caproyl]-2-methoxy-N,N-dimethylbenzen-sulfonamid, 5- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methoxy-N,N-dimethyl-benzensulfonamid, 30 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methoxy-N,N-dimet- hylbenzensulfonamid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methoxy-N,N-dimethyl-benzensulfonamid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methylthiobenzensulfonamid, 35 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthiobenzensulfonamid, 5-[6-(4-phenyl -1-piperazinyl)caproylJ-2-methylthiobenzensulfonamid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylthiobenzensulfonamid,
DK 164907 B
4 5- [5-(4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylthiobenzen-sulfonamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylthiobenzen-sulfonamid, 5 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylthio-N-methylbenzen sulf onamid, 5 - [ 5- (4-phenyl-1 -piperazinyl)valeryl] - 2-methylthio-N-methylbenzen-sulfonaraid, 5- [6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylthio-N-methylbenzen-10 sulfonamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl] -2-methylthio-N-methyl-benzensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylthio-N-methyl-benzensulfonamid, 15 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylthio-N-methyl- benzensulfonamid, 5 - [ 4 - (4 - phenyl -1-piperazinyl) buty ry 1 ] - 2 - me thyl thio-N,N-dime thy lb en -zensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthio-N,N-dimethylben-20 zensulfonamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylthio-N,N-dimethylben-zensulfonamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl] -2-methylthio-N,N-di-methylbenzensulfonamid, 25 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylthio-N,N-di- me thylbenzensulfonamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl] -2-methylthio-N,N-di-me thylbenzensulfonamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfinylbenzensulfon-30 amid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2-methylsulfiny lbenzensulf onamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-me thylsulfiny lbenzensulf onamid, 35 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-me thylsulfiny lben zensulf onamid , 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-me thylsulfiny lbenzensulf onamid ,
DK 164907 B
5 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylsulfinylben-zensulfonamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfinyl-N-methylben-zensulfonamid, 5 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N-methylben- zensulfonamid, 5 - [6 - (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylsulfinyl-N-methylben-zensulfonamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methylsulfinyl-N-10 methylbenzensulf onamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfinyl-N-methylbenzensulfonamid, 5 - [ 6 - (4 - phenyl -1-piperaz iny 1) -1 - hy dr oxyhexy 1 ] - 2 - me thy 1 sul f iny 1 - lime thylbenzensulf onamid, 15 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl) -2-methylsulfinyl-N,N-dimethyl- benzensulfonamid, 5- [5 - (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N,N-dimethyl-benzensulfonamid, i 5- [6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylsulfinyl-N,N-dimethyl- j 20 benzensulfonamid, j 5- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylsulfinyl- N,N-dimethylbenzensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfinyl- N,N-dimethylbenzensulfonamid, 25 5- [6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methylsulfinyl- N,N- dimethylbenzensulf onamid, 5- [4 - (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfonylbenzensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -2-me thylsulf ony lbenzensulf onamid, 30 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] - 2-methylsulf ony lbenzensulf on amid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-me thylsulfonylben-zensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfonylben-35 zensulfonamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] - 2-me thylsulf ony Iben-zensulfonamid,
DK 164907 B
6 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfonyl-N-methylben-zensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfonyl-N-methylben-zensulfonamid, 5 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylsulfonyl-N-methylben- zensulfonamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] - 2-methylsulfonyl-lime thylbenzensulf onamid , 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfonyl-N-10 me thylbenzensulfonamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylsulfonyl-N-me thylbenzensulf onamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfonyl-N,N-dime thylbenzensulf onamid, 15 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2-methylsulfonyl-Ν,Ν-dime thyl benzensulf onamid , 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylsulfonyl-N,N-dime thylbenzensulf onamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methylsulfonyl- N,N-20 dime thylbenzensulf onamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfonyl-N,N-dimethylbenzensulfonamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylsulfonyl- N,N-dime thylbenzensulf onamid, 25 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]salicylamid, 5-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl]salicylamid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]salicylamid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]salicylamid, 5 - [5 - (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl]salicylamid, 30 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] salicylamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -Ν,Ν-dimethylsalicylamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -Ν,Ν-dimethylsalicylamid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-Ν,Ν-dimethylsalicylamid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-N,N-dimethylsalicyl-35 amid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -Ν,Ν-dimethylsalicylamid,
DK 164907 B
7 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-N,N-dimethylsalicyl-araid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -N-methylsalicylamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -N-methylsalicylamid, 5 5- [6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-N-methylsalicylamid, 5- [4- (4-phenyl-1 -piperazinyl) -1 -hydroxybutyl] -N-methylsalicylamid, 5-[5- (4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-N-methylsalicylamid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -N-methylsalicylamid, methyl 5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyryl]salicylat, 10 methyl 5-[5-(4-phenyl-l->piperazinyl)valeryl]salicylat, methyl 5-[6-(4-phenyl-1-piperazinyl)caproyl]salicylat, methyl 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]salicylat, methyl 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]salicylat, methyl 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]salicylat, 15 ethyl 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]salicylat, ethyl 5- [5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]salicylat, ethyl 5-[6 -(4-phenyl-1-piperaziny1)caproyl]salicylat, ethyl 5- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]salicylat, ethyl 5- [5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]salicylat, 20 ethyl 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]salicylat, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]salicylsyre, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]salicylsyre, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]salicylsyre, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] salicylsyre, 25 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]salicylsyre, 5-[6-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]salicylsyre, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methoxy-N-carbamoylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methoxy-N-carbamoylanilin, 5 - [ 6 - (4-phenyl -1 -piperazinyl) caproyl ] - 2 -methoxy -N- carbamoylanilin, 30 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methoxy-N-carbamo ylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methoxy-N-carbamoylanilin, 5-[6 - (4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methoxy-N-carbamo-35 ylanilin, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methoxy-N-thiocarbamoylani-lin,
DK 164907 B
8 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methoxy-N-thiocarbamoylani-lin, 5 - [ 6 - (4-phenyl-1-p iperazinyl)caproyl]-2-methoxy-N-thiocarbamoylani-lin, 5 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methoxy-N-thiocar- bamoylanilin, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methoxy-N-thiocar-bamoylanilin, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methoxy-N-thiocar-10 bamoylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methoxyacetanilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxyacetanilid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2-methoxyacetanilid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methoxyacetanilid, 15 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methoxyacetanilid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methoxyacetanilid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methoxy-N-methansulfonyl-anilin, 5 - [ 5 - (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methoxy-N-methansulfonylani-20 lin, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2-methoxy-N-methansulfonylani-lin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methoxy-N-methan-sulfonylanilin, 25 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methoxy-N-methan- sulfonylanilin, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methoxy-N-methan-sulfonylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-hydroxy-N-carbamoylanilin, 30 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-hydroxy-N-carbamoylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-hydroxy-N-carbamoylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-hydroxy-N-carbamoylanilin, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-hydroxy-N-carba-35 moylanilin, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-hydroxy-N-carbamo-ylanilin,
DK 164907 B
