JPS60193978A - ピペラジン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents
ピペラジン誘導体およびその酸付加塩Info
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- JPS60193978A JPS60193978A JP59047965A JP4796584A JPS60193978A JP S60193978 A JPS60193978 A JP S60193978A JP 59047965 A JP59047965 A JP 59047965A JP 4796584 A JP4796584 A JP 4796584A JP S60193978 A JPS60193978 A JP S60193978A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は降圧作用を有するピペラジン誘導体およびその
酸付加塩に関するものである。
酸付加塩に関するものである。
本発明化合物は下記一般式（１）で表わされる。
（Ｒ１およびＲ６紘それぞれ独立して水素原子または０
１〜０畠のアルキル基を示す）を示しｂ Ｒ”Ｆｉ水素
原子または０１〜０．のアルキル基を示す。なお、Ｒ２
−Ｒ１のアルキル基としては、メチル基。
１〜０畠のアルキル基を示す）を示しｂ Ｒ”Ｆｉ水素
原子または０１〜０．のアルキル基を示す。なお、Ｒ２
−Ｒ１のアルキル基としては、メチル基。
エチル基、プロピル基およびイソプロピル基がＯＯＨ
示し、Ａｒはピリジル基、ｔたは、フッ素、塩素、臭素
等のハロゲン原子、メチル、エテル。
等のハロゲン原子、メチル、エテル。
プロピル等の０１〜Ｏ，のアルキル基およびメトキシ、
エトキシ、プロポキシ等の０１〜Ｃｓのアルコキシ基か
ら選ばれる７以上の置換基（好ましくは、アルコキシ基
）で置換されて−てもよいフェニル基を示し、ｎは３〜
ｊの整数を示す。
エトキシ、プロポキシ等の０１〜Ｃｓのアルコキシ基か
ら選ばれる７以上の置換基（好ましくは、アルコキシ基
）で置換されて−てもよいフェニル基を示し、ｎは３〜
ｊの整数を示す。
次に１本発明化合物の製造法について説明する。
前記一般式（１）で表わされる本発明化合物のうち、２
が一〇−であるω−ピペラジニルアルカノイルベンゼン
類は、下記一般式（ＩＩ）（上記一般式（…）中、ｎ、
Ｒ”およびＲ２は一般式（υにおいて定義した通９であ
シ、又はハロゲン原子を示す。）で表わされるω−八へ
ゲノアルカノイルベンゼン類と、下記一般式【鳳フ（上
記一般式（１）中、Ａｒは一般式（１）において定義し
た通シである。）で表わされるピペラジン類との反応に
よって得られる。
が一〇−であるω−ピペラジニルアルカノイルベンゼン
類は、下記一般式（ＩＩ）（上記一般式（…）中、ｎ、
Ｒ”およびＲ２は一般式（υにおいて定義した通９であ
シ、又はハロゲン原子を示す。）で表わされるω−八へ
ゲノアルカノイルベンゼン類と、下記一般式【鳳フ（上
記一般式（１）中、Ａｒは一般式（１）において定義し
た通シである。）で表わされるピペラジン類との反応に
よって得られる。
また、一般式（υにお＾て、２が一０Ｈ−であるＨ
―−ピペラジニルーα−ヒトｉキシアルキルベンゼン類
は、上記のようにして得られるω−ピペラジニルアルカ
ノイルベンゼン類のカルボニ兄 ル基をｆｆｉ、ｔするか、あるいは一般式叩で示される
ω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類のカルボニル基を
還元して得られる下記一般式印υ、Ｈ （上記一般式ａｖ）中、ｎ％Ｒ１およびＲ２は一般弐山
において定義した通シであり％Ｘはノーログン原子を示
す。）で表わされるω−ハロゲノ−α−ヒドロキシアル
ｄＰ／Ｉ／ベンゼア類トピペ２ジン類ｌ）との反応によ
って得られる。
は、上記のようにして得られるω−ピペラジニルアルカ
ノイルベンゼン類のカルボニ兄 ル基をｆｆｉ、ｔするか、あるいは一般式叩で示される
ω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類のカルボニル基を
還元して得られる下記一般式印υ、Ｈ （上記一般式ａｖ）中、ｎ％Ｒ１およびＲ２は一般弐山
において定義した通シであり％Ｘはノーログン原子を示
す。）で表わされるω−ハロゲノ−α−ヒドロキシアル
ｄＰ／Ｉ／ベンゼア類トピペ２ジン類ｌ）との反応によ
って得られる。
また、ω−ハロゲノアルカノ、イルベンゼン類（ＩＩ）
のｔが水素原子の場合、このものの水酸基を保脱するた
めにこれにベンジル基を付加させる。
のｔが水素原子の場合、このものの水酸基を保脱するた
めにこれにベンジル基を付加させる。
このためには、水酸化カリウム、水ｒＲ１とナトリウム
、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドまた
は水素化ナトリウムを用ｉ％汞水１低 たはベンジルクロリドと反応させ，下記一般式（上記一
般式中，ｎおよびＲ１は、一般式（１）ＩＩＣおいて定
義した通シであ勺，Ｘはハロゲン原子を示す。）で示さ
れるω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類を得る。これ
をピペラジン＠ （１） 色反応させ，下記一般式（Ｖ
ｌｌ （上記一般式中，ｎ，Ｒ”およびＡｒ’は上記一般式（
１）で定義した通シである）で示されるω−ピペラジニ
ルアルカノイルベンゼン類を得る。これをｐｄ−０等の
