JP2799865B2 - フッ素化アラキドン酸誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種のフルオロ化されたアラキドン酸誘導
体類及びそれらの製薬上の用途に関する。

肺、マスト細胞、血小板、及び白血球、を含めた種々
の哺乳類の組織中に見出されるリポキシゲナーゼはアラ
キドン酸をヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸（HP
ETE）に酸化する酵素であり、後者は更に対応するヒド
ロキシエイコサテトラエン酸（HETE）に還元される。リ
ポキシゲナーゼは、オキシゲネートされるアラキドン酸
の位置に従って分類される。血小板は、アラキドン酸を
12−リポキシゲナーゼを経て12−HETEに代謝するが、一
方多形核白血球は５−及び15−リポキシゲナーゼを含有
しており、これらはそれぞれアラキドン酸を５−HPETE
及び15−HPETEに酸化する。

５−HPETEは、ロイコトリエン類の二つの区別される
群のうちの不安定な一前駆体であるロイコトリエンA
₄（LTA₄）の前駆体である。上記二つの群のうちの最初
のものは、順次LTA₄のグルタチオンとの反応、続いてγ
−グルタミルトランスペプチダーゼとの反応によってシ
ステイニル−グリシン付加物を形成することによって形
成されるペプチド−リピドロイコトリエンLTC₄及びLTD₄
である。これらの化合物は、アナフラキシスのゆっくり
と反応する物質（SRS−A,スロー リアクティング サ
ブスタンス）として知られている生物学的に活性の物質
の原因となるものである。

これらのロイコトリエンは、強力な平滑筋収縮剤であ
り、特に平滑筋に効果的であるが他の組織にも有効であ
る。これらはまた粘膜製造を促進し、血管の透過性の変
化を調整し、人の皮膚に於ける強力な炎症剤でもある。
ロイコトリエンは、人の気管、気管支及び肺の実質スト
リップの強力な痙攣剤である。正常なボランティアヘエ
ロゾルとして投与されたとき、ロイコトリエンはヒスタ
ミン自身よりも3800倍、より強力であることがわかって
いる。インビトロの研究によって、人の肺又は人のマス
ト細胞のへ抗原の挑戦によってかなりの量のロイコトリ
エンの製造及び放出が生じることが示されている。この
理由によってロイコトリエンは、喘息及びアナフラキシ
スの徴候の主要な寄与物であると考えられている。ロイ
コトリエンの第二の群の最も重要な化合物は、ロイコト
リエンB₄であり、これはジヒドロキシ脂肪酸である。こ
の化合物は、好中球に対する強力なケモタクティック剤
であり、更に数多くの他のこれらの細胞の機能を調整す
る。これはまたリンパ球などの他の細胞種に影響を与
え、例えばＴリンパ球中に於いて白血球抑制因子のフィ
ロヘマグルチニンによって誘導された作用を阻止すると
考えられている。ロイコトリエンB₄はまた生体内に於い
て強力な痛覚過敏剤でもあり、好中球依存性の機構を通
じて血管の透過性の変化を調整することが出来る。

乾癬は人口の約２〜６％に影響を与えている人の皮膚
病であるが、完全に適切な治療法はまだ利用できない。
乾癬の病巣の発達に於ける最も初期の症状の一つは、皮
膚の場所に対する白血球の補給である。人の乾癬皮膚に
於いては、異常に高い水準の遊離アラキドン酸及びリポ
キシゲナーゼ生成物が見られる。これらのうちロイコト
リエンB₄は、人の乾癬の皮膚から水ぶくれ液中に於いて
同定され、そして人の皮膚に注射されたときにロイコト
リエンB₄は注入の場所に好中球の蓄積の増強を誘発し
た。更に安定な乾癬を有する人に於いては、15−（Ｓ）
−HETE、即ち５−及び12−リポキシゲナーゼの阻害剤を
病巣中に注射するとかなりの乾癬プレートの改善を生じ
る。

ロイコトリエンは、白血球及びリンパ球の機能を調整
する能力を通じて、炎症病の重要な仲介物である。ロイ
コトリエンの存在はアレルギー及び関節リュウマチの患
者に於いて観測される多くの症状の原因と考えられてい
る。

本発明に於いて、発明者等はアラキドン酸をロイコト
リエンに変換する原因となる酵素である５−リポキシゲ
ナーゼの強力な阻害剤である新規なフッ素化アラキドン
酸誘導体のクラスを発見した。これらの新規化合物は、
喘息、アチフラキシス、アレルギー、関節リュウマチ、
及び乾癬の治療に抗アレルギー及び抗炎症剤として有用
である。

〔課題を解決する手段〕

式１ 〔式中 R₁及びR₂の各々は水素又はフルオロ基であるが、但し
R₁とR₂の少なくとも一つはフルオロ基でなければならず ＸはＣ（Ｏ）OR′基であり、ここでＲ′は水素、直鎖
（C₁〜C₆）アルキル基、又は Ｘは式−Ｃ（Ｏ）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR）であ
り、ここでＲ″は長鎖脂肪酸残基であり、ここでＲは
水素又は長鎖脂肪酸残基であり、 Ｘは−Ｃ（Ｏ）NH₂又は−Ｃ（Ｏ）NH（OH）基である
か、又はＸは1H−テトラゾール−５−イル基であり、そ
してＲは構造式 〔式中R₃は水素又は直鎖（C₁〜C₄）アルキルであり、R₄
は水素又は直鎖（C₁〜C₆）アルキルであり、ここで点線
は任意付加的に二重結合又は三重結合があり得ることを
示す〕のいずれか一つの基である〕フッ素化アラキドン
酸誘導体並びに、ＸがＣ（Ｏ）OR′であり、Ｒ′が水素
である場合の製薬上受け入れられるその塩は５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤であり、これは抗アレルギー剤及び抗
炎症剤として有用な薬理学的活性を有しており、例えば
喘息、アラフラキシス、アレルギー、関節リュウマチ、
及び乾癬の治療に有用である。

本発明の化合物のＲ基は１又はそれ以上の二重結合を
含み得る。本発明のＲ基の二重結合は、トランス又はＥ
立体配置でなければならないヒドロキシル化Ｒ基の13,1
4位置に於ける二重結合を除いて、Ｚ又はシス立体配置
でなければならない。更にヒドロキシル化Ｒ基に於いて
ヒドロキシル基が結合している炭素原子、即ち15炭素原
子は、キラル（不斉炭素原子）である。もちろんヒドロ
キシル化Ｒ基を有する化合物について、発明者等はヒド
ロキシル基を有している炭素原子に於いてＳ立体配置を
有するものが好ましいと考えている。

薬理学的に活性の化合物の多くのものがそうであるよ
うに、あるサブクラスが好ましい。本発明の化合物に於
いて、ＸがCO₂H基であり、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）OCH₂CH
（OR″）CH₂（OR）であって、ここでＲ″が長鎖脂肪
酸残基であり、Ｒが水素又は長鎖脂肪酸残基である式
１の化合物が好ましい。またＲ基がヒドロキシル化、特
に二つの二重結合を有するヒドロキシル化Ｒ基である式
１の化合物が好ましい。更に、R₃がエチル基、特に２又
は３個の二重結合を有するＲ基、そして5,8,11,14−エ
イコサテトラエン酸及び5,8,11,14,17−エイコサペンタ
エン酸に対応するものが好ましい。出願人はR₁がフッ素
でR₁及びR₂が両方ともフッ素である式１の化合物が好ま
しいと考える。

Ｘが−Ｃ（Ｏ）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR）である本
発明の化合物は、哺乳類に於いてそこからアラキドン酸
が放出される天然のアラキドン酸含有リピドの類似体で
ある。Ｒ″及びＲは長鎖脂肪酸残基であり得る。好ま
しい長鎖脂肪酸残基は、天然の飽和及び不飽和脂肪酸、
並びにこれらの天然の脂肪酸の類似体である。天然の脂
肪酸の炭素鎖は通常は分枝状でなく、通常は偶数の数の
炭素原子を含有し、そして通常は全ての二重結合がシス
立体配置である。更に、天然の不飽和脂肪酸の二重結合
は決して共役しない。しかしながら本発明の長鎖脂肪酸
は分枝鎖であり得、奇数の炭素原子を含有出来、共役二
重結合を含有することがあり得、トランス立体配置を有
し得る。適当な脂肪酸の例は、酪酸、カプロン酸、カプ
リル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、リグノセリン
酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、リノール酸、γ
−リノレン酸、リノレン酸、アラキドン酸、5,8,11,14,
17−エイコサテトラエン酸である。