9 5 - [4- (4-phenyl-1 -piperazinyl)butyryl ] - 2 -hydroxy-N- thiocarbamoylani -lin, 5 - [ 5 * (4 -phenyl -1 -piperaziny 1) valeryl ] - 2 -hydroxy -N- thiocarbamoylani -lin, 5 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-hydroxy-N-thiocarbamoylani- lin, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-hydroxy-N-thiocar-bamoylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-hydroxy-N-thiocar-10 bamoylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] - 2-hydroxy-N-thiocar-bamoylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-hydroxyacetanilid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-hydroxyacetanilid, 15 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-hydroxyacetanilid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-hydroxyacetanilid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-hydroxyacetanilid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-hydroxyacetanilid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-hydroxy-N-methansulfonylani-20 lin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-hydroxy-N-me thansulf ony lani-lin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-hydroxy-N-methansulfonylani-lin, 25 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl] -2-hydroxy-N~methan- sulfonylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-hydroxy-N-methan-sulfonylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-hydroxy-N-me than-30 sulfonylanilin, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylthio-N-carbamoylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthio-N-carbamoylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylthio-N-carbamoylanilin, 5 - [ 4 - ( 4 - phenyl -1 -piperazinyl) -1 -hydroxybutyl ] - 2 -methyl thi o - N- carba -35 moylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylthio-N-carba-moylanilin,
DK 164907 B
10 5- [6- (4-phenyl-1-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylthio-N-carba-moylanilin, 5- [4- ( 4 - phenyl -1-piperaz iny 1) buty ry 1 ] - 2 -methylthio -N- thiocarbamoyl -anilin, 5 5- [5- (4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl] -2-methylthio-N-thiocarbamoyl- anilin, 5- [6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylthio-N-thiocarbamoyl-anilin, 5- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methylthio-N-thio-10 carbamoylanilin, 5- [5- (4-phenyl-1-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylthio-N-thio-carbamoylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylthio-N-thio-carbamoylanilin, 15 5- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl)butyryl] -2-methylthioacetanilid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthioacetanilid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylthioacetanilid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methylthioacetanilid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylthioacetani-20 lid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylthioacetanilid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -butyryl] -2-methylthio-N-methansulfonyl-anilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthio-N-methansulfonyl-25 anilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylthio-N-methansulfonyl-anilin, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxybutyl] -2-methylthio-N-methan-sulfonylanilin, t 30 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylthio-N-me- thansulfonylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylthio-N-methan-sulfonylanilin, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] - 2-me thylsulfinyl-N-carbamoyl-35 anilin, 5 - [ 5 - (4 - phenyl -1-piperaz iny 1) valeryl ] - 2 - me thy lsul f iny 1 - N- carbamoyl-anilin,
DK 164907 B
11 5 -[6 -(4-phenyl-1-piperazinyl)caproyl]-2-methylsulfInyl-N-carbamoyl-anilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylsulfinyl-N-carbamoylanilin, 5 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methylsulfinyl-N- c arb amoy 1 ani 1 in, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methylsulfinyl-N-carbamoylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methylsulfinyl-N-thiocarbamo-10 ylanilin, 5-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl]-2-methylsulfinyl-N-thiocarbamo-ylanilin, 5-[6-(4-phenyl-1-piperaz inyl)caproyl]-2-methylsulfinyl-N-thiocarbamo-ylanilin, 15 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylsulfinyl-N- thiocarbamoylanilin, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methylsulfinyl-N-thiocarbamoylanilin, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methylsulfinyl-N-20 thiocarbamoylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methylsulfinylacetanilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylsulfinylacetanilid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2-methylsulfinylacetanilid, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylsulfinylacet-25 anilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methylsulfinylacetanilid, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] - 2-methylsulfinylacetanilid, 30 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfinyl-N-methansul- fonylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N-methansulfo-nylanilin, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2-methylsulfinyl-N-methansulfo-35 nylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-hydroxybutyl]-2-methylsulfinyl-N-me-thansulfonylanilin,
DK 164907 B
12 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1 -hydroxypentyl] -2-methylsulf inyl-lime thansulf ony lanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylsulfinyl-N-methansulfonylanil in, 5 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfonyl-N-carbamoyl- anilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfonyl-N-carbamoyl-anilin, 5-[6-(4-phenyl-1-piperazinyl)caproyl]-2-methylsulfonyl-N-carbamoyl-10 anilin, 5- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylsulfonyl-N-carbamoylanilin, 5 - [5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2-methylsul'fonyl-N-carbamoylanilin, 15 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylsulfonyl-N- carbamoylanilin, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfonyl-N-thiocarba-moylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfonyl-N-thiocarbamo-20 ylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylsulfonyl-N-thiocarbamo-ylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylsulfonyl-N-thiocarbamoylanilin, 25 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfonyl-N- thiocarbamoylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylsulfonyl-N-thiocarbamoylanilin, 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methylsulfonylacetanilid, 30 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylsulfonylacetanilid, 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2-methylsulfonylacetanilid, 5- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2-methylsulfonylacetanilid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfonylacet-35 anilid, 5- [6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2-methylsulfonylacet-anilid,
DK 164907 B
13 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] -2-methylsulfonyl-N-methansul-fonylanilin, 5- [5* (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2 - me thy lsul f ony 1 - N - me thansul f o -nylanilin, 5 5-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2-methylsulfonyl-N-methansulfo- nylanilin, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl] -2-methylsulfonyl-N-me-thansulfonylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxypentyl] -2-methylsulfonyl-N-10 methansulfonylanilin, 5- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] -2-methylsulfonyl-N-methansulfonylanilin, 7 -[4-(4-phenyl-1-p iperaz inyl)butyryl] - 2,3,4,5 -tetrahydro-1,5-benz -oxazepin-4-on, 15 7-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa- zepin-4-on, 7 - [ 6 - (4 - phenyl -1 -piperazinyl) caproyl ] - 2,3,4,5 - te trahydro -1,5 -benzoxa -zepin-4-on, 7 - [ 4 - (4 - phenyl -1 - piperaz iny 1) -1 -hydroxybutyl ] - 2,3,4,5 - te trahydro -20 l,5-benzoxazepin-4-on, 7 - [ 5 - (4 - phenyl -1 - p iperaz inyl) -1 -hydroxypenty 1 ] - 2,3,4,5 - te trahydro - 1.5- benzoxazepin-4-on, 7 - [ 6 - (4 - phenyl -1 - p iperaz inyl) -1 - hydr oxyhexy 1 ]-2,3,4,5-te trahydro - 1.5- benzoxazepin-4-on, 25 6- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothia- zin-3-on, 6 - [ 5 - (4 - phenyl -1 -piperaz iny 1)valeryl ] - 2,3 - dihydro - 4H-1,4 - benzo thia -zin-3-on, 6- [6- (4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl] -2,3-dihydro-4H-l,4-benzothia-30 zin-3-on, 6 - [ 4 - (4 - phenyl -1 - piperaz iny 1) -1 -hydroxybutyl -2,3- dihydro - 4H -1,4 -benzothiazin-3-on, 6-[5-(4-phenyl-l - piperaz inyl) -1 -hydroxypenty 1 ] - 2,3 - dihydro -4H-1.4-benzothiazin-3-on, 35 6 - [6 - (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyhexyl] - 2,3-dihydro-4H-l ,4- benzothiazin-3-on, 6 - [ 4 - (4 - phenyl -1-piperaz inyl) butyryl ] - 2,3 - dihydro - 4H -1,4 -benzo thia-zin-3-on-l-oxid,
DK 164907 B
14 6- [5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothia-zin-3-on-l-oxid, 6-[6-(4-phenyl-1-piperazinyl)caproyl] - 2,3 -dihydro-4H-1,4-benzothia-zin-3-on-l-oxid, 5 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2,3-dihydro-4H-1,4- benzothiazin-3-on-1-oxid, 6-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-3-on-1-oxid, 6-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-10 benzothiazin-3-on-l-oxid, 6- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] - 2,3-dihydro-4H-l ,4-benzothia-zin-3-on-l,l-dioxid, 6-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothia-zin-3-on-l,l-dioxid, 15 6-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)caproyl]-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothia- zin-3-on-1,1-dioxid, 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-3-on-1,1-dioxid, 6- [5- (4-phenyl-1 -piperazinyl) -1 -hydroxypentyl] -2,3-dihydro-4H-1,4-20 benzothiazin-3-on-1,1-dioxid, 6-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxyhexyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-3-on-l,1-dioxid.
De ovenfor nævnte forbindelser har den almene formel I, hvor Ar er usubstitueret phenyl, og de øvrige substituenter er som defineret 25 ovenfor, men forbindelserne med den almene formel I, hvor Ar er pyridyl såsom 2- og 4-pyridyl eller substitueret phenyl såsom 2-, 3-og 4-tolyl, 2-, 3- og 4-methoxyphenyl, 2-, 3- og 4-fluorphenyl og 2-, 3- og 4-chlorphenyl, og de øvrige substituenter er som defineret ovenfor, er naturligvis også omfattet af opfindelsen.
