JPH0235740B2

JPH0235740B2 -

Info

Publication number: JPH0235740B2
Application number: JP58026559A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiro Uchida; Shozo Masumoto; Masao Tono; Mitsuo Mimura; Makoto Okumura
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-02-19
Filing date: 1983-02-19
Publication date: 1990-08-13
Also published as: CA1240333A; US4766148A; JPS59152348A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）：（式中、Ｒは一般式（）：（式中、R₁は１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル基、R₂は１〜15個の炭素原子を有する
アルキル基または２〜８個の炭素原子を有するア
ルケニル基である）で表わされるアルキルカルボ
ニルオキシアルキル基またはアルケニルカルボニ
ルオキシアルキル基または一般式（）：（式中、R₃およびR₄は水素原子または低級アル
キル基、ｎは１〜２である）で表わされるラクト
ンである）で表わされる新規な２−（２−フルオ
ロ−４−ビフエニリル）プロピオン酸のアルキル
カルボニルオキシアルキルエステル誘導体、アル
ケニルカルボニルオキシアルキルエステル誘導体
および２−〔２−（２−フルオロ−４−ビフエニリ
ル）プロピオニルオキシ〕ラクトン誘導体および
それらの製造法に関する。２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸（一般名：フルルビプロフエン、以下
FPという）は強力な消炎・鎮痛・解熱剤として
知られ、既に市販されている。しかしながら、FPは刺激性を有するので、注
射剤およびシロツプ剤あるいは点眼剤、坐剤、ク
リーム、ブラスターなどの外用剤などの利用形態
をとり、医薬品として開発するばあいその刺激性
を減少させるのに製剤上の工夫が必要であり、そ
の製造が困難であつた。本発明者らは、叙上の問題を解決するため鋭意
研究を重ねた結果、無刺激であり、しかも薬効が
FPの数倍ありかつ副作用の少ない安全な医薬品
を見出し、本発明を完成するにいたつた。すなわち、FPをエステル化してえられる本発
明の化合物は刺激性を有さない。しかも本発明の
化合物は新油性が大きいため粘膜および経皮吸収
に優れ、その結果薬効の速やかな発現と増大がみ
られる。一方、製剤の一適用として油性基剤を使
用すれば薬効の増大と持続性も期待でき、医薬品
としての応用範囲が広がる。また本発明の化合物
の物理化学的性質、すなわち遊離の極性基を有さ
ないことおよび油状であることにより投与後生体
内の蛋白質とは結合し離いため、本発明の化合物
はFPと比較して投与後の生体内分布および代謝
様式が異なり、その結果炎症局所での薬物濃度が
高まり薬効が増強する。一般に医薬品の薬効を持
続させるには徐放製剤が利用されているが、本発
明の化合物の有利な特徴は生体内の代謝酵素反応
を巧みに利用して薬効の持続性をえた点である。
すなわち本発明の化合物は分子内に２つの不斉炭
素原子を有するジアステレオマーからなるため、
該化合物が生体内で代謝酵素によつて加水分解を
受ける際、ジアステレオマー間でその加水分解速
度に差が生じる。たとえば、血漿中での分解速度
をガスクロマトグラフイーにて観察すると、その
分解速度は５倍の差があつた。したがつて、親化
合物である生理活性体FPの生体内での遊離が緩
徐かつ相補的となり、FPの血中有効濃度の持続
性がえられる。叙上のことから、本発明の化合物は親化合物で
あるFPと比較して無刺激であり、優れた薬効を
有し、速効性および持続性の両方を兼ね備えた安
全域の広い優れた医薬品である。したがつて本発明の目的は、消炎・鎮痛・解熱
作用に優れ、副作用が少なく高い安全性を示し、
生体内酵素反応を巧みに利用した独特なプロドラ
ツグであり、しかも広範な応用が可能な医薬品と
して極めて有用な新規なFP誘導体およびその製
造法を提供することにある。本発明の化合物は一般式（）：（式中、Ｙは水素原子または金属塩である）で表
わされるプロピオン酸誘導体またはその塩と一般
式（）：（式中、R₁およびR₂は前記と同じ、Ｘはフツ素、
塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子であ
る）で表わされるアルキルカルボニルオキシアル
キルハライドまたはアルケニルカルボニルオキシ