本発明の化合物は、式１に於いて上に定義したR₁及び
R₂を有するトリフェニルホスホニウムブロマイドのイリ
ド２を、Ｒがまた上で定義したものである式RCHOのアル
デヒドと縮合させることによって製造することが出来
る。イリドはホスホニウム塩を上記の１モル当量の有機
強塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピ
ルアミンの低温、典型的には約−78℃〜約−25℃に於い
て適当な溶媒、好ましくはウィティッヒ反応を促進する
ことが知られている溶媒又は溶媒混合物、例えばテトラ
ヒドロフラン（THF）中に於ける反応によりその場で形
成されるリチウムジイソプロピルアミド（LDA）での処
理によって常法で対応するホスホニウム塩から形成され
る。

リチウムカウンターイオンとキレートを形成すること
によってウィティッヒ反応を促進することが知られてい
るヘキサメチルホスホニックトリアミド（HMPA）を添加
するのが有利である。イリドの溶液を次にわずかに暖め
て、約−30〜約０℃にし、適当なアルデヒドを好ましく
は滴下により加え、所望の構造式３の縮合生成物が形成
されるまで反応させる。

生成物は、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
で停止させることによって、そして回転蒸発器で蒸発に
よって有機溶媒をその後除去することによって単離でき
る。混合物を次にジエチルエーテルで抽出し、エーテル
溶媒を蒸発すると単離された生成物が得られる。粗生成
物を、例えばシリカゲル上でヘキサン及びベンゼン（9:
1）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製できる。

構造式３のシリルエーテルを次にＸがCO₂H（即ちカル
ボン酸）である構造式１の所望のフッ素化アラキドン酸
誘導体に変換するが、これは構造式３のシリルエーテル
をフルオライドイオンで処理することによって形成され
る構造式４の対応するアルコールの適当な酸化を経てな
される。

構造式３のシリルエーテルのTHF中の室温溶液を過剰
（1.5倍）のテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオ
ライドと約１〜５時間反応させ、生じるアルコールを蒸
発による溶媒除去によって単離する。過剰のジョーンズ
試薬を次に冷却（０℃）された上記アルコールのアセト
ン溶液に加え、反応混合物を次に約10〜30分間反応させ
る。イソプロパノールを次に加えて、過剰のジョーンズ
試薬を消費させ、アセトン溶媒を回転蒸発器上で蒸発す
ることによって除去する。残留物を次に水と混合し、水
混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を濃
縮後、酢酸エチル及びベンゼン（15:85）の混合物で溶
離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
よって所望のカルボン酸の単離が出来る。

ジチオラン７からホスホニウムブロマイド２を製造す
るのは、反応経路Ａに説明されている。本質的にホスホ
ニウムブロマイド２は、トリフェニルホスフィンを還流
するアセトニトリル中で処理することによって対応する
ブロマイド５から通常の方法で製造される。このブロマ
イド５は対応するアルコール誘導体６から任意の適当な
この技術で知られた方法で製造できる。本発明者等は、
R₁がフルオロ基であるブロモ誘導体５を、上記アルコー
ルを１当量の１−ブロモ−N,N−２−トリメチルプロペ
ニルアミンの冷却（０℃）された塩化メチレン中の溶液
で処理することによって製造した。R₁が水素であるブロ
モ誘導体５は、アルコール６をピリジン又はトリエチル
アミンなどのプロトン受容体の存在下でメタンスルホン
酸クロライドでの処理によってそのメシレート誘導体に
転換し、メシル誘導体をその後ブロマイドイオンの源、
例えば臭素化イオン交換樹脂、例えばアンバーリストA2
6、Br^-形、で処理して所望のブロマイド５を生じる段階
的な転換によって製造された。アンバーリストA26樹脂
を用いる臭素化反応は、還流ベンゼン中で実施したとき
に８〜24時間かかるであろう。アルコール６を、1,3−
ジチアラン誘導体７を塩化メチレン中のトリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレートの１当量の懸濁液に添
加することによって製造する。室温で約１時間反応の
後、水性アセトン懸濁液中の２当量の炭酸カルシウムを
加え一夜反応させる。中間のアルデヒドを単離し、例え
ば通常の方法で水素化ホウ素ナトリウムで還元する。

R₂がフルオロ基であるシリル化ジチオラン７は、反応
経路Ｂに概略を説明するように３−フルオロ−（Ｅ）−
１−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−４−ヒド
ロキシ−２−ブテン11から製造される。ブテン11のヒド
ロキシル基は、例えば１−クロロ−N,N,2−トリメチル
プペパンとの反応によってクロロ基に転換される。塩素
化化合物10は、テトラヒドロフラン中のＮ−アリル−N,
N′,N″−ペンタメチルホスホルアミドとの反応によっ
てアルデヒド９に転換される。通常の方法で水素化ホウ
素ナトリウムで還元すると、アルコール８を生成する。
このアルコールをプロトン受容体の存在下でｔ−ブチル
ジフェニルシリルクロライドで処理すると所望の７を与
える。

R₁がフルオロ基でR₂が水素であるシリル化ジチアラン
７は、反応経路Ｃに概略を説明するように（Ｅ）１−ク
ロロ−３−フルオロ−４−（２−テトラヒドロピラニロ
キシ）−２−ブテン17から製造される。クロロ誘導体17
は、まずテトラヒドロフラン中でＮ−アリル−N,N′,
N″−ペンタメチルホスホルアミドと反応される。中間
体生成物が単離され、次に濃塩酸で処理される。最後に
THP（テトラヒドロピラニロキシ）基は、この生成物を
ジヒドロピラン（DHP）及び触媒ピリジニウムパラトル
エンスルホネート（PPTS）との反応でアルデヒド16を生
成することによって再形成される。通常の方法で水素化
ホウ素ナトリウムで還元すると、アルコール15を生じ
る。このアルコールをプロトン受容体の存在下でｔ−ブ
チルジフェニルシリルクロライドで処理すると所望の14
を与える。THP保護基を次にメタノール及びテトラブチ
ル−1,3−ジイソチオシアノトジスタノキサン触媒で処
理することによって除去して、アルコール13を与える。
このアルコールを対応するブロマイド12に塩化メチレン
溶液中の１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニル
アミンとの反応によって転換する。シリル化ジチアラン
７を次にブロマイド12を、冷却（即ち−30℃）テトラヒ
ドロフラン中のｎ−ブチルリチウムとの反応によって形
成された1,3−ジチアンの陰イオンと反応させることに
よって製造する。

R₁が水素であり、R₂がフルオロ基であるヒドロキシジ
チアラン11は、反応経路Ｄに概略を説明するように
（Ｅ）１−クロロ−３−フルオロ−４−（２−テトラヒ
ドロピラニロキシ）−２−ブテンから製造される。ジチ
アラン誘導体18を、まずクロロ誘導体17を冷却（即ち−
30℃）テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムとの
反応によって形成された1,3−ジチアンの陰イオンと反
応させることによって製造する。その後THP保護基をメ
タノール及びピリジニウムパラトルエンスルホネート
（PPTS）触媒で処理することによって除去すると所望の
アルコール11を生じる。

R₁及びR₂がそれぞれフルオロ基であるヒドロキシジチ
アラン11は、冷却（即ち−40℃）されたテトラヒドロフ
ラン中のｎ−ブチルリチウムの反応によって形成された
1,3−ジチアンの陰イオンの反応によってエチル４−ブ
ロモ−2,3−ジフルオロ−２−ブテノエート19から、中
間体化合物４−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）
−2,3−ジフルオロ−２−ブテノエート20を製造し、そ
の後THF中の過剰のジイソブチルアルミニウムハイドラ
イド（DIBAL）による約０℃に於けるエステル基の還元
で所望のアルコール11を生じることによって製造され
る。