30 Blandt de foreliggende forbindelser foretrækkes følgende: 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl) valeryl] -2-methoxybenzensulfonamid, 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]valeryl] -2-methoxybenzensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthiobenzensulfonamid,
DK 164907 B
15 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthiobenzen-sulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinylbenzensulfon-amid, 5 5- [5- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl] -2-methylsulfinyIben- zensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l*piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfonylbenzensulfon-amid, 5 - [5 - [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-methylsulfonylben-10 zensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl- 1-piperazinyl)valeryl]salicylamid, 5- [5- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]salicylamid, 5- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl] salicylamid, 5- (4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]butyryl] salicylamid, 15 5- [4- [4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]butyryl]salicylamid, 5- [4- [4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl] -1-hydroxybutyl]salicylamid, 5- [ 5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methoxy-N-carbamoylanilin, 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-methoxy-N-carba-moylanilin, 20 5- [5- (4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl] -2-methoxyacetanilid, 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-methoxyacetanilid, 5 - [ 5 - (4-phenyl-1 -piperazinyl) valeryl ] - 2 -methoxy-N-methansulfonylani -lin, 5- [5- [4-(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]valeryl] -2-methoxy-N-methan-25 sulfonylanilin, 5- [5- (4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl] -2-hydroxy-N-carbamoylanilin, 5- [5- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl] -2-hydroxy-N-carbamoylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-hydroxyacetanilid, 30 5-[5-[4-(2- me thoxypheny 1 -1 - p iperaz inyl ] valeryl ] - 2 - hydroxyac e tani 1 id, 5- [ 5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthio-N-carbamoylanilin, 5- [5- [4-2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]valeryl] -2-methylthio-N-carbamoylanilin , 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylthioacetanilid, 35 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-me thyl thioacet anilid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N-carbamoyl-anilin,
DK 164907 B
16 5-[5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] valeryl]-2-methylsulfinyl-N-carbamoylanilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinylacetanilid, 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl-l-piperazinyl]valeryl] - 2-methylsulfinylacet-5 anilid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2-methylsulf onyl-N-carbamoyl-anilin, 5-[5-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]-2-methylsulfonyl-N-carbamoylanilin, 10 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfonylacetanilid, 5- [5-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]-2-methylsulfonylacetanilid, 7 - [ 5 - (4-phenyl- 1-piperazinyl) valeryl ] -2,3,4,5 - tetrahydro -1,5 -benz -oxazepin-4-on, 15 7-[5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperaz inyl]valeryl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazep in-4-on, 6- [5- (4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl] -2,3-dihydro-4H-l,4-benzothi-azin-3-on, 6- [5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]valeryl]-2,3-dihydro-4H-l,4-20 benzothiazin-3-on, 6-[5-(4-phenyl-1-piperaz inyl) valeryl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothi-az in- 3-on-1-oxid, 6-[5-[4-(2-methoxyphenyl-1-piperazinyl]valeryl]-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-3-on-1-oxid, 25 6-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothia- z in-3-on-1,1-dioxid, 6-[5-(4-(2-me thoxyphenyl-1-piperaz inyl]valeryl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin- 3 - on-1,1- dioxid, 5-[ 5-(4-phenyl-1 -piperaz inyl) valeryl ] -N- ethylsalicylamid, 30 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -N-propylsalicylamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2 -hydroxyprop ionanilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-hydroxybutyranilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-N,N-diethylsalicylamid, 5- [5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -N,N-dipropylsalicylamid, 35 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-hydroxy-N-ethylcarbamoyl- anilin, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-hydroxy-N-propylcarbamoyl-anilin,
DK 164907 B
17 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxypropionanilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxybutyranilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N-ethylcarbamoyl-anilin, 5 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N-propylcarbamoyl- anilin, 5-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N-ethansulfonylani-lin, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N-isopropansulfonyl-10 anilin, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N-ethylbenzensulfon-amid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methoxy-N-propylbenzensulfon-araid, 15 5-(5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N,N-diethylbenzensul- fonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxy-N,N-dipropylbenzen-sulfonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthiopropionanilid, 20 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthiobutyranilid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthio-N-ethansulfonyl-anilin, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthio-N-isopropansulfo-nylanilin, 25 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthio-N-ethylbenzensul- fonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthio-N-propylbenzensul-fonamid, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylthio-N,N-diethylbenzen-30 sulfonamid, 5-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl]-2-methylthio-N,N-dipropylben-zensulfonamid, 5 -[5 -(4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl]-2-methylsulfinylpropionanilid, 5 -[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)valeryl]-2-methylsulfinylbutyranilid, 35 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylsulfinylethansulfonyl- anilin, 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methylsulfinylisopropansulfo-nylanilin,
DK 164907 B
18 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N-ethylbenzen-sulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N-propylben-zensulfonamid, 5 5- [5- (4-phenyl'-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N,N-diethyl- benzensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfinyl-N,N-dipropyl-benzensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfonylpropionanilid, 10 5- [5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methylsulfonylbutyranilid, 5- [5 - (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2-ethoxybenzensulfonamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2-propoxybenzensulf onamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] - 2 - ethyl thiobenz ensulf onamid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-propyl thiobenz ensulf onamid, 15 5- [5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-ethylsulfinylbenzensulfona- mid, 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-propylsulfinylbenzensulfonamid.
Den foreliggende opfindelse angår også de fysiologisk acceptable 20 syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel I. Sådanne salte omfatter dem, der er afledt af organiske og uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, ravsyre, adipinsyre, propionsyre, vinsyre, fumar-syre, maleinsyre, oxalsyre, citronsyre, benzoesyre, toluensulfonsyre 25 eller methansulfonsyre.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte forbindelser, hvilken fremgangsmåde'er ejendommelig ved, at en halogenalkanoylbenzen eller halogehhydroxyalkylbenzen med den almene formel II
30 II
z_ (Ch2 ) ηχ hvor rA, rA, Z og n er som defineret ovenfor, og X er halogen,
DK 164907 B
19
omsættes med en piperazin med den almene formel III
/“X III
H —^ N— Ar hvor
Ar er som defineret ovenfor, hvorpå det fremstillede produkt om 5 ønsket reduceres.
Således omsættes en w-halogenalkanoylbenzen med den almene formel II' 11' K2^Λ-C- (CH2)nX 0 hvor rA, R2, n og X er som defineret ovenfor, 10 med en piperazin med den almene formel III til dannelse af en ω-pipe-razinylalkanoylbenzen med den almene formel I, hvor Z er gruppen -c-o dvs. en forbindelse med den almene formel I' 15 ^ 1' R2A^Ac-(CH2)n- NN-Ar 0 hvor R^, R2, n og Ar er som defineret ovenfor, idet carbonylgruppen i den således dannede forbindelse med den almene formel 1' eventuelt reduceres til dannelse af en ω-piperazinyl-a* 20 hydroxyalkylbenzen med den almene formel I, hvor Z er gruppen-CH(OH)-, dvs. en forbindelse med den almene formel I"
DK 164907 B
20 R2CH- (CH,) - iT^* - Ar 1 j i n _y
OH
hvor R*-, R^, n og Ar er som defineret ovenfor.
Alternativt kan forbindelsen med den almene formel I” fremstilles 5 ved, at en ω-halogen-a-hydroxyalkylbenzen med den almene formel II" γ-j.
OH
hvor R^-, R^, n og X er som defineret ovenfor, omsættes med en piperazin med den almene formel III. Forbindelsen med 10 den almene formel II", der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles let ved at reducere carbonylgruppen i en ω-halogenalkanoylbenzen med den almene formel II'.
Ved den ovenstående reaktion anvendes der ækvimolære mængder af forbindelsen med den almene formel II og piperazinen med den almene 15 formel III. For at få reaktionen til at forløbe glat fortrækkes det imidlertid at anvende overskud af piperazinen. I almindelighed anvendes piperazinen i en mængde på fra 1 til 10 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II.
Reaktionen kan udføres uden nærværelse af et opløsningsmiddel, men 20 for at få reaktionen til at forløbe glat foretrækkes det at foretage omsætningen i et inert opløsningsmiddel såsom vand, dioxan, tetra-hydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller en lavere alkohol eller en blanding deraf.
DK 164907 B
21
Reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset og ligger i almindelighed i området mellem stuetemperatur og ca. 150°C.
Reaktionstiden kan naturligvis variere afhængig af reaktionstemperaturen, hvert enkelt udgangsmateriales reaktivitet og arten af det an-5 vendte opløsningsmiddel, men ligger sædvanligvis i området mellem 10 minutter og 20 timer.
For at få reaktionen til at forløbe glat er det tilrådeligt at anvende et middel, der optager det under reaktionen dannede hydrogen-halogenid. Sådanne optagende midler omfatter uorganiske salte såsom 10 kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat, tertiære organiske aminer såsom pyridin eller triethylamin. Hvis der anvendes et sådant optagende middel, anvendes det i almindelighed i mængder fra 1 til 5 mol pr. mol piper az in.
15 Hvis der ønskes en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydroxy, og de øvrige substituenter er som defineret ovenfor, foretrækkes det at udføre den ovenstående reaktion, medens hydroxygruppen er beskyttet som vist i det følgende.
En ω-halogenalkanoylbenzen med den almene formel IV
ckh,.-ch9o
XX
2 C - (CH-) X
4 2” hvor
R^, n og X er som defineret ovenfor, omsættes med en piperazin med den almene formel III til dannelse af en ω-piperazinylalkanoylbenzen med den almene formel V
C,H--CH90 XX n
25 R2 jf " ” N N - Ar V
O ^-f
DK 164907 B
22 hvor R.2, n og Ar er som defineret ovenfor, hvorefter den således dannede forbindelse med den almene formel V straks underkastes hydrogenolyse af benzylgruppen i nærværelse af en 5 katalysator såsom palladium-carbon. Alternativt er det muligt at reducere benzylgruppen i forbindelsen med den almene formel V .samtidig med eller før reduktionen af carbonylgruppen til dannelse af forbindelsen med den almene formel I, hvor κΑ er hydroxy, Z er gruppen 10 -CH-
OH
og de øvrige substituenter er som defineret ovenfor. Forbindelsen med den almene formel IV, der anvendes som udgangsmateriale ved den 15 ovenstående reaktion, fremstilles på konventionel måde, fx ved at forbindelsen med den almene formel II', hvor rA er hydroxy, og de øvrige substituenter er som defineret ovenfor, omsættes med et benz-ylhalogenid såsom benzylbromid eller benzylchlorid i et opløsningsmiddel såsom vand, en lavere alkohol, tetrahydrofuran, dioxan, dime-20 thylformamid eller dimethylsulfoxid i nærværelse af kaliumhydroxid, natriumhydroxid, et kaliumalkoxid, et natriumalkoxid eller natrium-hydrid.