アルキルハライドとを反応させるかまたは一般式
（）：（式中、R₃、R₄およびｎは前記と同じ）で表わ
されるアルコール誘導体とを反応させることによ
つてえられる。かかるエステル化反応は従来公知
のいずれの方法をも採用することができとくに限
定はされないが、たとえば、つぎに示す反応を用
いることが収率や工業化指向の面から好ましい。すなわち、一般式（）で表わされるプロピオ
ン酸誘導体と一般式（）で表わされるアルキル
ハライド誘導体とのエステル化反応は通常アルカ
リ金属炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、水酸
化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化リチウムなど）およ
び有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリンなど三級アミン）の存在下
または不存在下に非プロトン性有機溶媒（Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルスルホニルトリアミドなど）中
で行なわれる。なお、一般式（）で表わされる化合物の塩と
しては銀、銅塩またはリチウム、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属塩が用いられる。また
前記の非プロトン性有機溶媒とエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンまたはアセトンなどの
混合溶媒も用いることができる。一方、一般式（）で表わされるプロピオン酸
誘導体と一般式（）で表わされるアルコール誘
導体との反応は、中性条件下、有機溶媒中で無触
媒あるいは触媒の存在下、脱水剤の存在下または
不存在下に脱水縮合させて行なわれる。使用され
る有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、エーテル、ベンゼン、テトラヒドロフラン
などが好ましい。使用される脱水剤としては、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド（水溶性カルボジイミド）またはそ
の塩酸塩などがある。使用される触媒としてはピ
リジン、ハロゲノピリジン、トリブチルアミン、
アミノピリジンなどがあるが、好ましくはｐ−ジ
メチルアミノピリジンを使用することによつて反
応収率が著しく高くなる。また、活性エステル化法の一応用として、一般
式（）で表わされるプロピオン酸誘導体をカル
ボニルジイミダゾールと反応させ、イミダゾエー
トとしたのち、一般式（）で表わされるアルコ
ール誘導体と反応させて目的とするエステル化合
物をえてもよい。また、トリフエニルホスフイン
または亜リン酸トリエチルとアゾジカルボン酸ジ
アルキルエステルを用いる脱水縮合反応によつて
も高収率で目的化合物をえることができる。一般式（）で表わされるアルキルまたはアル
ケニルカルボニルオキシアルキルハライドおよび
一般式（）で表わされるアルコール誘導体の使
用量は、一般式（）で表わされるプロピオン誘
導体に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍
モルが経済的に有利である。反応温度はとくに制
限されないが、通常０〜120℃で行なうのが好ま
しい。反応時間は用いる溶媒、触媒および反応温
度により変化するが、一般には、数分から十数時
間である。叙上のごとくして製造される本発明のビフエニ
リルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキシア
ルキルエステル誘導体、アルケニルカルボニルオ
キシアルキルエステル誘導体および２−〔２−（２
−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニルオ
キシ〕ラクトン誘導体は、優れた消炎・鎮痛・解
熱効果を示し、体内での加水分解率も優れてい
る。なかでも（１−アセチルオキシ）エチル−２
−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオ
ネート、（１−プロピオニルオキシ）エチル−２
−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオ
ネート、（１−クロトノイルオキシ）エチル−２
−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオ
ネート、３，３−ジメチル−２−〔２−（２−フル
オロ−４−ビフエニリル）プロピオニルオキシ〕
−γ−ブチロラクトンはとくに優れた薬効を示
す。つぎに本発明の化合物の薬理作用、分解率、
UD₅₀値、LD₅₀値を第１表に示す。

【表】第１表の化合物化合物１：（１−アセチルオキシ）エチル−２−
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオ
ネート化合物２：（１−プロピオニルオキシ）エチル−
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオネート化合物３：（１−イソブチリルオキシ）エチル−
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオネート化合物４：（１−ピバロイルオキシ）エチル−２
−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピ
オネート化合物５：（１−パルミトイルオキシ）エチル−
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオネート化合物６：（１−アセチルオキシ）プロピル−２
−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピ
オネート化合物７：（１−クロトノイルオキシ）エチル−
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオネート化合物８：〔１−（３，３−ジメチルアクリロイル
オキシ）エチル〕−２−（２−フルオロ−４−ビ
フエニリル）プロピオネート化合物９：〔１−（２，４−ヘキサジエノイルオキ
シ）エチル〕−２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニリル）プロピオネート化合物10：３，３−ジメチル−２−〔２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニルオキ
シ〕−γ−ブチロラクトン化合物11：２−（２−フルオロ−４−ビフエニリ
ル）プロピオン酸（FP）化合物12：１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリル酢酸（イ
ンドメタシン）第１表に示したごとく、本発明の化合物は、薬
効についてはラツトカラゲニン足浮腫抑制試験で
比較例であるFPの６倍（静注）、インドメタシン
の25倍（静注）の効力を示した。また消炎剤の最
大の副作用のひとつである消化管刺激作用につい
ては、本発明の化合物はFPと比較して約１／2.5
であつた。また、毒性の指標である50％致死量
（LD₅₀値）はFPと比較して約1.5倍であり低毒性
であつた。さらに、薬効と副作用の比で表わされ
る安全域はFPのそれと比較して約15倍も高かつ
た。つぎに参考例および実施例をあげて本発明の化
合物および製造法をさらに詳しく説明するが、本
発明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。参考例１（１−クロロエチル）クロトネートの製造パラアルデヒド4.8ｇと96％塩化亜鉛0.14ｇ
（１ミリモル）を反応容器に加え、氷冷下に塩化
クロトノイル10.5ｇ（0.1モル）を滴下し、さら
に室温下２時間撹拌を続けた。反応液を氷水中に
注ぎ、エーテル100mlで抽出後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１回、飽和食塩水で２回順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後溶
媒を減圧留去し、黄色の液体である粗製目的物を
えた。このものを窒素雰囲気下で減圧蒸留
（bp：87〜88℃／37mmHg）し、透明の液体であ
る目的物8.44ｇ（収率：56.8％）をえた。 GC−MS（20eV）ｍ／ｅ 148（M⁺）、150（Ｍ＋
２）、113、86、69（bass peak）41、27 参考例２（１−クロロエチル）−３，３−ジメチルアク
リレートの製造パラアルデヒド6.8ｇ、96％塩化亜鉛0.2ｇ（２
ミリモル）および塩化３，３−ジメチルアクリロ
イル18.5ｇ（0.156モル）を用いて参考例１と同
様に反応、後処理、精製することによつて透明の
液体である目的物21.54ｇ（収率：85％）をえた。 bp：86〜87℃／24mmHg GC−MS（20eV）ｍ／ｅ 162（M⁺）、164（Ｍ＋
２）、126、100、83（base peak）63、55、29 参考例３（１−クロロエチル）−２，４−ヘキサジエノ
エートの製造ソルビン酸5.6ｇ（50ミリモル）と塩化チオニ
ル7.8ｇ（65ミリモル）を加え、室温下１時間撹
拌したのち、さらに30分間50℃で加熱撹拌し反応
を完結させた。反応終結点はSO₂ガスの発生停止
とソルビン酸の消失（溶解）で判定できる。反応
液を氷冷し、これに96％塩化亜鉛0.27ｇ（２ミリ
モル）を加え、０℃で徐々にパラアルデヒド2.2
ｇを滴下し、室温下１時間撹拌した。以下参考例
１と同様に後処理、精製して透明の液体である目
的物5.43ｇ（収率：64.2％）をえた。 bp：111〜112℃／18mmHg GC−MS（20eV）ｍ／ｅ 174（M⁺、176（Ｍ＋
２）、111、97、95（base peak）67、41 実施例１（１−アセチルオキシ）エチル−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート
（化合物１）の製造２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸（以下FPという）2.44ｇ（10ミリモル）
を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、無水
炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモル）を加えて室温
下30分撹拌した。ついで蒸留精製した１−クロロ
エチルアセテート1.45ｇ（12ミリモル）を０〜５
％で滴下し、滴下終了後60〜70℃で１時間加熱撹
拌した。反応混合物を氷冷し、無機物を別したのち、
溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテル50
mlを加え、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去して淡黄色の油状物
2.97ｇ（粗収率：90％）をえた。該油状物を窒素雰囲気下に減圧蒸留（bp：173
〜174℃／0.8mmHg）して透明油状の目的物質2.4
ｇ（収率：74％）をえた。つぎに目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₁₉H₁₉FO₄（MW：330として）計算値（％）：C69.09 H5.76 実測値（％）：C69.16 H5.89 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ1.34（ｄ、3H、

【式】） δ1.45（ｄ、3H、

【式】） δ1.95（2s、3H、

【式】） δ3.60（ｑ、1H、

【式】） δ6.68〜6.89（2q、1H、

【式】） δ6.90〜7.43（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3060〜2875cm^-1
（aromatic、alkyl、ν Ｃ−Ｈ） 1770cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1630cm^-1 （aromatic ν Ｃ＝Ｃ）屈折率 n^24.5 _D＝1.5353 紫外吸収 λmax＝247nｍ実施例２（１−プロピオニルオキシ）エチル−２−（２
−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネー
ト（化合物２）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド20ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および１−クロロエチルプロピオネート1.30
ｇ（10ミリモル）を用いて実施例１と同様に反
応、後処理、精製することによつて透明油状の目
的物質2.5ｇ（収率：73％）をえた。つぎにえられた目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₀H₂₁FO₄（MW：344として）計算値（％）：C69.77 H6.10 実測値（％）：C69.97 H6.12 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ1.02、1.10（2t、3H、−COCH₂CＨ ₃） δ1.34（ｄ、3H、

【式】） δ1.45（ｄ、3H、

【式】） δ2.22、2.31（2q、2H、−COCＨ ₂CH₃） δ3.66（ｑ、1H、

【式】） δ6.60〜6.78（ｍ、1H、

【式】） δ6.79〜7.32（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3060〜2875cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1760cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1630cm^-1 （aromatic ν Ｃ＝Ｃ）屈折率 n^24.5 _D＝1.5331 紫外吸収 λmax＝247nｍ bp：188〜191℃／0.4mmHg 実施例３（１−イソブチリルオキシエチル）−２−（２−
フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート
（化合物３）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド30ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および１−クロロエチルイソブチレート1.50
ｇ（10ミリモル）を用いて実施例１と同様に反
応、後処理、精製することによつて透明油状の目
的物質2.72ｇ（収率：76％）をえた。つぎに目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₁H₂₃FO₄（MW：358として）計算値（％）：C70.39 H6.42 実測値（％）：C70.57 H6.44 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ1.14（2d、6H、−CH（ＣＨ ₃）₂） δ1.39〜1.54（ｍ、6H、

【式】

【式】） δ2.46（ｍ、1H、

【式】） δ3.64、3.67（2q、1H、

【式】） δ6.61〜6.81（ｍ、1H、

【式】） δ6.95〜7.43（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3060〜2875cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1760cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1630cm^-1 （aromatic ν Ｃ＝Ｃ）屈折率 n^24.5 _D＝1.5267 紫外吸収 λmax＝247nｍ bp：160〜160℃／0.5mmHg 実施例４（１−ピバロイルオキシ）エチル−２−（２−
フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート
（化合物４）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド20ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）、（１−クロロエチル）−２−ジメチプロピオ
ネート2.1ｇ（13ミリモル）を用いて実施例１と
同様に、反応、後処理、精製することによつて透
明油状の目的物質2.1ｇ（収率：56％）をえた。つぎに目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₂H₂₅FO₄（MW：372として）計算値（％）：C70.97 H6.72 実測値（％）：C71.18 H6.68 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ1.14（2s、9H、−Ｃ（ＣＨ ₃）₃ δ1.39〜1.54（2d、6H、

【式】

【式】） δ3.64、3.67（2q、1H、

【式】） δ6.61〜6.81（ｍ、1H、

【式】） δ6.95〜7.43（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3060〜2875cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1760cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1630cm^-1 （aromatic ν Ｃ＝Ｃ）屈折率 n^24.5 _D＝1.5203 紫外吸収 λmax＝247nｍ bp：166〜172℃／0.55mmHg 実施例５（１−パルミトイルオキシ）エチル−２−（２
−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネー
ト（化合物５）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド20ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および１−クロロエチルパルミテート3.18ｇ
（10ミリモル）を用いて実施例１と同様に反応、
後処理を行ない、透明油状の目的物質3.1ｇをえ
た。該油状物をシリカゲルカラムクロマト〔メル
クキーゼルゲル60（60ｇ）、溶出液：シクロヘキ
サンシクロヘキサン：ジクロロメタン＝８：２
シクロヘキサン：ジクロロメタン＝６：４〕に
て精製し、透明油状の目的物質2.67（収率：50.7
％）をえた。つぎにえられた目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₃₃H₄₇FO₄（MW：526として）計算値（％）：C75.29 H8.94 実測値（％）：C75.51 H8.97 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ0.83〜1.72（ｍ、35H、alkyl Ｈ） δ2.18（ｔ、2H、

【式】） δ3.69（ｑ、1H、

【式】） δ6.68〜6.86（ｍ、1H、

【式】） δ6.98〜7.52（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3075〜2875cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1770cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1630cm^-1 （aromatic ν Ｃ＝Ｃ）屈折率 n^24.5 _D＝1.5028 紫外吸収 λmax＝247nｍ実施例６（１−クロトノイルオキシ）エチル−２−（２
−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネー
ト（化合物７）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド20ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および蒸留精製した１−クロロエチルクロト
ネートを用いて実施例１と同様に反応、処理、精
製することによつて透明油状の目的物質1.6ｇ
（収率：44.9％）をえた。つぎにえられた目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₁H₂₁FO₄（MW：356として）計算値（％）：C70.79 H5.90 実測値（％）：C71.00 H5.93 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ1.40（ｓ、3H、

【式】） δ1.50（ｄ、3H、

【式】） δ1.73〜1.87（ｍ、3H、−CH＝CH−ＣＨ ₃） δ3.66（ｑ、1H、

【式】） δ5.58〜5.86（ｍ、1H、−ＣＨ＝CH＝CH₃） δ6.72〜6.98（ｍ、2H、

【式】− CH＝ＣＨ−CH₃） δ7.02〜7.40（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3100〜2900cm^-1
（aromatic、alkyl、ν Ｃ−Ｈ） 1750cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1665cm^-1 （ν Ｃ＝Ｃ二置換オレフイン）屈折率 n^24.5 _D＝1.5397 紫外吸収 λmax＝247nｍ、206nｍ bp：195〜197℃／0.3mmHg 実施例７〔１−（３，３−ジメチルアクリロイルオキシ）
エチル〕−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリ
ル）プロピオネート（化合物８）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド30ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および蒸留精製した（１−クロロエチル）−
３，３−ジメチルアクリレートを用いて実施例１
と同様に反応、後処理、精製することによつて透
明油状の目的物質3.19ｇ（収率：85.1％）をえ
た。つぎにえられた目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₂H₂₃FO₄（MW：370として）計算値（％）：C71.35 H6.22 実測値（％）：C71.14 H6.21 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ1.48、1.38（ｄ、6H、

【式】

【式】） δ1.85（ｄ、3H、

【式】） δ2.15（ｄ、3H、

【式】） δ3.66（ｑ、1H、

【式】） δ5.46〜5.60（ｍ、1H、olefinic Ｈ） δ6.69〜6.89（2q、1H、

【式】） δ6.95〜7.38（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3075〜2900cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1750cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1660cm^-1 （ν Ｃ＝Ｃ、三置換オレフイン）屈折率 n^24.5 _D＝1.5423 紫外吸収 λmax＝244nｍ、206nｍ bp：194℃／0.6mmHg 実施例８〔１−（ヘキサ−２，４−ジエノイルオキシ）
エチル〕−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリ
ル）プロピオネート（化合物９）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド20ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および蒸留精製した（１−クロロエチル）−
２，４−ヘキサジエノエート2.26ｇ（13ミリモ
ル）を用いて実施例５と同様に反応、後処理、精
製することによつて透明油状の目的物質3.17ｇ
（収率83.0％）をえた。つぎにえられた目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₃H₂₃FO₄（MW：382として）計算値（％）：C72.25 H6.02 実測値（％）：C72.47 H6.04 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ1.40〜1.55（ｍ、6H、

【式】

【式】） δ1.77〜1.89（ｍ、3H、−CH＝CH−ＣＨ ₃） δ3.69（ｑ、1H、

【式】） δ5.54〜5.79（2d、2H、olefinic Ｈ） δ6.03〜6.20（ｍ、1H、olefinic Ｈ） δ6.75〜6.93（ｍ、2H、olefinic Ｈ、

【式】） δ7.00〜7.46（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3075〜2875cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1755cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1652cm^-1 （olefinic ν Ｃ＝Ｃ）屈折率 n^24.5 _D＝1.5612 紫外吸収 λmax＝254nｍ実施例９（１−アセチルオキシ）プロピル−２−（２−
フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート
（化合物６）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド20ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および蒸留精製した（１−クロロプロピル）
アセテート1.4ｇ（10ミリモル）を用いて実施例
５と同様に反応、後処理、精製することによつて
茶色油状の目的物質1.2ｇ（収率：34.8％）をえ
た。つぎにえられた目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₀H₂₁FO₄（MW：344として）計算値（％）：C69.77 H6.10 実測値（％）：C69.99 H6.12 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS）（ppm） δ0.72〜1.00（ｍ、3H、

【式】） δ1.50（ｄ、3H、

【式】） δ1.60〜1.83（ｍ、2H、

【式】） δ1.95（2s、3H、−OCOCＨ ₃） δ3.66（ｑ、1H、

【式】） δ6.49〜6.66（ｍ、1H、

【式】） δ6.95〜7.35（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（NaCl板、Neat） 3080〜2900cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1770cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1632cm^-1 （aromatic ν Ｃ＝Ｃ屈折率 n^24.5 _D＝1.5310 紫外吸収 λmax＝247nｍ実施例 10 （１−アセチルオキシ）エチル−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネートの
製造 FPのカリウム塩2.82ｇ（10ミリモル）を無水
ジメチルホルムアミド140mlに懸濁し、60℃に加
熱しながら無水ジメチルホルムアミド10mlに溶解
した１−クロロエチルアセテート1.47ｇ（12ミリ
モル）を滴下しさらに80℃で１時間撹拌した。以
下実施例１と同様に後処理、精製することによつ
て透明油状の目的物質2.5ｇ（収率：75％）をえ
た。このものの物性値は実施例１に示したものと一
致した。実施例 11 （１−アセチルオキシ）エチル−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネートの
製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、無水ジメチルホルム
アミド20ml、無水炭酸カリウム1.38ｇ（10ミリモ
ル）および１−ブロモエチルアセテート1.67ｇ
（10ミリモル）を用いて実施例１と同様に反応、
後処理、精製することによつて透明油状の目的物
質2.56ｇ（収率：81％）をえた。えられた目的物の物性値は実施例１に示したも
のと一致した。実施例 12 ３，３−ジメチル−２−〔２−（２−フルオロ−
４−ビフエニリル）プロピオニルオキシ〕−γ
−ブチロラクトン（化合物10）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、２−ヒドロキシ−
３，３−ジメチルブチロラクトン1.3ｇ（10ミリ
モル）およびジメチルアミノピリジン0.1ｇを無
水ジクロロメタン40mlに溶解し、ついでジクロロ
メタン20mlに溶解したジシクロヘキシルカルボン
ジイミド2.0ｇ（10ミリモル）を滴下し、室温下
１時間撹拌して反応を終結させた。えられた反応
液を０℃に冷却し、析出したジシクロヘキシル尿
素を別し、液を0.1N−塩酸水、飽和重曹水
および水飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し淡
黄色の液体をえた。えられた液体を減圧蒸留（bp：198〜209℃／
0.9mmHg）で精製し、油状の目的物質2.41ｇ（吸
率：68％）をえた。つぎにえられた目的物質の特性値を示す。元素分析値：C₂₁H₂₁FO₄（MW：356として）計算値（％）：C70.79 H5.90 実測値（％）：C70.93 H5.92 核磁気共鳴スペクトル分析（CCl₄中、内部標
準：TMS（ppm） δ0.86〜1.17（ｓ×４、6H、lactone CH₃×２） δ1.54〜1.67（ｄ×２、3H、

【式】） δ3.83〜3.96（ｍ、3H、Ph ＣＨCOO、

【式】） δ5.26〜5.30（ｓ×２、1H、

【式】） δ7.08〜7.43（ｍ、8H、aromatic Ｈ）質量スペクトル分析（20eV、Direct）赤外吸収スペクトル分析（Neat、NaCl板） 3100〜2900cm^-1
（aromatic、alkyl ν Ｃ−Ｈ） 1760cm^-1 （ν Ｃ＝Ｏエステル） 1800cm^-1 （γ−lactone ν Ｃ＝Ｏ）屈折率 n^24.5 _D＝1.5485 紫外吸収 λmax＝247nｍ実施例 13 ３，３−ジメチル−２−〔２−（２−フルオロ−
４−ビフエニリル）プロピオニルオキシ〕−γ
−ブチロラクトン（化合物10）の製造 FP2.44ｇ（10ミリモル）、Ｄ，Ｌ−パントイル
ラクトン1.3ｇ（10ミリモル）およびトリフエニ
ルホスフイン2.6ｇを無水テトラヒドロフラン50
mlに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル1.7ｇ
（10ミリモル）を０℃撹拌下に滴下し、０℃にて
１時間、ついで室温にて１時間反応させた。反応
液にエーテル20mlを加え、析出する沈殿物を別
した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、えられた残渣
を減圧蒸留に付し、透明油状の目的物質2.3ｇ
（収率：65％）をえた。えられた目的物質の物性値は実施例12に示す物
性値と一致した。実施例 14 ３，３−ジメチル２−〔２−（２−フルオロ−４
−ビフエニリル）プロピオニルオキシ〕−γ−
ブチロラクトン（化合物10）の製造アルゴン置換した反応容器にFP2.44ｇ（10ミ
リモル）と無水ジメチルホルムアミド10mlを加え
て溶解し、室温下無水ジメチルホルムアミドに溶
解したＮ，N′−カルボニルジイミダゾールを滴
下し、１時間撹拌した。さらに氷冷下Ｄ，Ｌ−パ
ントイルラクトン1.3ｇ（10ミリモル）を添加し、
添加終了後室温下３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテルに溶解し
たのち、有機層を水、10％−クエン酸、水、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を留去し、えられた残渣を
減圧蒸留に付し、透明油状の目的物質2.5ｇ（収
率：71％）をえた。えられた目的物質の物性値は実施例12に示す物
性値と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、Ｒは一般式（）：（式中、R₁は１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル基、R₂は１〜15個の炭素原子を有する
アルキル基または２〜８個の炭素原子を有するア
ルケニル基である）で表わされるアルキルカルボ
ニルオキシアルキル基またはアルケニルカルボニ
ルオキシアルキル基または一般式（）：（式中、R₃およびR₄は水素原子または低級アル
キル基、ｎは１〜２である）で表わされるラクト
ンである）で表わされるビフエニリルプロピオン
酸のアルキルカルボニルオキシアルキルエステル
誘導体、アルケニルカルボニルオキシアルキルエ
ステル誘導体および２−〔２−（２−フルオロ−４
−ビフエニリル）プロピオニルオキシ〕ラクトン
誘導体。２前記Ｒが１−アセチルオキシ−エチル基、１
−アセチルオキシ−プロピル基、１−プロピオニ
ルオキシ−エチル基、１−イソブチリルオキシ−
エチル基、１−ピバロイルオキシ−エチル基、１
−パルミトイルオキシ−エチル基、１−クロトノ
イルオキシ−エチル基、１−（３，３−ジメチル
アクリロイルオキシ）エチル基、１−（ヘキサ−
２，４−ジエノイルオキシ）エチル基、２−（３，
３−ジメチル）−γ−ブチロラクトンよりなる群
から選ばれた置換基である特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。３一般式（）：（式中、Ｙは水素原子または金属塩）で表わされ
る２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸またはその塩と一般式（）：（式中、R₁は１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル基、R₂は１〜15個の炭素原子を有する
アルキル基または２〜８個の炭素原子を有するア
ルケニル基、Ｘはフツ素、塩素、臭素またはヨウ
素などのハロゲン原子である）で表わされる化合
物または一般式（）：（式中、R₃およびR₄は水素原子または低級アル
キル基、ｎは１〜２である）で表わされる化合物
とを反応させることを特徴とする一般式（）：（式中、Ｒは一般式（）：（式中、R₁およびR₂は前記と同じ）で表わされ
るアルキルカルボニルオキシアルキル基またはア
ルケニルカルボニルオキシアルキル基または一般
式（）：（式中、R₃、R₄およびｎは前記と同じ）で表わ
されるラクトンである）で表わされるビフエニリ
ルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキシアル
キルエステル誘導体、アルケニルカルボニルオキ
シアルキルエステル誘導体および２−〔２−（２−
フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニルオキ
シ〕ラクトン誘導体の製造法。