金属触媒の存在下にベンジル基を水素化分解することに
よって，あるいは、カルボニル基をアルコールに還元し
た後，ベンジル基を水素化分解することによって，ある
いは。
、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドまた
は水素化ナトリウムを用ｉ％汞水１低 たはベンジルクロリドと反応させ，下記一般式（上記一
般式中，ｎおよびＲ１は、一般式（１）ＩＩＣおいて定
義した通シであ勺，Ｘはハロゲン原子を示す。）で示さ
れるω−ハロゲノアルカノイルベンゼン類を得る。これ
をピペラジン＠ （１） 色反応させ，下記一般式（Ｖ
ｌｌ （上記一般式中，ｎ，Ｒ”およびＡｒ’は上記一般式（
１）で定義した通シである）で示されるω−ピペラジニ
ルアルカノイルベンゼン類を得る。これをｐｄ−０等の
金属触媒の存在下にベンジル基を水素化分解することに
よって，あるいは、カルボニル基をアルコールに還元し
た後，ベンジル基を水素化分解することによって，ある
いは。
ベンジル基とカルボニル基を同時に還元することによっ
て、上記一般式（１）で示される本発明化ペラジン類（
１）とは／：／（モル比）で反応するが、ピペラジン類
を過剰に使用すると反応が円滑に進行する。従ってピペ
ラジン類はωーノーロゲノアルカノイルベンゼン類１モ
ルに対して／〜ｉｏモル使用される。
て、上記一般式（１）で示される本発明化ペラジン類（
１）とは／：／（モル比）で反応するが、ピペラジン類
を過剰に使用すると反応が円滑に進行する。従ってピペ
ラジン類はωーノーロゲノアルカノイルベンゼン類１モ
ルに対して／〜ｉｏモル使用される。
反応は無溶媒でも十分進行するが１反応を円滑に進める
ために、不活性溶媒を用いてもより。
ために、不活性溶媒を用いてもより。
溶媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホヤシト、低級アル
コールまた：はこれらの二種以上の溶媒の混合物が用φ
られる。
メチルホルムアミド、ジメチルスルホヤシト、低級アル
コールまた：はこれらの二種以上の溶媒の混合物が用φ
られる。
反応温度は％に限定されないが通常室温から７１０℃で
ある。
ある。
反応時間は反応＠Ｋ及び原料の反応性、溶媒の１１類に
よシ異なるが通常７０分から一２０時間の範囲である。
よシ異なるが通常７０分から一２０時間の範囲である。
また反応によシ生ずるハロゲン化水素を捕集して反応を
促進させるために、塩基類全添加してもよい。塩基類と
しては、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
類、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級有機アミン
類等である。その使用量はピペラジンｍ１モルに対し通
常７〜１モルである。
促進させるために、塩基類全添加してもよい。塩基類と
しては、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
類、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級有機アミン
類等である。その使用量はピペラジンｍ１モルに対し通
常７〜１モルである。
望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後過剰のア
ミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ）除き、場合に
よっては水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等の
強塩基水溶液を加え、遊離のω−ピペラジニルアルカノ
イルベンゼン類とし、その後酢酸工゛チル、エーテル、
り目ロホルム、ベンゼン、トルエン等ｔｖｍ媒で本化合
物を抽出する。さらにＡましいｒＲｌ−加えて中和する
と目的とする酸付加塩が得られる。
ミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ）除き、場合に
よっては水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等の
強塩基水溶液を加え、遊離のω−ピペラジニルアルカノ
イルベンゼン類とし、その後酢酸工゛チル、エーテル、
り目ロホルム、ベンゼン、トルエン等ｔｖｍ媒で本化合
物を抽出する。さらにＡましいｒＲｌ−加えて中和する
と目的とする酸付加塩が得られる。
本発明に係るピペラジン誘導体としては、たとえば次の
ような化合物が挙けられる。
ような化合物が挙けられる。
！−〔グー（クーフェニルー／−ピペラジニル）ブチリ
ル〕サリチルアミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒトｐキシブチル〕サリチルアミド！−〔グー（４ｔ
−フェニル−／−ピペラジニル）フテリル）−Ｎ、Ｎ−
ジメチルサリチルアミド ！−〔弘−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−７
−ヒトロキシプテル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチルア
ミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リルツーＮ−メチルサリチルアミド！−（ｇ−（ｐ−フ
ェニルー／−ピペラジニル）−７−ヒドｐキシブチル〕
−Ｎ−メチルサリチルアミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニ／Ｉ／）
ブチリル〕テリチル酸メチル ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシブチル〕サリチル酸メチル ｊ−（＆−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リル〕サリチル酸エチル ｔ −（ａ −（ｙ−フェニル−／−ピペラジニル）−
７−ヒトロキシプテル〕サリチル酸エテル ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リル〕サリチル酸 ！−（ｐ−（ｇ−フェニル−／−ピペラジニル）−／−
ヒドロキシブチル〕サリチル酸以上の例示は一般式（Ｉ
Ｊにおいてｎがｊ、Ａｒがフェニルの場合であるがＡｒ
が一一トリル、３−トリル、グートリル、−一メトキシ
フェニル。
ル〕サリチルアミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒトｐキシブチル〕サリチルアミド！−〔グー（４ｔ
−フェニル−／−ピペラジニル）フテリル）−Ｎ、Ｎ−
ジメチルサリチルアミド ！−〔弘−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−７
−ヒトロキシプテル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチルア
ミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リルツーＮ−メチルサリチルアミド！−（ｇ−（ｐ−フ
ェニルー／−ピペラジニル）−７−ヒドｐキシブチル〕
−Ｎ−メチルサリチルアミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニ／Ｉ／）
ブチリル〕テリチル酸メチル ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシブチル〕サリチル酸メチル ｊ−（＆−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リル〕サリチル酸エチル ｔ −（ａ −（ｙ−フェニル−／−ピペラジニル）−
７−ヒトロキシプテル〕サリチル酸エテル ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リル〕サリチル酸 ！−（ｐ−（ｇ−フェニル−／−ピペラジニル）−／−
ヒドロキシブチル〕サリチル酸以上の例示は一般式（Ｉ
Ｊにおいてｎがｊ、Ａｒがフェニルの場合であるがＡｒ
が一一トリル、３−トリル、グートリル、−一メトキシ
フェニル。
３−メトキシフェニル、４ｔ−メトキシフェニル。
コークロロフェニル、３−クロロフェニル、４１−クｐ
ロフエニル、λ−ピリジンおよびグーピリジルである化
合物も本発明に包含される。
ロフエニル、λ−ピリジンおよびグーピリジルである化
合物も本発明に包含される。
７− （ｊ −（４１−フェニル−／−ピペラジニル）
バレリル〕サリチルアミド ｊ−（ｊ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキ、シベンテル〕サリチルアミド ｒ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチルアミド １−（１−（ターフェニル−／−ピペラジニル）−／−
ヒドロキシペンチル）−Ｎ、Ｎ−シメテテルサリテルア
ミド ｊ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル）−Ｎ−メチルサリチルアミドｊ−（ｊ−（４ｔ−
フェニルー／−ピペラジニル）−／−ヒドロキシペンチ
ル〕−ｙ−メチルサリチルアミド ｔ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル〕サリチル酸メチル ｔ−（ｔ−（４ｔ−ンエニル−７−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシペンチル〕サリチル酸メチル １−（，１−（クーフェニル−７−ピペラジエル）バレ
リル〕サリチル酸エチル ｚ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシペンチル〕サリチル酸゛エテル ｔ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル〕サリチル酸 ｊ−（ｊ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−７
−ヒトロキシベンテル〕サリチル酸以上の例示は一般式
（１）にお―てｎが４ｔ、Ａｒがフェニルの場合である
がＡｒがコートリル。
バレリル〕サリチルアミド ｊ−（ｊ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキ、シベンテル〕サリチルアミド ｒ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチルアミド １−（１−（ターフェニル−／−ピペラジニル）−／−
ヒドロキシペンチル）−Ｎ、Ｎ−シメテテルサリテルア
ミド ｊ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル）−Ｎ−メチルサリチルアミドｊ−（ｊ−（４ｔ−
フェニルー／−ピペラジニル）−／−ヒドロキシペンチ
ル〕−ｙ−メチルサリチルアミド ｔ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル〕サリチル酸メチル ｔ−（ｔ−（４ｔ−ンエニル−７−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシペンチル〕サリチル酸メチル １−（，１−（クーフェニル−７−ピペラジエル）バレ
リル〕サリチル酸エチル ｚ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシペンチル〕サリチル酸゛エテル ｔ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル〕サリチル酸 ｊ−（ｊ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−７
−ヒトロキシベンテル〕サリチル酸以上の例示は一般式
（１）にお―てｎが４ｔ、Ａｒがフェニルの場合である
がＡｒがコートリル。
３−トリル、グートリル、−一メトキシ７工二ル、３−
メトキシフェニル、クーメトキシ７工二ル、−−クロロ
フェニル、ｊ−／ロロ７工二ル、４ｔ−クロロフェニル
、コービリジルおよびクービリジルである化合物も本発
明に包含される。
メトキシフェニル、クーメトキシ７工二ル、−−クロロ
フェニル、ｊ−／ロロ７工二ル、４ｔ−クロロフェニル
、コービリジルおよびクービリジルである化合物も本発
明に包含される。
ｔ−（ａ−（クーフエエル−７−ビベラジニル）カプロ
イル〕サリチルアミド ｔ−（ｇ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル ル）−／−ヒドロキシヘキ！ル〕サリチルアミド ｊ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）カブ
日イル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチルアミ ド ！−〔ご−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−ｌ
−ヒドロキシヘキシル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチル
アミド ！−（イー（４ｔ−フェニル−７−ピペラジニル）カプ
ロイル） −Ｎ−メチルサリチルアミド！−〔ご−（４
ｔ−７エエルー／−ピペラジニ＃ ） −／−ヒドロキ
シヘキシルクーＮ−メチルサリチルアミド ！−〔ぶ−（クーフェニル−／−ピペラジニル）カプロ
イル〕サリチル酸メチル ！−〔ぶ−（４ｔ−７二二ルー／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシヘキシル〕サリチル酸メチル ＪＦ−（ａ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）カ
プロイル〕サリチル酸エチル ！−〔ぶ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシヘキシル〕サリチル酸エチル ！−〔≦−（クーフェニル−７−ピペラジニル）カプロ
イル〕サリチル酸 ！−〔ぶ−（４ｔ−フエらルーｌ−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシヘキシル〕サリチル酸以上の例示は一般式
（１）においてｎがｊ、ｋｒがフェニルの場合であるが
、Ａｒが２御トリル１３−トリル％ グートリル、−一
メトキシ７工二ル、３−メトキシフェニル、クーメトキ
シフエル、弘−クロロフェニル、−一ピリジノおよびグ
ーピリジルである化合物も本発明に包含される。
イル〕サリチルアミド ｔ−（ｇ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル ル）−／−ヒドロキシヘキ！ル〕サリチルアミド ｊ−（ｔ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）カブ
日イル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチルアミ ド ！−〔ご−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−ｌ
−ヒドロキシヘキシル） −Ｎ、Ｎ−ジメチルサリチル
アミド ！−（イー（４ｔ−フェニル−７−ピペラジニル）カプ
ロイル） −Ｎ−メチルサリチルアミド！−〔ご−（４
ｔ−７エエルー／−ピペラジニ＃ ） −／−ヒドロキ
シヘキシルクーＮ−メチルサリチルアミド ！−〔ぶ−（クーフェニル−／−ピペラジニル）カプロ
イル〕サリチル酸メチル ！−〔ぶ−（４ｔ−７二二ルー／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシヘキシル〕サリチル酸メチル ＪＦ−（ａ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）カ
プロイル〕サリチル酸エチル ！−〔ぶ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシヘキシル〕サリチル酸エチル ！−〔≦−（クーフェニル−７−ピペラジニル）カプロ
イル〕サリチル酸 ！−〔ぶ−（４ｔ−フエらルーｌ−ピペラジニル）−／
−ヒドロキシヘキシル〕サリチル酸以上の例示は一般式
（１）においてｎがｊ、ｋｒがフェニルの場合であるが
、Ａｒが２御トリル１３−トリル％ グートリル、−一
メトキシ７工二ル、３−メトキシフェニル、クーメトキ
シフエル、弘−クロロフェニル、−一ピリジノおよびグ
ーピリジルである化合物も本発明に包含される。
また１本発明に係る好ましい化合物は、下記の通〕であ
る。
る。
ター（ｒ−（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル〕サリチルアミド ！−〔！−（クー゛（，２−メトキシフェニル）−／−
ピペラジニル）バレリル〕サリチルアミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リル〕サリチルアミド ター〔クー（ｆ−（λ−メトキシフェニルー／−ピペラ
ジニル）ブチリル〕サリチルアミド！−〔グー〔グー（
λ−ピリジル）−／−ピペラジニル〕ブチリル〕サリチ
ルアミド！−〔グー〔グー（−一ピリジル）−／−ピペ
ラジニル〕−／−ヒドロキシブチル〕サリチルアミド また１上ＥＯ種々のＩｔＳ合賽の酸付加塩も本発明に係
る薬剤の有効成分として包含されるＯ付加塩として用い
られる酸としては、塩化水素酸。
リル〕サリチルアミド ！−〔！−（クー゛（，２−メトキシフェニル）−／−
ピペラジニル）バレリル〕サリチルアミド ！−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）ブチ
リル〕サリチルアミド ター〔クー（ｆ−（λ−メトキシフェニルー／−ピペラ
ジニル）ブチリル〕サリチルアミド！−〔グー〔グー（
λ−ピリジル）−／−ピペラジニル〕ブチリル〕サリチ
ルアミド！−〔グー〔グー（−一ピリジル）−／−ピペ
ラジニル〕−／−ヒドロキシブチル〕サリチルアミド また１上ＥＯ種々のＩｔＳ合賽の酸付加塩も本発明に係
る薬剤の有効成分として包含されるＯ付加塩として用い
られる酸としては、塩化水素酸。
シェラ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機＃Ｒ，酢
ｍ、コハクｒＩｌｔ１ アジピン酸、グロピオン＃１．
？Ｉ石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸。
ｍ、コハクｒＩｌｔ１ アジピン酸、グロピオン＃１．
？Ｉ石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸。
クエンｍ、 安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。
本発明に係る化合物は血圧降下剤としていかなる方法で
も投与できるが、好適には以下のような方法が実施され
る。
も投与できるが、好適には以下のような方法が実施され
る。
すなわち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射。
腹腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も゛可能であ
る。
る。
投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処理がある
ならば、その種類、処置頻度、所望の効果の性質等によ
シ決定される。
ならば、その種類、処置頻度、所望の効果の性質等によ
シ決定される。
一般的に有効成分の７日投与量は０．／〜１００キ／ｋ
ｇ体重１通体重−通常７〜３０キ／Ｊシ。
ｇ体重１通体重−通常７〜３０キ／Ｊシ。
７回あるいはそれ以上投与される・
経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エ
リキシル剤等の形体で、また非経口投与の場合杜、ａ体
あるいは懸濁尋の殺菌した液体の形体で用いられる。上
述の様な形体で用−らｒ、る場合、固体あるいは液体の
毒性のなｉ製剤的担体がｍａｒ、に含ま４得る。
リキシル剤等の形体で、また非経口投与の場合杜、ａ体
あるいは懸濁尋の殺菌した液体の形体で用いられる。上
述の様な形体で用−らｒ、る場合、固体あるいは液体の
毒性のなｉ製剤的担体がｍａｒ、に含ま４得る。
固体担体の例としては１通常のゼラチンタイプのカプセ
ルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともＶＣあ
るいはそれなしに錠剤化、粉末包装される。
ルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともＶＣあ
るいはそれなしに錠剤化、粉末包装される。
これらのカッセル、錠剤％粉末は一般的に！〜りｊ優、
好ましくは一！〜り０鳴重量の有効成分を含む。
好ましくは一！〜り０鳴重量の有効成分を含む。
すなわち、これらの投与形式では３〜１００岬、好まし
くは一！〜、２！ＯＷ９の有効成分を含有するのがよい
。
くは一！〜、２！ＯＷ９の有効成分を含有するのがよい
。
液状担体としては、水あるいは石油、ピーナツ油、大豆
油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の％または合成
の油等が用９られる０また、一般に生理食塩水、デキス
）０−スあるいは類似のショ糖溶液、プロピレンゲリ−
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担
体として好ましく、とくに生理食塩水を用−九注射液の
場合には通常０．１−Ｊ ０％。
油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の％または合成
の油等が用９られる０また、一般に生理食塩水、デキス
）０−スあるいは類似のショ糖溶液、プロピレンゲリ−
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担
体として好ましく、とくに生理食塩水を用−九注射液の
場合には通常０．１−Ｊ ０％。
好ましくは／〜ＩＯ％亀量の有効成分を含むよ゛うにす
る。 ＝ 経口投与の液剤の場合、θ、Ｊ′〜／θｑｂＮ量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロップがよい。
る。 ＝ 経口投与の液剤の場合、θ、Ｊ′〜／θｑｂＮ量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロップがよい。
この場合の担体としては香料、シロップ、ｊｌｌｌ剤学
的ミセル体等の水様賦形剤を用−る。
的ミセル体等の水様賦形剤を用−る。
以下、実施例及び試験例によシさらに本発明の詳細な説
明するが１本発明紘その要旨を超えない限シ、以下の実
施例に限定されない〇実施例／ 、ｔ−（ｊ−（グーフェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル〕サリチルアミド ｊ−（ｊ−クロロバレリル）−一−ベンジルオキシベン
ズアミド（Ｊｙ）％／−フェニルピペラジンＣａ１）、
炭酸ソーダ（ｏ、ぶｌ）およびジメチルスルホキシド（
／□ｄ）の混介物を９０℃で加熱攪拌する。ｄ時間反応
後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液ｔ−飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後％濃縮す
る。得られた残渣なアセトンに溶解し、Ｊ尚量のｓＩ塩
酸を加え、生じた結晶をＦ取することによって、 ｒ−
（Ｊ−−（４Ｉ−フェニル−７−□ピペラジニル）バレ
リル〕−コーペンジルオキシベンズアミド（−ｚ、Ｊｙ
、７３ｓＪＲ率）を得た。
明するが１本発明紘その要旨を超えない限シ、以下の実
施例に限定されない〇実施例／ 、ｔ−（ｊ−（グーフェニル−／−ピペラジニル）バレ
リル〕サリチルアミド ｊ−（ｊ−クロロバレリル）−一−ベンジルオキシベン
ズアミド（Ｊｙ）％／−フェニルピペラジンＣａ１）、
炭酸ソーダ（ｏ、ぶｌ）およびジメチルスルホキシド（
／□ｄ）の混介物を９０℃で加熱攪拌する。ｄ時間反応
後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液ｔ−飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後％濃縮す
る。得られた残渣なアセトンに溶解し、Ｊ尚量のｓＩ塩
酸を加え、生じた結晶をＦ取することによって、 ｒ−
（Ｊ−−（４Ｉ−フェニル−７−□ピペラジニル）バレ
リル〕−コーペンジルオキシベンズアミド（−ｚ、Ｊｙ
、７３ｓＪＲ率）を得た。
この１と合４ｆｌｌｌ （／、７ 、Ｐ ） ｔ−炭酸
カリ水溶液で遊離形にし、夕日ロホルムで抽出した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、凝縮する。得られた残渣
をエタノール（ｊＯ，ｇ）に溶解し、！％ｐ（１−０＜
ｔｏＯｍｙ）の存在下に＊素化分解を行う・反応終了後
、析出した結晶を熱メタノールに溶解し、触媒をＰ別す
る。溶媒を留去後、エタノールから結晶層シシてｓ ｚ
−Ｃｚ−＜クー７エエルーｌ−ピペラジニル）バレリル
〕サリチルアミド（／、Ｏ１％Ｕ］収率）を得た。 １
この化合物の物性を表−７の／１６／の化合物として記
載する。同様にして表−／の４７−４の化合Ｗｔ得た。
カリ水溶液で遊離形にし、夕日ロホルムで抽出した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、凝縮する。得られた残渣
をエタノール（ｊＯ，ｇ）に溶解し、！％ｐ（１−０＜
ｔｏＯｍｙ）の存在下に＊素化分解を行う・反応終了後
、析出した結晶を熱メタノールに溶解し、触媒をＰ別す
る。溶媒を留去後、エタノールから結晶層シシてｓ ｚ
−Ｃｚ−＜クー７エエルーｌ−ピペラジニル）バレリル
〕サリチルアミド（／、Ｏ１％Ｕ］収率）を得た。 １
この化合物の物性を表−７の／１６／の化合物として記
載する。同様にして表−／の４７−４の化合Ｗｔ得た。
実施例−
ｌ−〔グー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−７
−ヒドロキシブチル〕サリチルアミド２４猷趨 ｊ−（４ｔ−クロロブチリル）−一−ベンジル、１−オ
キシベンズアミド（１，５Ｉ）１／−フェニルピペラジ
ン（／、２１ ）、トリエテルアミン（ｊ、Ｊｌｄ）お
よびジメチルスルホキシド（／θ−）の混合物１ｉｉ−
タθ℃で／を時間加熱攪拌する。反応終了後、水を加え
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ソーダで乾゛燥後刺縮する。得られた残渣を
酢酸エテル−エーテルカラ結晶化して、ｒ−（＊−（ａ
−フェニル−／−ピペラジニル）ブチリル〕−−−ベン
ジルオキシサリチルアミド（／、４ Ｊ、 ｊ ｔ、０
％収率）を得た。
−ヒドロキシブチル〕サリチルアミド２４猷趨 ｊ−（４ｔ−クロロブチリル）−一−ベンジル、１−オ
キシベンズアミド（１，５Ｉ）１／−フェニルピペラジ
ン（／、２１ ）、トリエテルアミン（ｊ、Ｊｌｄ）お
よびジメチルスルホキシド（／θ−）の混合物１ｉｉ−
タθ℃で／を時間加熱攪拌する。反応終了後、水を加え
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ソーダで乾゛燥後刺縮する。得られた残渣を
酢酸エテル−エーテルカラ結晶化して、ｒ−（＊−（ａ
−フェニル−／−ピペラジニル）ブチリル〕−−−ベン
ジルオキシサリチルアミド（／、４ Ｊ、 ｊ ｔ、０
％収率）を得た。
この化合物（／、／ ｊｌ ）をジオキサン（，２０ｍ
）およびエタノール（コ０ｔｄ）に＃屏し、水素化ホウ
素ナトリウム（９０■）を加え、室温下ダ時・間反応さ
せる。反応終了後、溶媒上留去し。
）およびエタノール（コ０ｔｄ）に＃屏し、水素化ホウ
素ナトリウム（９０■）を加え、室温下ダ時・間反応さ
せる。反応終了後、溶媒上留去し。
水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥後濃縮′する。残渣をエ
ーテルから結晶化して、！−〔グー（４ｔ−フェニル−
／−ピペラジニル）−／−ヒドロキシブチルツー２−ペ
ンジルオ中シサリテルアミド（０，りｇ、ｔｒｉ％収率
）を得た・この化合物（ｏ、ｒ ｙ ）をメタノール（
ｊＱｓｄ）およびジオキサン（１０１ｄ）に駈濁させ、
！慢Ｐｄ−０（θ、３１）の存在下に水素化分％を行う
。
洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥後濃縮′する。残渣をエ
ーテルから結晶化して、！−〔グー（４ｔ−フェニル−
／−ピペラジニル）−／−ヒドロキシブチルツー２−ペ
ンジルオ中シサリテルアミド（０，りｇ、ｔｒｉ％収率
）を得た・この化合物（ｏ、ｒ ｙ ）をメタノール（
ｊＱｓｄ）およびジオキサン（１０１ｄ）に駈濁させ、
！慢Ｐｄ−０（θ、３１）の存在下に水素化分％を行う
。
反応終了後、触媒暫除去し、溶ａｔ留去する。
得られた油状物をアセトンに溶解し、２当量の碌塩酸を
〃口え、溶媒ｔデカンテーションし、ついでエタノール
−アセトンから結晶化させ′７Ｇ。
〃口え、溶媒ｔデカンテーションし、ついでエタノール
−アセトンから結晶化させ′７Ｇ。
！−〔クー（４ｔ−フェニル−／−ピペラジニル）−７
−ヒドロキシブチル〕サリチルアミトコ塩酸塩（０，６
９，７≦鳴収率）ｔ″得た。
−ヒドロキシブチル〕サリチルアミトコ塩酸塩（０，６
９，７≦鳴収率）ｔ″得た。
この化合物の物性は表−／の／Ｉ６／、２の化合物実施
例３ ！−〔グー〔グー（コービリジル）−７−ピベラシニル
〕ブチリル〕サリチルアミド実施例、２１ｃ従って、ｔ
−（４ｔ−クロロブチリル）−一−ベンジルオキシベン
ズアミ）”（ｊ、Ｆ）から！−〔弘−〔グー（，２−ピ
リジル）−／−ピペラジニル〕ブチリル〕−−−ベンジ
ルオキシペンズアミド（２，ｊ ｇ、４０．にチ収率）
を得た。この化合物（２，Ｊ Ｉ！”） ｔ−エタノー
ル（／ ００−）に溶解し、実施例／の水素化分解の方
法に従って、！−〔グー〔グー（−２−ピリジル）−７
−ピベ２ジニル〕ブチリル〕サリチルアミド（／０．２
Ｊｉｌ、４６−収率）を得た。この化合物の物性は表−
／の／ｉ６？の化合物として記載する。
例３ ！−〔グー〔グー（コービリジル）−７−ピベラシニル
〕ブチリル〕サリチルアミド実施例、２１ｃ従って、ｔ
−（４ｔ−クロロブチリル）−一−ベンジルオキシベン
ズアミ）”（ｊ、Ｆ）から！−〔弘−〔グー（，２−ピ
リジル）−／−ピペラジニル〕ブチリル〕−−−ベンジ
ルオキシペンズアミド（２，ｊ ｇ、４０．にチ収率）
を得た。この化合物（２，Ｊ Ｉ！”） ｔ−エタノー
ル（／ ００−）に溶解し、実施例／の水素化分解の方
法に従って、！−〔グー〔グー（−２−ピリジル）−７
−ピベ２ジニル〕ブチリル〕サリチルアミド（／０．２
Ｊｉｌ、４６−収率）を得た。この化合物の物性は表−
／の／ｉ６？の化合物として記載する。
同様にして１表−／の／Ｉ６９および／θの化合物を得
た。
た。
実施例ダ
ｒ −（ＪＦ −（ター（コーメトキシフェニル）−／
−ピペラジニル〕バレリル〕サリチルアミ ド アー（４ｔ−り０ｐバレリル）サリチルアミド（ｉ、ｚ
ｇ ）、グー（−一メトキシフェニル）ピペラジン（
／、ダＩ）、炭酸ソーダ（ｏ、ｙ ｇ ）およびジメチ
ルスルホキシド（／ｌｄ）の混合物を？θ℃、Ｊ時間加
熱攪拌する。反応終了後。
−ピペラジニル〕バレリル〕サリチルアミ ド アー（４ｔ−り０ｐバレリル）サリチルアミド（ｉ、ｚ
ｇ ）、グー（−一メトキシフェニル）ピペラジン（
／、ダＩ）、炭酸ソーダ（ｏ、ｙ ｇ ）およびジメチ
ルスルホキシド（／ｌｄ）の混合物を？θ℃、Ｊ時間加
熱攪拌する。反応終了後。
溶媒を減圧留去し、得られた残液に水を加えて。
これを溶解させる。これをエーテルで洗浄した後、ＪＮ
−１０４でｐＨ４〜２に中和する。生じ九結晶ｔ−Ｆ取
し、アセトンから再結晶すると！−〔！−〔グー（λ−
メトキシフェニル）−７−ピペラジニル〕バレリル〕サ
リチルアミド（／、、２Ｉ％１１収率）が得られた◎ この化合物の物性を表−／の／１６−の化合物としてｄ
己載する。
−１０４でｐＨ４〜２に中和する。生じ九結晶ｔ−Ｆ取
し、アセトンから再結晶すると！−〔！−〔グー（λ−
メトキシフェニル）−７−ピペラジニル〕バレリル〕サ
リチルアミド（／、、２Ｉ％１１収率）が得られた◎ この化合物の物性を表−／の／１６−の化合物としてｄ
己載する。
試験例
本発明化合物の血圧降下作用を以下の方法で検討した。
すなわち、動物は自然発症高血圧ラッ ト （５ＨＲ）