Efter afslutning af reaktionen oprenses produktet i overensstemmelse med en hvilken som helst konventionel oprensningsmetode.
25 Syreadditionssaltet af forbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at neutralisere forbindelsen med den almene formel I med den ønskede syre i overensstemmelse med konventionelle metoder.
De foreliggende forbindelser, deriblandt syreadditionssaltene deraf, udviser evne til at reducere blodtrykket samt lav akut toxicitet, 30 således som det vil fremgå af eksemplerne. Forbindelserne ifølge opfindelsen er følgelig yderst ønskelige som farmaceutiske midler til anvendelse ved behandling af hypertension.
DK 164907 B
23
Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske præparater til udførelse af en sådan behandling, hvilke præparater er ejendommelige ved at indeholde mindst én af forbindelserne ifølge opfindelsen i kombination med en farmaceutisk bærer, der er ikke-toxisk, inert og farma-5 ceutisk acceptabel. Andre farmaceutisk aktive bestanddele kan inkorporeres i præparatet. Sådanne farmaceutiske præparater er fortrinsvis på enhedsdosisform.
Selv om doseringen i hvert tilfælde omhyggeligt må justeres under hensyntagen til modtagerens alder, vægt og tilstand, indgivelsesve-10 jen, sygdommens natur og alvor, arten og frekvensen af anden eventuel behandling, vil den daglige dosis i almindelighed være fra 0,1 til 100 mg/kg legemsvægt. Den foretrukne daglige dosis er fra 1 til 30 mg/kg legemsvægt. I nogle tilfælde kan der opnås en tilstrækkelig terapeutisk virkning ved lavere doser, medens der i andre tilfælde 15 vil kræves højere doser.
Oral indgivelse kan udføres under anvendelse af faste og flydende enhedsdosisformer såsom pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, granulater, suspensioner, opløsninger og sirupper.
Faste former til oral anvendelse såsom pulvere eller tabletter kan 20 fremstilles på enhedsdosisform med henblik på et indhold på 5-95 vægtprocent, fortrinsvis 25-90 vægtprocent, dvs. 5-500 mg, fortrinsvis 25-250 mg af forbindelsen ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel.
Pulvere fremstilles ved at findele forbindelsen ifølge opfindelsen 25 til en passende fin kornstørrelse og blande den med en på samme måde findelt farmaceutisk fast bærer såsom stivelse, lactose, saccharose, glucose eller mannitol. En hvilken som helst konventionel adjuvans såsom søde-, smags-, konserverings-, dispergerings- og farvestoffer kan også være til stede.
30 Kapsler fremstilles ved at fremstille en pulverblanding som beskrevet ovenfor og fylde formede gelatinehylstre. De ovenfor nævnte adjuvan-ser kan også tilsættes til pulverblandingen før fyldningen, og andre adjuvanser såsom et sprængmiddel eller solubiliseringsmiddel til for-
DK 164907 B
24 bedring af tilgængeligheden af medikamentet, når kapslen indtages, kan tilsættes.
Tabletter formuleres fx ved at fremstille en pulverblanding, granulere, tilsætte eventuelle adjuvanser og presse til tabletter.
5 Flydende former til oral anvendelse såsom opløsninger, sirupper og suspensioner kan fremstilles på enhedsdosisform med henblik på at indeholde 0,5-10 vægtprocent af forbindelsen ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel. Suspensioner kan formuleres ved at dispergere forbindelsen ifølge opfindelsen i en ikke-toxisk farmaceutisk flyden-10 de bærer. Eventuelle konventionelle adjuvanser såsom solubiliserings-midler, emulgatorer, konserveringsmidler og smagsstoffer kan også være til stede.
Parenteral indgivelse kan udføres under anvendelse af flydende dose-- ringsformer såsom sterile opløsninger og suspensioner beregnet til 15 subcutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal injektion.
Disse fremstilles ved at suspendere eller opløse en udmålt mængde af forbindelsen ifølge opfindelsen i en ikke-toxisk flydende bærer, der er egnet til injektionsbrug, såsom en fysiologisk saltvandsopløsning, en opløsning af saccharose såsom dextrose og lignende, og opløsninger 20 af glycoler såsom propylenglycol og ethylenglycol. Injektionspræparatet omfatter især fysiologisk saltvandsopløsning som bærer og indeholder fortrinsvis 0,5-20 vægtprocent, især 1-10 vægtprocent af forbindelsen ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel.
Nedenstående eksempler tjener til yderligere at forklare opfindelsen 25 under henvisning til specifikke udførelsesformer.
EKSEMPEL 1 5-[5-[5-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]-2-methoxybenzensul-fonamid-dihydrochlorid (forbindelse nr. 2)
En blanding af 2,6 g 5-(5-chlorvaleryl)-2-methoxybenzensulfonamid, 30 1,8 g l-(2-methoxyphenyl)piperazin, 1 g natriumcarbonat og 20 ml
DK 164907 B
25 dimethylsulfoxid blev omrørt ved 90°C i 3 timer. Efter at reaktionen var afsluttet blev der tilsat vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med natriumchloridmættet vand og tørret over vandfrit natrium-5 sulfat. Opløsningsmidlet blev destilleret bort, og remanensen blev opløst i acetone efterfulgt af tilsætning af koncentreret saltsyre i den mængde, der var nødvendig til dannelse af krystaller. De således dannede krystaller blev omkrystalliseret af methanol, hvilket gav 2,8 g af titelforbindelsen (udbytte 61%).
10 Den fremstillede forbindelses karakteristika er vist i tabel 1.
På lignende måde fremstilledes 5-[5-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperazi-nyljvaleryl]-2-methoxybenzensulfonamid-dihydrochlorid (forbindelse nr. 4), hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 2 15 5-[5-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]-2-methylthiobenzen- sulfonamid (forbindelse nr. 6)
En blanding af 5 g 5-(5-chlorvaleryl)-2-methylthiobenzensulfonamid, 3,4 g l-(2-methoxyphenyl)piperazin, 2,0 g natriumcarbonat og 25 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 90“C i 6 timer under omrøring.
20 Efter at reaktionen var tilendebragt blev der tilsat 100 ml vand og 100 ml ethylacetat til reaktionsblandingen, og omrøringen blev fortsat i 30 minutter til dannelse af krystaller. De således dannede krystaller blev filtreret, fra, hvilket gav 6 g af titelforbindelsen (udbytte 80,5%).
25 Denne forbindelses karakteristika er vist i tabel 1.
På lignende måde fremstilledes 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-methoxybenzensulfonamid (forbindelse nr. 1), 5-[5-[4-(2-methyl-phenyl)-l-piperazinyl]valeryl]-2-methoxybenzensulfonamid (forbindelse nr. 3) og 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valerylj-2-methylthiobenzen-
DK 164907 B
26 sulfonamid (forbindelse nr. 5), hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 3 5- [5- [4- (2-Methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-methylsulfinylben-5 zensulfonamid (forbindelse nr. 7) 0,9 g af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse blev opløst i 15 ml eddikesyre, og 0,33 ml af en vandig 30%'s hydrogenperoxidopløsning blev tilsat, og omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i 3 timer.
Efter at reaktionen var afsluttet blev en passende mængde af en 10 vandig natriumsulfitopløsning tilsat efterfulgt af koncentrering under reduceret tryk. Den således fremkomne remanens blev opløst i chloroform, og der blev tilsat kaliumcarbonat, hvorefter omrøringen blev fortsat i 30 minutter. Chloroformen blev bortdestilleret, og remanensen blev oprenset ved chromatografi (adsorbent: silicagel, 15 eluent: 4% methanol/chloroform) til dannelse af krystaller. De rå krystaller blev omkrystalliseret af acetone/ether, hvilket gav 0,6 g af titelforbindelsen (udbytte 64,5%).
Den fremstillede forbindelses karakteristika er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 4 20 5- [4- [4- (2-Pyridyl) -l-piperazinyl]butyryl] -2-methoxybenzensulfonamid (forbindelse nr. 9)
En blanding af 1,9 g 5-(4-chlorbutyryl)-2-methoxybenzensulfonamid, 1,2 g 4-(2-pyridyl)-1-piperazin, 1,8 ml triethylamin og 10 ml dimeth-ylsulfoxid blev opvarmet til 80°C i 6 timer under omrøring. Efter at 25 reaktionen var afsluttet, blev der sat vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med natriumchloridmættet vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev destilleret bort, og remanensen blev oprenset ved chromatografi (adsorbent: silicagel, eluent: 4% metha-
DK 164907 B
27 nol/chloroform) efterfulgt af krystallisation af ethylacetat, hvilket gav 1,5 g af titelforbindelsen (udbytte 55,3%). Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 5 5 5- [4- [4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutylJ-2-methoxybenzen- sulfonamid-dihydrochlorid (forbindelse nr. 10) 0,8 g af den i eksempel 4 fremstillede forbindelse blev opløst i 8 ml ethanol, og 70 mg natriumborhydrid blev sat til, hvorefter omrøringen blev fortsat i 3 timer. Efter at reaktionen var afsluttet, blev 10 reaktionsblandingen koncentreret, ekstraheret med chloroform, vasket med natriumchloridmættet vand og tørret over vandfrit natriumsulfat.
Efter bortdestillering af opløsningsmidlet blev remanensen opløst i acetone, og der blev tilsat 0,21 ml koncentreret saltsyre til dannelse af et olieagtigt produkt. Det således dannede produkt blev 15 krystalliseret af ethanol/acetone, hvilket gav 0,7 g af titelforbindelsen (udbytte 87,1%).
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1.
På lignende måde fremstilledes 5-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-hydr-oxypentyl]-2-methylthiobenzensulfonamid (forbindelse nr. 8), hvis 20 karakteristika også er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 6 5-[5-(4-Phenyl-l-piperazinyl]valeryl]salicylamid (forbindelse nr. 11)
En blanding af 2 g 5-(5-chlorvaleryl)-2-benzyloxybenzamid, 1 g 1-phe-nylpiperazin, 0,6 g natriumcarbonat og 10 ml dimethylsulfoxid blev 25 opvarmet ved 90eC i 6 timer under omrøring. Efter at reaktionen var afsluttet, blev der sat vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med natriumchloridmættet vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncen-
DK 164907 B
28 treret. Den således dannede remanens blev opløst i acetone, og der blev tilsat koncentreret saltsyre i en mængde på 2 ækvivalenter til dannelse af krystaller. Krystallerne blev filtreret fra, hvilket gav 2,3 g 5-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl]-2-benzyloxybenzamid 5 (udbytte 73%).
1,7 g af dette benzamid blev frigjort i en vandig kaliumcarbonatop-løsning, ekstraheret med chloroform, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Den således fremstillede remanens blev opløst i 50 ml ethanol, hvorefter opløsningen blev underkastet hydrogenolyse 10 over 500 mg 5%'s Pd-C. Efter at reaktionen var afsluttet, blev de udfældede krystaller opløst i varm methanol, og katalysatoren blev filtreret fra. Opløsningsmidlet blev derefter destilleret bort, og remanensen blev krystalliseret af ethanol, hvilket gav 1,0 g af titelforbindelsen. Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1.
15 Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 1 på tegningen.
På lignende måde fremstilledes 5-[5-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazi-nyl]valeryl]salicylamid (forbindelse nr. 13), 5-[5-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]valeryl]salicylamid (forbindelse nr. 14), 5-[5-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]valeryl]salicylsyre (forbindelse nr. 15) og 20 5-[5-[4-(2- methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]salicylsyre (for bindelse nr. 16), hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 7 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-hydroxybutyl]salicylamid-dihydrochlo-rid (forbindelse nr. 22) 25 En blanding af 1 g 5-(4-chlorbutyryl)-2-benzyloxybenzamid, 1,2 g 1-phenylpiperazin, 3,3 ml triethylamin og 10 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 90°C i 15 timer under omrøring. Efter at reaktionen var afsluttet, blev der sat vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med natri-30 umchloridmættet vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Den således dannede remanens blev krystalliseret af ethylace-
DK 164907 B
29 tat/ether, hvilket gav 1,6 g 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-benzyloxysalicylamid (udbytte 58,0%).
1,1 g af dette salicylamid blev opløst i 20 ml dioxan, og 20 ml ethanol og 90 mg natriumborhydrid blev sat dertil til reaktion ved 5 stuetemperatur i 4 timer. Efter at reaktionen var afsluttet, blev opløsningsmidlet destilleret bort, og remanensen blev ekstraheret med ethylacetat efter tilsætning af vand. Ekstrakten blev vasket med natriumchloridmættet vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Den således dannede remanens blev krystalliseret af 10 ether, hvilket gav 0,9 g 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-hydroxybu-tyl]-2-benzyloxysalicylamid (udbytte 81%).
0,8 g af dette salicylamid blev suspenderet i 50 ml methanol og 10 ml dioxan, hvorefter suspensionen blev underkastet hydrogeno lyse over 0,3 g 5%'s Pd-C. Efter at reaktionen var afsluttet, blev katalysa-15 toren fjernet, og opløsningsmidlet blev bortdestilleret til dannelse af et olieagtigt produkt. Det dannede produkt blev opløst i acetone, hvorefter der blev tilsat koncentreret saltsyre i en mængde på 2 ækvivalenter efterfulgt af dekantering af opløsningsmidlet og krystallisation af ethanol/acetone, hvilket gav 0,6 g af titelforbindelsen 20 (udbytte 76%). Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 2 på tegningen.
På lignende måde fremstilledes 5-[5-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxypentyl]salicylsyre (forbindelse nr. 17) og 5-[4-[4-(2-pyridyl) -1-piperazinyl] -1-hydroxybutylJsalicylamid (forbindelse nr. 21), 25 hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 8 5-[4-[4-(2-Pyridyl)-l-piperazinyl]butyryl]salicylamid (forbindelse nr. 18) 2,5 g 5- [4- [4- (2-pyridyl) -l-piperazinyl]butyryl] -2-benzyloxybenzamid 30 blev fremstillet ud fra 3 g 5-(4-chlorbutyryl)-2-benzyloxybenzamid på en måde i lighed med eksempel 7 (udbytte 60,6%).
DK 164907 B
30 2,3 g af dette benzamid blev opløst i 100 ml ethanol og derefter underkastet hydrogenolyse i overensstemmelse med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 1,2 g af titelforbindelsen (udbytte 65%).
5 Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1.
På lignende måde fremstilledes methyl 5-[4-[4-(2-pyridyl)-l-piperazi-nyljbutyryl]salicylat (forbindelse nr. 19) og 5-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]butyryl]salicylsyre (forbindelse nr. 20), hvis karakteristika også er vist i tabel 1. Endvidere er hver forbindelses 10 IR-spektrum vist i fig. 3 (forbindelse nr. 19) og fig. 4 (forbindelse nr. 20) på tegningen.
EKSEMPEL 9 5-[5-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]salicylamid (forbindelse nr. 12) 15 En blanding af 1,5 g 5-(4-chlorvaleryl)salicylamid, 1,4 g 4-(2-meth-oxyphenyl)piperazin, 0,7 g natriumcarbonat og 10 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 90°C i 3 timer under omrøring. Efter at reaktionen var afsluttet, blev opløsningsmidlet bortdestilleret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. Der blev tilsat vand til remanensen 20 indtil opløsning. Efter vaskning med ether blev opløsningen neutraliseret til en pH-værdi på 6-7 ved hjælp af 2N saltsyre til dannelse af krystaller. Krystallerne blev filtreret fra og omkrystalliseret af acetone, hvilket gav 1,2 g af titelforbindelsen (udbytte 48%).
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1.
DK 164907B
31 EKSEMPEL 10 5- [5- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl]valeryl] -2-methylthio-N-car-bamoylanilin (forbindelse nr. 34)
En blanding af 6 g 5-(5-chlorvaleryl)-2-methylthio-N-carbamoylanilin, 5 4,2 g natriuxncarbonat, 4,6 g 4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazin og 50 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 90QC i 4 timer under omrøring.
Efter at reaktionen var afsluttet, blev der til reaktionsblandingen sat vand, og omrøringen blev fortsat. De dannede krystaller blev filtreret fra og omkrystalliseret af ethanol/ethylaeetat, hvilket gav 10 5,7 g af titelforbindelsen (udbytte 62,6%). Forbindelsens karakteris tika er vist i tabel 1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 5 på tegningen.
På lignende måde fremstilledes 5-[5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazi-nyl]valeryl]-2-methoxyacetanilid (forbindelse nr. 24), 15 5- [5- (4-phenyl-l-piperazinyl)valeryl] -2-methoxy-N-carbamoylanilin (forbindelse nr. 25), 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] - 2-methoxy-N-carbamoylanilin (forbindelse nr. 26), 5- [5- [4- (2-chlorphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-methoxy-N-carbamoyl-20 anilin (forbindelse nr. 27), 5-[5-[4-(2-me thy lpheny 1) -1 - p iperaz iny 1 ] valery 1 ] - 2 - me thoxy - N - carbamo -ylanilin (forbindelse nr. 28), 5- [5- [4-(2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-methoxy-N-methan-sulfonylanilin-dihydrochlorid (forbindelse nr. 29), 25 5- [5- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl] -2-methylthioacetani- lid (forbindelse nr. 30), 5- [5- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl] -2-methylsulfinylace-tanilid (forbindelse nr. 31), 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl]valery 1 ] -2-methylsulfonylace-30 tanilid (forbindelse nr. 32), 5 - [ 5- (4-phenyl-1 -piperazinyl)valeryl] -2-methylthio-N- carbamoylanilin (forbindelse nr. 33), 5- [5- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl]-2-methylsulfinyl-N-carbamoylanilin (forbindelse nr. 35),
DK 164907 B
32 6- [5- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl] -2,3-dihydro-4H-l,4-benzothiazin-3-on (forbindeXse nr. 37), 6- [5-[4-(2 -me thoxypheny X )-l-piperaz inyX ] vaXery X ] - 2,3 - dihy dr o -4H-1,4-benzothiazin-3-on-l-oxid (forbindeXse nr. 38), 5 6- [5 - [4- (2-methoxyphenyX) -l-piperazinyX]vaieryi] - 2,3-dihydro-4H- 1,4- benzothiazin-3-on-l,l-dioxid (forbindeXse nr. 39) og 7- [5-[4- (2-methoxyphenyX) -1 -p'iperazinyX] vaXeryX] -2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-4-on (forbindelse nr. 41), hvis karakteristika også er vist i tabel 1. Endvidere er IR-spektret 10 af forbindelse nr. 35 vist i fig. 6 på tegningen.
EKSEMPEL 11 5- [5- [4- (2-Methoxyphenyl) -l-piperazinyl]valeryl] -2-hydroxy-N-carba-moylanilin (forbindelse nr. 36) 2,7 g 5-[5-[4- (2-methoxyphenyX)-l-piperazinyl]valeryl] -2-benzyloxy-15 N-carbamoylanilin blev fremstillet på en måde i lighed med eksempel 10 ud fra 2,6 g 5-(5-chlorvaleryl)-2-benzyloxy-N-carbamoylanilin og 1,5 g 4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazin og krystallisation af ethanol (udbytte 72,6%).
1,9 g af denne anilin blev suspenderet i 100 ml ethanol og underka-20 stet hydrogenolyse over 700 mg 5%'s Pd-C. Katalysatoren blev fjernet, og opløsningsmidlet blev koncentreret efterfulgt af krystallisation af acetone, hvilket gav 1,1 g af titelforbindelsen (udbytte 70,1%). Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 7 på tegningen.
25 På lignende måde fremstilledes 5-[5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazi-nyl]valeryl]-2-hydroxyacetanilid (forbindelse nr. 23) og 5-[4-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]butyryl]-2-hydroxyacetanilid (forbindelse nr.
46), hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
DK 164907 B
33 EKSEMPEL 12 6-[4-[4-(2-Pyridyl)-l-piperazinyl]butyryl]-2,3-dihydro-4H-l,4-benzo-thiazin-3-on (forbindelse nr. 49)
En blanding af 2,0 g 6-(4-chlorbutyryl)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzothi-5 azin-3-on, 1,5 g 4-(2-pyridyl)-1-piperazin, 2,2 ml triethylamin og 10 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 80°C i 5 timer under omrøring. Efter at reaktionen var afsluttet blev reaktionsblandingen ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev bortdestilleret efterfulgt af 10 krystallisation af ethylacetat/ether, hvilket gav 1,5 g af titelforbindelsen (udbytte 50,3%).
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1.
På lignende måde fremstilledes 5-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-butyryl]-2-methoxy-N-carbamoylanilin (forbindelse nr. 42), 5-[4-[4-15 (2-pyridyl)-1-piperazinyl]butyryl]-2-methoxy-N-methansulfonylanilin (forbindelse nr. 44) og 5-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyryl]-2-methoxy-N-carbamoylanilin (forbindelse nr. 51), hvis karakteristika også er vist i tabel 1. Endvidere er IR-spektret af forbindelse nr. 44 vist i fig. 8 på tegningen.
20 EKSEMPEL 13 6-[4-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutyl]-2,3-dihydro-4H- l,4-benzothiazin-3-on (forbindelse nr. 50) 1,0 g af den i eksempel 12 fremstillede forbindelse blev opløst i 50 ml ethanol, og der blev tilsat 180 mg natriumborhydrid, hvorefter 25 omrøringen blev fortsat i 3 timer. Efter at reaktionen var afsluttet blev der tilsat 10 ml vand og det blev koncentreret til det halve volumen. De dannede krystaller blev filtreret fra, hvilket gav 0,7 g af titelforbindelsen (udbytte 69,6%).
DK 164907 B
34
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1.
På lignende måde fremstilledes 5-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutyl]-2-methoxy-N-carbamoylanilin (forbindelse nr. 43), 5-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutyl]-2-methoxy-N-5 methansulfonylanilin-dihydrochlorid (forbindelse nr. 45), 5-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutyl]-2-hydroxyacetani-lid (forbindelse nr. 47) og 5-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutyl]-2-methylthioacet-anilid (forbindelse 48), 10 hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
Endvidere er IR-spektret af forbindelse nr. 45 vist i fig. 9 på tegningen.
Tabel 1
DK 164907B
35 r1 2XjL /~\ R Z(CH-) - N N - Ar
2 n \_V
Forbin delse 5 nr. R^ Z n Ar Salt 1 -OCH3 -S02NH2 -OO- 4 “^3
Smeltepunkt 148-150*0 Analyse: 10 Beregnet: C 61,23 H 6,77 N 9,74
Fundet: C 60,89 H 6,71 N 9,59 2 " " · 2HC1
Smeltepunkt 165-169° C OCH^ 15 Analyse:
Beregnet: C 51,68 H 6,22 N 7,86
Fundet: C 51,35 H 6,13 N 7,98 3 " " " __f~\ 20
CH
Smeltepunkt 149-151°C 3
Analyse:
Beregnet: C 62,00 H 7,01 N 9,43
Fundet: C 62,31 H 6,98 N 9,32 25 _
DK 164907 B
36
Tabel 1 fortsat
Forbin delse 5 nr. rA r2 Z n Ar Salt 4 -OCH3 -S02NH2 -C-0- 4 2HC1
Smeltepunkt: 145-152°C CZ
Analyse: 10 Beregnet: C 49,03 H 5,61 N 7,80
Fundet: C 48,78 H 5,51 N 7,99 5 -SCH3 " " "
Smeltepunkt: 145-146°C
15 Analyse:
Beregnet: C 57,00 H 6,31 N 9,06
Fundet: C 57,28 H 6,37 N 9,19 6 n " " ”^-3 OCH?
20 Smeltepunkt: 176-178°C
Analyse:
Beregnet: C 57,84 H 6,54 N 8,80
Fundet: C 57,43 H 6,50 N 8,56 25 0 7 jj n " . " · -sch3
Smeltepunkt: 184-186°C
Analyse: 30 Beregnet: C 55,96 H 6,33 N 8,51
Fundet: C 55,66 H 6,21 N 8,71
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
37
Forbin delse 5 nr. R1 R2 Z n Ar Salt 8 -SCH3 -S02NH2 -CH- 4
OH
10 Smeltepunkt: 83° C
Analyse:
Beregnet: C 56,75 H 6,71 N 9,02
Fundet: C 56,95 H 6,65 N 8,86 15 9 -0CH3 M -C-0- 3
Smeltepunkt: 163-164°C
Analyse:
Beregnet: C 57,40 H 6,26 N 13,39
Fundet: C 57,13 H 6,34 N 13,20 20 _ 10 " " -CH- " 2HC1
OH
Smeltepunkt: 168-170°C
25 Analyse:
Beregnet: C 57,12 H 6,71 N 13,32
Fundet: C 57,38 H 6,72 N 13,42 11 -OH -C0NH2 -C-0- 4
30 Smeltepunkt: 219-222eC
Elementaranalyse:
Beregnet: C 69,27 H 7,13 N 11,02
Fundet: C 69,59 H 7,08 N 11,12
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
38
Forbin delse 5 nr. rA Z n Ar Salt 12 -OH -C0NH2 -C-0- 4 _p OCH-
Smeltepunkt: 202-205°C 3
Analyse: 10 Beregnet: C 67,13 H 7,10 N 10,21
Fundet: C 67,41 H 7,17 N 10,38 1 Q «I II Μ ti _/ \ 13 ~yj
Cl
Smeltepunkt: 213-218°C
15 Analyse:
Beregnet: C 63,53 H 6,30 N 10,10
Fundet: C 63,22 H 6,21 N 10,21 14 M " " " N=/
20 Smeltepunkt: 133-136eC
Analyse:
Beregnet: C 65,95 H 6,85 N 14,65
Fundet: C 66,21 H 6,92 N 14,50 25 15 " -C00H η..