（Ｅ）１−クロロ−３−フルオロ−４−（２−テトラ
ヒドロピラニロキシ）−２−ブテン17は、反応経路Ｅに
説明するようにフルオロマレイン酸21から容易に製造さ
れる。フルオロマレイン酸21は、ジアゾメタンとの反応
によって対応するジメチルエステル22に転換される。そ
の後のTHF中の過剰のジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（DIBAL）での０℃に於けるエステル基還元は、
ジアルコール誘導体23を生成する。フルオロ基から最も
遠いヒドロキシル基をクロロ基に選択的に転換すること
は、わずかなモル過剰（10％）のＮ−クロロサクシンイ
ミド（NCS）及びジメチルスルフィドを使用して達成で
きる。他のヒドロキシル基をTHP誘導体として保護する
ことは、ジヒドロピラン（DHP）及び触媒ピリジニウム
パラトルエンスルホネート（PPTS）との反応によって常
法で達成することが出来、所望の17を生成する。

本発明の化合物を製造するのに使用する式RCHOのアル
デヒドは、容易に入手し得る物質から容易に製造出来、
例えば塩化メチレン中でピリジニウムクロロクロメート
又はコリンズ試薬を用いる単純な酸化により、対応する
アルコールから製造できる。多くのアルコール及びアル
デヒドが知られている。６−ドデシン−１−オールは、
J.Chem.Soc.,4363（1963）から知られている。（Ｚ）−
６−ドデシナールは、1980年12月に付与された米国特許
4,239,756により知られている。（Z,Z）−3,6−ドデセ
ジエナールは、Agric.Biol.Chem.,41,1481（1977）によ
って知られている。そして１−ヒドロキシ−3,6,9−ド
デカトリエン及び（Z,Z,Z）−１−ヒドロキシ−3,6,9−
ドデカトリエンは、テトラヒドロンレターズ,22,4729
（1981）によって知られている。（Ｚ）立体配置を有す
るオレフィン性アルコールは、例えばシー．エー．ブラ
ウン及びヴィ．ケイ．アウジャ,Chemical Comm.553（19
73）の手順によって対応するアセチレンアルコールのメ
タノール又はエタノール水素添加に於ける臭化ニッケル
とエチレンジアミンによって製造できる。

Ｒ基が構造式 である式１の化合物を製造するのに要する光学活性のア
ルデヒド（24）は、反応経路Ｆに於いて説明されるよう
にＤ−アラビノース（25）から製造できる。チオアセタ
ール（26）を、まずエム．ウォング及びジー．グレイ,
J.Amer.Chem.Soc.100,3548（1978）により記載される手
順によってＤ−アラビノースから製造する。シリロキシ
アルデヒド（27）を、次にジチオアセタール（26）を酸
化第二水銀及び炭酸カルシウムと還流している水性アセ
トニトリル中で反応させることによって製造する。シリ
ロキシアルデヒド（27）を、次に例えばｎ−ブチルリチ
ウム及びカリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基のテトラ
ヒドロフランなどの溶媒中に於ける反応による通常の方
法で製造されるｎ−プロピルブロマイド及びトリフェニ
ルホスフィン（28）と反応される。生じるシリロキシオ
レフィン（29）を、例えば分子状水素及び炭素上パラジ
ウム触媒で酢酸中で接触的に還元し、シリロキシ化合物
（30）を形成する。シリロキシ化合物（30）をジオール
（31）及びアルデヒド（32）を経て、ジー．ジャスト及
びゼット．ワング,Tet.Lett.26,2993（1985）に記載さ
れる手順によって不飽和アルデヒド（33）に転換する。
不飽和アルデヒド（33）をピー．デクラーシー及びアー
ル．ミジュンヘーン,Bull.Soc.Chem.Belg.87,495（197
8）によって記載された3,4−ジヒドロキシヨードブタン
のアセトンケタールのイリドとの通常の方法による反応
によってジオレフィンケタール（34）を生じる。（30）
を（32）に転換するのに記載したのと類似の方法で、加
水分解及びナトリウムメタパーアイオデート酸化を行う
とシリルエーテル誘導体（24a）を与え、これを通常の
方法、例えばフルオライドイオンでの処理によってシリ
ル基を除去すると所望のジ不飽和アルデヒド（24）を与
え、これはヒドロキシル基を有している炭素原子がＳ立
体配置である。この手順の変法又は化学的なジ不飽和ア
ルデヒドの修飾は他の要求される光学活性アルデヒドを
与え得る。

ＸがＣ（Ｏ）OH以外の構造式１の化合物は、この当業
者に一般的に知られた任意の手順によってカルボン酸か
ら容易に製造できる。例えば、Ｘが−Ｃ（Ｏ）NH₂であ
る式１の化合物は、Ｘが−CO₂Hである対応する化合物か
ら中性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中の約１当
量のカルボニルジイミダゾールと１〜７時間、好ましく
は約４時間反応させることによって製造される。次にこ
の生成物を大過剰の水酸化アンモニウムと24〜64時間、
好ましくは48時間反応させる。所望のＸがCONH₂である
式１の化合物の単離は、この技術で知られた適当な任意
の手段によって行うことが出来る。

別の方法としてＸがCONH₂である式１の化合物は、ま
ず酸を活性化誘導体に転換すること、例えばカルボン酸
をハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、アルキルエ
ステル、置換又は非置換フェニルエステル、チオアルキ
ルエステル、チオフェニルエステル、アシルイミダゾー
ルなどと反応させることによって転換することにより製
造できる。活性化誘導体を次にアンモニア又は水性アン
モニアと適当な水混和性又は非混和性有機溶媒の存在下
又は非存在下で、例えばメタノール、エタノール、ジク
ロロメタン、などの存在下又は非存在下で反応させてア
ミドを生じる。この反応は−30℃から使用する溶媒又は
溶媒混合物の沸点に於いて１〜96時間実施される。

別の方法として、アミドはＸがCO₂Hである式１の適当
な化合物及びアンモニアを一緒に加熱するか、又は式１
のカルボン酸のアンモニウム塩を加熱することによって
つくることが出来る。反応は溶媒の非存在下又は溶媒、
例えばトルエンの存在下に於いて100℃〜300℃の温度で
１〜12時間実施することが出来る。

別の方法として、アミドを無機又は有機酸又は塩基、
例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、又は水酸化テトラブチルアン
モニウムなどを使用してニトリル誘導体（ＸがCNである
式１）の加水分解によって得ることが出来る。反応は水
中に於いて任意付加的に１％〜95％の共溶媒、例えばメ
タノール、酢酸又はジグライムを含有する水中で０℃〜
使用する溶媒の沸点の温度で１〜96時間実施される。こ
のような手順は当業者に良く知られており、例えばジョ
ン ウィレィ アンド サンズ出版社、ニューヨークの
Synthetic Organic Chemistry,565〜590（1953）及びウ
ィレイ−インターサイエンス社、ニューヨークのCompen
dium of Organic Synthetic Methods,1巻,203〜230（19
71）に記載されている。

Ｘが1H−テトラゾール−５−イル基である式１の化合
物は、中間体ニトリル（ＸがCNであるＩ）誘導体を経て
対応するアミド（ＸがCONH₂であるＩ）から製造でき
る。ＸがCONH₂である式１の適当な化合物の塩基有機溶
媒中の溶液、好ましくはピリジン中の溶液に約１モル又
は等量の有機スルホニルハライド、好ましくはｐ−トル
エンスルホニルクロライドを加える。混合物を12〜48時
間、好ましくは約24時間反応させ、溶液を水に注ぐ。ニ
トリルを有機溶媒、好ましくはエチルエーテルで水相か
ら抽出し、抽出物をこの技術で知られた手順により精製
する。

単離したニトリルを次に過剰、好ましくは３モルのア
ルカリ金属アジド、好ましくはナトリウムアジド及び過
剰、好ましくは３モルのハロゲン化アンモニウム、好ま
しくは塩化アンモニウムと中性極性溶媒、好ましくはジ
メチルホルムアミド中で80℃〜120℃、好ましくは100℃
で16〜48時間、好ましくは24時間、任意付加的にリュイ
ス酸の存在下、例えば三フッ化ホウ素の存在下で反応さ
せる。この反応に於いて他のアジドイオンの源を使用す
ることが出来、例えばアルミニウムアジド及びトリ−ｎ
−ブチルすずのアジドを使用することが出来る。生成物
を次にこの技術で知られた方法によって単離する。

別の方法として、Ｘが1H−テトラゾール−５−イル基
である式１の化合物は、Ｘ＝Ｃ（NH）Ｏ（C₁−C₆アルキ
ル）である式１のイミノエーテル誘導体及び西ドイツ特
許521870に記載されるようなアジ化水素酸の間の反応に
よって製造することが出来る。イミノエーテル誘導体
は、ニトリル誘導体（Ｘ＝CNである式１）を（C₁−C₆）
アルカノール及び強酸、例えば塩酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸で処理することによって得られる。イミノエー
テルとアジ化水素酸の間の反応は溶媒、例えばクロロホ
ルム、ジメチルホルムアミド、の存在下で０℃〜120℃
に於いて１〜72時間実施される。テトラゾール誘導体
も、例えばSynthetic Organic Chemistry,ジョン ウィ
レイ アンド サンズ出版社，ニューヨーク,635（195
3）に記載されるようなニトリル誘導体から製造される
不飽和脂肪酸のアミジン誘導体とAnnalen,263.96（198
1），及び208,91（1987）に記載される亜硝酸の間の反
応によって得ることが出来る。この反応は水又は水と適
当な有機溶媒、例えばメタノール又はジオキサンとの混
合物中に於いて０℃〜100℃で１〜24時間実施される。

ＸがＣ（Ｏ）OR₁であり、ここでR₁が直鎖（C₁−C₆）
アルキル基である式１の化合物のエステルは、式１の対
応するカルボン酸（Ｘ＝CO₂H）を適当な低級アルカノー
ル中の塩化水素の溶液で処理することによってエステル
化することにより、通常の方法で製造することが出来
る。好ましくは、このエステルは酸塩化物誘導体を経て
カルボン酸から製造される。この酸をチオニルハライド
又はホスホリルハライド又は五ハロゲン化燐、好ましく
は塩化チオニルであって、不活性溶媒、好ましくはベン
ゼン中に溶解されていて痕跡量の第三級有機アミン、好
ましくはジメチルホルムアミドを含有しているものと反
応させる。混合物を８〜32時間、好ましくは約16時間０
℃〜25℃に於いて反応させ、次に蒸発乾固させる。残留
物である酸塩化物を不活性有機溶媒中に溶解し、適当な
低級アルカノールを滴下する。

アシルヒドロキシルアミン誘導体、即ちＸがCONHOHで
ある式１の化合物は、二つの方法によって製造できる。
この酸をまず上記の様に酸塩化物又は低級アルキルエス
テル、好ましくはメチルエステルに転換する。酸塩化物
又は低級アルキルエステルを次に水性有機溶媒、好まし
くは水性メタノール中の過剰のヒドロキシルアミンとpH
7及び10の間に於いて、好ましくは約pH9に於いて15分〜
６時間、好ましくは約１時間反応させる。アシルヒドロ
キシルアミン生成物を、次にこの技術で知られた手段に
よって単離する。

アシルヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン及び
不飽和脂肪酸の活性化誘導体、例えばハロゲン化アシ
ル、無水物、混合無水物、アルキルエステル、置換又は
非置換フェニルエステル、チオアルキルエステル、チオ
フェニルエステル、アシルイミダゾール、などとの間の
反応によっても製造できる。反応は水性有機又は有機溶
媒中で、例えばメタノール、アセトニトリル又はアセト
ン中で０℃〜溶媒の還流温度に於いて１〜48時間実施さ
れる。別の方法として、アシルヒドロキシルアミンは、
Chemical Reviews.32,395（1943）に記載されるように
第一級ニトロ誘導体（式１、Ｘ＝NO₂）の酸触媒転移に
よって製造することが出来る。この反応は水性有機又は
有機溶媒、例えばメタノール、エタノール及びジオキサ
ン中で０℃〜100℃に於いて１〜24時間、強酸、例えば
硫酸又は塩酸の存在下で実施される。不飽和脂肪酸のア
シルヒドロキシルアミン誘導体もＸ＝CHNOHである式１
のオキシム誘導体を、例えばChemical Reviews,33,225
（1943）に記載されるように過酸化水素を用いて酸化す
ることによっても得ることが出来る。この反応はメタノ
ール又はジクロロメタンなどの溶媒中で０℃〜35℃に於
いて１〜６時間実施される。

本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精
製は、望まれるならば任意の適当な分離又は精製手順、
例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィー又は厚層クロマトグラフィ
ー、又はこれらの手順の組み合わせによって実施でき
る。適当な分離及び単離手順の特定の例示は、以下の実
施例を参照することによって知ることが出来る。しかし
ながら他の均等な分離又は単離手順も使用され得る。

ＸがCO₂H、Ｃ（Ｏ）NHOH又は1H−テトラゾール−５−
イルである本発明の化合物の製薬上受け入れられる塩
は、式１のカルボン酸、アシルヒドロキシルアミン又は
テトラゾール化合物を、少なくとも１当量の製薬上受け
入れられる塩基で処理することによってつくられる。代
表的な製薬上受け入れられる塩基は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カル
シウム、金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシ
ド、トリメチルアミン、リジン、カフェインなどであ
る。反応は水中で単独又は不活性の水混和性の有機溶媒
と組み合わせて又は適当な有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、などの中で約０℃〜約100℃、好まし
くは室温に於いて実施される。典型的な不活性の水に混
和性の有機溶媒には、メタノール、エタノール、又はジ
オキサンが含まれる。式１の化合物の使用する塩基に対
するモル比は、任意の適当な塩に望まれる比率を与える
ように選択される。

無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガ
ン塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンガン、など
が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリ
ウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム
塩である。製薬上受け入れられる有機の無毒性塩基から
誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン
類、天然の置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオ
ン交換樹脂を含めた置換アミン類、例えばイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２
−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタ
ノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイ
ン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミ
ン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミ
ン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペ
リジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に好ま
しい有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチル
アミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘ
キシルアミン、コリン及びカフェインである。

塩生成物も慣用の手段で単離される。例えば反応混合
物を蒸発乾固し、塩を更に慣用方法で精製できる。式１
の化合物の塩は、塩の異なる溶解度を利用することによ
り、又は適当に付加されたイオン交換樹脂で処理するこ
とにより交換することが出来る。

ロイコトリエンの生合成を予防的に抑制するか又は現
存するアレルギー又は炎症状態を処置するのに必要な本
発明のフッ素化アラキドン酸誘導体の量は、使用される
特定の投与物、処置期間、処置される患者の年齢及び性
及び処置される病気の性質及び程度に依存して広く変化
し得る。投与されるべき活性成分の合計量は、一般に1m
l/kg〜150mg/kgの範囲であり、好ましくは3mg/kg〜25mg
/kgである。例えば、平均70kgの人患者は、一日当り活
性化合物約70mg〜約10gを要する。単位投与物は25〜500
mgの活性成分を含有し得、一日当り１又はそれ以上の回
数投与され得る。式１の活性化合物は、慣用の投与単位
形態を使用して経口的、非経口的又は局所的に製薬上の
担体とともに投与され得る。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のため
には化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸
薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、
懸濁液、又は乳化液に処方できる。固体単位投与形は、
例えば表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳
糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びコーンスターチを含有
する慣用の硬質又は軟質殻ゼラチン系であり得るカプセ
ルで良い。別の具体例に於いて本発明の化合物は、乳
糖、庶糖、及びコーンスターチなどの慣用の錠剤基剤を
結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチ
ン、崩壊剤であって投与の後に錠剤の破壊及び溶解を助
ける目的の、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コー
ンスターチ、及びグアーゴム、錠剤顆粒の流れを改良し
錠剤ダイ及びパンチの表面に錠剤物質が付着することを
防止する目的の潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又
はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、又はステアリン酸亜鉛、錠剤の美的な品質を増強
し、錠剤を患者により受け入れやすくするための染料、
着色剤、及び香味剤と組み合わせて錠剤化することがで
きる。経口液体投与形に使用するための適当な賦形薬に
は、希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばエタノー
ル、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール
類に製薬上受け入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳
化剤を添加したもの又は添加しないものが含まれる。

本発明の化合物は又非経口的に、即ち皮下、静脈内、
筋肉内、又は腹腔内に滅菌液体又は液体の混合物、例え
ば水、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、アル
コール、例えばエタノール、イソプロパノール、又はヘ
キサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレ
ングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロー
ルケタール、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレング
リコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリ
セリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドに製薬上受け
入れられる表面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、
例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチ
ルセルロース、又は乳化剤及び他の製薬上の助剤を加え
たもの又は加えないもの等の滅菌液体、又は液体の混合
物であり得る製薬担体を有する生理学上受け入れられる
希釈剤中の注射可能な化合物の投与体として投与するこ
とが出来る。本発明の非経口処方中に使用できる油の例
は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えばピー
ナツ油、大豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ
油、ペトロラタム及び鉱油のものである。適当な脂肪酸
には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン
酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイ
ン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適当
な石鹸には脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及
びオリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽
イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハ
ライド、アルキルピリジニウムハライド、及びアルキル
アミンアセテート、陰イオン洗剤、例えばアルキル、ア
リール、及びオレフィンスルホネート類、アルキル、オ
レフィン、エーテル、及びモノグリセリドサルフェート
類、及びスルフォサクシネート類、ノニオン性洗剤、例
えば脂肪族アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミ
ン類、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体
類、及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピ
オネート類、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アン
モニウム塩、並びにそれらの混合物が含まれる。本発明
の非経口組成物は、典型的には、溶液中に活性成分を約
0.5〜約25重量％含有する。防腐剤及び緩衝剤も使用す
ると有利である。注射の場所での刺激を最小にするか除
去するためにそのような組成物は約12〜約17の親水−親
油バランス（HLB）を有する非イオン性表面活性剤を含
有し得る。そのような処方中の表面活性剤の量は、約５
〜約15重量％の範囲である。表面活性剤は上記のHLBを
有する単一の成分であるか又は所望のHLBを有する２又
はそれ以上の成分の混合物であり得る。非経口処方中に
使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン
脂肪酸エステルの類、例えばソルビタンモノオレエート
及びエチレンオキシドとプロピレンオキシド／プロピレ
ングリコール縮合により形成される疎水基剤との高分子
量アダクトである。

本発明の化合物を含有するエロゾル又はスプレー組成
物は、皮膚又は粘膜に適用できる。そのような組成物
は、微粉化された固体又は式１の化合物の溶液を含有
し、又溶媒、緩衝液、表面活性剤、香料、抗微生物剤、
抗酸化剤、及び推進剤を含有し得る。そのような組成物
は、加圧下に推進剤によって適用されるか又はガス状の
推進剤を使用することなく圧縮可能なプラスチックスプ
レー瓶、ネブライザー、又は噴霧器によって適用され得
る。好ましいエロゾル又はスプレー組成物は、鼻用スプ
レーである。

活性成分は又式１の化合物が抑制された均一な速度で
不活性又は生物によって腐食され得る担体から拡散、浸
透、又は担体の崩壊によって治療期間の間に徐々に放出
される持続放出系によって投与することが出来る。抑制
された放出の薬物分配系は皮膚又は頬、舌下、又は鼻内
の膜に使用されるあてもの又は包帯の形態、目の盲管中
に挿入された目挿入物、又は経口的に投与される徐々に
腐食する錠剤又はカプセル又は胃腸レザヴォワの形態で
あり得る。そのような持続放出分配系によって投与する
ことは、体の組織が常に長い期間にわたって治療上又は
予防上有効な式１の化合物の投与物に暴露されることを
可能にする。持続放出系によって投与される化合物の単
位投与物は、およそ毎日の有効投与量に担体が宿主の体
の上又は中に残っている最大日数をかけたものであるだ
ろう。持続放出担体は、固体又は多孔性マトリックスの
形態又はレザヴォワの形態であり得、修飾した又は未修
飾のセルロース、澱粉、ゼラチン、コラーゲン、ゴム、
ポリオレフィン類、ポリアミド類、ポリアクリレート
類、ポリアルコール類、ポリエーテル類、ポリエステル
類、ポリウレタン類、ポリスルホン酸、ポリシロキサン
類、及びポリイミド類並びにこれらのポリマーの混合物
及び共重合体を含めた１又はそれ以上の天然又は合成重
合体から形成され得る。式１の化合物は純粋な形態で持
続放出担体に入れることが出来、又は持続放出担体をつ
くる重合体を含めた任意の適当な液体又は固体賦形薬中
に溶解することが出来る。

〔実施例〕

実施例 １ ５−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエン酸の製造 標題化合物はフルオロマレイン酸から次の様に製造し
た。

1A.フルオロマレイン酸ジメチルエステルの製造 フルオロマレイン酸（37.14g、0.277モル）をエーテ
ル中で０℃で過剰の0.5Mのジアゾメタンエーテル溶液で
黄色の着色が安定になるまでエステル化した。溶媒を蒸
発すると純粋なジエステルが油として得られた（44.71
g、99.5％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）:3.78（s,3）、3.
86（s,3）、6.06（d,J_HF＝15.5Hz,1）。

1B.（Ｅ）1,4−ジヒドロキシ−２−フルオロ−２−ブテ
ンの製造 −10℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（250ml）
中の1Aで製造したジエステル（20g、0.123モル）の溶液
にアルゴン下でヘキサン（568ml）中の1.2Mジイソブチ
ルアルミニウムハイドライド（DIBAL）を、反応混合物
の温度を０℃に保持しながら滴下した。混合物を０℃で
１時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。混合物を再度０
℃に冷却し、メタノール（25ml）を滴下して過剰のDIBA
Lをなくした。次にアルミニウム塩を濾過できる生成物
が得られるまで加えた塩化アンモニウムの水性飽和溶液
で沈澱させた。灰白色の固体を濾過し、フィルターケー
キを10％メタノールを含有する酢酸エチルで洗浄した。
溶媒を減圧下で蒸発させた。生じる油をシリカゲル上で
純粋な酢酸エチルを溶離剤として使用してクロマトグラ
フィーにかけた。標題ジオールが油として得られた（5.
4g、41％）。NMR（H¹,CD₃OD,360MHz）:4.13（dd,J_HH＝8
Hz,J_HF＝1.5Hz,2）、4.23（d,J_HF＝21Hz,2）、5.43（d
t,J_HF＝20Hz,J_HH＝8Hz,1）。

1C.（Ｅ）−１−クロロ−３−フルオロ−４−（２−テ
トラヒドロピラニロキシ）−２−ブテンの製造 塩化メチレン（80ml）中のＮ−クロロサクシンイミド
（2.76g、18ミリモル）の溶液に０℃のジメチルスルフ
ィド（1.32ml、18ミリモル）を加え、混合物を０℃で15
分間撹拌した。次に−25℃に冷却後、1Bからのジオール
（1.74g、16.4ミリモル）の塩化メチレン（40ml）中の
ものを滴下した。混合物を連続して−25℃で30分間、０
℃で３時間、そして最後に室温で30分間撹拌した。ジヒ
ドロピラン（3ml、32.8ミリモル）及びピリジニウムパ
ラトルエンスルホネート430mg、1.6ミリモル）を加え
た。このように混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合
物を水で洗浄し、塩水で飽和させた。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。濾過してシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
の9:1混合物で溶離すると標題のクロライドを油として
得た（2.69g、79％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）：特徴的
なピーク4.15（dd,J_HH＝8Hz,J_HF＝1Hz,2）、4.23（d,J
_HF＝20Hz,2）、4.68（幅広s,1）、5.55（dt,J_HH＝8Hz,J
_HF＝20Hz,1）。

1D.（Ｅ）１−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−
３−フルオロ−４−（２−テトラヒドロピラニロキシ）
−２−ブテンの製造 テトラヒドロフラン（60ml）中の1,3−ジチアン（1.5
5g、12.9ミリモル）の−30℃に冷却された溶液にヘキサ
ン（9.77ml、12.9ミリモル）中の1.32M n−ブチルリチ
ウム溶液を滴下し、混合物を−30℃で30分間撹拌した。
次に混合物を−40℃に冷却し、1Cで製造されたクロライ
ド（2.69g、12.9ミリモル）のテトラヒドロフラン（10m
l）中のものを滴下した。反応を30分間−40℃で撹拌
し、そして０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化ア
ンモニウムで停止させ、テトラヒドロフランを減圧下で
蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し、水で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにかけてヘキサン及び酢酸エチル8:2混合物で溶
離すると油として標題ジチアンを得た（3.34g、90
％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的なピーク:4.00（t,
J_HH＝7Hz,1）、4.21（d,J_HF＝20Hz,2）、4.7（幅広ピー
ク,1）、5.40（dt,J_HF＝20Hz,J_HH＝8HZ,1）。

1E.（Ｅ）１−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−
３−フルオロ−４−オール−２−ブテンの製造 1Dで製造したテトラヒドロピラニル誘導体をメタノー
ルに溶解した。ピリジニウムパラトルエンスルホネート
（0.3g、1.2ミリモル）を加え、混合物を2.5時間還流さ
せた。メタノールを減圧下で蒸発した。残留物をエーテ
ル中に溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサン及び
酢酸エチル1:1混合物で溶離すると標題アルコールを白
色結晶として得た（2.11g、91％）。ヘキサン及びエー
テルの混合物中での再結晶によって分析的に純粋な試料
が得られた。融点33.5〜34.5℃。NMR（H¹,CDCl₃,60MH
z）特徴的なピーク:4.0（t,J_HH＝7Hz,1）、4.18（d,J_HF
＝20Hz,2）、5.25（dt,J_HF＝20Hz,J_HH＝8Hz,1）。C₈H₁₃
FOS₂に対する分析計算値:C,46.13;H,6.29。実測値:C,4
6.28;H,6.01。

1F.（Ｅ）４−クロロ−１−（1,3−ジチア−２−シクロ
ヘキシル）−３−フルオロ−２−ブテンの製造 1Eで製造したアルコール（1.9g、9.13ミリモル）を乾
燥塩化メチレン（70ml）中に溶解した。混合物を０℃に
冷却し、１−クロロ−N,N′,2−トリメチルプロペニル
アミン（1.23g、9.2ミリモル）を加えた。混合物をアル
ゴン下で15分間撹拌した。塩化メチレンを減圧下で蒸発
させた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、9:1のヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離し
て期待されるクロライドを油として得た（1.98g、96
％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的なピーク:4.05（t,
J_HH＝7Hz,1）、4.13（d,J_HF＝21Hz,2）、5.36（dt,J_HF
＝18Hz,J_HH＝8Hz,1）。

1G.（Ｅ）７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−
５−フルオロ−５−ヘプテナールの製造 テトラヒドロフラン（21ml）中のＮ−アリル−N,N′,
N″−ペンタメチルホスホルアミド（1.5g、7.32ミリモ
ル）の−78℃に冷却した溶液にヘキサン（5.55ml、7.32
ミリモル）中のｎ−ブチルリチウム1.32Mを滴下した。
混合物をアルゴン下で−78℃で１時間撹拌した。生じる
赤−オレンジ色の溶液にテトラヒドロフラン（10ml）中
の1Fで製造したクロライドを−78℃で滴下した。混合物
を−78℃で１時間撹拌し、次に２時間以内に０℃に暖
め、０℃で30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で停止させ、テトラヒドロフランを減圧下で
蒸発した。生じる油を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し
て、減圧下で濃縮すると油が得られた。この油をエーテ
ル（36.5ml）中に溶解し、室温で２時間2Nの塩酸水溶液
（36.5ml）とともに撹拌した。有機相を２回水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下に濃
縮すると油（1.45g）が得られた。シリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及びヘキ
サンの25:75混合物で溶離すると所望のアルデヒドが油
として得られた（1.014g、56％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MH
z）特徴的なピーク:4.01（t,J_HH＝7Hz,1）、5.13（dt,J
_HF＝21Hz,J_HH＝7Hz,1）、9.4（t,J_HH＝1Hz,1）。

1H.（Ｅ）７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−
５−フルオロ−５−ヘプテノールの製造 1G（0.937g、3.77ミリモル）中で製造したアルデヒド
をメタノール（20ml）中に溶解し、０℃に冷却した。水
素化ホウ素ナトリウム（0.071g、1.87ミリモル）を加
え、混合物を30分間撹拌した。アセトンを加えて、過剰
の水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、次に反応混合物
を酢酸で酸性にした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留
物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して定量的
な収率で油として標題アルコールを得た。NMR（H¹,CDCl
₃,60MHz）特徴的なピーク４（t,J_HH＝7Hz,1）、5.1（d
t,J_HF＝21Hz,J_HH＝8Hz,1）。

1I.（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−５−フル
オロ−５−ヘプテンの製造 乾燥塩化メチレン（50ml）中の1Hで製造したアルコー
ル（2.15g、9.26ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
（2ml、14.3ミリモル）、ｔ−ブチルジフェニルクロロ
シラン（2.65ml、10.2ミリモル）及びジメチルアミノピ
リジン（45mg）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌し
た。反応混合物を一度水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム
上で乾燥した。濾過して減圧下で蒸発させると油が得ら
れた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル及びヘキサンの8:92混合物で溶離する
と油として所望のシリルエーテルが得られた（4.12g、9
4％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的なピーク1.06（s,
9）、3.96（t,J_HH＝7Hz,1）、5.06（dt,J_HF＝21Hz,J_HH
＝8Hz,1）、7.23〜7.80（m,10）。

1J.（Ｅ）８−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
４−フルオロ−３−オクテノールの製造 乾燥塩化メチレン（15ml）中のトリメチロキソニウム
テトラフルオロボレート（0.44g、2.97ミリモル）の懸
濁液に室温で1Iで製造されたジチアラン（1.45g、2.97
ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に炭酸
カルシウム（0.6g、5.94ミリモル）を含有しているアセ
トンと水の9:1混合物（5ml）を加え、混合物を一夜室温
で撹拌した。沈澱を濾去し、飽和塩水で希釈の後混合物
をエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。生じた
油をエタノール中（10ml）に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム（56mg、1.48ミリモル）を加えた。混合物を30分
間０℃で撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムをア
セトンと反応させ混合物を酢酸で酸性にし、減圧下で濃
縮した。残留物を水にとり、エーテルで３回抽出した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮すると油が得られた。シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ酢酸エチル及びヘキサンの28:7
2混合物で溶離すると油として標題アルコールを得た
（0.813g、74％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的なピ
ーク:1.06（s,9）、3.4〜3.8（m,4）、5.0（dt,J_HF＝21
Hz,J_HH＝8Hz,1）、7.2〜7.76（m,10）。

1K.（Ｅ）７−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
４−フルオロ−１−メシロキシ−３−オクテンの製造 −10℃に冷却したトリエチルアミン（0.43ml、3.05ミ
リモル）を含有する乾燥塩化メチレン（10ml）中の1Jで
製造したアルコール（0.813g、2.03ミリモル）の溶液に
メシルクロライド（0.2ml、2.23ミリモル）を滴下し
た。混合物を−10℃で15分間撹拌し、次に室温に暖め
た。反応混合物を水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、期待され
るメシレートを油として得、これを更に精製することな
く使用した。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的なピーク:1.
06（s,9）、2.09（s,3）、4.1（t,J_HH＝7Hz,2）、4.96
（dt,J_HF＝20Hz,J_HH＝8Hz,1）、7.16〜7.83（m,10）。

1L.（Ｅ）１−ブロモ−８−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リロキシ）−４−フルオロ−３−オクテンの製造 ベンゼン（50ml）中の1Kで製造したメシレート（0.98
5、2.03ミリモル）の溶液に乾燥アンバーリスト−Ａ−2
6Br形（4.2g）を加え、混合物を一夜撹拌しながら還流
した。減圧下で濾過及び蒸発すると油が得られた（0.86
g）。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサンと酢酸エチルの98:2混合物で溶離すると
油として標題ブロマイドを得た（0.825g）。NMR（H¹,CD
Cl₃,60MHz）特徴的なピーク:1.06（s,9）、3.25（t,J_HH
＝7Hz,2）、3.66（m,2）、5.0（dt,J_HF＝21Hz,J_HH＝8H
z,1）、7.2〜7.7（m,10）。

1M.（Ｅ）８−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
４−フルオロ−３−オクテニルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイドの製造 乾燥アセトニトリル（10ml）中の1Lで製造したブロマ
イド（0.825g、1.78ミリモル）及びトリフェニルホスフ
ィン（0.61g、2.31ミリモル）の混合物を48時間還流し
た。減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて塩化メチレンとメタノー
ルの9:1混合物で溶離すると、期待されるホスホニウム
ブロマイドが泡状として得られた（0.982g、81％）。

1N.（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
５−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエンの製造 テトラヒドロフラン（10ml）中のジイソプロピルアミ
ン（0.15ml、1.08ミリモル）の−78℃に冷却した溶液に
ｎ−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン中溶液（0.68ml、1.
08ミリモル）を滴下した。混合物を−10℃に暖め、次に
再度−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン（4ml）中
の1Mで製造したホスホニウムブロマイド（0.787g、1.08
ミリモル）を滴下し、混合物を−78℃で30分間撹拌し
た。ヘキサメチルホスホニックトリアミド（0.5ml）を
加え、反応混合物を−30℃に暖めた。テトラヒドロフラ
ン（2ml）中の（Ｚ）３−ドデセナール（0.187g、0.97
ミリモル）を滴下し、混合物を−30℃で２時間、そして
０℃で30分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液
を加え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残
留物を水と取り出し、エーテルで３回抽出した。有機相
を２回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過
して溶媒を蒸発させると油が得られた。シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンとベン
ゼンの9:1混合物で溶離すると期待されるトリエンが得
られた（298mg、56％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的
なピーク:3.65（m,2）、4.66〜5.60（m,5）、7.16〜7.8
6（m,10）。

10.5−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエノールの製造 テトラヒドロフラン（5ml）中の1Nで製造したシリル
エーテル（237mg、0.43ミリモル）の溶液にテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオライドトリハイドレート
（205mg、0.65ミリモル）を加えた。混合物を室温で２
時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩
化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。濾過して減圧下で濃縮すると油が得られた。
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチルとベンゼンの15:95混合物で溶離すると期待
されるアルコールを油として得た（119mg、88％）。NMR
（H¹,CDCl₃,360MHz）特徴的なピーク:2.32（dm,J_HF＝2
1.6Hz,2）、2.72（t,J_HH＝7Hz,2）、3.73（m,2）、5.09
（dt,J_HF＝21.6Hz,J_HH＝8Hz,1）、5.39（m,4）。

1P.5−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエン酸の製造 アセトン（3ml）中の10で製造したアルコール（119m
g、0.38ミリモル）の０℃に冷却した溶液に2.67Mジョー
ンズ試薬をオレンジ色が安定になるまで15分間かけて滴
下した。混合物を15分間０℃で撹拌した。過剰のジョー
ンズ試薬をイソプロパノールと反応させた。アセトンを
減圧下で加熱することなく蒸発させた。残留物を水とと
もに取り出し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると
油が残った（90mg）。シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチルとベンゼンの15:85混
合物で溶離すると純粋な酸が得られた（55mg、45％）。
NMR（H¹,CDCl₃,360MHz）:0.87（t,J_HH＝6.92Hz,3）、1.
245〜1.45（m,20）、1.86（クイント,J_HH＝7.25Hz,
2）、2.01（m,6）、2.16（dt,J_HF＝22Hz,J_HH＝7.28Hz,
2）、2.4（t, J_HH＝7.41Hz,2）、2.64（t,J_HH＝7.52H
z,2）、5.06（dt,J_HF＝21.5Hz,J_HH＝8Hz,1）、5.24〜5.
44（m,4）。

実施例 ２ ６−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエン酸の製造 標題化合物を（Ｅ）１−クロロ−３−フルオロ−４−
（２−テトラヒドロピラニロキシ）−２−ブテンからつ
くった。

2A.（Ｅ）６−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラ
ニロキシ）−５−ヘプテナールの製造 −78℃に冷却したテトラヒドロフラン（30ml）中のＮ
−アリル−N,N′,N″−ペンタメチルホスホルアミド
（2.50g、11.99ミリモル）の溶液にヘキサン（7.74ml、
11.93ミリモル）中のｎ−ブチルリチウム1.55Mを滴下し
た。混合物をアルゴン下で−78℃で１時間撹拌した。生
じる赤橙色溶液にテトラヒドロフラン（15ml）中の1Cで
製造したクロライドを−78℃で滴下した。混合物を１時
間−78℃で撹拌し、次に２時間以内に０℃に暖め、０℃
で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液
で停止させ、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ
た。生じる油を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で濾過
して濃縮すると油が得られた。この油をエーテル（60m
l）中に溶解し、室温で２時間2N塩酸（60ml）とともに
撹拌した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると油（2.10g）
を得た。粗混合物のNMRは、THPがほとんど開裂されてい
ることを示した。塩化メチレン（100ml）中の粗製油の
溶液にジヒドロピラン（2.1ml）及びピリジニウムパラ
トルエンスルホネート（0.236g）を加え、混合物を室温
で一夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濾過して濃縮す
ると油（3g）が得られた。シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとヘキサンの25:7
5混合物で溶離すると油としてアルデヒド（1.74g、64
％）が得られた。NMR（H¹,CDCl₃,360MHz）特徴的なピー
ク:4.18（ABX系のAB部分,J_HH＝13Hz, 4.68（t,J_HH＝3.4Hz,1）、5.25（dt,J_HH＝8.2Hz,J_HF＝2
0.4Hz,1）、9.77（t,J_HH＝1.5Hz,1）。

2B.（Ｅ）６−フルオロ−7,12−テトラヒドロピラニロ
キシ）−５−ヘプタノールの製造 2Aで製造したアルデヒド（1.34g、7.56ミリモル）を
メタノール（20ml）中に溶解し、０℃に冷却した。水素
化ホウ素ナトリウム（0.143g、3.78ミリモル）を加え、
混合物を30分間撹拌した。アセトンを加えて水素化ホウ
素ナトリウムの過剰と反応させた。溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濾過して濃
縮すると油として純粋なアルコールが得られた（1.66
g）。これは次の段階に精製することなく使用した。

2C.（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
６−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニロキシ）
−５−ヘプテンの製造 乾燥塩化メチレン（50ml）中の2Bで製造したアルコー
ル（1.66g、7.15ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
（1.7ml、11.34ミリモル）、ｔ−ブチルジフェニルクロ
ロシラン（1.7ml、8.31ミリモル）及びジメチルアミノ
ピリジン（40mg）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を水で一度洗浄し、次に硫酸ナトリウム
上で乾燥した。減圧下で濾過して蒸発すると油が得られ
た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルとヘキサンの10:90混合物で溶離する
と、油としてシリルエーテルが得られた（2.87g）。

2D.（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
６−フルオロ−５−ヘプテン−７−オールの製造 2Cで製造したテトラヒドロピラニル誘導体（2.26g、
4.8ミリモル）をメタノールに溶解した。テトラブチル
−1,3−ジイソチオシアナトジスタノキサン（30mg）を
加え、混合物を24時間還流させた。メタノールを減圧下
で蒸発した。残留物をエーテルに溶解し、水で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧
下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:8混合物で溶
離すると油としてアルコールが得られた（1.65g、92
％）。

2E.（Ｅ）７−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リロキシ）−６−フルオロ−５−ヘプテンの製造 2Dで製造したアルコール（1.1g、2.85ミリモル）を乾
燥塩化メチレン（20ml）に溶解した。混合物を０℃に冷
却し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニルア
ミン（0.51g、2.85ミリモル）を加えた。混合物をアル
ゴン下で15分間撹拌した。塩化メチレンを減圧下に蒸発
させた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの95:5混合物で溶離する
と油として期待されるブロマイドが得られた（1.24g、9
8％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的なピーク:1.05
（s,9）、3.65（m,2）、3.91（d,J_HF＝22Hz,2）、5.23
（dt,J_HF＝19Hz,J_HH＝7.5Hz,1）、7.26〜7.78（m,1
0）。

2F.（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−６−フル
オロ−５−ヘプテンの製造 テトラヒドロフラン（50m）中の−30℃に冷却された
ジチアラン（0.365g、3.04ミリモル）の溶液にヘキサン
（2ml、３ミリモル）中のｎ−ブチルリチウムの1.5M溶
液を滴下し、混合物を−30℃で30分間撹拌した。次に混
合物を−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン（10ml）中
の2Eで製造したブロマイド（1.24g、2.76ミリモル）を
滴下した。反応を−40℃で30分間撹拌し、０℃で２時間
撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムで停止させ、テトラ
ヒドロフランを減圧下に蒸発させた。残留物をエーテル
で希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エ
チルの95:5混合物で溶離すると油として所望のジチアラ
ンが得られた（0.524g、40％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MH
z）特徴的なピーク:1.03（s,9）、3.61（m,2）、4.23
（t,J_HH＝7.5Hz,1）、5.3（dt,J_HF＝21Hz,J_HH＝7.5Hz,
1）、7.16〜7.83（m,10）。

2G.（Ｅ）８−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
３−フルオロ−３−オクテノールの製造 乾燥塩化メチレン（4ml）中の2Fで製造したジチアラ
ン（0.424g、0.86ミリモル）の溶液に室温でトリメチル
オキソニウムテトラヒルオロボレート（0.125g、0.86ミ
リモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に炭酸カ
ルシウム（0.172g、1.72ミリモル）を含有するアセトン
と水の9:1混合物（2ml）を加え、混合物を室温で一夜撹
拌した。沈澱物を濾去し、そして飽和塩水で希釈後、混
合物を３回エーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると油が得られ
た。生じる油をエタノール（5ml）中に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム（19mg、0.50ミリモル）を加えた。混
合物を０℃で30分間撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナト
リウムをアセトンと反応させ混合物を酢酸で酸性にし、
減圧下に濃縮した。残留物を水に取り出し、エーテルで
３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮すると油が得られた。シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルと
ヘキサンの25:75混合物で溶離すると油として所望のア
ルコールが得られた（0.168g、49％）。

2H.（Ｅ）１−ブロモ−８−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リロキシ）−３−フルオロ−３−オクテンの製造 2Gで製造したアルコール（0.168g、0.42ミリモル）を
乾燥塩化メチレン（5ml）中に溶解した。混合物を０℃
に冷却し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニ
ルアミン（75mg、0.42ミリモル）を加えた。混合物をア
ルゴン下で30分間撹拌した。塩化メチレンを減圧下で蒸
発させた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの95:5混合物で溶離す
ると期待されるブロマイドが油として得られた（0.112
g、57％）。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）特徴的なピーク:1.0
5（s,9）、2.66（dt,J_HF＝21Hz,J_HH＝7Hz,2）、3.40
（t,J_HH＝7Hz,2）、3.61（m,2）、5.1（dt,J_HF＝22Hz,J
_HH＝7.5Hz,1）、7.16〜7.76（m,10）。

2I.（Ｅ）８−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
３−フルオロ−３−オクテニルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイドの製造 乾燥アセトニトリル（5ml）中の2Hで製造したブロマ
イド（0.112g、0.24ミリモル）及びトリフェニルホスフ
ィン（0.083g、0.31ミリモル）の混合物を48時間還流さ
せた。減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンとメタノ
ールの9:1混合物で溶離すると、期待されるホスホニウ
ムブロマイドを泡として得た（0.097g、56％）。NMR（H
¹,CDCl₃,90MHz）特徴的なピーク:1.0（S,9）、3.6（t,J
_HH＝6Hz）、3.76〜4.16（m,2）、4.96（dt,J_HF＝21Hz,J
_HH＝7.5Hz,1）、7.23〜8.05（m,25）。

2J.（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
５−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエンの製造 テトラヒドロフラン（2ml）中のジイソプロピルアミ
ン（0.02ml、0.14ミリモル）の−78℃に冷却した溶液に
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.5M溶液（0.09ml、0.
13ミリモル）を滴下した。混合物を−10℃に暖め、次に
−78℃に再度冷却した。テトラヒドロフラン（1ml）中
の2Iで製造したホスホニウムブロマイド（0.093g、0.12
ミリモル）を滴下し、混合物を−78℃で45分間撹拌し
た。ヘキサメチルホスホニックトリアミド（0.25ml）を
加え、反応混合物を−25℃に暖めた。テトラヒドロフラ
ン（1ml）中の（Ｚ）３−ドデセナール（0.022g、0.12
ミリモル）を滴下し、混合物を−25℃で30分間そして０
℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を
加え、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させた。残留
物を水に取り出し、３回エーテルで抽出した。有機相を
２回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し
て溶媒を蒸発させると油が得られた。シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エ
チルの99:1混合物で溶離すると、期待されるトリエンが
得られた（58mg、81％）。NMR（H¹,CDCl₃,90MHz）特徴
的なピーク:2.95（dd,J_HF＝22Hz,J_HH＝6Hz,2）、3.66
（t,J_HH＝6Hz,2）、５（dt,J_HF＝21Hz,J_HH＝7.5Hz,
1）、5.23〜5.66（m,4）、7.3〜7.85（m,10）。

2K.6−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエノールの製造 テトラヒドロフラン（2ml）中のシリルエーテル（58m
g、0.1ミリモル）の溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドトリハイドレート（50mg、0.15ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を
減圧下に蒸発した。残留物を塩化メチレンに溶解し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して減圧
下に濃縮すると油が得られた。シリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとヘキサンの
2:8混合物で溶離すると油として期待されるアルコール
が得られた（21mg、68％）。

2L.6−フルオロ−5,8,14−エイコサトリエン酸の製造 アセトン（2ml）中の2Kで製造されたアルコール（21m
g、0.067ミリモル）の０℃に冷却した溶液にオレンジ色
が安定になるまで2.67Mジョーンズ試薬を滴下した。混
合物を15分間０℃で撹拌した。過剰のジョーンズ試薬を
イソプロパノールと反応させた。アセトンを加熱するこ
となく減圧下に蒸発させた。残留物を水に取り出し、酢
酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過して減圧下に濃縮すると油が残った（20m
g）。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチルとヘキサンの25:75混合物で溶離する
と純粋な標題酸が得られた（14mg、64％）。NMR（H¹,CD
Cl₃,360MHz）:0.89（t,J_HH＝〜7Hz,3）、1.21〜1.45
（m,10）、1.51（クイント,J_HH〜7Hz,2）、1.98〜2.12
（m,8）、2.37（t,J_HH〜7Hz,2）、2.96（dd,J_HF＝23Hz,
J_HH＝6.8Hz,2）、4.98（dt,J_HH＝21.2Hz,J_HH＝7.9Hz,
1）、5.3〜5.5（m,4）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−271246（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−271234（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、R₃は水素又は直鎖（C₁〜C₄）アルキルである〕
   の化合物、並びに製薬上受け入れられるその塩。
2. 【請求項２】R₃がエチル基である請求項７に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】式 〔式中、R₃は水素又は直鎖（C₁〜C₄）アルキルである〕
   の化合物又は製薬上受け入れられるその塩の治療上有効
   量を含んでいる、５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
4. 【請求項４】R₃がエチル基である請求項３に記載の阻害
   剤。
5. 【請求項５】式 〔式中、R₃は水素又は直鎖（C₁〜C₄）アルキルである〕
   の化合物又は製薬上受け入れられるその塩の治療上有効
   量を含んでいる、喘息治療剤。
6. 【請求項６】R₃がエチル基である請求項５に記載の治療
   剤。
7. 【請求項７】式 〔式中、R₃は水素又は直鎖（C₁〜C₄）アルキルである〕
   の化合物並びに製薬上受け入れられるその塩を製造する
   方法に於いて 式 〔式中R₃は前に定義の通りである〕のアルコールを酸化
   し、カルボン酸を単離することからなる方法。