（Ｊ ００〜Ｊ ７０７９． シ〜７月令）を用い、エ
ーテル麻酔下に尾動脈より挿入したカテーテルによシ、
無麻酔下で綱車的に血圧および心拍数を測定し、薬物投
与前の平均血圧および心拍数をめた後、薬物を経口投与
し、以後投与後６時間目まで血圧、心拍数を測定し、投
与前値からの最大降圧反応をめ変化率で表わす〇 また、急性毒性値（ＬＤ、ｏ）はマウスを用い。
（Ｊ ００〜Ｊ ７０７９． シ〜７月令）を用い、エ
ーテル麻酔下に尾動脈より挿入したカテーテルによシ、
無麻酔下で綱車的に血圧および心拍数を測定し、薬物投
与前の平均血圧および心拍数をめた後、薬物を経口投与
し、以後投与後６時間目まで血圧、心拍数を測定し、投
与前値からの最大降圧反応をめ変化率で表わす〇 また、急性毒性値（ＬＤ、ｏ）はマウスを用い。
Ｌｉｔａｈｆｉｓ’ｌｄ−ｗＦｌａｏｘｏｎ法によシ算
出した。
出した。
結果を表−λに示す。
表−λから明らかなように、本発明化合物は３■／ｋｇ
の経口投与で十分な血圧降下作用を示し、薬効の発現も
速く１作用も持続的である。
の経口投与で十分な血圧降下作用を示し、薬効の発現も
速く１作用も持続的である。
また、急性毒性も弱く、薬効の発現量を考慮すれば非常
に安全性の高−薬物であると推測さ、れる。
に安全性の高−薬物であると推測さ、れる。
表 −−
＊／：表−／の化合物層に対応する
＊−二比較例
出願人 三菱化成工業株式会社
Ｃ工Ｐ／ 猶
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 ］
／Ｉ Ａ ６１ Ｋ ３１／４９５ ＡＢＵ３１／６２
５ ［相］発明者菊本 亮二 テ内整理番号 ６（ 自 横７ 研究所内
５ ［相］発明者菊本 亮二 テ内整理番号 ６（ 自 横７ 研究所内
Claims (1)
- （１） 一般式（１） Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または０１〜Ｃ３のア
ルキル基を示す）、Ｒ２拡水素原子または０１〜ａｍの
アルキル基を示し、２は一〇−または■ 〇 −ＯＨ＋、Ａｒはピリジル基またはハロゲン原子。 ＯＨ Ｃ３〜Ｏ，のアルキル基およびＣ１〜Ｃ３のアルコキシ
基から選ばれる７以上の置換基で置換されていてもよい
フェニル基を示す。ｎｄ４ｊ、４ｔまたは！の整数を示
す〕で示されるピペラジン誘導体およびその酸付加塩。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59047965A JPS60193978A (ja) | 1984-03-13 | 1984-03-13 | ピペラジン誘導体およびその酸付加塩 |
| US06/708,641 US4613598A (en) | 1984-03-13 | 1985-03-06 | Piperazine derivatives and their acid addition salts |
| DK108585A DK164907C (da) | 1984-03-13 | 1985-03-08 | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
| DE8585102764T DE3581547D1 (de) | 1984-03-13 | 1985-03-11 | Piperazine-derivate und ihre saeure-additionsalze. |
| EP85102764A EP0154969B1 (en) | 1984-03-13 | 1985-03-11 | Piperazine derivatives and their acid addition salts |
| HU85903A HU193258B (en) | 1984-03-13 | 1985-03-12 | Process for preparing piperazine derivatives and acid addition salts thereof |
| CA000476426A CA1238636A (en) | 1984-03-13 | 1985-03-13 | Piperazine derivatives and their acid addition salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59047965A JPS60193978A (ja) | 1984-03-13 | 1984-03-13 | ピペラジン誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60193978A true JPS60193978A (ja) | 1985-10-02 |
Family
ID=12790045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59047965A Pending JPS60193978A (ja) | 1984-03-13 | 1984-03-13 | ピペラジン誘導体およびその酸付加塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60193978A (ja) |
-
1984
- 1984-03-13 JP JP59047965A patent/JPS60193978A/ja active Pending
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