Smeltepunkt: 235-241°C
Analyse:
Beregnet: C 65,78 H 6,57 N 10,96
Fundet: C 65,49 H 6,62 N 10,81 30 _
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
39
Forbin delse 5 nr. R1 R2 Z n Ar Salt 16 -OH -C00H -C-O- 4 ~<y^
OCH
Smeltepunkt: 225-229"C 3
Analyse: 10 Beregnet: C 67,59 H 7,09 N 6,57
Fundet: C 67,94 H 7,18 N 6,20 17 " " -CH ” _/~Λ
15 OH
Smeltepunkt: 157-160°C
Analyse:
Beregnet: C 65,43 H 7,06 N 10,90
Fundet: C 65,66 H 7,00 N 11,06 20 _ 18 " -C0NH2 -C-O- 3 "
Smeltepunkt: 210-213°C
Analyse:
Beregnet: C 65,20 H 6,57 N 15,21 25 Fundet: C 65,42 H 6,49 N 15,41
19 H -COOCH3 M
Smeltepunkt: 190-191°C
Analyse: 30 Beregnet: C 65,78 H 6,57 N 10,96
Fundet: C 65,50 H 6,50 N 10,84
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
40
Forbin delse 5 nr. R*· Z n Ar Salt 20 -OH -C00H -OO- 3 N«/
Smeltepunkt: 248-258°C
Analyse: 10 Beregnet: C 65,03 H 6,28 N 11,37
Fundet: C 64,78 H 6,23 N 11,22 21 n -C0NH2 -CH-
15 OH
Smeltepunkt: 194-196eC
Analyse:
Beregnet: C 64,85 H 7,07 N 15,12
Fundet: C 64,63 H 7,01 N 15,28 20 _ 22 * " " 2HC1
Hygroskopisk Analyse:
Beregnet: C 57,02 H 6,61 N 9,50 25 Fundet: C 57,30 H 6,53 N 9,68 23 " -NHCOCH3 -OO- 4 Och3 2HC1
Smeltepunkt: 174-177eC
Analyse: 30 Beregnet: C 58,83 H 6,67 N 8,43
Fundet: C 59,10 H 6,48 N 8,57
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
41
Forbin delse 5 nr. R1 R2 Z n Ar Salt 24 -0CH3 -NHCOCH3 -C=0- 4 OCH3 2HC1
Smeltepunkt: 155-157°C \—/
Analyse: 10 Beregnet: C 58,59 H 6,88 N 8,20
Fundet: C 58,36 H 6,75 N 8,11
25 " -NHCNH2 " M
15 0
Smeltepunkt: 154-155'C
Analyse:
Beregnet: C 67,29 H 7,37 N 13,65
Fundet: C 67,02 H 7,26 N 13,54 20 _ 26 " " " " OCH-
Smeltepunkt: 120-121°C J
Analyse:
Beregnet: C 65,43 H 7,32 N 12,72 25 Fundet: C 65,78 H 7,37 N 12,50 27 " " " " no
Smeltepunkt: 144-146°C
Analyse: 30 Beregnet: C 62,08 H 6,57 N 12,59
Fundet: C 62,32 H 6,63 N 12,71
DK 164907 B
42
Tabel 1 fortsat
Forbin delse 5 nr. R1 R2 Z n Ar Salt 28 -OCH3 -NHCNH2 -C=0- 4 CH-,
0 J
10 Smeltepunkt: 134-135°G
Analyse:
Beregnet: C 67,90 H 7,60 N 13,20
Fundet: C 67,65 H 7,54 N 13,29 15 29 " -NHS02CH3 " " 2HC1 OCHo
Smeltepunkt: 149-155°C J
Analyse:
Beregnet: C 52,55 H 6,43 N 7,66
Fundet: C 52,30 H 6,31 N 7,45 20 _ 30 -SCH3 -NHC0CH3 " "
Smeltepunkt: 80-81°C
Analyse:
Beregnet: C 65,91 H 7,30 N 9,22 25 Fundet: C 66,18 H 7,19 N 9,33 31 0 " " " " - t
II
-sch3
Smeltepunkt: 178-180°C
30 Analyse:
Beregnet: C 63,67 H 7,05 N 8,91
Fundet: C 63,48 H 6,96 N 8,80
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
43
Forbin delse 5 nr. R1 Z n Ar Salt 32 0 -NHCOCH3 -C=0- 4 -SCH3
Il OCH3 0
10 Smeltepunkt: 195-197°C
Analyse:
Beregnet: C 61,58 H 6,82 N 8,62
Fundet: C 61,91 H 6,93 N 8,79 15 33 -SCH3 -NHCNH2 " "
Smeltepunkt: 138-139°C
Analyse:
Beregnet: C 64,76 H 7,09 N 13,13 20 Fundet: C 64,47 H 7,14 N 13,01 34 » >' « « ^ OCH,
Smeltepunkt: 165-167°C
Analyse: 25 Beregnet: C 63,13 H 7,06 N 12,27
Fundet: C 63,43 H 6,98 N 11,97
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
44
Forbin delse 5 nr. rA R.2 Z n Ar Salt 35 0 -NHCNH2 -C«0- 4 _/Ά -SCH3 II )=/ I 0CH3
10 Smeltepunkt: 168-170°C
Analyse:
Beregnet: C 60,99 H 6,82 N 11,85
Fundet: C 60,79 H 6,73 N 11,76 15 36 -OH " " "
Smeltepunkt: 177-179°C
Analyse:
Beregnet: C 64,77 H 7,09 N 13,14
Fundet: C 65,05 H 7,01 N 13,27 20 _ 37
C
U H
Smeltepunkt: 129-131°C
Analyse:
Beregnet: C 65,58 H 6,65 N 9,56 25 Fundet: C 65,27 H 6,54 N 9-,67
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
45
Forbin delse 5 nr. R1 R2 Z n Ar Salt 38 ? -C-0- 4
η V
Smeltepunkt: 175-178°C
Analyse: 10 Beregnet: C 63,28 H 6,42 N 9,22
Fundet: C 63,43 H 6,51 N 9,33 39 " "
U H
Smeltepunkt: 191-193°C
15 Analyse:
Beregnet: C 61,13 H 6,20 N 8,91
Fundet: C 61,48 H 6,32 N 9,03 41 Γ °N "
0 H
20 Smeltepunkt: 72eC
Analyse:
Beregnet: C 68,63 H 7,14 N 9,60
Fundet: C 68,41 H 7,03 N 9,76 25 42 -0CH3 -NHCNH2 -C-0- 3 0
Smeltepunkt: 157-159eC
Analyse: 30 Beregnet: C 63,46 H 6,85 N 17,62
Fundet: G 63,79 H 6,64 N 17,87
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
46
Forbin delse 5 nr. rA rA Z n Ar Salt 43 " " -CH- "
OH
10 Smeltepunkt: 83-84°C
Analyse:
Beregnet: C 63,14 H 7,32 N 17,53
Fundet: C 63,45 H 7,21 N 17,38 15 44 " -NHS02CH3 -C=0-
Smeltepunkt: 150-153°C
Analyse:
Beregnet: C 58,31 H 6,52 N 12,95
Fundet: C 58,08 H 6,44 N 13,14 20 _ 45 0CH3 -NHS02CH3 -CH- 3 ' 2HC1
OH
Smeltepunkt: 140-143°C
25 Analyse:
Beregnet: C 49,70 H 6,36 N 11,04
Fundet: C 49,48 H 6,59 N 11,16 46 -OH -NHC0CH3 -C=0-
30 Smeltepunkt: 76-77°C
Analyse:
Beregnet: C 65,95 H 6,85 N 14,65
Fundet: C 66,30 H 6,91 N 14,41
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
47
Forbin delse 5 nr. R*· Z n Ar Salt 47 " " -CH-
OH
10 Smeltepunkt: 178-179°C
Analyse:
Beregnet: C 65,60 H 7,34 N 14,57
Fundet: C 65,79 H 7,30 N 14,31
15 48 -SCH3 -NHCOCH3 -CH- 3 -fS
I N-=/
OH
Smeltepunkt: 132-133eC
Analyse: 20 Beregnet: C 63,74 H 7,29 N 13,51
Fundet: C 63,98 H 7,13 N 13,37 49 fS -C-0-
/V
υ H
Smeltepunkt: 154-155°C
25 Analyse:
Beregnet: C 63,61 H 6,10 N 14,13
Fundet: C 63,31 H 6,05 N 14,01
Tabel 1 fortsat
DK 164907 B
48
Forbin delse 5 nr. rA rA Z n Ar Salt 50 " -CH-
OH
10 Smeltepunkt: 186-188°C
Analyse:
Beregnet: C 63,29 H 6,58 N 14,06
Fundet: C 63,42 H 6,60 N 14,19
15 51 -OCH3 0 -C=0- 3 -O
-nhcnh2
Smeltepunkt: 159-161°C
Analyse: 20 Beregnet: C 66,64 H 7,12 N 14,13
Fundet: C 66,29 H 7,08 N 14,34 EKSEMPEL 14 Akut toxicitet 25 Forbindelserne ifølge opfindelsen blev indgivet oralt til mus, og den akutte toxicitetsværdi (LD,.q) blev beregnet efter Litchfield-Wil-coxon-metoden.
Resultaterne er vist i tabel 2.
DK 164907B
Tabel 2 49
Forbindelse nr. U>50 (mg/kg) 5 6 >3000 12 >3000 26 2700 35 >3000 10 EKSEMPEL 15
Hypotensiv virkning
Som forsøgsdyr blev der anvendt spontant hypertensive rotter med en alder på 5-7 måneder og en kropsvægt på 300-370 g. Blodtrykket og hjerteslaget hos de ikke-bedøvede hjerte-kateteriserede rotter blev 15 bestemt operativt for at beregne gennemsnittene i blodtryk og hjerteslag før indgivelse af forbindelsen ifølge opfindelsen. I løbet af 6 timer efter oral indgivelse af forbindelsen ifølge opfindelsen blev blodtrykket og hjerteslaget målt successivt til beregning af det hypotensive forhold efter følgende formel:
20 X - Y
Hypotensivt forhold (%) - - x 100
X
hvor X er gennemsnittet i blodtryk før indgivelsen; og Y er værdien af det laveste blodtryk efter indgivelsen.
25 Resultaterne er vist i tabel 3.
Tabel 3 50
DK 164907 B
Dosis (mg/kg) Hypotensivt forhold 5 Forbindelse nr. 0,3 1 3 10 2 10,5 34,6 19,7 6 - 16,1 24,3 23,0 7 - 8,9 17,5 31,3 10 12 - 35,2 13 - - 19,7 16,5 17 - - 21,1 15,7 23 - 36,5 26 - 31,8 15 29 - 22,8 37,3 34 - 17,6 28,9 39,9 35 16,5 16,1 25,6 47,9 41 25,9 33,0 35,6 49 - 10,9 45,7 20 _
Kontrol 1 - 10,5 - 2,5 2 - 9,9 13,7 6,6 3 5,6 9,4 25 Kontrol 1: 5- [2-(4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyethyl] -2-methoxy-benzensulfonamid.
Kontrol 2: 5-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)acetyl]salicylamid.
Kontrol 3: 5- [2- (4-phenyl-l-piperazinyl) -1-hydroxyethyl] -2-methoxy-N-carbamoylanilin.

Claims (15)

1. Piperazinderivat med den almene formel I Rl ,νζΧ /~^ K Z (CH_) - N N - Ar Z n \ / hvor
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er -S02NH2, -S02NHR4 eller -S02NR4R5, og R1, Z, Ar, n, R4 og R5 er som defineret i krav 1. DK 164907 B 52
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kA er -OH eller -OR·^, R2 er -COOH, -C00R4, -CONH2, -C0NHR4 eller -CONR4R5, og Z, Ar, n, R4 og R5 er som defineret i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er -NHC0NH2, -NHCSNH2, -NHCONHR4, -NHCOR4 eller -NHS02R4, og R^·, Z, Ar, n, R4 og R^ er som defineret i krav 1.
5. Forbindelser ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at R*· og R2 tilsammen med de carbonato-mer, til hvilke de er bundet, danner O X °X" OH 0 h eller Η 0 » og Z, Ar og n er som defineret i krav 1.
5 R^· er -OH, -OR^, -SR·^, -SOR^ eller -S02r3, hvor R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer; R2 er -S02NH2i -S02NHR4, -S02NR4R5, -COOH, -C00R4,- C0NH2, -CONHR4, -conr4r5, -nhconh2, -nhcsnh2,- NHCONHR4, -NHC0R4 eller -NHS02R4, hvor R4 og R^ uafhængigt af hinanden er 10 alkyl med 1-3 carbonatomer; eller R*· og R2 tilsammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet , danner 11 %s^° L·' ' r'SJ eller ( } Oh O h c> Η H Z er -CO- eller -CH(OH)-;
15 Ar er pyridyl eller eventuelt med halogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkoxy med 1-3 carbonatomer substitueret phenyl; og n er et helt tal fra 3 til 5, og syreadditionssalte deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at phenyl er substitueret med methoxy.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar er phenyl, 2-methoxyphenyl eller 2-pyridyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er dihydrochlori-det.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et piperazinderivat med den almene formel I R1 R Z(CH,) - N N - Ar 1 2 n · v_y DK 164907 B 53 hvor R.1, R.2, z, Ar og n er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at en halogenalkanoylbenzen eller halo-genhydroxyalkylbenzen med den almene formel II 'Xx,,w 5 hvor rA, rA, Z og n er som defineret i krav 1, og X er et halogenatom, omsættes med en piperazin med den almene formel III H —Ar XXX 10 hvor Ar er som defineret i krav 1, og det resulterende produkt, hvis det ønskes, reduceres.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse af et 15 hydrogenhalogenidoptagende middel.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det hydrogenhalogenidoptagende middel er et uorganisk salt eller en organisk tertiær amin.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 9, 20 kendetegnet ved, at reaktionen udføres i et inert opløsningsmiddel.
13. Farmaceutisk præparat, der er egnet til behandling af hypertension, kendetegnet ved, at det omfatter mindst ét piperazinderi-25 vat ifølge krav 1 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer. DK 164907 B 54
14. Præparat ifølge krav 13, kendetegnet ved, at det er på en fast eller flydende enhedsdosisform, der er beregnet til oral indgivelse.
15. Præparat ifølge krav 13, 5 kendetegnet ved, at det er på en flydende enhedsdosisform, der er beregnet til parenteral indgivelse.
DK108585A 1984-03-13 1985-03-08 Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem DK164907C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4796484 1984-03-13
JP59047966A JPS60193975A (ja) 1984-03-13 1984-03-13 ピペラジン誘導体およびその酸付加塩
JP59047965A JPS60193978A (ja) 1984-03-13 1984-03-13 ピペラジン誘導体およびその酸付加塩
JP59047964A JPS60193977A (ja) 1984-03-13 1984-03-13 ピペラジン誘導体およびその酸付加塩
JP4796684 1984-03-13
JP4796584 1984-03-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK108585D0 DK108585D0 (da) 1985-03-08
DK108585A DK108585A (da) 1985-09-14
DK164907B true DK164907B (da) 1992-09-07
DK164907C DK164907C (da) 1993-02-01

Family

ID=27293146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK108585A DK164907C (da) 1984-03-13 1985-03-08 Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4613598A (da)
EP (1) EP0154969B1 (da)
CA (1) CA1238636A (da)
DE (1) DE3581547D1 (da)
DK (1) DK164907C (da)
HU (1) HU193258B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186310A1 (en) * 1984-11-28 1986-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
DE3706585A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Schering Ag Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
HUT61296A (en) * 1989-12-28 1992-12-28 Upjohn Co Process for producing substituted diaromatic compounds against aids and pharmaceutical compositions comprising same
US5563142A (en) * 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US5332733A (en) * 1990-11-24 1994-07-26 Kali-Chemie Pharma Gmbh Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them
DE69329084T2 (de) * 1992-04-24 2000-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
JP3088016B2 (ja) * 1993-03-29 2000-09-18 ゼネカ・リミテッド 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
TW276254B (da) * 1993-03-29 1996-05-21 Zeneca Ltd
GB9308725D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US6177422B1 (en) 1996-05-29 2001-01-23 Warner-Lambert Company Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists
CZ384698A3 (cs) * 1996-05-29 1999-03-17 Warner-Lambert Company Antagonisté dopaminového receptoru D4 na bázi benzoxazinu
MY161473A (en) 2009-02-26 2017-04-14 Reviva Pharmaceuticals Inc Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
CN107206007B (zh) 2015-01-12 2021-08-10 雷维瓦药品公司 用于治疗肺高血压的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127061C (da) * 1959-03-26
GB997166A (en) * 1961-07-14 1965-07-07 May & Baker Ltd N-phenylpiperazine derivatives
US3538090A (en) * 1966-10-05 1970-11-03 Ciba Geigy Corp 1-(4-tertiaryaminophenyl)-3-(piperazino)-propanols
US3562277A (en) * 1967-09-06 1971-02-09 Shulton Inc Ketonic derivatives of phenyl piperazines
FR2035749A1 (da) * 1969-02-06 1970-12-24 Bellon Labor Sa Roger
DE2265095C2 (de) * 1971-12-18 1981-11-12 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka "1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin und seine Salze mit Säuren sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
CA1041523A (en) * 1974-06-19 1978-10-31 Queen's University Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor
US4515793A (en) * 1983-07-27 1985-05-07 Edna Mcconnell Clark Foundation Phenylpiperazines which are useful in the treatment of schistosomiasis

Also Published As

Publication number Publication date
US4613598A (en) 1986-09-23
DE3581547D1 (de) 1991-03-07
EP0154969B1 (en) 1991-01-30
DK108585A (da) 1985-09-14
EP0154969A2 (en) 1985-09-18
HU193258B (en) 1987-08-28
DK108585D0 (da) 1985-03-08
DK164907C (da) 1993-02-01
EP0154969A3 (en) 1987-04-15
CA1238636A (en) 1988-06-28
HUT37607A (en) 1986-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
RU2075478C1 (ru) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
PL92131B1 (da)
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
EP1142885B1 (en) 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
CA1244431A (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
EP0061149A1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
JPH02223570A (ja) ２―イミノ―６―ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
JPH0135822B2 (da)
EP0161498B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
US4055650A (en) Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
US3167556A (en) Basic derivatives of anilides
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
US3621026A (en) Blood-sugar-lowering sulfonylamino pyrimidines
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same
JPH0446148A (ja) ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed