HU199412B - Process for producing fluorinated arachidonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing fluorinated arachidonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU199412B HU199412B HU885683A HU568388A HU199412B HU 199412 B HU199412 B HU 199412B HU 885683 A HU885683 A HU 885683A HU 568388 A HU568388 A HU 568388A HU 199412 B HU199412 B HU 199412B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- mmol
- fluoro
- compounds
- Prior art date
Links
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 abstract description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 9
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CUPJWQCHAMSLIR-XBXARRHUSA-N 2-[(e)-4-chloro-2-fluorobut-2-enoxy]oxane Chemical compound ClC/C=C(/F)COC1CCCCO1 CUPJWQCHAMSLIR-XBXARRHUSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- OISKHJXTRQPMQT-OWOJBTEDSA-N (e)-2-fluorobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\F)C(O)=O OISKHJXTRQPMQT-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical class [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 5
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HBBONAOKVLYWBI-KTKRTIGZSA-N (z)-dodec-3-enal Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CC=O HBBONAOKVLYWBI-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 5-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/C(OO)CCCC(O)=O JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 0.000 description 2
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- LHCJQESJQYBNCW-YDBMBEKPSA-N (5e,8z,11z,14z)-6-fluoroicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C(F)=C/CCCC(O)=O LHCJQESJQYBNCW-YDBMBEKPSA-N 0.000 description 1
- CZSUSLJCVXZKJR-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-6-fluorohept-5-enoxy)-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCCC=C(F)CBr)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 CZSUSLJCVXZKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSXBPZEKYUCII-SREVYHEPSA-N (z)-dodec-6-enal Chemical compound CCCCC\C=C/CCCCC=O RKSXBPZEKYUCII-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABYYIXYBKFZPT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Br)=C(C)C RABYYIXYBKFZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 12-HETE Chemical compound CCCCCC=CCC(O)C=CC=CCC=CCCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 12-HETE Natural products CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15(S)-HETE Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 1
- BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 15-HPETE Chemical compound CCCCCC(OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 0.000 description 1
- CUPJWQCHAMSLIR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorobut-2-enoxy)oxane Chemical compound ClCC=C(F)COC1CCCCO1 CUPJWQCHAMSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYCAHWTAGERBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-fluorobut-2-enyl)-1,3-dithiane Chemical compound ClCC(F)=CCC1SCCCS1 IOYCAHWTAGERBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNDFETYEWPEMP-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobut-2-ene-1,4-diol Chemical compound OCC=C(F)CO GUNDFETYEWPEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHZMAVSEZYWGQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroicosa-5,8,14-trien-1-ol Chemical compound CCCCCC=CCCCCC=CCC=C(F)CCCCO QEHZMAVSEZYWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPQVSANDFZUOQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyicosa-6,8-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)CCCC(O)=O OOPQVSANDFZUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQLMRVEMRKDIL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoroicosa-5,8,14-trien-1-ol Chemical compound CCCCCC=CCCCCC=CCC(F)=CCCCCO TUQLMRVEMRKDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYHMSPUUAAULV-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-dithian-2-yl)-5-fluorohept-5-en-1-ol Chemical compound OCCCCC(F)=CCC1SCCCS1 MZYHMSPUUAAULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTTWHCAYROXCB-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-dithian-2-yl)-5-fluorohept-5-enal Chemical compound O=CCCCC(F)=CCC1SCCCS1 HJTTWHCAYROXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQBAUJLUFOGRP-UHFFFAOYSA-N 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-3-fluorooct-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCCC=C(F)CCO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WEQBAUJLUFOGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXMPWRMIMOMBMA-UHFFFAOYSA-N 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-fluorooct-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCCC(F)=CCCO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 SXMPWRMIMOMBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- WTSFSHKBLQFQIM-UHFFFAOYSA-N BrCCC(=CCCCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)F Chemical compound BrCCC(=CCCCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)F WTSFSHKBLQFQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWCQJMMACREIY-LPYMAVHISA-N C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)(OC(CC\C(F)=C/CCOS(C)(=O)=O)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)(OC(CC\C(F)=C/CCOS(C)(=O)=O)C)C1=CC=CC=C1 GUWCQJMMACREIY-LPYMAVHISA-N 0.000 description 1
- IQCUKEVUGPZKQV-BUVRLJJBSA-N C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCCC\C=C(\F)COC1CCCCO1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCCC\C=C(\F)COC1CCCCO1 IQCUKEVUGPZKQV-BUVRLJJBSA-N 0.000 description 1
- BNTKVHNGKZTAKA-DEDYPNTBSA-N C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCC\C=C(\F)CO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCC\C=C(\F)CO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BNTKVHNGKZTAKA-DEDYPNTBSA-N 0.000 description 1
- RLYAPEYOJQIRFV-WEVVVXLNSA-N CC/C=C(\COC1OCCCC1)/F Chemical compound CC/C=C(\COC1OCCCC1)/F RLYAPEYOJQIRFV-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000160765 Erebia ligea Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine Chemical compound SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N Methyl Arachidonyl Fluorophosphonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCP(F)(=O)OC KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- DYMHVXIEFAOSNC-OWOJBTEDSA-N OCC(/C=C/O)F Chemical compound OCC(/C=C/O)F DYMHVXIEFAOSNC-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N crotyl alcohol Chemical compound CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UFJGNEVQYHKAKE-UHFFFAOYSA-N dithian-3-ol Chemical compound OC1CCCSS1 UFJGNEVQYHKAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZYORADXKKRAH-UHFFFAOYSA-N dithiane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCSS1 JCZYORADXKKRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004887 dithianes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XGTYEJCRSMWESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-2,3-difluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)=C(F)CBr XGTYEJCRSMWESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- HSHDOYQKHGCWCC-UHFFFAOYSA-N icosa-5,8-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CCC=CCCCC(O)=O HSHDOYQKHGCWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010046018 leukocyte inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N sulfotep Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OP(=S)(OCC)OCC XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás fluorozott arachidonsav-származékok előállítására.
Az emlősök különböző testszöveteiben, így a tüdőben, hízósejtekben, thrombocytákban és fehérvérsejtekben található lipoxidázok (lipoxigenázok) olyan enzimek, amelyek az arachidonsavat hidroperoxi-eikozatetraénsavvá (HPETES) oxidálják, amely a megfelelő hidroxi-eikozatetraénsavvá (HETES) redukálódik. A lipoxidázokat az arachidonsav oxidálódó helye szerint osztályozzuk. A thrombocyták az arachidonsavat 12-lipoxidázon keresztül 12-HETE-vé metabolizálják, míg a polimorph magvú leukocyták 5- és 15-lipoxidázokat tartalmaznak, amelyek az arachidonsavat 5-HPETE-vé és 15-HPETE-vé oxidálják, megfelelőleg.
Az 5-HPETE a leukotrien A4 prekurzora, s mint ilyen, a leukotriének két különböző csoportjának instabil prekurzora. Ezek közül az elsők a peptido-lipid leukotrién LTC4 és LTD4 úgy jönnek létre, hogy LTA4 reagál glutationnal, majd ezt követi a y-glutanil-transz-peptidázzal való reakció, melynek következtében létrejön a ciszteinil-glicin addukt. Ezek a vegyületek biológiailag aktív anyagok és az anaphylaxis (SRS-A) lassan ható anyagaiként ismeretesek. Ezek a leukotriének erőteljes simaizom összehúzó szerek, amelyek különösen hatékonyak a simaizmok esetében, de más szövetek esetében is van hatásuk, így elősegíti a nyálkaképződést, szabályozzák az ér-permeabilitás változásait és humán bőr esetében erős gyulladást okozó hatásuk is van. A leukotriének hatásos spazmogén anyagok a humán légcső, hörgő és a tüdő parenchymás része esetében. Aeroszolként beadva normál térfogatokban körülbelül 3800szor erősebb hatásúak, mint maga a hisztamin. In vitro kísérletek azt mutatják, hogy a humán tüdő- vagy humán hízósejtek antigén provokáció hatására jelentős mennyiségű leukotrién képződéssel és felszabadulással felelnek. Ezért tekintik a leukotriéneket az asztma és az anaphylaxis (allergiás sokk) fő közreműködőinek. A leukotriének második csoportjának legfontosabb vegyülete a leukotrién B4, amely egy dihidroxi-zsírsav. Ez a vegyület a neutrophyl leukocyták erőteljes kemoterápiás szere és ezeknek a sejteknek számos más funkcióját is befolyásolja. Hatással vannak más sejt típusokra, így a lymphocytákra is és például gátolni látszanak a leukocyta gátió faktor phytohemagglutinin-indukált kialakulását a T-lymphocytákban. A leukotrién B4 in vivő erőteljes hiperalgéziás szer is és egy neutrofil-függő mechanizmuson keresztül befolyásolni képes az ér-permeabilitás változásait.
A psoriasis olyan humán bőrbetegség, amely a népességnek körülbelül 2—6^-át érinti, és ezidáig nem találtak rá kielégítő terápiát. A psoriasisos sérülések kifejlődésében a legkorábbi fejlemények egyike, hogy a szóbanforgó bőrfelüietre odagyülekeznek a leukocyták. A humán psoriasisos bőrben abnor2 málisan magas a szabad arachidonsav szint és lipoxidáz-termékek találhatók benne. Mindezek mellett a hólyagfolyadékban leukotrién B4-et azonosítottak, s emberi .bőrbe injektál5 va a leukotrién B4 a neutrophyl leukocyták hangsúlyozott felgyülemlését eredményezte az injektálás helyén. Sőt, stabil psoriasisbah szenvedő emberek esetében 15-(S)-HETE-t a sérült helybe injektálva a psoriasisos he10 lyek jelentős javulása volt észlelhető.
A leukotriének a gyulladásos betegségek fontos közreműködői a leukocyta és a lymphocyta funkciók szabályozására való képességűk következtében. Az a vélemény, hogy a leukotriének jelenléte a felelős az allergiában és reumás eredetű izületi gyulladásban szenvedő páciens esetében megfigyelt tünetek jó részéért.
A találmány tárgya eljárás új fluorozott arachidonsav-származékok előállítására. A találmány szerinti új vegyületek hatásos inhibitorai az 5-lipoxidáz enzimnek, amely enzim felelős az arachidonsav leukotriénekké való átalakításáért. A találmány az új vegyű25 leteket tartalmazó antiallergiás és gyulladáscsökkentő hatású szerek előállítására is vonatkozik, melyek jól alkalmazhatók az asztma, anaphylaxis, allergia, a reumás izületi gyulladás és a psoriasis kezelésében.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol
R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom azzal a feltétellel, hogy R, és R2 közül az egyik fluoratom kell legyen;
R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, R4 jelentése 1—6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, és ahol a szaggatott vonalak egyes vagy kettőskötést jelentenek, azzal a megszorítással, hogy legalább az egyik mindig kettőskötés, arachidonsav-származékok előállítására.
Ezek a vegyületek 5-lipoxidáz inhibitorok, „ amelyek farmakológiailag aktívak és antiallergiás, valamint gyulladáscsökkentő szerként használatosak, s jól alkalmazhatók például az asztma, anaphylaxis, allergia, reumás izületi gyulladás és a psoriasis kezelé50 sében.
A találmány szerinti vegyületekben az R csoportok egy vagy több kettőskötést tartalmazhatnak. Ezek a kettőskötések Z (vagy cisz) konfigurációjúak, ez alól kivételt kéöb pez a hidroxilezett R csoport 13,13-as helyén lévő kettőskötés, amely E (vagy transz) konfigurációjú.
Amint az a farmakológiailag hatásos veθθ gyületcsoportoknál szokásos, vannak a vegyületcsoporton belül előnyös alcsoportok: A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek esetében előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél az R csoportokban R3 jelentése etil-csoport — különö65 sen előnyösek azok, amelyek két vagy három
-2HU 199412 Β kettőskötést tartalmaznak és végül azok, ahol R, jelentése fluoratom, és ahol R, és R2 egyaránt fluoratomot jelent.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek előállítása a (IV) általános képletű alkoholok oxidálásával.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű trifenil-foszfónium-bromid — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadott — ilidjét valamely RCHO általános képletű aldehiddel — ahol R jelentése szintén a fentiekben megadott — reagáltatjuk. Az ilidet a megfelelő foszfóniumsóból ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a foszfóniumsót körülbelül egy mólekvivalens erős szerves bázissal, előnyösen litíum-diizopropil-amiddal (LDA) kezeljük. Az LDA in situ keletkezik n-butil-lítium és diizopropil-amin alacsony, körülbelül —78°C és körülbelül —25°C közötti hőmérsékleten valamilyen megfelelő oldószerben, előnyösen valamilyen, a Wittig reakciót elősegítő oldószerben vagy oldószerkombinációban, így például tetrahidrofuránban (THF) történő reagáltatásával. Előnyösen hexametil-foszfon-triamidot (HMPA) adhatunk a reakcióhoz: a HMPA elősegíti a Wittig reakciót azáltal, hogy a lítium-ellenionnnal egy kelátot képez. Az ilid oldatot ezután lassan hagyjuk felmelegedni körülbelül — 30°C-ról körülbelül 0°Cra és hozzáadjuk a megfelelő aldehidet, előnyösen cseppenként, majd hagyjuk végbemenni a reakciót addig, amíg a kívánt (III) általános képletű kondenzációs termék keletkezése végbe nem megy.
A terméket úgy izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kloridot adunk, majd ezután egy forgó bepárlóban eltávolítjuk a szerves oldószert. A kapott elegyet ezt követően dietil-éterrel extraháljuk és az éter elpárologtatása után megkapjuk az izolált terméket. A nyers terméket például gyors folyadék-kromatográfiával tisztíthatjuk szilikagélen, eluensként hexán és benzol 9:1 arányú elegyét alkalmazva.
A (III) általános képletű szilil étereket ezután a kívánt (I) általános képletű arachidonsav-származékká alakítjuk, oly módon, hogy a megfelelő (IV) általános képletű alkoholt oxidáljuk. A (IV) általános képletű vegyülethez a (III) általános képletű szililéter fluorid ionos kezelésével jutunk. A (III) általános képletű szililéter tetrahidrofurános oldatát szobahőpiérsékleten körülbelül 1—5 óra hosszat reagáltatjuk feleslegben vett (1,5szörős mennyiségű) tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal és a kapott alkoholt az oldószer elpárologtatásával izoláljuk. Ezután feleslegben vett Jones reagenst adunk az alkohol hűtött (0°C-os) acetonos oldatához és a reakcióelegyet hagyjuk körülbelül 10—30 percig állni, amíg a reakció végbe nem megy. Ezt követően izopropanol hozzáadásával közömbösítjük a Jones reagens feleslegét és az acetont egy forgó bepárlóban való bepárlás4 sál eltávolítjuk. A maradékot ‘vízzel keverjük, majd ezt a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumok koncentrálása után szilikagélen, etil-acetát/benzol (15:85) eluenssel végzett gyors folyadékkromatográfia után kapjuk meg a kívánt karbonsavat.
A (II) általános képletű foszfonium-bromidoknak a (VII) általános képletű ditiolá10 nőkből való előállítását illusztrálja az A reakcióvázlat. A (II) általános képletű foszfonium-bromidokat lényegében szokásos módon a megfelelő (V) általános képletű bromid trifenil-foszfinnal való kezelésével állítjuk elő, acetonos közegben, visszafolyató hűtő alkalmazásával vezetve a reakciót. Az (V) általános képletű bromidokat a megfelelő (VI) általános képletű alkoholszármazékokból állítjuk elő bármilyen, az irodalomból ismert mó20 dón. Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése fluor-csoport, úgy állítjuk elő, hogy az alkoholt egy ekvivalensnyi 1 -bróm-N,N-2-trimetil-propenil-aminnal kezeljük hűtött, (0°C-os) metilén-kloridos oldatban.' Az olyan (V) általános képletű bróm-származékokat, ahol R, jelentése hidrogénatom,a (VI) általános képletű alkohol lépcsőzetes átalakításával állítjuk elő oly módon, hogy előbb metánszulfonsav-kloridos kezeléssel, valamilyen proton felvevőszer, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében előállítjuk a mezilát-származékot. A mezilszármazék valamilyen bromid-ion forrással, igy brómozott gyantával, mint amilyen például az Amberlyst A 26, Br~ forma, történő kezelésével kapjuk meg a kívánt (V) általános képletű bromidot. Az Amberlyst A 26-tal végzett brómozási reakciót 8—24 óra alatt hajtjuk végre, benzolban, visszafolyató hűtő al4q kalmazásával. A (VI) általános képletű alkoholokat úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű 1,3-ditialán-származékot egy ekvivalensnyi tetrafluoro-borát metilén-kloridos szuszpenziójához adjuk. A reakciót szobahőmérsékleten, körülbelül 1 óra hosszat hagyjuk végbemenni, ezután két ekvivalensnyi kalcium-karbonátot adunk hozzá vizes acetonos szuszpenzióban és hagyjuk a reakcióelegyet állni egy éjszakán át. Az interme50 dier aldehidet izoláljuk és például nátrium-bórhidriddel redukáljuk, ismert módon.
Az olyan (VII) általános képletű szililezett ditiánokat, ahol R2 jelenlétében fluor55 atom, a (XI) általános képletű vegyületek körébe eső 3-fluor-(E)-I-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-4-hidroxi-2-buténből állítjuk elő, a B reakcióvázlat szerint. A (XI) általános képletű butén hidroxilcsoportját klóratommá alakítθθ juk például l-kíór-N,N-2-trimetil-propénnel w való reagáltatással. A (X) általános képletű klórozott vegyületet a (XI) általános képletű aldehiddé alakítjuk N-allil-N,N’,N”-pentametil-foszforamiddal tetrahidrofurános közegben történő reagáltatással. Ezután ismert 65 módon, nátrium-bórhidriddel való redukció
-3HU 199412 Β után kapjuk meg a (VIII) általános képletű alkoholt. Az alkoholt tercier-butil-difenil-szilil-kloriddal kezelve, valamilyen protonfelvevőszer jelenlétében, megkapjuk a kívánt (VII) általános képletű vegyületet.
Az olyan (VII) általános képletű szililezett ditíalánt, ahol R, jelentése fluoratom, R2 jelentése pedig hidrogénatom, a (XVII) képletű (E) l-klór-3-fluor-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-buténból állítjuk elő a C reakcióvázlat szerint. A (XVII) képletű klór-származékot először N-allil-N,N’,N”-pentametil-foszforamiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban. Az intermedier vegyületet izoláljuk, majd koncentrált sósavval kezeljük. Végül a THP (tetrahidropiraniloxi) csoportot a termék dihidropirános (DHP) és katalitikus mennyiségű piridinium-paratoluol-szulfonátos (PPTS) reakciójával átalakítjuk és megkapjuk a (XVI) képletű aldehidet. Nátrium-bórhidrides, ismert módon végrehajtott redukció eredményeképpen jutunk a (XV) képletű alkoholhoz. Az alkoholt ezután t-butil-difenil-szilil-kloriddal kezeljük valamilyen protonfelvevő szer jelenlétében, így megkapjuk a kívánt (XIV) képletű vegyületet. Ezt követően eltávolítjuk a THP védőcsoportot metanolos és tetrabutil-l,3-diizotiocianotodistannoxán katalizátoros kezeléssel, s megkapjuk a (XIII) képletű alkoholt. Az alkoholt a megfelelő (XII) képletű bromiddá alakítjuk l-bróm-N,N’,2-trimetil-propenilamin metilén-kloridos oldatával reagáltatva. Ezután a (VII) általános képletű ditiánt úgy kapjuk meg, hogy a (XII) képletű bromidot 1,3-ditián anionnal reagáltatjuk, amelyet N-butil-lítiummal történő reagáltatással állítunk elő, lehűtött (—30°C-os) tetrahidrofuránban.
Az olyan (XI) képletű hidroxi-ditiánt, ahol R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése fluoratom, a (XVII) képletű (Ε) 1 -klór-3-fluor-4-(2-tetrahidro-piraniloxi)-2-buténből a D reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Először a (XVIII) képletű ditialán-származékot állítjuk elő a (XVII) képletű klórszármazék
1,3-ditián anionnal \'aló reagáltatásával, amelyet n-butil-lítiumos reakcióval hűtött (—30°C-os) tetrahidrofuránban állítunk elő. Ezt követően eltávolítjuk a THP védőcsoportot metanolos és piridiníum para-toluol-szulfonát (PPTS) katalizátoros kezeléssel, s így megkapjuk a kívánt (XI) képletű alkoholt.
Az olyan (XI) képletű hidroxi-ditiánt, ahol Rt és R2 jelentése egyaránt fluoratom, a (XIX) képletű 4-bróm-2,3-dífluor-2-buténsav etilészterből állítjuk elő 1,3-ditián anionnnal való reagáltatással, amelyet π-butil-litíummal való reakcióval állítunk elő hűtött (—40°C) tetrahidrofuránban, így megkapjuk a (XX) képletű 4-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-2,3-difluoro-2-butenoát intermediert. Ezt követően az észter csoport feleslegben vett diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL), tetrahidrofuránban, körülbelül 0°C-on történő redukciója után kapjuk meg a kívánt (XI) képletű alkoholt. 4
A (XVII) képletű (E) l-klór-3-fluor-4-(2-tetrahidro-piraniI-oxi) -2-butént a (XXI) képletű fluor-maleinsavból kiindulva állítjuk elő az E reakcióvázlat szerint A (XXI) képletű fluor-maleinsavat a (XXII) képletű megfelelő diészterré alakítjuk diazometános reakcióval. Ezt követi az észtercsoportok redukciója, amelyet feleslegben vett diizobutil-aluminium-hidriddel (DIBAL) hajtunk végre tetrahidrofuránban (THF), körülbelül 0°C hőmérsékleten, így kapjuk meg a (XXIII) képletű di-alkohol-származékot. A fluor-csoporttól legtávolabb kapcsolódó hidroxilcsoport szelektív átalakítását, vagyis klóratomra való kicserélését kis mól feleslegben (10%) vett N-klór-szukcinimiddel (NCS) és dimetil-szulfiddal hajtjuk végre. A másik hidroxilcsoport védelme, vagyis a THP származék kialakítása ismert módon, dihidropiránnal (DHP) és katalitikus mennyiségű piridinium-paratoluol-szulfonáttal (PPTS) végzett reakcióval történik, így kapjuk meg a (XVII) képletű kívánt vegyületet.
A találmány szerinti vegyűletek előállításánál alkalmazott RCHO általános képletű aldehideket egyszerűen, könnyen rendelkezésre álló anyagokból állíthatjuk elő, például a megfelelő alkoholokból egyszerű oxidációval, piridinium-klór-kromát vagy Collin’s reagens felhasználásával metilén-kloridban. Az alkoholok és az aldehidek nagy része ismert a következő irodalmakból: 6-dodecin-l-ol: I. Chem. Soc., 4363 (1963); (Z)-6-dodecenal: 4234 756 számú USA-beli szabadalmi leírás (megadva 1980. XII.); (Z,Z)-3,6-dodecedienal: Agric. Bioi. Chem., 41, 1481 (1977); l-hidroxi-3,6,9-dodekatriin és (Ζ,Ζ,Ζ)-l-hidroxi-3,6,9-dodekatrién: Tetrahedron Letters, 22, 4729 (1981). A (Z) konfigurációjú olefin alkoholokat például a megfelelő acetilén alkoholokból állíthatjuk elő C.A.Brown és V.K.Ahuja módszerével (Chemical Cotnm. 553 (1973)); az acetilén alkoholok hidrogénezését nikkel-bromiddal hajtjuk végre, metanolos vagy etanolos közegben, etilén-diaminnal végzett reakcióval.
A leírásban említett vegyűletek és intermedierek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármely ismert elválasztási vagy tisztítási módszerrel elvégezhetjük, így például szűréssel, extrahálással, kristályosítással, oszlopkromatográfiával, vékonyréteg-kromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával, vagy ezen módszerek kombinálásával. Az előnyös elválasztási és izolálási módszereket a példákban ismertetjük, természetes azonban, hogy bármely ismert és alkalmas elválasztási és izolálási módszer alkalmazható.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyűletek hatásosan gátolják az 5-lipoxidáz enzim működését, ahogyan azt az alábbi vizsgálat eredményei is mutatják.
Az 5- és 6-fluor-arachidonsav, valamint az ismert 3-amino-l- [3- (trifluor-metil) -fenil] -pirazolin inhibitáló aktivitását teszteltük pat-4HU 199412 Β kány (basophilic leukémia) sejtekből nyert szupernatánsban lévő 5-lipoxigenáz enzimmel szemben. Az enzim extraktum előállítását és az enzimaktivitás mérését a Prostaglandins (1988) 36. számában leírtak szerint végeztük. Szubsztrátként az 5(Z); 8(Z)-eikozadiénsavat alkalmaztuk a szokásos szubsztrát, azaz az arachidonsav helyett.
Az enzimgátlás vizsgálatát a következőképpen végeztük: az enzimet (~1,2 mg protein/ml; ΙΟΧΙΟ6 sejt/ml) tartalmazó reak8 cióelegyet 25°C-on 1 percig előinkubáltuk, ezután a szubsztrát beadagolással (~10 μΜ) megindítottuk a reakciót a vizsgált vegyülettel együtt vagy anélkül, majd 9 perc .múl5 va a terméket, vagyis az 5-lipoxigenáz által átalakított 5,8-eikozadiénsavat, nevezetesen az 5-hidroperoxi- és 5-hidroxi-6,8-eikozadiénsavat extraháljuk és nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal (HPLC) anali10 záltuk.
| Példa | Vegyület | Lipoxigenáz | gátlás (%) | ||
| Koncentráció (/uM) | 1 | 5 10 | 30 | 50 100 | |
| Arachidonsav | 12 | 22 | 41 | ||
| 1 | 5-Fluor-5,8,14eikozatriénsav | 16 | 34 | 53 | |
| 5-Fluor-arachidonsav | 60 | 78 | 84 |
| Arachidonsav | 3 | 10 | |||
| 2 | 5-Fluor-arachidonsav | 59 | 64 | ||
| 6-Fluor-arachidonsav | 64 | 67 | |||
| 3 | 5-Fluor-arachidonsav | 0 | 56 | 36 | |
| BW-755-c | 42 | 01 | 94 |
Az 1., 2. és 3. példánál a szubsztrát koncentráció 11, 10, és 10 μΜ, a termék menynyisége pedig az inhibitor nélküli kontroliokban 1000, 630, illetve 1120 ppm/9 perc/vizsgálat volt.
A találmány szerinti eljárással előállított fluorozott arachidonsav-származékók hatásos mennyisége igen széles tartományon belül változhat az alkalmazott dózisegységtől, a kezelés időtartamától, a kezelendő beteg életkorától és nemétől, valamint a betegség súlyosságától függően. A beadott hatóanyag összes mennyisége általában körülbelül lmg/ /kg és 150 mg/kg, előnyösén 3 mg/kg és 25 mg/kg között lehet. Például, egy átlagosan 70 kg-os emberi betegnek körülbelül 70 mg — körülbelül 10 g közötti hatóanyagra van szüksége naponta. Egy egységdózis 25—500 mg hatóanyagot tartalmazhat, amelyet egyszer vagy többször adhatunk be naponta. Az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal keverve, közönséges egységdózis formákban kiszerelve orálisan, parenterálisan vagy helyileg egyaránt alkalmazhatjuk.
Előnyös az orális beadási mód. Orális beadás a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmény formában, így kapszula, pirula, tabletta, pasztilla, szögletes pasztilla, ömledék, por, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában szereljük ki. A szilárd egységdózis forma lehet kemény vagy lágy zselatinkapszula, amely a hatóanyag mellett pl. felület50 aktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és keményítőt is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat közönséges tabletta alapanyagok55 kai, így laktózzal, szacharózzal és keményítővel, valamint töltőanyagokkal, így akácmézgával, keményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel, alginsavval, kukoricakeményítőθθ vei és guarmézgával; kenőanyagokkal, így például talkummal, stearinsavval, vagy magnézium-, kalcium-, cink-stearáttal; festékekkel, színezőszerekkel, ízesítőszerekkel keverve tablettává sajtolhatjuk.
A folyékony orális dózisformák esetén meg felelő adalékanyagok; hígítószerként víz és 5
-5HU 199412 Β alkoholok, például etanol, benzil-alkohol, polietilén-alkoholok; ezeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható felületaktív szerekkel, szuszpendáló- vagy emulgeálószerekkel keverhetjük.
A találmány oltalmi körébe eső vegyületeket parenterálísan, vagyis szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális úton is beadhatjuk. Ilyenkor a vegyületeket valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyagban valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal keverve injektálható dózisokban adjuk be. Ez lehet egy steril folyadék vagy folyadékkeverék, így víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukoroldatok; alkohol, így etanol, izopropanol vagy hexadecilalkohol; glikolok, így propilén-glikol vagy polietilén-glikol; glicerin ketálok, így 2,2-dimetil-l,3-dioxalán-4-metanol; éterek, így poli(etilén-glikol) 400; olaj; zsírsav; zsírsav-észter vagy glicerid vagy ecetilezett zsírsav glicerid, amely a hatóanyag mellett adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható felületaktív anyagot, így valamilyen szappant vagy detergenst; szuszpendálószert, így pektint, karbomereket, metilcellulózt, hidroxi-propil-metilcellulózt vagy karboxi-metilcellulózt; vagy emulgeálószereket, továbbá egyéb gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagokat is tartalmazhat.
A parenterálísan beadható gyógyszerkészítményekben alkalmazható olajok például a következők lehetnek: ásványolajok, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, így például mogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmag olaj, kukoricaolaj, olívaolaj, stearinsav és izostearinsav. Megfelelő zsírsav észterek például az etil-oleát és izopropil-merisztát. Jól alkalmazható szappanok például az alkálifém, ammónium és trietanol-amin sók; megfelelő detergensek a kationos detergensek, ilyenek például a dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek és alkil-amin-acetátok; az anionos detergensek, így például alkil-, aril-, és olefin-szulfonátok, alkil és olefin éterek, valamint monoglicerid szulfátok és szulfoszukcinátok; nem-ionos detergensek, például zsírsav amin oxidok, zsírsav alkanol-amidok és polioxietilén-polipropilén kopolimerek; amfoter detergensek, például alkil-béta-amino-propionátok és
2-alkil-imidazolin kvaterner ammónium sók, valamint ezek keverékei.
A találmány szerinti vegyületekből előállított parenterális készítmények általában körülbelül 0,5—körülbelül 25 t% hatóanyagot tartalmaznak oldatban. Ezek a készítmények előnyösen tartalmazhatnak puffereket és konzerválószereket is. Szubkután beadásra alkalmas injekciós készítmény esetén az ilyen kompozíciók tartalmazhatnak valamilyen nem-ionos felületaktív szert, melynek HLB (hidrofil-liofil részek aránya) értéke körülbelül 12—körülbelül 17 között van. Az ilyen készítményekben a felületaktív szerek mennyisége körülbelül 5—körülbelül 15 súly% közöt 6 ti. A felületaktív szer lehet egy anyag, melynek HLB értéke a fenti, de lehet két vagy több komponenst}, melyek egyenletesen adják a kívánt HLB értéket. Parenterális készítményekben alkalmazható felületaktív anyagok a polietilén-szorbit zsírsav észterek, például ilyenek a szorbit monooleát, valamint az etilénoxid nagymolekulasúlyú adduktjai hidrofób alappal, melyek propilén-oxíd és propilénglikol kondenzációjával keletkeznek.
Aeroszolos vagy spray készítmények esetén az ilyen készítmények valamilyen mikronizált szilárd anyagot vagy valamilyen (I) általános képletű vegyület oldatát tartalmazhatják, továbbá tartalmazhatnak oldószereket, puffereket, felületaktív anyagokat, aromaanyagokat, mikrobaellenes szereket, antioxidánsokat és hajtóanyagokat. Az ilyen készítmények nyomás alatti spray-k formájában, vagy porlasztófejjel ellátott palackokban, gáznemű hajtóanyag nélkül kerülhetnek forgalomba. Előnyös aeroszolos vagy spray készítmény a nazális célra alkalmazható spray.
A hatóanyagot beadhatjuk késleltetett hatású készítmény formájában is, amikor az (I) általános képletű hatóanyag fokozatosan, szabályozott, egyforma sebeséggel szabadul fel valamilyen inért, vagy bioerózióra képes hordozóanyagból diffúzió, ozmózis vagy a hordozóanyag szétesésének segítségével. A szabá lyozott hatóanyagleadású készítmények lehetnek tapasz vagy kötés formájúak, amelyeket a bőrön vagy az arcon, nyelv alatti vagy orrüregi membránokon alkalmazhatunk, de lehetnek fokozatosan széteső tabletták vagy kapszulák, vagy alkalmazhatók valamilyen orálisan beadott gasztrointesztinális hordozó formájában is. Az ilyen késleltetett hatóanyagleadású készítmények alkalmazása lehetővé teszi, hogy a testszöveteket folyamatosan, hosszabb időtartam alatt érje a hatóanyag terápiás vagy profilaktikus dózisának hatása. A szabályozott hatóanyagleadású rendszerek alkalmazása esetén az egységdózis körülbelül a hatásos napi dózis annyiszorosa, ahány napig a készítmény a testtel érintkezésben van. A késleltetett hatóanyagleadású készítmények hordozóanyaga lehet valamilyen szilárd vagy porózus mátrix vagy hordozó, amelyet egy vagy több természetes vagy szintetikus polimerből állhat, ilyen a módosított vagy módosítatlan cellulóz, keményítő, zselatin, kollagén, kaucsuk, poliolefinek, poliamidok, poliakrilátok, polialkoho· lók, poliéterek, poliészterek, poliuretánok, poliszulfonok, polisziloxánok és poliimidek, valamint ezen polimerek keverékei és kopolimerjei. Késleltetett hatóanyagleadású készítmények esetén az (I) általános képletű hatóanyagot önmagában vagy valamilyen megfelelő folyékony vagy szilárd hordozóban feloldva, illetőleg elkeverve alkalmazhatjuk. Szilárd hordozó lehet az a polimer, amely a késleltetett hatóanyagleadású hordozóanyagot képezi.
-6HU 199412 Β
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
5-fluor-5,8,14-eikozatriénsav
A cím szerinti vegyűletet fluor-maleinsavból az alábbiak szerint állítjuk elő.
IA. Fluor-maleinsav dimetilészter előállítása
37,14 g (0,277 mól) fluor-maleinsavat éterben, 0’C-on észterezünk diazometán 0,5 mólos éteres oldatával, amíg a sárga elszíneződés ki nem alakul. Az oldószer elpárologtatása után tiszta diésztert kapunk olajos anyag formájában.
Termelés: 44,71 g 99,5%.
NMR (H1. CDC13, 60 MHz): 3,78 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,06 (d, Jhf=15,5 Hz, 1).
IB. (E) 1,4-dihidroxi-2-fluor-2-butén előállítás
Az 1 A. pontban előállított diészter 20 g-ját (0,123 mól) 250 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és — 10°C-ra való hűtés után cseppenként, argon atmoszférában 1,2 M diizobutil-alumínium-hidridet (DIBAL) adunk hozzá 568 ml hexánban elkeverve, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét 0°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 0°C-on 1 óra hosszat .keverjük, majd szobahőmérsékleten még további 1 óra hosszat folytatjuk a keverést. Az elegyet ezután újra 0°C-ra hűtjük és 25 ml metanolt adunk hozzá cseppenként a DIBAL feleslegének elbontása céljából. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával kicsapjuk az alumínium-sókat: az ammónium-kloridot addig adjuk a reakcióelegyhez, amíg szűrhető csapadékot nem kapunk. A kapott fehéresszűrke szilárd anyagot szűrjük és a szűrletpogácsát 10% metanolt tartalmazó etil-acetáttal mossuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként tiszta etil-acetátot alkalmazva. A kapott diói olajszerű anyag.
Termelés: 5,4 g 41%.
NMR (H1, CD3OD, 360 MHz): 4,13 (dd, Jhh= =8 Hz, Jhf=1,5 Hz, 2), 4,23 (d, Jhf= =21 Hz, 2), 5,43 (dt, Jhf=20 Hz, Jhh = =8 Hz, 1).
IC. (E) l-klór-3-fluor-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-2-butéa előállítása
2,76 g (18 mmól) N-klór-szucinimid 80 ml metilén-kloridban készült oldatához 0°C-on
1,32 mi (18 mmól) dimetil-szulfidot adunk és a reakcióelegyet 15 percig keverjük 0°C-on. —25°C-ra való lehűtés után az 1B lépés szerint előállított diói 1,74 g-ját (16,4 mmól) 40 ml metilén-kloridban oldva adjuk a reakcióelegyhez cseppenként. Az elegyet 30 percig keverjük —25°C-on, majd 3 órán át 0°C-on, végül 30 percig szobahőmérsékleten. Ezt követően 3 ml (32,8 mmól) dihidropiránt és 430 mg (1,6 mmól) piridinium p-toluol-szutfonátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel és telített sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és gyors folyadék-kromatográfia (szilikagél, eluens hexán) etil-acetát, 9:1 arányú elegye) után megkapjuk a cím szerinti kloridot olajos anyag formájában.
TprmpJpc· 2 fiQ cf 7QQ£
NMR (H', CDC?3, 60 MHz): jellemző csúcsok
4,15 (ddi Jhh=8 Hz, Jhf=1 Hz, 2), 4,23 (d Jhf=20 Hz, 2), 4,68 (széles s, l), 5,55 (dt, Jhh=8 Hz, Jh=20 Hz, 1).
ID. (E) 1-(.1,3-ditia-2-ciklohexil)-3-fluoro-4-(2-tetrahidroxi-praniloxi)-2-butén előállít&$d
1,55 g 1,3-ditián (12,9 mmól) 60 ml tetrahidrofurános oldatát —30°C-ra hűtjük és
1,32 M-os hexános oldatát (9,77 ml (12,9 mmól) n-butil-lítium) adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet —40°C-ra hűtjük és az IC. pontban előállított klorid 2,69 g-ját (12,9 mmól) 10 ml tetrahidrofuránban oldva cseppenként hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük —40°C-on, majd 0°C-on még 2 óra hoszszat tovább folytatjuk a keverést. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával lefojtjuk a reakciót és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazva) után megkapjuk a cím szerinti ditiánt olajos anyag formájában.
Termelés: 3,34 g 90%.
NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4,00 (t, Jhh==7 Hz, 1), 4,21 (d, Jhf= =20 Hz, 2), 4,7 (széles csúcs, 1), 5,40 (dt, Jhf=20 Hz, Jhh=8 Hz, 1).
ΙΕ. (E) l-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-3-fluor-4-ol-2-butén előállítása
Az ID. pontban előállított tetrahidropiranil-származékot metanolban oldjuk és 0,3 g (1,2 mmól) piridinium-p-toluol szulfonátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A metanolt ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterben feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Gyors folyadék-kromatográfia után (szilikagél, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva) megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér .kristályok formájában.
Termelés: 2,11 g 91 %.
Hexán/éter elegyből történő átkristályosítás után az analitikailag tiszta minták olvadáspontja 33,5—34,5°C.
-7HU 199412 Β . 13
NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző-csúcsok: 4,0 (t, Jhh=7Hz, 1),4,18 (d, Jhf=20Hz, 2,), 5,25 (dt, Jhf=20 Hz, Jhh=8 Hz, 1).
Elemanalízis eredmények a C8H13FOS2 képletre:
számított: C 46,13; Η 6,29% talált: C 46,28; Η 6,01%.
IF. (E) 4-klór-l-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-3-fluor-2-butén előállítása
Az IE. pontban leírtak szerint előállított alkohol 1,9 g-ját (9,13 mmól) 70 ml száraz metilén-kloridban oldjuk, 0°C-ra hűtjük és 1,23 g (9,2 mmól) l-klór-N,N’,2-trimetil-propenil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet argon atmoszférában 15 percig keverjük, majd a metilén-kloridot elpárologtatjuk csökkentett nyomáson. Szilikagéles gyors folyadék-kromatográfia (eluens hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegye) után megkapjuk a várt kloridot olajos anyag formájában. Termelés: 1,98 g, 96%.
NMR (H1, CDClj, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4,05 (t, Jhh=7 Hz, 1), 4,13 (d, Jhf= =21 Hz, 2), 5,36 (dt, Jhf=í8 Hz, Jhh = =8 Hz, 1).
IG. (E) 7-(l,3-ditia-2-cík!ohexiI)-5-fIuor-5-heptenal előállítása
1,5 g (7,32 mmól) N-allil-N,N’,N”-penta-metil-íoszfor-amid 21 ml tetrahidrofuránban feloldott oldatához —78°C-ra való hűtés után n-butil-lítium 1,32 M-os hexános oldatát (5,55 ml 7,32 mmól) adják cseppenként. A reakcióelegyet argon atmoszférában —78°C-on 1 óra hosszat keverjük. A kapott vőrőses-narancsszínű oldathoz —78°C-on 10 ml, az 1F. pont szerint előállított kloridot adunk cseppenként. Az elegyet 1 órán át keverjük —78°C-on, majd 2 óra alatt felmelegítjük 0°C-ra és ezen a hőmérsékleten még további 30 percen át keverjük. A reakciót telített vizes ammónium-kloriddal lefojtjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajat metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 36,5 ml éterben oldjuk és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük 36,5 ml 2 N vizes sósav oldattal. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,45 g olajos anyagot kapunk. Szilikagéles gyors folyadék-kromatográfia (eluens etil-acetát/hexán 25:75 arányú elegye) után kapjuk meg a kívánt aldehidet olaj formájában.
Termelés: 1,014 g, 56%.
NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4,01 (t, Jhh=7 Hz, 1), 5,13 (dt, Jhf= =21 Hz, Jhh=7 Hz, 1), 9,4 (t, Jhh = = 1 Hz, 1).
IH. (E) 7-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-5-fluor-5-heptenol előállítása
Az 1G. pont szerint előállított aldehid
0,937 g-ját (3,77 mmól) 20 ml metanolban feloldjuk és 0°C-ra lehűtjük 0,071 g (1,87 mmól) nátrium-brómhidridet adunk hozzá és a keveréket 30 percig- keverjük. A nátrium-bórhidrid feleslegének eireagáltatása céljából acetont adunk hozzá, maja a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot éterben oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk a cím szerinti alkoholt olaj formájában, kvantitatív kítermeléssel.
NMR (H1, CDCIj, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4 (t, Jhh=7 Hz, 1), 5,1 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh=8 Hz, 1).
11. (E) l-(t-butiI-difenil-szililoxi)-7-(l,3-ditia-2-cíklohexil)-5-fluor-heptén előállítása Az 1H.. pontban előállított alkohol 2,15 gját (9,26 mmól) 50 ml száraz metilén-kloridban feloldjuk és ehhez az oldathoz 2 ml (14,3 mmól) trietil-amint, 2,65 ml (10,2 mmól) t-butil-difenil-klórszilánt és 45 mg dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egyszer mossuk vízzel, végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajaf kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 8:92 arányú elegye) után olajos anyag formájában jutunk a kívánt szililéterhez.
Termelés: 4,12 g, 94%.
NMR (H’,-CdCls, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,06 (s, 9), 3,96 (t, Jhh=7 Hz, 1), 5,06 (dt, Jhf=21 Hz, 1), 7,23—7,80 (m, 10)
ÍJ. (E) 8-(t-butil-difenil-szililoxi)-4-fluor-3-oktenol előállítása
0,44 g (2,97 mmól)’ trimetil-oxonium-tetrafluoro-borát 15 ml száraz metilén-kloridban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten az II. pont szerint előállított ditialán
1,45 g-ját (2,97 mmól) adjuk, s az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután 5 ml, 9:1 arányú aceton-víz elegyet adunk hozzá, amely 0,6 g (5,94 mmól) kalcium-karbonátot tartalmaz, s a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és telített sósvízzel való hígítás után az elegyet háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd -csökkentett nyomáson bepároljuk: így egy olajat kapunk. Ezt az olajat 10 ml etanolban oldjuk és 56 mg (1,48 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá, majd 0°C-on 30 percig keverjük. A nátrium-bórhidrid feleslegét acetonnal elreagáltatjuk, az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk háromszor. A-szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett
-8HU 199412 Β nyomáson bepároljuk: így olajos anyagot kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagéí, eluens: etil-acetát/hexán 28:72 arányú elegye) után olaj formájában kapjuk meg a cím szerinti alkoholt.
Termelés: 0,813 g, 74%.
NMR (H‘, CDClj, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,06 (s, 9), 3,4-3,8 (m, 4), 5,0 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh=8 Hz, 1), 7,2—7,76 (m, 10).
1K· (E) 7-(t-buti!-difeniI-szililoxi)-4-fluor-l-meziloxi-3-oktén előállítása
Az IJ. pont szerint előállított alkohol
0,813 g-ját (2,93 mmól) 10 ml száraz meti-. lén-kloridban — amely 0,43 ml, 3,05 mmól trietil-amint tartalmaz — feloldunk, lehűtjük — 10°C-ra és cseppenként hozzáadunk 0,2 ml (2,23 mmól) mezil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük —10°C-on, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük, és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, s csökkentett nyomáson való bepárlás után olaj formában megkapjuk a kívánt mezilátot, amelyet tisztítás nélkül használunk fel tovább.
NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,06 (s, 9), 2,09 (s, 3),4,1 (t,jHH=7Hz, 2), 4,96 (dt, Jhf=20 Hz, Jhh=8 Hz, 1), 7,16—7,83 (m, 10).
IL. (E) l-bróm-8-(t-butil-difenil-sziliIoxi)-4-fluor-3-oktén előállítása
Az 1K. pontban előállított mezilát (0,985 g,
2,03 mmól) 50 ml benzolban készült oldatához 4,2 g száraz Amberlyst-A-26 Br-Sormát adunk és a keveréket egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után 0,86 g olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluensként hexán/etil-acetát 98:2 arányú elegyét alkalmazva) után megkapjuk a cím szerinti bromidot olaj formájában. Termelés: 0,825 g.
NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,06 (s, 9), 3,25 (t, Jhh=7 Hz, 2), 3,66 Jm, 2), 5,0 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh=8 Hz,
U), 7,2-7,7 (m, 10).
IM. (E) 8-(t-butil-difenil-szililoxi)-4-fluor-3-oktenil-trifenil-foszfónium-bromid előállítása.
Az IL. pontban leírtak szerint előállított bromid (0,825 g, 1,78 mmól) és 0,61 g (2,31 mmól) keverékét 10 ml száraz acetohitrilben 48 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő ala'tt. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, gyors folyadék- kromatográfia (szilikagél, eluens: metilén-klorid/metanol 9:1 arányú elegye) után hab formájában megkapjuk a kívánt foszfónium-bromidot.
Termelés: 0,982 g, 91%.
IN. (E) l-(t-butil-difenil-szillloxi)-5-fluor-5,8,14-eikozatrién előállítása
0,15 ml (1,08 mmól) diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához —78°C16 ra való hűtés után n-butil-lítium 1,6 M-os hexános oldatát (0,68 ml 1,08 mmól) adjuk cseppenként. Az elegyet — 10°C-ra melegítjük, majd újra lehűtjük —78°C-ra. Az 1M. pont szerint előállított foszfónium-bromid 0,787 gját (1,08 mmól) 4 ml tetrahidrofuránban feloldva hozzáadjuk cseppenként és az elegyet —78°C-on 30 percig keverjük. Ezt követően. 0,5 ml hexametil-foszfon-triamidot adunk hozzá és a reakcióelegy —30°C-ra melegítjük. Ezután 0,187 g (0,97 mmól) (Z) 3-dodecenál 2 ml tetrahÍdrofuránban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként és az elegyet 2 órán át keverjük —30°C-on, majd 0°C-on még 30 percig folytatjuk a keverést. Ammónium-klorid telített vizes oldatát adjuk ezután hozzá és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, majd éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatósa után egy olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluens: hexán/benzol 9:1 arányú elegye) megkapjuk a kívánt tríént.
Termelés: 298 mg, 56%.
NMR (H1, CDCIj, 60 MHz) jellemző csúcsok: 3,65 (m, 2), 4,66-5,60 (m, 5), 7,16—
7,8 (m, 10).
IO. 5-fluor-5,8,14-eikozatrienol előállítása Az IN. pont szerint előállított szililéter
237 mg-ját (0,43 mmól) 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 205 mg (0,65 mmól) tetra-n-butil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/benzol 15:85 arányú elegye) után a kívánt alkoholt olaj formájában kapjuk meg.
Termelés: 119 mg, 88%.
NMR (H1, CDClj, 360 MHz) jellemző csúcsok: 2,32 (dm, Jhf=21,6 Hz, 2), 2,72 (t,
Jhh=7 Hz, 2), 3,73 (tn, 2), 5,09 (dt, Jhf=21,6 Hz, Jhh=8 Hz, 1) 5,39 (m, 4).
IP. 5-fluor-5,8,14-eíkozatriénsav előállítása
Az 1O. pontban előállított 119 mg (0,38 mmól) alkohol 3 ml acetonban készített és 0°C-ra hűtött oldatához 2,67 M Jones reagenst adunk cseppenként, 15 perc alatt, amíg a narancs szín ki nem alakul. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük 0°C-on. A Jones reagens feleslegét izopropanollal elreagáltatjuk. Az acetont melegítés nélkül csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig (90 mg) bepároljuk.
-9nu iyy4iz ΰ
Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/benzol 15:85 arányú elegye) után megkapjuk a tiszta savat. Termelés: 55 mg, 45%.
NMR (H1, CDC13, 360 MHz): 0,87 (t, Jhh= =6,92 Hz, 3), 1,245—1,45 (m, 20), 1,86 (kvint, Jhh=7,25 Hz, 2), 2,01 (m, 6), 2,16 (dt, Jhf—22 Hz, Jhh=7,28 Hz, 2),2,4 (t, Jhh=7,41 Hz, 2), 2,64 (t, Jhh=7,52 Hz, 2), 5,06 (dt, Jhf=21 ,5 Hz, Jhh=8 Hz, 1), 5,24—5,44 (m, 4).
2. példa
6-f1uor-5,8,14-eikozatríénsav A cím szerinti vegyületet (E) l-klór-3-fluor-4-(2-tetrahidro-piraniloxi)-2-buténból állítjuk elő.
A. (E) 6-fluor-7-(2-tetrahidro-piraníloxi)-5-heptanal előállítása
2,50 g (11,99 mmól) N-allil-N,N’,N”-pentametil-foszfor-amid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát —78°C-ra hütjük és cseppenként 7,74 ml (11, 93 mmól) 1,55 M-os hexános n-butillítium oldatot adunk hozzá. Az elegyet argon atmoszférában, —78°C-on 1 órán át keverjük. A kapott vöröses-narancssárga színű oldathoz cseppenként —78°C-on hozzáadjuk az IC. pont szerint előállított klorid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük —78°Con, majd 2 óra alatt felmelegítjük 0°C-ra és tovább keverjük még 1 óra hosszat. Ezután a reakciót telített vizes ammónium-kloriddal lefojtjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajszerű anyagot kapunk. Ezt az olajat 60 ml éterben feloldjuk és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük 60 ml 2 N vizes sósav oldattal. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson való bepárlás után 2,10 g olajat kapunk. A nyers keverék NMR adatai azt mutatják, hogy a THP legnagyobb részt elhasadt. A nyers olaj 100 ml metilén-kloridban készült oldatához
2,1 ml dihidropiránt és 0,236 g piridinium-paratoluol-szulfonátot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után 3 g olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 25:75 arányú elegye) után kapjuk az aldehidet olaj formában
Termelés: 1,74 g, 64%.
NMR (H1, CDCI3,360 MHz) jellemző csúcsok: 4,18 (egy ABX rendszer AB része, ΛΗΛ= 13 Hz, ^=20,5 Hz, ^==24,6 Hz, 2), 4,68 (t, Jhh=3,4 Hz, 1), 5,25 (dt, Jhh=8,2 Hz, Jhf=20,4 Hz, 1), 9,77 (t, Jhh = 1,5 Hz, 1)
2B. (E) 6-fIuor-7,12-tetrahidro-piraniloxi)-5-heptanol előállítása
A 2A.pont szerint előállított aldehid 1,34 gját (7,56 mmól) 20 ml metanolban oldjuk es 0°C-ra hűtjük. 0,143 g (3,78 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá és az elegyet 30 percig keverjük, majd acetonnal elreagáltatjuk a nátrlum-bórhidrid feleslegét. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk; a tiszta alkoholt 1,66 g olaj formájában kapjuk meg, melyet a kővetkező lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
2C. (E) l-(t-butil-difenil-sziIiloxi)-6-fluor-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-5-heptén előállítása
A2B. lépésben előállított 1,66 g (7,15 mmól) alkohol 50 ml metilén-kloridban készült oldatához 1,7 ml (11,34 mmól) trietil-amint,
1,7 ml (8,31 mmól) t-butil-difenil-klórszilánt és 40 mg (dimetil-amino-piridint) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluens etil-acetát/hexán 10:90 arányú elegye) után 2,87 g szililétert kapunk olaj formájában.
2D. (E) l-(t-butil-difenil-szililoxi)-6-fluor-5-heptén-7-ol előállítása
A 2C. pont szerint előállított tetrahldro-piranil-származék 2,26 g-ját (4,8 mmól) metanolban feloldjuk. Ezután 30 mg tetrahidro-1,3-diizo-tiocianát-disztannoxánt adunk hozzá és 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A szerves fázist nátrium-szuifát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 2:8 arányú elegye) után megkapjuk az alkoholt olaj formában.
Termelés: 1,65 g 92%.
2E. (E) 7-bróm-l-(t-butil-difenil-szililoxi)-6-fluor-5-heptén előállítása
A 2D. pontban előállított alkohol 1,1 g-ját (2,85 mmól) 20 ml száraz metilén-kloridbau feloldjuk, 0°C-ra hűtjük és 0,51 g (2,85 mmól)
-bróm-N,N’-2-trimetil-propenil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet argon atmoszférában 15 percig keverjük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegye) után megkapjuk a kívánt bromidot olaj formájában.
Termelés: 1,24 g, 98%.
NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,05 (s, 9), 3,65 (m, 2), 3,91 (d, Jhf=
-10HU 199412 Β =22 Hz, 2), 5,23 (dt, Jhf=Í9 Hz, Jhh= =7,5 Hz, 1), 7,26—2,78 (m, 10).
2F. (E) l-(t-butiI-difen|l-szlliloxi)-7-(l,3-ditia-2-ciklohexil )-6-f luor-6-heptén előállítása
0,365 g (3.04 mmól) ditialán 50 ml tetrahidrofuránban készült és —30°C-ra hűtött oldatához cseppenként n-butillítium 1,5 M-os hexános oldatát (2 ml, 3 mmól) adjuk, majd az elegyet —30°C-on 30 percig keverjük. Ezután az elegyet —40°C-ra hűtjük és az IE. pont szerint előállított, 1,24 g bromidot (2,76 mmól) 10 ml hexafuránban hozzáadjuk cseppenként. A reakcióelegyet 30 percig keverjük —40°Con, majd 0°C-on tovább folytatjuk a keverést, végül a reakciót telített vizes ammónium-kloriddal lefojtjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegye) után a kívánt ditialánt olaj formájában kapjuk meg.
Termelés: 0,524 g, 40%.
NMR (H1, CDClj, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,03 (s, 9), 3,61 (m, 2), 4,23 (t, Jhh= =7,5 Hz, 1), 5,3 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh= =7,5 Hz, 1), 7,16—7,83 (m, 10).
2G. (E) 8-(t-butiI-difenil-szililoxi)-3-fluor-3-oktenol előállítása
A 2F. pontban előállított ditialán 0,424 gját (0,86 mmól) 4 ml száraz metilén-kloridban feloldjuk, az oldathoz szobahőmérsékleten 0,125 g (0,86 mmól) trimetil-oxonium-tetrafluoroborátot adunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután 2 ml, 9:1 arányú aceton-víz elegyet adunk hozzá, amely 0,172 g (1,72 mmól) kalciumkarbonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük és telített sósvízzel való hígítás után az elegyet háromszor extraháljuk'éterrel. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, ekkor olajat kapunk. Ezt az olajat 5 ml etanolban oldjuk és 19 mg (0,50 mmól) nátríum-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük 0°C-on. A nátrium-bórhidrid feleslegét acetonnal elreagáltatjuk, az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felveszszük és háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson való bepárlás után olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 25:75 arányú elegye) után a kívánt alkoholt olaj formában kapjuk meg. Termelés: 0,168 g,‘49%.
2H. (E) l-bróm-8-(t-butil-difenil-szililoxi)-3-fluor-3-oktén előállítása
A 2G. pontban előállított alkoholt (0,168 g, ,0,42 mmól) 5 ml száraz metilén-kloridban feloldjuk, 0°C-ra hűtjük és 75 mg (0,42 tnmól) l-bróm-N,N’-2-trimetil-propenil-amint adunk hozzá. Az elegyet argon atmoszférában 30 percig keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegye) után a kívánt bromidot olaj formájában kapjuk meg. Termelés: 0,112 g, 57%.
NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,05 (s, 9), 2,66 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh = =7 Hz, 2), 3,40 (t, Jhh=7 Hz, 2), 3,61 (m, 2), 5,1 (dt, Jhf=22 Hz, Jhh=7,5 Hz, 1), 7,16-7,76 (m, 10).
21. (E) 8-(t-butil-difenil-szililoxi)-3-fluor-3-oktenil trifenil-foszfónium-bromid előállítása
A 2Η. pontban előállított bromidot (0,112 g
0,24 mmól) és 0,083 g (0,31 mmól) trifenil-foszfint 5 ml száraz acetonitrilben 48 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, szilikagélen gyors folyadékkromatográfiát végzünk (eluens: 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy), a várt foszfónium-bromidot hab formában kapjuk meg. Termelés: 0,097 g, 56%.
NMR (H*. CDC13, 90 MHz) jellemző csúcsok: 1,0 (s; 9), 3,6 (t, Jhh=6 Hz), 3,76— 4,16 (m, 2), 4,96 (dt, Jhf==21 Hz, Jhh = =7,5 Hz, 1), 7,23—8,05 (m, 25).
2J. (E) l-(t-butil-difenil-szililoxi)-5-fluor-5,8,15-eikozatrién előállítása
0,02 ml (0,14 mmól) diizopropil-amin 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát —78°C-ra hűtjük és cseppenként 0,09 ml (0,13 mmól) l,5M-os hexános n-butillítium oldatot adunk hozzá. Az elegyet —10°C-ra melegítjük, majd újra lehűtjük —78°C-ra. A 21. pontban előállított foszfónium-bromid 0,093 g-ját (0,12 mmól) 1 ml tetrahidrofuránban feloldva cseppenként hozzáadjuk és az elegyet 45 percig keverjük —78°C-on. Ezt követően 0,25 ml hexametil-foszfon-triamidot adunk hozzá és a reakcióelegyet —25°C-ra melegítjük, majd 0,022 g (0,12 mmól) (Z) 3-dodecenalt adunk hozzá 1 ml tetrahidrofuránban, cseppenként és a reakcióelegyet 30 percig keverjük —25°C-on, végül 0°C-on még 1 órán át folytatjuk a keverést. Ezután ammónium-klorid telített vizes oldatát adjuk hozzá és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist háromszor mossuk vízzel és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után olajat kapunk. Szilikagélen gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 99:1 arányú elegye) után megkapjuk a kívánt triént.
Termelés: 58 mg, 81%.
NMR (H1, CDC13, 90 MHz) jellemző csúcsok: 2,95 (dd, Jhf=22 Hz, Jhh=6 Hz, 2), 3,66 (t, Jhh=6 Hz, 2), 5 (dt, Jhf=21 Hz,
-11HU 199412 Β
Jhh=7,5 Hz, 1), 5,23-5,66 (m, 4). 7,37,85 (m, 10).
2K. 6-fluor-5,8,14-eikozatrienol előállítása mg (0,1 mmól) szililéter 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 50 mg (0,15 mmól) tetra-n-butil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluens: etil-acetát/hexán 2:8 arányú elegye) után olaj formájában megkapjuk a kívánt alkoholt. Termelés: 21 mg, 68%.
2L. 6-fluor-5,8,14-eikozatriénsav előállítása
A 2K. pontban előállított alkohol (21 mg, 0,067 mmól) 2 ml acetonban készült oldatához cseppenként 2,67 M-os Jones reagenst adunk, amíg a narancssárga szín stabillá nem válik. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0°C-on. A Jones reagens feleslegét izopropanollal elreagáltatjuk. Az acetont melegítés nélkül csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 20mg olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 25:72 arányú elegye) után megkapjuk a tiszta cím szerinti savat.
Termelés: 14 mg, 64%.
NMR (H1, CDClj, 360 MHz): 0,89 (t, Jhh = =~ Hz, 3), 1,21 — 1,45 (m, 10), 1,51 (kvint, Jhh~7 Hz, 2), 1,98—2,11 (m, 8), 2,37 (t, Jhh~7 Hz, 2), 2,96 (dd, Jhf=23 Hz, Jhh=6,8 Hz, 2) 4,98 (dt, Jhh=21,2 Hz, Jhh=7,9 Hz, 1), 5,3—5,5 (m, 4).
Claims (9)
1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol
R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy fluor-, atom, azzal a feltétellel, hogy R, és R2 közül legalább az egyik fluoratom kell legyen;
R jelentése (a) vagy (b) csoport, ahol R3 jelentése egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése egyenesláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport és a szaggatott vonal adott esetben kettőskötést jelöl, azzal a megszorítással, hogy legalább az egyik mindig kettőskötés, fluorozott arachidonsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy. valamely (IV)
5 általános képletű alkoholt — ahol R, R, és R2 jelentése a fenti — célszerűen —5°C és 10°C közötti hőmérsékleten, előnyösen feleslegben alkalmazott Jones reagenssel oxidálunk és a kapott karbonsavat a reakcióelegy10 bői izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R, helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat
15 reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyago20 kát reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R, és R2 helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az25 zal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R helyén (a) általános képletű csoportot — ahol R3 jelentése egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal 30 pedig adott esetben kettőskötést jelöl — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az R3 35 helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
40
7. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R helyén (a’) vagy (a”) általános képletű csoportot — ahol R3 jelentése egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek
45 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás az R3 helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jelle50 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) ál55 talános képletű vegyületet — ahol R„ R2, és R jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11716587A | 1987-11-04 | 1987-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48194A HUT48194A (en) | 1989-05-29 |
| HU199412B true HU199412B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=22371305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885683A HU199412B (en) | 1987-11-04 | 1988-11-02 | Process for producing fluorinated arachidonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0315166B1 (hu) |
| JP (1) | JP2799865B2 (hu) |
| KR (1) | KR0126134B1 (hu) |
| CN (1) | CN1032935A (hu) |
| AT (1) | ATE118757T1 (hu) |
| AU (1) | AU609535B2 (hu) |
| CA (1) | CA1333397C (hu) |
| DE (1) | DE3853126T2 (hu) |
| DK (1) | DK614688A (hu) |
| ES (1) | ES2070842T3 (hu) |
| FI (1) | FI885053A (hu) |
| HU (1) | HU199412B (hu) |
| IL (1) | IL88270A0 (hu) |
| NO (1) | NO170800C (hu) |
| NZ (1) | NZ226815A (hu) |
| PT (1) | PT88933B (hu) |
| ZA (1) | ZA888155B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0396841B1 (en) * | 1989-05-02 | 1994-02-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Fluorinated arachidonic acid derivatives |
| PH31293A (en) * | 1991-10-10 | 1998-07-06 | Rhone Poulenc Agrochimie | Production of y-linolenic acid by a delta6-desaturage. |
| CN101928229A (zh) * | 2010-07-01 | 2010-12-29 | 黄冈华阳药业有限公司 | 生产左乙拉西坦的中间体l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的工艺方法 |
| CA2776178A1 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-05 | Hydro-Quebec | Ionic compounds |
| US10494357B2 (en) * | 2015-08-27 | 2019-12-03 | Université d'Angers | Tocotrienol derivatives, pharmaceutical composition and method of use in 5-lipoxygenase related diseases |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61271246A (ja) * | 1985-05-25 | 1986-12-01 | Asahi Glass Co Ltd | ５−フレオロアラキドン酸誘導体およびその製造法 |
| JPS61271234A (ja) * | 1985-05-25 | 1986-12-01 | Asahi Glass Co Ltd | ビニルフルオリド誘導体およびその製造法 |
-
1988
- 1988-10-31 CA CA000581755A patent/CA1333397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-31 ZA ZA888155A patent/ZA888155B/xx unknown
- 1988-11-02 NZ NZ226815A patent/NZ226815A/en unknown
- 1988-11-02 FI FI885053A patent/FI885053A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-02 HU HU885683A patent/HU199412B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-02 AU AU24636/88A patent/AU609535B2/en not_active Ceased
- 1988-11-03 DE DE3853126T patent/DE3853126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-03 NO NO884905A patent/NO170800C/no unknown
- 1988-11-03 DK DK614688A patent/DK614688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-03 ES ES88118314T patent/ES2070842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 EP EP88118314A patent/EP0315166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 KR KR1019880014441A patent/KR0126134B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 PT PT88933A patent/PT88933B/pt active IP Right Grant
- 1988-11-03 IL IL88270A patent/IL88270A0/xx unknown
- 1988-11-03 AT AT88118314T patent/ATE118757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 CN CN88107551A patent/CN1032935A/zh active Pending
- 1988-11-04 JP JP63277554A patent/JP2799865B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01151535A (ja) | 1989-06-14 |
| CA1333397C (en) | 1994-12-06 |
| FI885053A0 (fi) | 1988-11-02 |
| DK614688A (da) | 1989-05-05 |
| NO170800B (no) | 1992-08-31 |
| EP0315166A3 (en) | 1991-03-27 |
| EP0315166B1 (en) | 1995-02-22 |
| ATE118757T1 (de) | 1995-03-15 |
| NO170800C (no) | 1992-12-09 |
| AU609535B2 (en) | 1991-05-02 |
| ES2070842T3 (es) | 1995-06-16 |
| IL88270A0 (en) | 1989-06-30 |
| PT88933A (pt) | 1988-12-01 |
| PT88933B (pt) | 1993-01-29 |
| FI885053A (fi) | 1989-05-05 |
| DE3853126D1 (de) | 1995-03-30 |
| DE3853126T2 (de) | 1995-06-14 |
| ZA888155B (en) | 1989-07-26 |
| EP0315166A2 (en) | 1989-05-10 |
| KR890008073A (ko) | 1989-07-08 |
| CN1032935A (zh) | 1989-05-17 |
| HUT48194A (en) | 1989-05-29 |
| NO884905D0 (no) | 1988-11-03 |
| KR0126134B1 (ko) | 1997-12-26 |
| NO884905L (no) | 1989-05-05 |
| AU2463688A (en) | 1989-05-04 |
| DK614688D0 (da) | 1988-11-03 |
| NZ226815A (en) | 1991-06-25 |
| JP2799865B2 (ja) | 1998-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4785004A (en) | Aromatic thioethers | |
| EP0300908A1 (fr) | Nouveaux dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2553774A1 (fr) | Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires | |
| FR2574794A1 (fr) | Analogues de prostaglandines tetrahydrothienyl-substitues a action cardiovasculaire | |
| JP3507435B2 (ja) | シクロヘキサンジオール誘導体 | |
| SK280451B6 (sk) | Benzpyránové deriváty, spôsob ich prípravy, farmac | |
| HU199412B (en) | Process for producing fluorinated arachidonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| AU705942B2 (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
| EP0591046A1 (fr) | Dérivés chromeniques à chaîne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| Hall et al. | 9, 11-Epoxy-9-homo-14-oxaprosta-5-enoic acid derivatives. Novel inhibitors of fatty acid cyclooxygenase | |
| HU195799B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-desmethyl-mevalonic acid derivatives and process for producing the active agents | |
| HU196173B (en) | Process for preparing novel alpha-hydroxy-thioethers and pharmaceutics comprising such compounds | |
| JPS6212773A (ja) | ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物 | |
| US4775684A (en) | 1,3-dioxane ethers | |
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 | |
| US4959391A (en) | Phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions | |
| US4906658A (en) | Fluoro-sulfones | |
| US4377704A (en) | Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them | |
| JPS6212775A (ja) | 〔５，６〕‐シス‐１，３‐オキサチアン誘導体、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP0337885A1 (fr) | Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0650953B1 (fr) | Analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0168950B1 (en) | Leukotriene antagonists | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation | |
| CH648483A5 (fr) | Composition pharmaceutique contre l'arthrite rhumatoide. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |