JPH07108881B2 - バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロ酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤 - Google Patents
バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロ酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、R1は２′−アセトキシエチル、１′−ピバロイ
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）で示される２−プロピルペンタン酸（以
下、バルプロ酸という）エステルおよび一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、フタ
リジル、アセトキシエチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピ
ロリジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される（Ｅ）‐２−プロピル−２−
ペンテン酸（以下、（Ｅ）‐２−バルプロエン酸とい
う）エステル、それらの製造法ならびにそれらを含有す
る経口投与用抗てんかん剤または抗けいれん剤に関す
る。
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）で示される２−プロピルペンタン酸（以
下、バルプロ酸という）エステルおよび一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、フタ
リジル、アセトキシエチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピ
ロリジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される（Ｅ）‐２−プロピル−２−
ペンテン酸（以下、（Ｅ）‐２−バルプロエン酸とい
う）エステル、それらの製造法ならびにそれらを含有す
る経口投与用抗てんかん剤または抗けいれん剤に関す
る。
一般式（Ｉ）においてR1は、２′−アセトキシエチル、
１′−ピバロイルオキシエチル、２′−ピバロイルオキ
シエチル、２′−エトキシカルボニルオキシエチル、
（５−メチル−1,3−ジオキソレン−２−オキソ−４−
イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−
１−イル）−エチル、（２−プロピル−ペンタノイルオ
キシ）−メチルまたは２′−（２−プロピル−ペンタノ
イルオキシ）−エチルが、一般式（II）においてR2は、
２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シンナモイルオ
キシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチル、２′−
ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカルボニルオ
キシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタリジル、ア
セトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエチル、（５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
ル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピロリジ
ン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、１′−
メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキシエチ
ル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメチルが
好ましい。
１′−ピバロイルオキシエチル、２′−ピバロイルオキ
シエチル、２′−エトキシカルボニルオキシエチル、
（５−メチル−1,3−ジオキソレン−２−オキソ−４−
イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−
１−イル）−エチル、（２−プロピル−ペンタノイルオ
キシ）−メチルまたは２′−（２−プロピル−ペンタノ
イルオキシ）−エチルが、一般式（II）においてR2は、
２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シンナモイルオ
キシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチル、２′−
ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカルボニルオ
キシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタリジル、ア
セトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエチル、（５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
ル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピロリジ
ン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、１′−
メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキシエチ
ル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメチルが
好ましい。
なおピバロイルオキシメチル２−プロピルペンタノエー
ト（スイス特許第635062号明細書参照）および１−エト
キシカルボニルオキシエチル２−プロピルペンタノエー
ト（ヨーロッパ特許第114720号明細書参照）は、特別に
本発明には含まれない。
ト（スイス特許第635062号明細書参照）および１−エト
キシカルボニルオキシエチル２−プロピルペンタノエー
ト（ヨーロッパ特許第114720号明細書参照）は、特別に
本発明には含まれない。
バルプロ酸は、そのままか、あるいはナトリウム塩の形
でてんかん（epilepsy）に対する治療において鎖痙薬
（anticonvulsivant）として、長い間広く使われてい
る。しかし、臨床上有効であると同時に重大な副作用も
有するため治療に用いる際に困難を要している。事実、
まれではあるが２種類のきわめて危険な反応、すなわち
重度の肝不全症および胚子奇形発生と関連しているので
ある。
でてんかん（epilepsy）に対する治療において鎖痙薬
（anticonvulsivant）として、長い間広く使われてい
る。しかし、臨床上有効であると同時に重大な副作用も
有するため治療に用いる際に困難を要している。事実、
まれではあるが２種類のきわめて危険な反応、すなわち
重度の肝不全症および胚子奇形発生と関連しているので
ある。
また、化学的物理的性質より導かれるバルプロ酸に特有
の動態学的な側面からも、治療に使われるうえでの制限
がある。事実、バルプロ酸は半減期が非常に短く有効成
分の血漿中濃度が常に一定していないため、１日に最低
３〜４回から最高６回、服薬しなければならない。
の動態学的な側面からも、治療に使われるうえでの制限
がある。事実、バルプロ酸は半減期が非常に短く有効成
分の血漿中濃度が常に一定していないため、１日に最低
３〜４回から最高６回、服薬しなければならない。
このようなバルプロ酸を用いた治療による欠点を解決す
べく、ここ数年、より一層の研究がなされている。
べく、ここ数年、より一層の研究がなされている。
本研究は、生物学的活性（bioavailability）を高め、
その効果を持続させ、有効成分を含むプロドラッグ（pr
o-drugs）としての医薬組成物の安定性を高めるため
に、新しい化合物の塩をえることを目的とする。
その効果を持続させ、有効成分を含むプロドラッグ（pr
o-drugs）としての医薬組成物の安定性を高めるため
に、新しい化合物の塩をえることを目的とする。
これまでにえられた非常に数多くの誘導体のなかで、出
発化合物の活性を保持した形で変換された唯一の誘導体
として、トランス−２−エン−バルプロ酸または２−プ
ロピル−ペンテン酸があり、主となる活性を含有する代
謝産物はバルプロ酸と比べて広範囲の抗けいれん作用
（anticonvulsivant activity）を有するとともに、よ
り強く長い時間にわたって作用を及ぼすことが示され、
さらに、有毒作用もいちじるしく減少させることが示さ
れている。
発化合物の活性を保持した形で変換された唯一の誘導体
として、トランス−２−エン−バルプロ酸または２−プ
ロピル−ペンテン酸があり、主となる活性を含有する代
謝産物はバルプロ酸と比べて広範囲の抗けいれん作用
（anticonvulsivant activity）を有するとともに、よ
り強く長い時間にわたって作用を及ぼすことが示され、
さらに、有毒作用もいちじるしく減少させることが示さ
れている。
トランス−２−エン−バルプロ酸には、事実、胚子奇形
発生が全くみられず、また前記２つの有効成分を1:1の
モル比で経口投与したときの肝臓における濃度も、バル
プロ酸と比べていちじるしく減少していることにより、
肝障害が起こりにくくなっていることが示されている。
発生が全くみられず、また前記２つの有効成分を1:1の
モル比で経口投与したときの肝臓における濃度も、バル
プロ酸と比べていちじるしく減少していることにより、
肝障害が起こりにくくなっていることが示されている。
ところがトランス−２−エン−バルプロ酸の体内におけ
る薬物動力学的な動きは、バルプロ酸と類似しており、
人の体内での半減期、出発化合物であるバルプロ酸が９
〜10時間であるのに対し、12.5時間というように少し長
くなっているだけであるので、治療に際しては、バルプ
ロ酸と同様の欠点を有している。
る薬物動力学的な動きは、バルプロ酸と類似しており、
人の体内での半減期、出発化合物であるバルプロ酸が９
〜10時間であるのに対し、12.5時間というように少し長
くなっているだけであるので、治療に際しては、バルプ
ロ酸と同様の欠点を有している。
本発明者らはかかる問題点を克服するために鋭意研究を
重ねた結果、本発明の目的の１つであるバルプロ酸およ
びバルプロエン酸の新しいエステルが驚くべきことにバ
ルプロ酸と比べてすぐれた抗けいれん作用および抗てん
かん作用を示し、生体内での利用率も高く、一方、毒性
作用はほとんどみられないという非常に好ましい性質を
有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
重ねた結果、本発明の目的の１つであるバルプロ酸およ
びバルプロエン酸の新しいエステルが驚くべきことにバ
ルプロ酸と比べてすぐれた抗けいれん作用および抗てん
かん作用を示し、生体内での利用率も高く、一方、毒性
作用はほとんどみられないという非常に好ましい性質を
有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、R1は２′−アセトキシエチル、１′−ピバロイ
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）または一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、フタ
リジル、アセトキシエチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピロ
リジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される化合物、出発物質としてバル
プロ酸または（Ｅ）‐２−バルプロエン酸を、それぞれ
少なくとも等モル量の、一般式R3X（式中、R3は２′−
アセトキシエチル、１′−ピバロイルオキシエチル、
２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、（５−メチル−1,3−ジオキソレン
−２−オキソ−４−イル）−メチルまたは２′−（2,5
−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチルを表わし、
Ｘは塩素原子を表わす）または一般式R4X（式中、R4は
２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シンナモイルオ
キシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチル、２′−
ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカルボニルオ
キシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタリジル、ア
セトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエチルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）−メチルを表わし、Ｘは塩素原子を表わす）で示
されるハロ誘導体と、不活性有機溶媒中、適量のアルカ
リ物質および触媒の存在下で温度０℃以上溶媒の沸点以
下の範囲の温度で反応させることよりなる一般式（II
I）： または一般式（IV）： （式中、R3およびR4は前記と同じ）で示される化合物の
製造法、出発物質としてバルプロ酸を一般式Ｘ−（C
H2）ｎ−Ｘ（式中、ｎは１〜２、ＸはClを表わす）で示
されるアルキルジハライドとアルカリ水溶液中、適量の
アルカリ物質および触媒の存在下で、10〜70℃の範囲の
温度で１〜24時間反応させることよりなる一般式
（Ｖ）： （式中、R5は２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキ
シ）−エチルまたは（２プロピル−ペンタノイルオキ
シ）−メチルを表す）で示される２′−（２−プロピル
−ペンタノイルオキシ）−エチル−２−プロピルペタノ
エートまたは（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−
メチル−２−プロピルペンタノエートの製造法、出発物
質として塩化（Ｅ）‐２−バルプロエン酸を、R6OH（式
中、R6は２′−（2,5−ジオン−１−ピロリジン）−エ
チル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、１′−メトキシ
メチルエチル、２′−イソプロピルオキシエチル、２′
−メトキシエチルまたは２−ピリジルメチルを表わす）
に示されるアルコール誘導体と、不活性有機溶媒中、適
量のアルカリ物質の存在下で、温度０℃以上溶媒の沸点
以下の範囲の温度で反応させることよりなる一般式（V
I）： （式中、R6は前記と同じ）で示される化合物の製造法、
一般式（Ｉ）： （式中、R1は２′−アセトキシエチル、１′−ピバロイ
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）または一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタ
リジル、アセトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジアキソレン
−４−イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピ
ロリジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される化合物を有効成分として含有
し、薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせてなる経
口投与用抗てんかん剤または抗けいれん剤に関する。
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）または一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、フタ
リジル、アセトキシエチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピロ
リジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される化合物、出発物質としてバル
プロ酸または（Ｅ）‐２−バルプロエン酸を、それぞれ
少なくとも等モル量の、一般式R3X（式中、R3は２′−
アセトキシエチル、１′−ピバロイルオキシエチル、
２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、（５−メチル−1,3−ジオキソレン
−２−オキソ−４−イル）−メチルまたは２′−（2,5
−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチルを表わし、
Ｘは塩素原子を表わす）または一般式R4X（式中、R4は
２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シンナモイルオ
キシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチル、２′−
ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカルボニルオ
キシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタリジル、ア
セトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエチルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）−メチルを表わし、Ｘは塩素原子を表わす）で示
されるハロ誘導体と、不活性有機溶媒中、適量のアルカ
リ物質および触媒の存在下で温度０℃以上溶媒の沸点以
下の範囲の温度で反応させることよりなる一般式（II
I）： または一般式（IV）： （式中、R3およびR4は前記と同じ）で示される化合物の
製造法、出発物質としてバルプロ酸を一般式Ｘ−（C
H2）ｎ−Ｘ（式中、ｎは１〜２、ＸはClを表わす）で示
されるアルキルジハライドとアルカリ水溶液中、適量の
アルカリ物質および触媒の存在下で、10〜70℃の範囲の
温度で１〜24時間反応させることよりなる一般式
（Ｖ）： （式中、R5は２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキ
シ）−エチルまたは（２プロピル−ペンタノイルオキ
シ）−メチルを表す）で示される２′−（２−プロピル
−ペンタノイルオキシ）−エチル−２−プロピルペタノ
エートまたは（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−
メチル−２−プロピルペンタノエートの製造法、出発物
質として塩化（Ｅ）‐２−バルプロエン酸を、R6OH（式
中、R6は２′−（2,5−ジオン−１−ピロリジン）−エ
チル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、１′−メトキシ
メチルエチル、２′−イソプロピルオキシエチル、２′
−メトキシエチルまたは２−ピリジルメチルを表わす）
に示されるアルコール誘導体と、不活性有機溶媒中、適
量のアルカリ物質の存在下で、温度０℃以上溶媒の沸点
以下の範囲の温度で反応させることよりなる一般式（V
I）： （式中、R6は前記と同じ）で示される化合物の製造法、
一般式（Ｉ）： （式中、R1は２′−アセトキシエチル、１′−ピバロイ
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）または一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタ
リジル、アセトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジアキソレン
−４−イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピ
ロリジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される化合物を有効成分として含有
し、薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせてなる経
口投与用抗てんかん剤または抗けいれん剤に関する。
前記性質にもとづき、一般式（Ｉ）または（II）で示さ
れる化合物は、てんかん症状に対する治療において効果
を表わす。
れる化合物は、てんかん症状に対する治療において効果
を表わす。
一般式（Ｉ）または（II）で示される新規化合物は、以
下のように製造される。
下のように製造される。
一般式（III）または（IV）（式中、R3およびR4は前記
同じ）で示される化合物は、出発物質としてバルプロ酸
または、（Ｅ）‐２−バルプロエン酸を、少なくとも等
量モル量の一般式R3XまたはR4X（式中、R3およびR4は前
記と同じであり、Ｘは塩素原子を表わす）で示されるハ
ロ誘導体とそれぞれと反応させることにより製造されう
る。
同じ）で示される化合物は、出発物質としてバルプロ酸
または、（Ｅ）‐２−バルプロエン酸を、少なくとも等
量モル量の一般式R3XまたはR4X（式中、R3およびR4は前
記と同じであり、Ｘは塩素原子を表わす）で示されるハ
ロ誘導体とそれぞれと反応させることにより製造されう
る。
反応は通常、該反応には影響を及ぼさない不活性有機溶
媒中にて適当な標準的アルカリ物質および触媒の最適な
量の存在下で行なわれる。また、反応は一般に約０℃以
上溶媒の沸点以下の範囲の温度で、約0.5〜約24時間か
けて行なわれる。
媒中にて適当な標準的アルカリ物質および触媒の最適な
量の存在下で行なわれる。また、反応は一般に約０℃以
上溶媒の沸点以下の範囲の温度で、約0.5〜約24時間か
けて行なわれる。
いかなる不活性有機溶媒を用いてもよいが、ジメチルホ
ルムアミド、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性極性有機溶媒を用いるのが一般
的に好ましい。
ルムアミド、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性極性有機溶媒を用いるのが一般
的に好ましい。
該工程において用いられる適当な標準的アルカリ物質に
は、アルカリおよびアルカリ土類金属の酸化物、酸化マ
グネシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムおよび炭酸マグネシウムのような重炭酸塩およ
び炭酸塩、さらにトリエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリンおよびピリジンのような第３級アミン類があり、
なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
は、アルカリおよびアルカリ土類金属の酸化物、酸化マ
グネシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムおよび炭酸マグネシウムのような重炭酸塩およ
び炭酸塩、さらにトリエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリンおよびピリジンのような第３級アミン類があり、
なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
また、用いられる標準的アルカリ物質は、反応中に形成
されるハロヒドリン酸を中和するのに充分な量で用いら
れなければならない。
されるハロヒドリン酸を中和するのに充分な量で用いら
れなければならない。
反応の触媒として、アルカリまたはアルカリ土類金属の
ヨウ化物が用いられるが、ヨウ化カリウムが好ましい。
ヨウ化物が用いられるが、ヨウ化カリウムが好ましい。
塩化（Ｅ）‐２−バルプロエン酸を、R6OH（式中、R6は
前記と同じ）に対応するアルコール誘導体で処理しても
よい。このばあいには、反応はもちろんプロトン性溶媒
を用いることはなく、前記の方法の反応条件に類似した
条件下で実施される。
前記と同じ）に対応するアルコール誘導体で処理しても
よい。このばあいには、反応はもちろんプロトン性溶媒
を用いることはなく、前記の方法の反応条件に類似した
条件下で実施される。
脂肪族または芳香族第３アミン類を溶液および反応中に
形成されるハロヒドリン酸を中和する塩基の両方の役わ
りで用いてもよい。
形成されるハロヒドリン酸を中和する塩基の両方の役わ
りで用いてもよい。
一般式（Ｖ）（式中、R5は前記と同じ）で示される化合
物は、バルプロ酸を一般式Ｘ−（CH2）n-X（式中、ｎは
１〜２、Ｘはcl、BrまたはＩを表わす）で示されるアル
キルジハライドで処理するという第３番めのとくに有利
な方法によってえられる。
物は、バルプロ酸を一般式Ｘ−（CH2）n-X（式中、ｎは
１〜２、Ｘはcl、BrまたはＩを表わす）で示されるアル
キルジハライドで処理するという第３番めのとくに有利
な方法によってえられる。
この反応は出発化合物を含むアルカリ水溶液と試薬およ
び溶媒としての２つの役目をはたすアルキルジハライド
からなる２相系において、適当な触媒の存在下で行なわ
れる。
び溶媒としての２つの役目をはたすアルキルジハライド
からなる２相系において、適当な触媒の存在下で行なわ
れる。
反応は通常、10〜70℃の範囲の温度で、１〜24時間かけ
て行なわれる。
て行なわれる。
アルカリ物質としては、たとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
マグネシウムなどアルカリおよびアルカリ土類金属の水
酸化物、酸化物、重炭酸塩ならびに炭酸塩のような無機
塩基を用いてもよい。
酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
マグネシウムなどアルカリおよびアルカリ土類金属の水
酸化物、酸化物、重炭酸塩ならびに炭酸塩のような無機
塩基を用いてもよい。
触媒としては、臭化テトラエチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウムハイド ゲノサルフェート、ヨウ化
テトラブチルアンモニウムなどの第４アルキルアンモニ
ウム塩がとくに好ましい。
ブチルアンモニウムハイド ゲノサルフェート、ヨウ化
テトラブチルアンモニウムなどの第４アルキルアンモニ
ウム塩がとくに好ましい。
反応を促進するために、ヨウ化アルカリまたはアルカリ
土類金属をさらに用いてもよく、とくにヨウ化カリウム
が好ましい。本発明の目的である誘導体の製造に必要な
出発物質は商業的に入手可能なものかまたは文献により
公知の方法にしたがって調整されてもよい。
土類金属をさらに用いてもよく、とくにヨウ化カリウム
が好ましい。本発明の目的である誘導体の製造に必要な
出発物質は商業的に入手可能なものかまたは文献により
公知の方法にしたがって調整されてもよい。
つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
実施例１ ２′−アセトキシエチル−２−プロピル−ペンタノエー
ト（すなわち、バルプロ酸−２−アセトキシエチルエス
テル）（化合物番号３）の製造 2-n−プロピル−ペンタン酸（すなわちバルプロ酸）20.
18g（0.14モル）をジメチルホルムアミド150mlに溶解し
た。70〜100℃まで加熱したのち、炭酸カリウム13.82g
（0.1モル）を添加した。その混合物を約10分間攪拌
し、ついでヨウ化カリウム1.66g（0.01モル）を１滴ず
つ添加し、続いて２−アセトキシエチルクロライド17.1
6g（0.14モル）を１滴ずつ添加した。３時間、80〜100
℃で攪拌し続け、ついでその混合物を室温まで放冷し、
水約600mlを添加した。酢酸エチルでその混合物を抽出
処理して、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄し、ついで中性となるまで水で洗浄した。
ト（すなわち、バルプロ酸−２−アセトキシエチルエス
テル）（化合物番号３）の製造 2-n−プロピル−ペンタン酸（すなわちバルプロ酸）20.
18g（0.14モル）をジメチルホルムアミド150mlに溶解し
た。70〜100℃まで加熱したのち、炭酸カリウム13.82g
（0.1モル）を添加した。その混合物を約10分間攪拌
し、ついでヨウ化カリウム1.66g（0.01モル）を１滴ず
つ添加し、続いて２−アセトキシエチルクロライド17.1
6g（0.14モル）を１滴ずつ添加した。３時間、80〜100
℃で攪拌し続け、ついでその混合物を室温まで放冷し、
水約600mlを添加した。酢酸エチルでその混合物を抽出
処理して、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄し、ついで中性となるまで水で洗浄した。
有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバ
ポレーター中で溶媒を真空下で蒸発除去した。
ポレーター中で溶媒を真空下で蒸発除去した。
残留油状物を真空下で分別蒸留し、83℃、0.1ミリバー
ルでの分別蒸留分をえた。
ルでの分別蒸留分をえた。
分子式がC12H22O4であり、分子量が230.308である化合
物22.57g（収率70％）をえた。
物22.57g（収率70％）をえた。
元素分析および分光分析データ（IR、NMR）から化合物
の構造を確認した。
の構造を確認した。
同様の方法によって、再び出発物質として２−プロピル
−ペンタン酸を用いて化合物番号４〜８の化合物をえ
た。該化合物の特性を第１表に示す。
−ペンタン酸を用いて化合物番号４〜８の化合物をえ
た。該化合物の特性を第１表に示す。
出発物質として２−２−プロピル−ペンテン酸を用いる
ほかは化合物番号１と同様にして化合物番号９〜14の化
合物をえた、該化合物の特性を第２表に示す。
ほかは化合物番号１と同様にして化合物番号９〜14の化
合物をえた、該化合物の特性を第２表に示す。
実施例２ ２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エチル
−２−プロピルペンタノエート（すなわち、オキシエチ
レンバルプロイル−バルプロエート）（化合物番号15）
の製造 （C4H9）4N+HSO4 176.58g（0.520モル）、続いて1,2−
ジクロロエタン800mlを２−プロピル−ペンタン酸（す
なわち、バルプロ酸）150g（1.040モル）の30％NaOH 11
0.22ml（1.092モル）水溶液に添加した。
−２−プロピルペンタノエート（すなわち、オキシエチ
レンバルプロイル−バルプロエート）（化合物番号15）
の製造 （C4H9）4N+HSO4 176.58g（0.520モル）、続いて1,2−
ジクロロエタン800mlを２−プロピル−ペンタン酸（す
なわち、バルプロ酸）150g（1.040モル）の30％NaOH 11
0.22ml（1.092モル）水溶液に添加した。
還流加熱（Ｔ＝74℃）後、KI 18.13g（0.109モル）を添
加し、２時間還流を続けた。室温まで冷却したのち、２
相に分離させ、水層を1,2−ジクロロエタン約300mlで抽
出処理した。1,2−ジクロロエタン水溶液と混合し、水
で多数回、ついで10％NaOHで洗浄し、中性となるまで再
び水で洗浄した。有機相を0.5 N−HClで多数回洗浄し、
ついで中性となるまで水で洗浄した。
加し、２時間還流を続けた。室温まで冷却したのち、２
相に分離させ、水層を1,2−ジクロロエタン約300mlで抽
出処理した。1,2−ジクロロエタン水溶液と混合し、水
で多数回、ついで10％NaOHで洗浄し、中性となるまで再
び水で洗浄した。有機相を0.5 N−HClで多数回洗浄し、
ついで中性となるまで水で洗浄した。
混合物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、漂白粘土で脱色し
て、濾過し溶媒を蒸発させた。えられた油状物をエチル
エーテルで処理して、固形分を濾過して除去した。溶媒
を蒸発除去した。残留油状物を真空下で蒸留にかけて温
度93℃、圧力１ミリバールの分別蒸留により回収した。
て、濾過し溶媒を蒸発させた。えられた油状物をエチル
エーテルで処理して、固形分を濾過して除去した。溶媒
を蒸発除去した。残留油状物を真空下で蒸留にかけて温
度93℃、圧力１ミリバールの分別蒸留により回収した。
分子式がC18H34O4であり、分子量が314.47の化合物（収
率43.73％）71.51gをえた。
率43.73％）71.51gをえた。
元素分析および分光分析データ（IR、NMR）から化合物
の構造を確認した。
の構造を確認した。
実施例２において記載されたものと同様の手順によっ
て、バルプロ酸およびメチレンクロライドを出発化合物
として用いて化合物番号16、すなわち（２−プロピル−
ペンタノイルオキシ）−メチル−２−ペンタノエートを
えた。該化合物の特性を第１表に示す。
て、バルプロ酸およびメチレンクロライドを出発化合物
として用いて化合物番号16、すなわち（２−プロピル−
ペンタノイルオキシ）−メチル−２−ペンタノエートを
えた。該化合物の特性を第１表に示す。
実施例３ ピバロイルオキシメチル−２−プロピル−２−ペンテノ
エート（Ｅ シス）（すなわち、バルプロエン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル）（化合物番号17）の製造 K2CO313.82g（0.1モル）を（Ｅ）‐２−プロピル−２−
ペンテン酸14.22g（0.1モル）のアセトン400ml溶液に添
加し、40〜50℃まで加熱し、つづいてクロロメチルピバ
レート15.36g（0.102モル）を10分間かけて１滴ずつ添
加した。混合物を約３時間還流し、室温まで冷却したの
ち水2lを添加した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出
処理し、混合された有機層をNaHCO3の飽和溶液で洗浄
し、ついで中性となるまで水で洗浄した。
エート（Ｅ シス）（すなわち、バルプロエン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル）（化合物番号17）の製造 K2CO313.82g（0.1モル）を（Ｅ）‐２−プロピル−２−
ペンテン酸14.22g（0.1モル）のアセトン400ml溶液に添
加し、40〜50℃まで加熱し、つづいてクロロメチルピバ
レート15.36g（0.102モル）を10分間かけて１滴ずつ添
加した。混合物を約３時間還流し、室温まで冷却したの
ち水2lを添加した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出
処理し、混合された有機層をNaHCO3の飽和溶液で洗浄
し、ついで中性となるまで水で洗浄した。
Na2SO4上で乾燥させたのち、溶媒を蒸発させて除去し、
真空下で蒸留された油状残渣をえた。85℃、1.3ミリバ
ールの分別蒸留分を回収した。
真空下で蒸留された油状残渣をえた。85℃、1.3ミリバ
ールの分別蒸留分を回収した。
分子式がC14H24O4で、分子量が256.33である化合物（収
率73％）18.71gをえた。
率73％）18.71gをえた。
元素分析および分光分析データ（IR、NMR）によって化
合物の構造を確認した。
合物の構造を確認した。
実施例３に記載されたものと同様の方法によって、出発
化合物として（Ｅ）‐２−プロピル−ペンテン酸を再び
用いて、化合物番号18〜21の化合物をえた。該化合物の
特性を第２表に示す。
化合物として（Ｅ）‐２−プロピル−ペンテン酸を再び
用いて、化合物番号18〜21の化合物をえた。該化合物の
特性を第２表に示す。
実施例４ 2-（２′,5′−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル−２−プロピル−２−ペンテノエート（Ｅシス）（す
なわち、バルプロエン酸2-（Ｎ−スクシンイミド）エチ
ルエステル）（化合物番号22）の製造 （Ｅ）‐２−プロピル−２−ペンテン酸クロライド22.4
9g（0.14モル）をゆっくり1-（２′−ヒドロキシエチ
ル）−ピロリジン−2,5−ジオン19.75g（0.138モル）の
35〜45℃に加熱したピリジン100ml溶液に添加した。混
合物を40〜50℃で約１時間放置し、ついで水500mlを添
加した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出処理し、混
合した有機層をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄して、ついで
中性となるまで水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥したの
ち、溶媒を蒸発させ、真空下で蒸留して油状物をえた。
温度145℃、圧力0.18ミリバールでの分別蒸留物を回収
した。
ル−２−プロピル−２−ペンテノエート（Ｅシス）（す
なわち、バルプロエン酸2-（Ｎ−スクシンイミド）エチ
ルエステル）（化合物番号22）の製造 （Ｅ）‐２−プロピル−２−ペンテン酸クロライド22.4
9g（0.14モル）をゆっくり1-（２′−ヒドロキシエチ
ル）−ピロリジン−2,5−ジオン19.75g（0.138モル）の
35〜45℃に加熱したピリジン100ml溶液に添加した。混
合物を40〜50℃で約１時間放置し、ついで水500mlを添
加した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出処理し、混
合した有機層をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄して、ついで
中性となるまで水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥したの
ち、溶媒を蒸発させ、真空下で蒸留して油状物をえた。
温度145℃、圧力0.18ミリバールでの分別蒸留物を回収
した。
分子式がC14H21NO4であり、分子量が267.32である化合
物（収率78％）29.13gをえた。
物（収率78％）29.13gをえた。
同様の方法にしたがって、（Ｅ）‐２−プロピル−２−
ペンテン酸クロライドを用いて、出発原料に対応するヒ
ドロキシアルキル誘導体である化合物番号23〜27の化合
物をえた。えられた化合物の特性を第２表に示す。
ペンテン酸クロライドを用いて、出発原料に対応するヒ
ドロキシアルキル誘導体である化合物番号23〜27の化合
物をえた。えられた化合物の特性を第２表に示す。
一般式（Ｉ）および（II）で示される化合物を、前もっ
て薬理学的毒性試験に供した。
て薬理学的毒性試験に供した。
（毒性） 単独投与後の毒性を、マウスに経口投与することにより
判定した。
判定した。
すべての化合物は、およそ2000mg/kgをこえるLD50値を
示し、この値はプロビット図（probits diagram）上へ
の書きこみを行なうことによってえた。
示し、この値はプロビット図（probits diagram）上へ
の書きこみを行なうことによってえた。
（抗けいれん活性） 抗けいれん活性は、マウスにおけるペンテトラゾールけ
いれん試験（pentetrazol convulsions test）により測
定した。
いれん試験（pentetrazol convulsions test）により測
定した。
雄Crl:CD-1マウス（チャールズ・リバー（charles Rive
r）社製、イタリー）を少なくとも７日間標準状態で飼
育し、テスト前18時間はリビタム（libitum）入の水を
与える以外は絶食状態にした。テストは0.9％ペンテト
ラゾールの生理食塩水溶液を１匹あたり10ml/kg（90mg/
kg）の投与量で背中に皮下注射をして行なった。
r）社製、イタリー）を少なくとも７日間標準状態で飼
育し、テスト前18時間はリビタム（libitum）入の水を
与える以外は絶食状態にした。テストは0.9％ペンテト
ラゾールの生理食塩水溶液を１匹あたり10ml/kg（90mg/
kg）の投与量で背中に皮下注射をして行なった。
けいれん物質を注射したのち、すぐに、マウスを１つの
箱に入れ、慢性的けいれんが表われるのを30分間観察し
た。死亡または神経毒症状の発現は、ペンテトラゾール
注射以前に比べて、さらに顕著にみられた。
箱に入れ、慢性的けいれんが表われるのを30分間観察し
た。死亡または神経毒症状の発現は、ペンテトラゾール
注射以前に比べて、さらに顕著にみられた。
抗けいれん活性を評価するために、本発明の医薬組成物
を投与した動物と対照となる無投与の動物との比を記録
し、AUC値（血中濃度（％protection）−時間曲線）と
して、全体０〜16時間および投与から８〜16時間の間隔
における曲線下の面積をトラペゾイド法（trapezoid me
thod）によって求め、これにより抗けいれん作用の持続
性を評価した。けいれん物質に対しての化合物投与後経
過時間による保護作用を％でAUC値としてえられた抗け
いれん活性の測定結果を、本発明のバルプロ酸誘導体を
用いたばあいには第３表に、（Ｅ）‐２−バルプロエン
酸誘導体を用いたばあいには第４表にそれぞれ示した。
を投与した動物と対照となる無投与の動物との比を記録
し、AUC値（血中濃度（％protection）−時間曲線）と
して、全体０〜16時間および投与から８〜16時間の間隔
における曲線下の面積をトラペゾイド法（trapezoid me
thod）によって求め、これにより抗けいれん作用の持続
性を評価した。けいれん物質に対しての化合物投与後経
過時間による保護作用を％でAUC値としてえられた抗け
いれん活性の測定結果を、本発明のバルプロ酸誘導体を
用いたばあいには第３表に、（Ｅ）‐２−バルプロエン
酸誘導体を用いたばあいには第４表にそれぞれ示した。
対照としては、第３表ではバルプロ酸ナトリウムを、第
４表ではバルプロエン酸をそれぞれ最大投与有効量で投
与した。
４表ではバルプロエン酸をそれぞれ最大投与有効量で投
与した。
式（Ｉ）または（II）で示される化合物は、医薬的に興
味深い可能性を示した。
味深い可能性を示した。
第３表に示されるすべてのバルプロ酸誘導体は、出発化
合物と比べて投与後８〜16時間という延長された期間に
おける固有のAUC値の増加によって示されるように、け
いれん作用に対してより長く活性が持続するという点を
ともなういちじるしい活性があることがわかった。
合物と比べて投与後８〜16時間という延長された期間に
おける固有のAUC値の増加によって示されるように、け
いれん作用に対してより長く活性が持続するという点を
ともなういちじるしい活性があることがわかった。
第４表に示されるバルプロエン酸誘導体は、対照となる
出発化合物と比べて延長された期間での固有のAUC値の
増加によって示されるような、抗けいれん活性を示し、
一般的に抗けいれん活性の作用がより長く持続すること
を特徴とする。
出発化合物と比べて延長された期間での固有のAUC値の
増加によって示されるような、抗けいれん活性を示し、
一般的に抗けいれん活性の作用がより長く持続すること
を特徴とする。
活性ピークの低下、活性持続時間の延長というこれら２
つの効果により、治療面に大いなる利点をもたらした。
すなわち、本発明の化合物の抗けいれん活性が長く持続
することが、とくにバルプロ酸の高い血中濃度に関連す
る神経毒の発生という副作用の軽減をともなうのであ
る。
つの効果により、治療面に大いなる利点をもたらした。
すなわち、本発明の化合物の抗けいれん活性が長く持続
することが、とくにバルプロ酸の高い血中濃度に関連す
る神経毒の発生という副作用の軽減をともなうのであ
る。
本発明のほかの目的は、てんかん症状の治療において、
経口ルートで投与しうる医薬組成物を供与することにあ
り、該医薬組成物は、有効成分として、一般式（Ｉ）ま
たは（II）で表わされる化合物を含有し、少なくとも薬
理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて用いてもよ
い。
経口ルートで投与しうる医薬組成物を供与することにあ
り、該医薬組成物は、有効成分として、一般式（Ｉ）ま
たは（II）で表わされる化合物を含有し、少なくとも薬
理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて用いてもよ
い。
通常、用いられている方法によって製剤される該医薬組
成物の例としては、従来の方法にしたがって製剤しう
る、有効成分を植物油または鉱物油に溶解した軟−ゼラ
チンカプセル剤あるいは有効成分をたとえば融点が50〜
60℃以上である沈降シリカおよび脂肪性物質のようなゼ
ラチン基剤と混合した硬−ゼラチンカプセル剤の単位投
与形態にあるものが好ましい。前記剤形で投薬されるば
あいには単位投与あたり200〜1000mgの有効成分を含有
する。
成物の例としては、従来の方法にしたがって製剤しう
る、有効成分を植物油または鉱物油に溶解した軟−ゼラ
チンカプセル剤あるいは有効成分をたとえば融点が50〜
60℃以上である沈降シリカおよび脂肪性物質のようなゼ
ラチン基剤と混合した硬−ゼラチンカプセル剤の単位投
与形態にあるものが好ましい。前記剤形で投薬されるば
あいには単位投与あたり200〜1000mgの有効成分を含有
する。
該医薬組成物の他の剤形としては、20〜50％の有効成分
を含み、適量のシロップ剤を賦形剤として加えて調製さ
れた懸濁剤または乳剤の形態があげられる。
を含み、適量のシロップ剤を賦形剤として加えて調製さ
れた懸濁剤または乳剤の形態があげられる。
つぎに、いくつかの製剤例をあげる。
製剤例１（異なる投与量を含有する軟−ゼラチンカプセ
ル剤（Ａ〜Ｃ）） 製剤例２（異なる投与量を含有する硬−ゼラチンカプセ
ル剤（D,E））
ル剤（Ａ〜Ｃ）） 製剤例２（異なる投与量を含有する硬−ゼラチンカプセ
ル剤（D,E））
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 31/44 Ｃ０７Ｃ 69/533 69/618 69/78 69/96 Ｚ 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/40 213/30 307/89 Ｚ 317/34 (56)参考文献 特開 昭56−55344（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−128359（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−230732（ＪＰ，Ａ) 米国特許3953449（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開2317219（ＤＥ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1は２′−アセトキシエチル、１′−ピバロイ
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）または一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタ
リジル、アセトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピ
ロリジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される化合物。 - 【請求項２】出発物質としてバルプロ酸または（Ｅ）‐
２−バルプロエン酸を、それぞれ少なくとも等モル量
の、一般式R3X（式中、R3は２′−アセトキシエチル、
１′−ピバロイルオキシエチル、２′−ピバロイルオキ
シエチル、２′−エトキシカルボニルオキシエチル、
（５−メチル−1,3−ジオキソレン−２−オキソ−４−
イル）−メチルまたは２′−（2,5−ジオン−ピロリジ
ン−１−イル）−エチルを表わし、Ｘは塩素原子または
臭素原子を表わす）または一般式R4X（式中、R4は２′
−ベンゾイルオキシエチル、２′−シンナモイルオキシ
エチル、２′−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−
オキシエチル、２′−アセトキシエチル、２′−ピバロ
イルオキシエチル、２′−エトキシカルボニルオキシエ
チル、ピバロイルオキシメチル、フタリジル、アセトキ
シメチル、１′−ピバロイルオキシエチルまたは（５−
メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）
−メチルを表わし、Ｘは塩素原子を表わす）で示される
ハロ誘導体と、不活性有機溶媒中、適量のアルカリ物質
および触媒の存在下で温度０℃以上溶媒の沸点以下の範
囲の温度で反応させることよりなる一般式（III）： または一般式（IV）： （式中、R3およびR4は前記と同じ）で示される化合物の
製造法。 - 【請求項３】アルカリ物質が炭酸カリウムであり、触媒
がヨウ化カリウムである特許請求の範囲第２項記載の製
造法。 - 【請求項４】出発物質としてバルプロ酸を一般式Ｘ−
（CH2）n-X（式中、ｎは１〜２、ＸはClを表わす）で示
されるアルキルジハライドとアルカリ水溶液中、適量の
アルカリ物質および触媒の存在下で、10〜70℃の範囲の
温度で１〜24時間反応させることよりなる一般式
（Ｖ）： （式中、R5は２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキ
シ）−エチルまたは（２プロピル−ペンタノイルオキ
シ）−メチルを表わす）で示される、２′−（２−プロ
ピルペンタノイルオキシ）−エチル−２−プロピルペン
タノエートまたは（２−プロピル−ペンタノイルオキ
シ）−メチル−２−プロピルペンタノエートの製造法。 - 【請求項５】アルカリ水溶液が、30％水酸化ナトリウム
水溶液であり、触媒がテトラブチルアンモニウムハイド
ロゲノサルフェートである特許請求の範囲第４項記載の
製造法。 - 【請求項６】出発物質として塩化（Ｅ）−２−バルプロ
エン酸を、R6OH（式中、R6は２′−（2,5−ジオン−１
−ピロリジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチ
ル、１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピル
オキシエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジ
ルメチルを表わす）に示されるアルコール誘導体と、不
活性有機溶媒中、適量のアルカリ物質の存在下で、温度
０℃以上溶媒の沸点以下の範囲の温度で反応させること
によりなる一般式（VI）： （式中、R6は前記と同じ）で示される化合物の製造法。 - 【請求項７】アルカリ物質が脂肪族または芳香族第３ア
ミン類である特許請求の範囲第６項記載の製造法。 - 【請求項８】一般式（Ｉ）： （式中、R1は２′−アセトキシエチル、１′−ピバロイ
ルオキシエチル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′
−エトキシカルボニルオキシエチル、（５−メチル−1,
3−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メチル、
２′−（2,5−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−メチルま
たは２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エ
チルを表わす）または一般式（II）： （式中、R2は２′−ベンゾイルオキシエチル、２′−シ
ンナモイルオキシエチル、２′−（3,4,5−トリメトキ
シベンゾイル）−オキシエチル、２′−アセトキシエチ
ル、２′−ピバロイルオキシエチル、２′−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、フタ
リジル、アセトキシメチル、１′−ピバロイルオキシエ
チル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）−メチル、２′−（2,5−ジオン−１−ピ
ロリジン）−エチル、２′−ｎ−ブチルオキシエチル、
１′−メトキシメチルエチル、２′−イソプロピルオキ
シエチル、２′−メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルを表わす）で示される化合物を有効成分として含有
し、薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせてなる経
口投与用抗てんかん剤または抗けいれん剤。 - 【請求項９】単位投与あたり有効成分を200〜1000mg含
有し、軟−ゼラチンカプセル剤または硬−ゼラチンカプ
セル剤の単位投与形態にある特許請求の範囲第８項記載
の抗てんかん剤または抗けいれん剤。 - 【請求項１０】有効成分を20〜50％含有し、懸濁剤また
は乳剤の形態にある特許請求の範囲第８項記載の抗てん
かん剤または抗けいれん剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20846A/86 | 1986-06-19 | ||
| IT20846/86A IT1190133B (it) | 1986-06-19 | 1986-06-19 | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366153A JPS6366153A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH07108881B2 true JPH07108881B2 (ja) | 1995-11-22 |
Family
ID=11172940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62153215A Expired - Lifetime JPH07108881B2 (ja) | 1986-06-19 | 1987-06-18 | バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロ酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤 |
Country Status (9)
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|---|---|
| US (1) | US5162573A (ja) |
| EP (1) | EP0250997B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07108881B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1331186C (ja) |
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| ES (1) | ES2032405T3 (ja) |
| GR (1) | GR3004712T3 (ja) |
| IT (1) | IT1190133B (ja) |
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- 1987-06-18 JP JP62153215A patent/JPH07108881B2/ja not_active Expired - Lifetime
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