JPS6212775A - 〔５，６〕‐シス‐１，３‐オキサチアン誘導体、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新たな１，３−オキサチアン誘導体、および
さらに詳しくは新たな（６−〇−ヒドロキシフェニルー
１．３−オキサチアン−５−イル）アルケン酸・および
トロンゼキサンＡ２（ｔｈｒｏｒｒｂｏｘａｎｅ　Ａ２
：以下ｃ’ＴＸＡ２’と称呼する〕の１つまたはそれ以
上の作用に拮抗しかつ治療剤として有効である関連化合
物、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成切
に関する。

従来の技術 小 Ｔ　Ｘ　Ａ２が・血漿板の有力な凝集剤でありかつ強力
な血管収縮剤であることは公知であるＯ−またＴＸＡ２
は・気管支および気管平滑筋の有力な収縮剤である。従
ってＴＸＡは、広範囲の症状・例えば、虚血性心疾患、
例えば心筋梗塞症−狭　　　□心症、脳血管疾患、例え
ば一過性脳虚血、偏頭痛および脳溢血、末梢血管疾患、
例えばアテローマ性動脈硬化症、毛細血管痙れん、高血
圧症　　　”および、脂質不均衡による血液凝固障害、
および肺疾患、例えば肺塞栓症、気管支喘息、気管支炎
、肺炎、呼吸困難および肺気腫に包含されることがある
。従って、ＴＸＡ２の作用に拮抗す　　　６る化合物は
、任意の１つ一！たはそれ以上の前記　　　！・□〔 疾患または、ＴＸＡ２の作用に拮抗することが望　　　
［ましい他の疾患を阻止″！ｌたは処置する際に治療　
　　□効果を有するものと期待されることができる。

欧州特許出願公告第０４２３９号からは、特　　　１定
の４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−１イルアル
ケン酸（複数）がＴ　Ｘ　Ａ２拮抗特性を有　　　１：
”・ することが公知である。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、式Ｉ： 阿 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が一緒にな
って炭素原子数６以上を有しないことを条件として独立
に水素原子・　トリフルオルメチルまたは（１〜６Ｃ）
アルキルであるか；またはＲ１は、場合によりハロゲノ
、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）
アルキルお。

よび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立に選択された１つ
または２つの置換基を有するフェニルであり、かつＲ２
は水素原子であり；ｎは１または２であり；ｍは２，３
または冬であり；Ｙはビニレンであり；かつ２は、カル
ボキシ、１（Ｈ）−テトラゾール−５−イルまたは式：
−ＣＯ，ＮＨ，ＳＯ２・Ｒ３（式中、Ｒ３が（１〜６Ｃ
）アルキル１ベンジルまたはフェニルであり・但しこれ
らの後者２つの基が場合によりハロゲノ・（１−４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｇ）アルコキシ、ニトロ、シアノま
たはトリフルオルメチル置換基を有してもよい）の基で
ある〕の〔５゜６〕−シス−１，３−オキサチアン誘導
体またはその薬学的に許容可能な塩が得られる。

明白に、式■の化合物（工・最低２つの不斉炭素原子（
すなわちオキサチアン環の４および５位置の炭素原子）
を含有し、かつラセミ体および光学活性体で存在しかつ
単離さねることができる。さらに式Ｉの化合物は、ビニ
レン基Ｙに関し別々の立体異性体（ゝＥ′および１２′
）で存在する。明白に不発明は、ＴＸＡ２の１つまたは
それ以上の作用に拮抗することが可能である全てのラセ
ミ体、光学活性体’Ｅ　Ｔ、−は立体異性体（ｔたはこ
れらの混合物）を包含するが、当業者には、個々の光学
異性体の製造法（例えば光学的に活性な（支）発物質か
らの合成またはラセミ体の分割による）および個々のゝ
Ｅ′および〜２・立体異性体の製造法（例えばそれらの
混合物のクロマトグラフ分離１ｃＪ：る）、および後述
する標準試験を使用するＴｘＡ２拮抗特性の測定法が十
分に公知である。

個々の相対的立体配置が添付の式中に表わされているが
、これは絶対的な室体配置を必要としないことは明白で
ある。

Ｒ１またはＲ２で、これが（１〜６Ｃ）アルギルである
場合に殊に有利なのが、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、インプロピル、メチルまたは第３ブチルである。

Ｒ１およびＲ２相互の有利な特定の組合せは・例えば、
Ｒ１が水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、第３
ブチル′４！たはトリフルオルメチルであり、かつＲ２
が水素原子、メチルまたはトリフルオルメチルであるか
；またハＲ１が、場合により前述のよ５に置換されたフ
ェニルであり、かつＲ２が水素原子であるＯ Ｒ３で、これが（１〜６Ｃ）アルキルである場合ニ殊に
有利なのが・例えば・メチル・エチル・イソプロピル、
プロピルまたはブチルであるＯＲ１またはＲ３に、これ
がフェニルである場合に存在してもよく、まＫはＲ３に
、これがベンジルである場合に存在してもよい場合によ
るｔ換基で殊に有利なのが、例えば、ハロゲノでフルロ
オ）クロロまたはブロモ；（１〜４Ｃ）アルコキシでメ
トキシまたはエトキシ；および（１〜４Ｃ）アルギルで
メチルまたはエチルである。

一般に、ｍが有利に２または３であり、かつｎが有利に
１である。

Ｒ１およびＲ２相互で有利なのは、例えば；Ｒ１および
Ｒ２が２つとも水素原子またはメチルであり；Ｒ１がメ
チル、イソプロピル、第３ブチル筐たはトリフルオルメ
チルであり、かつＲ２が水素原子であり；かつＲ１が、
クロロ、シアノ、トリフルオルメチル、ニトロまたはメ
トキシ８ｍ基を有するフェニルであり、かつＲ２が水素
原子であるＯ Ｙが有利にシス−ビニレンでアル。

２で有利なのが、カルボキシまたは式：−ＣＯ，ＮＨ，
ＳＯ２，ＣＨ３の基である。

式Ｉの化合物の、殊に薬学的に許容可能な塩は、例えば
、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカル
シウム塩、アルミニウムおよびアンモニウム塩、および
、生理学的に許容可能な陽イオンを生じる有機アミンお
よび第４級塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピペリ
ジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、エタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドおよびベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドとの塩である
。

本発明の代表的化合物が以下の実施例に記載さ幻ている
０それらのうち、例に記載されたカルゼン酸、またはそ
の薬学的に許容可能な塩が殊に重要である。

造するため当業者に公知の有機化学の常法により製造さ
れることができる。このような方法は・本発明の範囲内
にあり、かつこれを以下に詳述するが・記載中１７）　
Ｒ’、　Ｒ２，ｎ　、　ｍ　、　Ｙオｚび２は前述のも
のを表わす： ＋ａＪ　　式■： 〔式中、Ｒ４は適当な保護基、例えば、（１〜６Ｃ）ア
ルキル（例えばメチルまたはエチル）、アシル（例えば
アセチル、ベンゾイル、メタンスルホニルまた！！ｐ−
）ルエンスルホニ／Ｌ／）、アリル、テトラヒドロピラ
ン−２−イルまたはトリメチルシリルである〕のフェノ
ール誘導体を脱保護する。

使用される正確な脱保護条件は、保護基Ｒ４の性質に依
存する。従って例えば、これがメチルまたはエチルであ
る場合、脱保護が、ナ）　＋７ウムチオエトキシドと一
緒に適当な溶剤（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
または１．３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロー２（ｌＨ）−ピリーミジノン）中で例えば５０〜１
６０℃の範囲内の温度で実施されることかで　　　゛き
る。選択的に、エチルまたはメチル保護基が、　　　゛
リチウムジフェニルホスフィトと、適当な溶剤　　　；
（例えばテトラヒドロフランまたは第３ブチル　　　１
メチルエーテル）中で例えば０〜６０℃の範囲　　　□
内の温度で反応されることにより除去されるこ　　　゛
とができる。保護基がアシルである場合、この　　　ｊ
ものは、例えが塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウム）の存在において適当な水性溶剤（例えば
（１〜４Ｇ）アルコール）中　　　□で例えば０〜６０
℃の範囲内の温度で加水分解　　　゛することにより除
去されることができる。保護基がアリルまたはテトラヒ
ドロピラン−２−イ　　　□ルである場合、このものは
、例えばトリフルオル酢酸のような強酸で処理するとと
くより除去　　　□されることができ、かつ保農基がト
リメチルシ　　　゛）リルである場合、このものは、例
えば常法を使用しテトラブ讐ルアンモニウムフルオリド
水まｉ たは弗化ナトリウム水と反応させることにより除去され
ることができる。　　　　　　　　　　　　１１（ｂ）
　　式！＝ Ｈ 〔式中、２がカルＩキシである〕の化合物を得るため、
式！〔式中、２がフェノキシカルｌニル、フェノキシカ
ルｌニル、ベンジルオキシカＡ／／ニル、シアノまたは
カルノ々モイルにより代替されている〕の化合物を加水
分解する。

２０適当なものは、これがアルコキシカルにニルである
場合メトキシカル〆ニルまたはエトキシカルゼニルであ
る〇 一般に加水分解が、塩基触媒を使用し、例えば水酸化ア
ルカリ金属（例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたは
カリウム）を使用し適当な水性溶剤、例えば（１〜４Ｃ
）アルカノール（例えばメタノールまたはエタノール）
またはグリコール（例えばエチレングリコール）中で例
えば０〜１５０℃の範囲内の温度で実施される〇一般に
、例えば８０〜１５０℃の高い反応温度が必要なのは、
２がシアノまたはカルノ々モイルである場合である。明
白に、所要の加水分解条件は、塩基性試薬が（１〜６Ｃ
）アルキルまたはアシル保護基を除去する際の前記工程
（ａ）を使用しても得られることができる。従って、工
程（ａ）に適当な出発物質は、式■〔式中、２が、アル
コキシカル〆ニル、フェノキシカルｌニル、ペンジルオ
キシカルゲニル、シアノまたはカルノ々モイルにより代
替されている〕の化合物をも包含する。

（Ｃ）　　式■： のアルデヒドを、式ｆｆａ、■ｂまたは■Ｃ：Ｒ’　Ｐ
　＝　ＣＨ，（ＣＨ２）ｍ、Ｃｏ２ｅＭｅＩｖａ　。

ＲＩｐ　＝　ＣＨ，（ＣＨ２）ｍ、Ｇｏ、Ｎ、Ｓｏ□Ｒ
３１ＩＶｃ〔式中、Ｒ′はく１〜６Ｃ）アルキルまたは
アリール（殊にフェニル）であり、かつＩＶＩ＋は陽イ
オン、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリクム陽
イオンのようなアルカリ金属陽イオンである〕のウィツ
テイヒ試薬と反応させる。

一般にこの工程は、もっばら式！〔式中、二重結合に隣
接する置換基がシス−相対立体配置、すなわち（ゝ２／
　＞イソマーを有する〕のそれら化合物を製造する。し
かしながら、この工程で製造されることのできる式■の
、二重結合に対しト・ランス−相対立体配置を有する全
ての類縁化金物（すなわち１”Ｅ”）イソマー）が、は
じめに形成されたシス−およびトランスイソマーの混合
物を晶出またはクロマトグラフ処理することによ、り分
離されることができる。

一般にこの工程は、適当な溶剤または希釈剤、例えば芳
香族溶剤、例えばベンゼン、トルエンまたはクロルベン
ゼン、エーテル、例えば１゜２−ジメトキシエタン、第
３ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中で、ジメチルスルホキシドまたはテト
ラメチレンスルホン中で、または１種またはそれ以上の
このような溶剤または希釈剤中で実施されることができ
る。一般にこの工程は、例えば−８０℃〜４０℃の範囲
内の温度で実施されるが、但し有利に室温またはその付
近で、例えば０〜３５℃の範囲内で実施されることがで
きる。

（φ　式ｌ〔式中、２が１（Ｈ）−テトラゾール−５−
イルである〕の化合物を得るため、式Ｖのニトリルをア
ジドと反応させる。

殊に適当なアジドは、例えば、ナトリウムまたはカリウ
ムアジドのようなアルカリ金属アジドであり、有利にこ
のものは、ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモ
ニウム、臭化アンモニウムまたはトリエチルアンモニウ
ムクロリドと一緒に使用される。有利にこの工程は、適
当な極性溶剤、例えばＮ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミ１
２またはＮ−メチルピロリドン中で、かつ一般に例えば
５０〜１６０℃の範囲内の温度で実施される。

これら前記工程で使用するための所要出発物質は、例え
ば欧州特許出願公告第９４２３９号、同第１４２３２３
号および同第１７７１２１号に開示されかつ同明細書の
実施例に詳説されたような、構造的に類縁の化合物を製
造するため当業者に公知である有機化学の常法により得
られることができる。従って、式■の保護された誘導体
が例えば反応工程図１に示すように、および弐■のアル
デヒドが例えば反応工程図２に示すように得られること
ができる。

さらに、式■の保護された誘導体（殊に式中Ｒ４がアシ
ルであるもの）が、前記工程（Ｃ）を、弐■： のアルデヒドを使用し実施することにより得られること
ができるが、この場合脱保護工程〔前記工程（ａ）〕は
、一般に式■の保護誘導体を脱保護することな〈実施さ
れることができる。式Ｖの出発二）　ＩＪルは、例えば
、式：Ｒ’３Ｐ＝ＣＨ・（ＣＨ２）ｍ−ＣＮノ適当なイ
リドを式■ａ−Ｃ（７）イリドで前記工程（Ｃ）に記載
せるワイッティヒ反応で置換することにより得られるこ
とができる。

式■ａ−ｃで所要のワイツティヒ試薬は、常法により、
例えば相応するハロゲン化ホスホニワムを強塩基、例え
ば水素化ナトリワム、リチウムジイソプロピルアミド、
カリウム第３ブトキシドまたはブチルリチウムで処理す
ることにより得られることができる。一般にこれらは、
相場で前記縮合工程（Ｃ）を実施する直前に形される。

式（化合物の塩が所望される場合、とのもの、生理学的
に許容可能な陽イオンを供与する　　　　□適当な塩基
と反応させることによるか、または　　　　１任意の他
の常法により得られる。

さらに、式Ｉ化合物の光学活性体が所望される場合、前
記工程の１つが適当な光学活性出発物質を使用し実施さ
れることができる。選択的　　　゛に、式■化合物のラ
セミ体が、適当な有機塩基、何重ばエフェドリン、Ｎ、
Ｎ、Ｎ−トリメチル　　　　□−（１−フェニルエチル
）アンモニワムヒドロ　　　　□キシドまたは１−フェ
ニルエチルアミンの光学活性体と反応され、引続きこう
して得られた塩　　　　Ｌのジアステレオマー混合物が
常法により、例えば適当な溶剤、例えば（１〜４Ｃ）ア
ルカノ−・（ルから分別晶出させることにより分離され
、そ　　　　゛□の後に前記式１化合物のｔ生活性体が
、常法、例えば希塩酸のような鉱酸水を使用し酸で処理
することにより遊離されることができる。

前述に定義せる多数の中間体は新規であり、かつ本発明
の他のそれぞれの特徴として挙げられる。さらに、式■
の特定の保護誘導体、殊に式中Ｒ４がメチルであり、ｎ
が１であり、ｍが２または３であり、かつＹがシス−ビ
ニレンチあるものは、有用なＴＸＡ２拮抗特性を有し、
かつそれらの薬学的に許容可能な塩とともに本発明の他
の特徴として挙げられる。

前記せるように、式Ｉの化合物は、ＴｘＡ２の１つまた
はそれ以上の作用、例えば血小板、血管および／または
肺に対するその特定の作用の拮抗体である。拮抗作用は
、以下の１つまたはそれ以上の標準試験で示すことがで
きる：（ａ）　　パイ・ぞ−およびペイｙ　（Ｐｉｐｅ
ｒ　ａｎｄＶａｎｅ　）Ｃネイｆ−’ｒ−（Ｎａｔｕｒ
ｅ　）、１９６９年、第２２３巻、２９〜３５頁〕によ
り案出されたラビット大動脈ストリップモデルで、アゴ
ニスト（ａｇｏｎｌｓｔ　）　　として、７ラキＦ”７
酸（２５μｇ）をクエン酸塩化せる血小板に富むラビッ
ト血漿（２５ｏμｔ）に添加しかつこの混合物を使用前
９０秒にわたり完全に凝固させることにより得られた新
鮮に調製されたＴｘＡ２サンプルを使用する；選択的に
、Ｕ４６６１９として公知のＴＸＡ２擬似試ＪＩｃｓ、
Ｍ、　ロー５−７（ＲＯｂｅｒｔＳ）オヨびＦ　、　シ
ャ（ン−ｒ：ｙ　（Ｓｃｈｅ−ｉｎｍａｎｎ　）　５４
．’　ケミストリー、ノζイオケミストリー・アンド・
ファーマコロジカル・アクティビティ゛・オプ・プロス
タノイノ“（Ｃｈｅｍｉｓ−ｔｒｙ、８ｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ
　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ　
）　　。

ペルガモ／−プＬ／ス社（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ）　。

１９７９年、２１１頁のＲ，Ｌ、ジョーンズ（Ｊｏｎｅ
ｓ）等による記載〕がアゴニストとして使用されてもよ
い； （１））　　ｚ−ｙ（Ｂｏｒｎ）（ネイチャー　（Ｎａ
ｔｕｒｅ）。

１９６２年、第１９４巻、９２７〜９２９頁〕による記
載に基づきかつ以下の工程を包含する血小板凝固試験： （１）　　クエン酸塩化せる血小板に富むヒト血漿を、
ＴｘＡ２擬似試薬Ｕ４６６１９を添加するととｋより凝
固させ、こうして用量−レスポンス曲線を得； （ｉ）Ｕ　４　ａ　６１９で促進された血小板凝固の、
増大量の被検化合物（一般に１０　’Ｍ〜１０１０Ｍの
範囲）の存在における用量−レスポンス曲線を得；かつ （ｉｉｉ）　　被検化合物のＴｘＡ２拮抗作用の能力を
種々の濃度にわたり平均化して示すＫＢ値を、被検化合
物の存在および不在におけるＵ４６６１Ｑ凝固で計算さ
れた５０チレスポンス値から計算する；および （ｃ）　　コンｙｘｙトーｏスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ−
Ｒｏｓｓｌｅｒ　　）　テ、〔コリアーオよび）　：−
　Ａ　ｘ（Ｃｏ１１ｉｅｒ　　ａｎｄ　　Ｊａｍｅｓ　
）、プｌＪット−，シエイ・ファー−ｖ＝ｒル（８ｒｌ
ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）。

１９６７年、第３０巻、２８３〜３０７頁により変成さ
れたような〕不感化せるギニア豚モデＡ’ＩＣ１ＴＸＡ
２擬似試１ｉＵ　４６６１９を静脈内設　　　　：与す
ることにより誘発された気管支収縮の、被　　　　ｌ検
死合物による阻止率測定および以下の工程を包含する気
管支収縮試験： （ａ）Ｕ　４　ａ　６１９濃度を増大（０，１〜４−Ａ
９Ａｇ’）させた一定容積の生理的食塩水を静脈内投与
しかつ気管支収縮を、試験動物への気流なしに理論的に
得ることのできる値を最大値として表わすことにより、
ＬＪ４６６１９により誘発され　　　　□た気管支収縮
に対する累積用量−レスポンス曲　　　　線を得： （ｉｉ＞　　被検化合物の経口投与後３０分間隔で３時
間、Ｕ４６６１９により誘発された気管支収縮　　　　
：に対″する累積用量−レスポンス曲線を得；かつ（ｉ
ｉｉ）　　被検化合物の、ＴＸＡ２拮抗作用能力を示す
　　　　□用量比（すなわち、被検化合物の存在および
不　　　　・在において気管収縮５Ｃ１を惹起するのに
要１〜たＵ４６６１９の濃度の比）を計算する。　　　
　　　・）□ＫＮ＋６□８．２１゜工６、えイ、　　１
′ラツトで以下の方法で表わすことかで−きる：雄のラ
ット〔アルダーリー・パーク・ストレイン（Ａｌｄｅｒ
ｌｅｙ　Ｐａｒｋ　５ｔｒａｉｎ））をｆ　）　ＩＪワ
ムペントノセルピタールで不感化しかつ血圧を０〜３９
７０　Ａスカル）上昇を誘発させる。この工ａ’ｔ、Ｕ
４６６１９に対するレスポンスの再現性を得るため２回
繰返す。その後に、被検化合物を静脈内（頚静脈管を経
て）または経口（カニユーレを経て直接に胃中へ）で投
与し、かつＵ４６６１９が投与されたこの動物に、投与
後５分およびその後に連続的に１０分ごとに、Ｕ４６６
１９の高崩圧作用がもはや阻止されるまで被検化合物を
投与する。

さらに、ＴｘＡ２作用の生体中の拮抗作用が、例えば、
前記＠）Ｋ記載せると類似の標準法を使用し、ラビット
、ラット、ギニア豚または犬のような試験動物に被検化
合物を投与した後に得られる、血小板凝固に対する被検
化合物の効果を評価することにより示されることができ
る。

しかしながら、人血小板の凝固を考察する場合、所定の
しきい濃度の血小板アブレフラントアデノシンジホスフ
ェート（約０．４〜１．２Ｘ１０Ｍ）をＴＸＡ　２擬似
物質であるＵ４６６１９と一緒に使用する必要がある。

１例として、例１に記載せる化合物は試験（ａ）ｋおけ
るｐＡ２Ｔ、４２を有する。

一般に式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の前記試験
で顕著なＴＸＡ２拮抗特性、すなわち試験（ａ）　ｐＡ
２＞６．０　；　試験口）にＢ　＜　５　ｘ　１０　’
　：試験（Ｃ）用量比＞５（１００μｌ１Ａ９１）　、
　Ｏ、で）を示す。さらに式■の化合物は、ラット血圧
試験および／または前述に関連するＩＦ４またはそれ以
上の生体外血小板試験で顕著な活性を示すことができる
。顕著な副次作用は、生体内の有効用量で認められなか
った。

前記せるように、式Ｉの化合物は、１種またはそれ以上
のＴＸＡ　２作用に拮抗することが望ましい瀉血動物の
症状または障害を治療または阻止する場合に使用される
ことができる。一般に式Ｉの化合物は、この目的で経口
、直腸内、静脈内、皮下、筋肉内または吸入の経路を経
て投与され、従って例えば０．１〜５ダ／体重１′Ｋｇ
の範囲内の用量が、投与の経路、処置下の患者の症状お
よび体重および年齢で変更されて１日当り４回まで投与
される。

一般に式Ｉの化合物は、前述に定義せるようか式Ｉの化
合物（またはその薬学的に許容可能な塩）と薬学的に許
容可能な希釈剤またはキャリヤとを一緒にして成る医薬
組成物の形で使用される。このような組成物が本発明の
もう１つの特徴であり、かつ種々の剤形であることがで
きる。例えばこれは、経口投与のための錠剤、カプセル
、溶液または懸濁液の形；直腸投与のための座薬の形；
静脈または筋肉注射による投与のための殺菌溶液または
懸濁液の形；吸入による投与のためのエアゾールまたは
噴霧溶液または懸濁液の形；および吸入により投与する
ため、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な不活性
固体希釈剤（例えばラクトース）と−緒にして成る粉末
の形であることができる〇この医薬組成物は、当業者に
公知の薬学的に許容可能な希釈剤およびキャリヤを使用
する常　　　　□法により得られることができる。有利
に、経口投与のための錠剤およびカプセルは、式■の有
効成分と胃酸との接触を最低限とするため、例　　　　
□えばセルロースアセテート７タレートより成る　　　
　□腸性の：−チン！で形成されることができる。

また本発明の医薬組成物は、処置されるべき　　　　゛
疾患または症状に有効であることが公知の１種　　　　
□またはそれ以上の物質を含有することができる；また
例えば、公知の血小板凝固阻止剤、抗低脂血症剤、抗高
血圧剤、ベータアドレナリン性阻　　　　□止剤または
血管拡張剤が、心臓または血管疾患または症状の処理に
使用するため、本発明の医薬組成物中に配合されること
ができる。同様に例えば、抗ヒスタミン剤、ステロイド
（例エハビクロメタソンジゾロビオネート）、ナトリワ
ムクロモグリケート、ホスホジェステラーゼ阻止剤また
はベータアドレナリン性興奮剤が、肺疾患または症状の
処置に使用するため本発明の医薬組成物に配合されても
よい。

治療薬におけるこれら用途に加え、式ｌの化合物は、新
たな治療剤探求の１部として、猫、ギニア豚、犬、ラビ
ット、猿、ラットおよびマウスのような実験動物中のＴ
ＸＡ　２０作用を評価する試験システムを研究および標
準化する際の薬学的手段としても有用である。また式■
の化合物は、それらのＴｘＡ２拮抗特性により、例えば
四肢または臓器移植中に人工的な体外循環に曝される温
血動物（またはその１部分）の血液および血管の生存能
力の維持を助勢する際に使用されることができる。この
目的で使用される場合、一般に１式ｌの化合物またはそ
の薬学的に許容可能な塩は、例えば１リントリ当り０．
１〜３０ダの範囲内の安定状態濃度が血液中で得られる
ように投与される。

一般に式ｌの化合物は、欧州特許出願公告第９４２３９
号に記載された比較可能な１，３−・ジオキサン誘導体
よりも酸に対し著るしく安定である。

実施例 以下に、本発明を実施例につき詳説するが、本発明はこ
れら実施例により制限されない。実施例は、別記しない
限り以下により行なわれた：（＋）　　蒸発は真空中の
回転蒸発により実施した；（ｉｌ）操作は室温、すなわ
ち１８〜２６℃の範囲内で実施した； Ｇ１１）　　反応の進行をメルク０．２５■キーゼルゲ
ル６０Ｆ２５４プレート（′Ｐ１類５７１５　）上の薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　Ｋより監視し；フラ
ッシュクロマトグラフィーをメルク・キーイルゲル（種
類９３８５）上で実施し、ＴＬＣにより監視した；これ
ら材料は西ドイツ国ダルムシュタット在ＥΦメルク社（
Ｅ　、　Ｍｅｒｃｋ。

Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｗ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から得られ
た；（ψ　収率は説明のため挙げたにすぎず、達成可能
な最高値を必要としない。

（ｙ）　　ＮＭＲスペクトルを、内部標準としてテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ　）を使用しＣＤＣ４３中で２ｏ
ＯまたはＱ　ＯＭＨｚ　（後者を＊印により表示）で測
定し、かつ化学シフト（デルタ値）を１εに対するｐｐ
ｍ　　単位（ｐａｒｔｓ　ｐｅｒ　ｍｉ　１ｌｉｏｎ）
で以下の主ピークの表示略号を使用し表わす：Ｓ、シン
グレット；ｍ、マルチプレットｔｔｔトリブレンド；ｂ
「、ブロード；ｄ、ダブレット；および ω　最終生成物をラセミ体として単離し、かつＮＭＲ、
微量分析；質量分光測光および／または他の標準法によ
り特性表示した。

例１ エタンチオール（０，８１１１４）を、水酸化ナトリワ
ム（５５５ｑ、５０重重量型量％油中分散液）の乾燥１
．３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロー２−
（ＬＨ）−ピリミジノン（Ｃ）ＭＰＵ　）（１０ｍ）中
のアルビン下攪拌懸濁液に添加した。この混合物を３０
分攪拌した。メチル５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル
−６−〇−メトキシフェニルー１，３−オキサチアン−
シス−５−イル）へブテノエート（５４了り）のＤＭＰ
Ｕ　（６ｍｌ　）中容液を添加し、かつこの混合物を１
３０〜１４０’Ｃに２時間加熱した。　　　　□その後
に水（２０帽を添加し、冷却せる反応　　　　：。□ｉ
＊、　ｊｏ□。１２゜２□７　　　　：□（２０ｍ／）
で洗浄した。水層を酢酸でｐ）−１４ＦＣ酸性化しかつ
エチルアセテートで抽出したｌ（３ｘ５０ｍ）。抽出物
を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）かつ蒸発させた。残渣を、エ
チルアセテート／ヘキ　　　　□サン／酢酸（５０：５
０：ｌ容量／容量）で溶　　　　□離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、５（Ｚ）−７−（６−
ｏ−ヒドロキシフェニル−２，２−ジメチル−１，３−
オキサチアン−シス−５−イル）ヘプテン酸が油状物（
５０６■）として得られた；ＮＭＲ：１．５〜１．８′
５（ＩＯＨ，ｍ）、２．０〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、　
　　　・；２２５〜２３（２Ｈ，ｍ）、２．７〜２．７
５（ＩＨ，ｍ）、２．９〜３．０（ＬＨ，ｍ）、３．３
５〜３．４（ＬＨ，ｍ）、５．１５〜５．４　（３Ｈ、
ｍ）、６．８〜７．２５　（４Ｈ、ｍ）、７．４〜８．
４　（Ｌ　Ｈ。

ｂ　ｒ　）　；　ｍ　／　ｅ　３５１　（Ｍ”　＋　Ｈ
）　。

出発物質が以下のようにして得られた：（１）テトラヒ
ドロフラン（２６７ＷＬｌ）中に５（Ｚ）−７−（２，
２−ジメチル−生−〇−メトキシフェニルー１　、３−
ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸（１０，（１
）、水（３３ｄ）および２Ｍ塩化水素酸（０，５ｙａｌ
　）を含有する溶液を、攪拌しつつ６０〜７０℃に２時
間加熱した。その後に溶剤を蒸発させた。得られた残渣
をエーテル（３５０！ｄ）で希釈した。この混合物を、
水で（４Ｘ　７５　Ｉｌｌ　）、その後に飽和プライン
で（２ｘ７５ｍ／）洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）かつ
蒸発させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグ
ラフィーによす、トルエン／エチルアセテート／酢酸（
６０：４０：２容量／容量）で溶離し、５（ｚ）−エリ
スロー９−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−９−〇
−メトキシフェニルー５−ノネン酸（Ａ）を無色の油状
物として得、これを徐々に晶出させて固体（８，４ｇ）
が得られた、融点７９〜８０℃；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
）：１．６６　（２Ｈ，ｍ）、１．９０（ＬＨ，ｍ）、
２．０８（３Ｈ，ｍ）、２゜３２（３Ｈ，ｍ）、３．６
Ｃｌ（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、５．２２　
（ｌ　Ｈ、ｄ　Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３７（２Ｈ，ｍ）、６．６６（ＩＨ，ｄＪ＝８Ｈ２
）、６．９８　（ＬＨ、ｔ　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２５（
ＬＨ，ｍ）、７．４３　（ＬＨ、ｄｄＪ＝７．２Ｈｚ）
。

（ｉ）Ａ　＜　７．７０　ｇ＞およびエチルアセテート
（１０ｄ）のエーテル（２５＋＋１／）中溶液を、４℃
で、ジアゾメタンの水冷エーテル性溶液を使用し黄色が
存続するまで処理した。その後に、この溶液を酢酸（０
，２１ｄ）で処理しかつ溶剤を真空中で除去した。残り
の油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより、エチ
ルアセテート／ヘキサン４５　：　５５容量／容量で醇
離し、メチル５（ｚ）−エリスロー９−ヒドロキシ−８
−ヒドロキシメチル−９−〇−メトキシフェニルー５−
ノネノエート（Ｂ）が無色の油状物（７゜Ｆ３３ｇ　）
　トして得られた；　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）：１．
７４（２Ｈ，ｍ）、１．８９（ＬＨ，ｍ）、２．′０５
（３Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．４′７（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）、３．１３（ＬＨ，ｄＪ＝４Ｈｚ）、３．
６６（３Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．８４（
３Ｈ，Ｓ）　　、５．２１（ＬＨ，ｔＪ＝４Ｈｚ）、５
．３７（２Ｈ，ｍ）、６．８８（ＬＨ。

ｄＪ＝７Ｈｚ）、６．９９　（Ｌ　Ｈ、ｔ　Ｊ＝７Ｈｚ
）、７．２（ＬＨ，ｍ）、７．４３　（ＬＨ、ｄｄ　　
Ｊ＝７゜２Ｈｚ’ｌ。

（ｉｉｉ）ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５，２７
ｇ＞のジクロルメタン（２５ｍ）中溶液を、４℃に維持
した、トリエチルアミン（３，８４７ｄ）を含有する・
ジクロルメタン（５ＱｍＡり中の８（７，６８ｇ）攪拌
溶液に３０分にわたり添加した。

その後に、この混合物をさらに１時間４℃で、かつその
後に、エーテル（２００ｄ）で希釈する前に６４時間室
温で攪拌した。その後に溶液を、水（２Ｘ４Ｑｍ／）、
０．１　Ｍ塩化水素酸（４Ｑ　ｍｌ　）　、飽和ブライ
ン（４０ｍ／）、２容量／重量％炭酸水素ナトリワム溶
液（４０ｍ）、水（２Ｘ　４０　ａｔ　）およびその後
に飽和ブライン（４Ｑｍ／）で連続的に洗浄した。有機
相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）かつ蒸発させた。残存油状物
を、フラッシュクロマトグラフィーにより、はじめに２
５％、およびその後に３５チおよび最後に５０容量／容
量チのエチルアセテート／ヘキサンで藩離し精製し、５
（ｚ）−エリスロー９−ヒドロキシ−９−Ｏ−メトキシ
フェニル−８−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−
５−ノネノエート（Ｃ）が無色の油状物（８，５６ｇ）
としテ得うレｆｃ　；　ＮＭＲ”二１．Ｇ１７　（９Ｈ
、ｍ　）、２．４０（３Ｈ，Ｓ）、３．６０（３Ｈ，ｓ
）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、４
．８８（ｌＨ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｍ）、６．８０
（２Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ
。

ｄＪ＝８Ｈｚ）、７．６５　（２Ｈ、ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ；
　Ｌ　　　　　′（ｖ）　　カリウムチオアセテート（
６，８５，Ｖ）を、Ｃ（３，０２ｇ）のジメチルスルホ
キシド（４０ｄ）中溶液に添加した。この混合物を、ア
ルビン下に６０℃で１．５時間加熱した。その後に飽和
プライン（１００１Ｊ）を添加しかつこの混合物をエチ
ルアセテートで抽出した。抽出物（３×１５０Ｍりヲ乾
燥シ（ＭｇＳ０４）カッ蒸発サセた。この残渣を、フラ
ッシュクロマトグラフィーにより、エチルアセテート／
ヘキサン（３ニア容量／容ｉ）で溶離し、メチル５（ｚ
）−エリスロー８−アセチルチオメチル−９−ヒドロキ
シ−９−〇−メトキシフェニルー５−ノネノ二一ト（Ｄ
）が黄色の油状物＋２．１５ｇ）としテ得うレタ：ＮＭ
Ｒ”：１．５〜２．４（１３Ｈ，ｍ）、２．８〜３．２
　（２Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ，Ｓ）、３．８（３Ｈ
，Ｓ）、４．９〜５．０（ＬＨ，ｍ）、５．３〜５．５
　（２Ｈ、ｍ）、６．８〜７．４　（４Ｈ。

ｍ）。

Ｍ　ナトリワムメトキシド（２９０＋１１ｆ）を、Ｄ（
１，１３，ｌのアルザン掃気せる乾燥メタノール（４５
１／）中溶液に添加し、かつこの混合物をアルゴン下に
１時間攪拌した。その後に飽和プライン（３Ｃ）！ｉを
添加し、かつこの水性混合物をエーテル（３Ｘ１００ｍ
）で抽出した。

この抽出物を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏａ　）−かつ蒸発させ
た。

残渣を２，２−ジメトキシプロノぞン（１０１Ｒ１）に
溶解した。その後に、ｐ−トルエンスルポン酸（５■）
を添加した。この混合物を、０．５時間アルゴン下に攪
拌しかつその後に６０℃で１時間加熱した。冷却せる混
合物を蒸発させ、がつ残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーによりエチルアセテート／ヘキサン（１：　４容！
／容普）で溶離し、メチル−５（Ｚ）−７−（６−０−
メトキシフェニル−２，２−Ｊメチル−１゜３−オキサ
チアン−シス−５−イル）へゾテノエートが油状物（５
４９■）として得られた；ＮＭＲ”　：　１．５〜１．
７　（５Ｈ、ｍ　）、１．７５（３Ｈ。

Ｓ）、１．９〜２．０５　（４Ｈ、ｍ）、２．２〜２．
２５（２Ｈ，ｔ）、２．６５〜２．８　（２Ｈ、ｍ）、
４Ｈ、ｍ）。

例２ 例１に記載せると類似の方法を使用するが、但しメチル
４（Ｚ）−６−（６−ｏ−メトキシフェニル−２，２−
ジメチル−１，３−オキサチアン−シス−６−イル）ヘ
キセノエート（Ｅ）から出発し、４（Ｚ）−６−（＋−
ｏ−ヒドロキシフェール−２，２−−）メｆルー１．３
−オキサチアンーシス−５−イル）ヘキセン酸が無色の
油状物として収率６４チで得られた；ＮＭＲ：　１．６
５（３Ｈ，Ｓ’）、１．７５（３Ｈ，Ｓ）、１．７〜１
．９　（２Ｈ、ｍ）、２２〜２．４（４Ｈ，ｍ）、２．
７〜３．０５　（２Ｈ、ｍ）、３．３〜３．４５（ＬＨ
，ｍ）、５．１〜５．４５（３Ｈ，ｍ）、６．８〜７．
２　（４Ｈ、ｍ）、７．８〜８．６（２Ｈ，ｂｒ）；ｍ
／ｅ　：３３７（Ｍ＋＋Ｈ）。

出発エステルＥは、例１中の相応するエステルに記載さ
れたと類似の方法を使用するが、但しメチル！（Ｚ）−
エリスロー７−アセチルチオメチル−８−ヒドロキシ−
６−ｏ−メトキシフェニル−養−オクテノエート（Ｆ）
から出発し油状物として収率３３％で得られた；　ＮＭ
Ｒ＊：１．５〜１．６５　（４Ｈ、ｍ　）、１．７５（
３Ｈ，Ｓ）、１．９〜２．０　（Ｌ　Ｈ、ｍ）、２．２
〜２．３　（４Ｈ。

ｍ）、２．５５〜２．８　（２Ｈ、ｍ）、３．３５〜３
゜４５（ＬＨ，ｍ）、３．６５　（３Ｈ、ｓ　）、　　
３．８　　　　　′（３Ｈ，ｓ）、５．１〜５．４（３
Ｈ，ｍ）、６．８〜７．４５（４Ｈ，ｍ）。

エステルＦ自体は以下のようにして得られた：（り（４
−ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジ　　　　□メチル
ー１，３−ジオキサン−シス−５−イル　　　　゛）ア
セトアルデヒド（１５，８，ｌの乾燥テトラヒドロ７ラ
ン（ＴＨＦ）（７５プ）中溶液を、ア　　　　１ルゴン
下に、（３−カルぜキシプロピル）トリ　　　　Ｉフェ
ニルホスホニウムブロミ）’（５１，４８ｇ）およびカ
リワム第３ブトキシド（２６，８８ｇ）から乾燥ＴＨＦ
（４００ｄ）中で製造したイリドの氷冷攪拌溶液に添加
した。この混合物を、はしめに１５分４　’Ｃで、その
後に１．５時間室温で攪拌した。この混合物を、氷／水
（１リツトル　　　；）に添加しかつその後に５０容量
／容量チエーチル／ヘキサン（２Ｘ２５０ｒｎｌ）で洗
浄し中性物質を除去した。水相を、酢酸でｐＨ５に酸性
化しかつエーテルで抽出した。合した抽出物（。

３　ｘ　３００　ｒａｔ　）　’Ｉｔ　乾燥Ｌ　（Ｍｇ
５Ｏ４）　カッ蒸発す’せた。この残渣を、フラッシュ
クロマトグラフィーにより、トルエン／エチルアセテー
ト／酢ｉ１！（８０：２０：２容景／容量）で溶離しそ
精製し、４（Ｚ）−６−（４−ｏ−メトキシフェニル−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イ
ル）ヘキセン酸（Ｇ）（１３，０４ｇ）、融点９９〜１
０１℃が得られた：　ＮＭＲ：１．５２（３Ｈ，Ｓ）、
１．５４（ＬＨ，ｍ）、１゜５６（３Ｈ，ｓ）、１．８
０（ＬＨ，ｍ）、２２８（４Ｈ，ｍ）、２．４９（ＬＨ
，ｍ）、３．７７（ＬＨ，ｄｄＪ＝１１．１Ｈｚ）、３
．８２（３Ｈ。

Ｓ）、４．１６　（Ｌ　Ｈ、ｄｍ　Ｊ＝１１Ｈｚ）、５
．２８　（２Ｈ、ｍ　）、５．４５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　Ｊ
＝２Ｈ２）。

６．８３　（ＬＨ、ｄｄ　Ｊ＝７　、　ＩＨｚ）、６．
９７（ＬＨ，ｔｄ　　Ｊ＝７．ＩＨｚ）、７．２２（Ｌ
Ｈ，ｔｄＪ＝＝８．１Ｈｚ）、７．４８　（Ｌ　Ｈ、ｄ
ｍ　　Ｊ＝８Ｈｚ）。

（ｉｉ）　　水酸化ナトリヮム（２５重量／容景チ容液
６．１６Ｒ１）をＧ（８，４３，９）の乾燥ＤＭＰＵ　
（５Ｑｄ）中攪拌溶液に添加した。１時間後にヨードメ
タン（５，５ｍ）を添加し、かつ攪拌を３時間続けた。

その後に飽和プライン（ｌＱＱｍ／）を添加し、かつこ
の混合物をエチルアセテート（３ｘ２００ｍ／）でｍ出
した。乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）した抽出物を蒸発させ、かっ
残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
エチルアセテート／ヘキサン（２０：　８０容！／容ｆ
ｋ）で溶離して精製し、Ｇのメチルエステルが油状物（
７，５ｇ）として得られた；　ＮＭＲ”　：　１．４〜
１．９（８Ｈ，ｍ）、２．２〜２．７　（５Ｈ、ｍ＞、
３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．５（３Ｈ，ｓ）、４．０〜
４．２５（２Ｈ，ｍ）、５．０〜５．５　（３Ｈ、ｍ）
、６．７５〜７．５　（４８、ｍ　”）、ｍ／６３４９
（Ｍ”＋Ｈ）。

（ｉｉ０２Ｍ塩化水素酸（０，７５ｍ）を、Ｇのメチル
エステル（７，１’）のＴＨＦ（１４０ｍ）お、よび水
（３１１Ｊ？）中溶液に添加した。この混合物を、還流
下にアルゴン雰囲気中で２時間加熱し、冷却しかつ飽和
ブライン（５Ｃ）Ｉ／）で処理した。

との水性混合物をエーテルで抽出した。抽出物を乾燥（
Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌかつ蒸発させた。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにより、エチルアセテート／ヘキサン
（５０容量／容量％）で＃ＩＩＩして精製し、メチル４
（Ｚ）−エリスロー８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメ
チル−８−〇−メトキシフェニルー４−オクテノエート
（Ｈ）が粘稠な油状物（６，２７ｇ）として得られ＊：
　ＮＭＲ”　：　１．８〜２．７　（７Ｈ、ｍ）、２．
８（２Ｈ、ｂｒ、ｓ　）、３．６〜３．８　（２Ｈ、ｍ
）、３゜６５（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，Ｓ）、５
．２〜５．５（３Ｈ，ｍ）、６．８〜７．５５　（４）
１　、　ｍ’）；ｍ／ｅ３０９　（Ｍ＋＋Ｈ）。

（Ｖ）トリエチルアミン（３，１ｍ／）、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド（４，２７１ｉ）およびＨ（６，２
７ＪＦ）のジクロルメタン（６０１１７）中攪拌混合物
を０〜５℃でアルゴン下に製造した。この混合物を室温
で５２時間攪拌しかつその後に蒸発させた。残渣を７ラ
ツシユクロマトグラフイーにより、エチルアセテート／
ヘキサン（はじめに３０　：　７０容ｉｔ／容量および
その後に５０：５０容量ｌ−／容量）で溶離して精製し
、メチル４（Ｚ）−エリスロー８−ヒドロキシ−８−ｏ
−メトキシフェニル−７−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチル−４−オクテノエートが粘　　　　：欄な油状
物（１）（７，０３Ｉｉ）として得られた；ＮＭＲ”　
：　２．０５〜２６　（１０Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ
−嘗Ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７〜４．　　　
　□１５（２Ｈ，ｍ）、４．８５〜４０ｇ５（ｌＨ，ｍ
）、５．１〜５．４　（２Ｈ、ｍ）、６．７〜７．８（
８′Ｈ，ｍ）。

ω　！のジメチルスルホキシド中溶液を、例１　　　　
　：の＜　ｉｖ　）部に記載せると類似の方法で、カリ
ク　　　　（ムチオアセテートと６０℃でアルゴン下に
反応　　　　二させた。こうして、メチル４（Ｚ）〜エ
リスロ　　　　　ｉｉ −７−７セチルチオメチルー８−ヒドロキシ−１′８−
０−メトキシ２エニル−蚤−オクｆ４−ト（Ｆ）が収率
９１％で粘稠な油状物として得られり；　ＮＭＲ”　：
　１．９〜２．６　（１０Ｈ、ｍ）、２．１７〜３．２
（３Ｈ，ｍ）、３．７（３Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ，
Ｓ）、４．９〜５．０　（Ｌ　Ｈ、ｍ）、５゜３〜５．
５　（２Ｈ、ｍ）、６．８〜７．５　（４Ｈ、ｍ）。　
　　　′例３ エタンチオール（２１５マイクロリツトル）を、水酸化
ナトリウム（５０重重量型量−油中懸濁液、１３９１ｎ
９）　ノＤＭＰＵ　（５−’）　中攪拌懸濁液に添加し
かつアルジン下に維持した。３０分後、Ｎ−メタンスル
ホニル−５（Ｚ）−７−（６−０−メトキシフェニル−
２，２−ジメチル−１，３−オキサチアン−シス−５−
イル）ヘプテンアミド（１５４１１１Ｆ）のＤＭＰＵ　
（３ｊＬｌ）中溶液を添加し、かつこの混合物を１４０
’Ｃで２５時間加熱した。その後にメチレンクロリド（
１０ａ／）で洗浄した冷却混合物に水（１０ｄ）を添加
した。水相を酢酸で酸性化しかつエチルアセテートで抽
出した（３ｘ３Ｑｍ）。抽出物を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　
Ｌかつ蒸発させた。残渣を７ラツシユクロマトグラフイ
ーによす、トルエン／エチルアセテート／酢酸（８０：
２０：２容量／容量）で溶離して精製し、Ｎ−メタンス
ルホニル−５（Ｚ）−７−（６−０−ヒドロキシフェニ
ル−２，２−−、’メチルー１．３−オキサチアンーシ
ス−５−イル）ヘプテンアミドが粘稠な油状物（４９１
９）として得られた；　ＮＭＲ＊：１．６５（３Ｈ，ｓ
）、１．８（３Ｈ，Ｓ）、１゜５５〜１．９（４Ｈ，ｍ
）、１．９５〜２．１（２Ｈ。

ｍ）、２１５〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．
８　（ＬＨ、ｄｄ）、２．８　Ｓ３．０　（ＬＨ、ｍ）
、３．３（３Ｈ，Ｓ）、３．３５〜３．４５　（ＬＨ、
ｍ）、５．１〜５．４（３Ｈ，ｍ）、６．８〜６．９５
（３Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．２５　（Ｌ　Ｈ９ｍ　）
　；　ｉｎ／ｅ３６９　（Ｍ＋−（ＣＨ，）２Ｃｏ）。

出発物質は以下のようにして得られた：（１）水酸化リ
チワムの溶液（０，５Ｍ水溶液７．５ｍ）をメｆルー５
（Ｚ）−７−（６−ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジ
メチル−１，３−オキサチアン−シス−５−イル）へブ
テンエート（２２０ダ）のメタ／−ル（９−）中溶液に
添加し、かつこの混合物をアルジン下に１６時間攪拌し
た。飽和ブライン（１５ｍ）を添加した。

この混合物を酢酸で酸性化しかつエチルアセテート（３
Ｘ５０扉りで抽出した。乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）した抽出物
を蒸発させ、かつ残渣をフラッシュクロマトグラフィー
により、エチルアセテート／ヘキサン／酢酸（３０：Ｔ
ｏ：１容量／容量）で溶離して精製し、５（Ｚ）−７−
（６−０−メトキシフェニル−２，２−Ｊメチル−１゜
３−オキサチアン−シス−５−イル）ヘゾテン酸（」）
が粘稠な油状物（１７５＃）として得られた；ＮＭＲ：
　１．５〜１．６５（６Ｈ，ｍ）、１゜７５（３Ｈ，Ｓ
）、１．９〜２１　（３Ｈ、ｍ）、２．２〜２３（２Ｈ
，ｍ）、２．６５〜２．８（２Ｈ。

ｍ）、３．３５〜３．４５　（ＬＨ、ｍ）、３．８５（
３Ｈ，ｓ）、５．０５〜５．３５（３Ｈ，ｍ）、６゜８
〜７．４５　（４Ｈ、ｍ）、９．１Ｓ９．５　（ｌ　Ｈ
。

ｂｒｓ）。

（Ｉｔ）　　Ｎ　、　Ｎｔ−ジシクロへキシルカルＩジ
イミド（９５ｍ９）のメチレンクロリド（５−）中溶液
を、Ｊ　（１６８ダ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（５６Ｆ１１ｇ）およびメタンスルホンアミド（４４
■）のメチレンクロリド（ＩＱＩＬｌ）中溶液に添加し
た。

この混合物を１８時間攪拌した。沈殿せるＮＮ′−ジシ
クロヘキシル尿素を濾別することにより除去し、かつメ
チレンクロリドで洗浄したＯ濾液および洗浄液を蒸発さ
せ、かつ残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、
エチルアセテート／ヘキサン／酢１１（５０：５０：１
・容量／容量）で溶離して精製し、Ｎ−メタンスルホニ
ルー５（Ｚ）−７−（５−０−メトキシフェニル−２，
２−ジメチル−１，３−オキサチア　　　′ノーシス−
５−イル）ヘプテンアミドが粘稠な　　　　□油状物（
１７２■）として得られた；　ＮＭＲ：　１．　　　　
”４５〜１．７　（３Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ，Ｓ）
、　　　　・１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．９〜２．１　
（３Ｈ、ｍ）、　　　（ζ ２２〜２２５（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．８５（。

２Ｈ、ｍ）、３．３（３Ｈ，Ｓ）、３．４〜３．５（ｌ
Ｈ，ｍ）、３．８（３Ｈ，Ｓ）、５．１〜５．３５（３
Ｈ，ｍ）、６．８５〜７．４５　（４Ｈ、ｍ）。

ト 例４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ト 例示せる医薬投与剤形は、標準的方法を使用　　　　し
？。

して得られることのできる以下の錠剤および力　　　　
４プセル配合物を包含する。

錠剤１１ｎ９／錠 化合物×”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
．０ラクト−スｐｈ、Ｅｕ　ｒ　、　　　　　　　　　
　　　　　　８９．２５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　１．０錠剤ＩＩ　　　　　　　
　　　　　　　　　　■／錠化合物Ｘ′　　　　　　　
　　　　　　　　　　　。。

５クトースＰｈ、Ｅｕｒ、　　　　　　　　　　　　２
２３．７５クロスカメロース・ナトリワム　　　　　　
　　　　６．０トタモロコシ殿粉　　　　　　　　　　
　　　　　　１５．０ポリビニルピロリドン（５重量／
容量％　ぺ−：Ｘト）２．２５ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　３．０カプセル　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　叩／カプセル化合物Ｘ”
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１゜；ｌ　ト−
ＸＰｈ、Ｅｕｒ、　　　　　　　　　　　　４８８．５
ステアリン酸マグネシワム　　　　　　　　　　　　１
．５注記：化合物Ｘ　は、式ｉの化合物またはその塩１
例えば任意の前記実施例に記載された式Ｉの化合物であ
る・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   一緒になつて炭素原子数６以上を有しないことを条件と
   して独立に水素原子、トリフルオルメチルまたは（１〜
   ６Ｃ）アルキルであるか；またはＲ＾１は、場合により
   ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ（１〜
   ４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立
   に選択された１つまたは２つの置換基を有するフェニル
   であり、かつＲ＾２は水素原子であり；ｎは１または２
   であり：ｍは２、３または４であり；Ｙはビニレンであ
   り；かつＺは、カルボキシ、１（Ｈ）−テトラゾール−
   ５−イルまたは式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２・Ｒ＾３（
   式中、Ｒ＾３が（１〜６Ｃ）アルキル、ベンジルまたは
   フェニルであり、但しこれらの後者２つの基が場合によ
   りハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、ニトロ、シアノまたはトリフルオルメチル置換
   基を有してもよい）の基である〕の〔５，６〕−シス−
   １，３−オキサチアン誘導体またはその薬学的に許容可
   能な塩。 ２、式 I 中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２が一緒になつて炭素原子数６以上を有しないことを
   条件として独立に水素原子、トリフルオルメチル、メチ
   ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは第
   ３ブチルであるか；またはＲ＾１が、場合により、独立
   にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
   シ、エトキシ、トリフルオルメチル、シアノおよびニト
   ロから選択された１つまたは２つの置換基を有するフェ
   ニルであり、かつＲ＾２が水素原子であり；およびＲ＾
   ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
   、ベンジルまたはフェニルであり、但しこれらの後者２
   つの基が場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル
   、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオルメチル、
   シアノまたはニトロ置換基を有してもよいことを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項記載の〔５，６〕−シス−
   １，３−オキサチアン誘導体またはその薬学的に許容可
   能な塩。 ３、式 I 中、Ｒ＾１が水素原子、メチル、エチル、イ
   ソプロピル、第３ブチルまたはトリフルオルメチルであ
   り、かつＲ＾２が水素原子、メチルまたはトリフルオル
   メチルであるか；またはＲ＾１が、場合により特許請求
   の範囲第１項または第２項に定義せるように置換された
   フェニルであり、かつＲ＾２が水素原子であることを特
   徴とする、特許請求の範囲第１項または第２項のいずれ
   かに記載の〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘
   導体またはその薬学的に許容可能な塩。 ４、式 I 中、Ｙがシス−ビニレンであり、ｎが１であ
   りかつｍが２または３であることを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の
   〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘導体または
   その薬学的に許容可能な塩。 ５、式 I 中、Ｒ＾１およびＲ＾２が２つとも水素原子
   またはメチルであり；Ｒ＾１がメチル、イソプロピル、
   第３ブチルまたはトリフルオルメチルであり、かつＲ＾
   ２が水素原子であるか；またはＲ＾１が、クロロ、シア
   ノ、トリフルオルメチル、ニトロまたはメトキシ置換基
   を有するフェニルであり；Ｙがシス−ビニレンであり；
   ｎが１であり；ｍが２または３であり；かつＺがカルボ
   キシまたは式：−ＣＯ・ＮＨ−ＳＯ＿２・ＣＨ＿３の基
   であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の
   〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘導体または
   その薬学的に許容可能な塩。 ７、５（Ｚ）−７−（６−ｏ−ヒドロキシフェニル−２
   ，２−ジメチル−１，３−オキサチアン−シス−５−イ
   ル）ヘプテン酸、４（Ｚ）−６−（６−ｏ−ヒドロキシ
   フェニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサチアン−
   シス−５−イル）ヘキセン酸、Ｎ−メタンスルホニル−
   ５（Ｚ）−７−（６−ｏ−ヒドロキシフェニル−２，２
   −ジメチル−１，３−オキサチアン−シス−５−イル）
   ヘプテンアミドから選択された化合物、およびその薬学
   的に許容可能な塩であることを特徴とする、特許請求の
   範囲第１項記載の〔５，６〕−シス−１，３−オキサチ
   アン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 ７、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
   、アルミニウムおよびアンモニウムより成る塩、および
   、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
   エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジ
   ン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールア
   ミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチルアンモニウ
   ムヒドロキシドおよびベンジルトリメチルアンモニウム
   ヒドロキシドとの塩から選択されていることを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１
   項に記載の〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘
   導体の薬学的に許容可能な塩。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   一緒になつて炭素原子数６以上を有しないことを条件と
   して独立に水素原子、トリフルオルメチルまたは（１〜
   ６Ｃ）アルキルであるか；またはＲ＾１は、場合により
   ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、（１
   〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立に選択された１つまたは２つの置換基を有するフェニ
   ルであり、かつＲ＾２は水素原子であり；ｎは１または
   ２であり；ｍは２、３または４であり；Ｙはビニレンで
   あり；かつＺは、カルボキシ、１（Ｈ）−テトラゾール
   −５−イルまたは式：−ＣＯ−ＮＨ・ＳＯ＿２・Ｒ＾３
   （式中、Ｒ＾３が（１〜６Ｃ）アルキル、ベンジルまた
   はフェニルであり、但しこれらの後者２つの基が場合に
   よりハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシ、ニトロ、シアノまたはトリフルオルメチル置
   換基を有してもよい）の基である〕の化合物またはその
   薬学的に許容可能な塩を製造するに当り、 式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ、ｍ、ＹおよびＺは前述の
   ものを表わし、かつＲ＾４は適当な保護基である〕のフ
   ェノール誘導体を脱保護し； その後に、式 I 化合物の光学活性体が所望 される場合、前記工程を適当な出発物質の光学活性体を
   使用し実施するか、またはラセミ体を適当な光学活性塩
   基を使用し分割し；かつ 薬学的に許容可能な塩が所望される場合、 式 I の遊離酸形の化合物を、生理学的に許容可能な陽
   イオンを供与する適当な塩基と反応させることを特徴と
   する〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘導体の
   製造法。 ９、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   一緒になつて炭素原子数６以上を有しないことを条件と
   して独立に水素原子、トリフルオルメチルまたは（１〜
   ６Ｃ）アルキルであるか；またはＲ＾１は、場合により
   ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、（１
   〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立に選択された１つまたは２つの置換基を有するフェニ
   ルであり、かつＲ＾２は水素原子であり；ｎは１または
   ２であり；ｍは２，３または４であり；Ｙはビニレンで
   あり；かつＺがカルボキシである〕の化合物またはその
   薬学的に許容可能な塩を製造するに当り、式 I の、但
   しＺがアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、
   ベンジルオキシカルボニル、シアノまたはカルバモイル
   により代替されている化合物を加水分解し； その後に、式 I 化合物の光学活性体が所望 される場合、前記工程を適当な出発物質の光学活性体を
   使用し実施するか、またはラセミ体を適当な光学活性塩
   基を使用し分割し；かつ薬学的に許容可能な塩が所望さ
   れる場合、 式 I の遊離酸形の化合物を、生理学的に許容可能な陽
   イオンを供与する適当な塩基と反応させることを特徴と
   する〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘導体の
   製造法。 １０、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   一緒になつて炭素原子数６以上を有しないことを条件と
   して独立に水素原子、トリフルオルメチルまたは（１〜
   ６Ｃ）アルキルであるか；またはＲ＾１は、場合により
   ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、（１
   〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立に選択された１つまたは２つの置換基を有するフェニ
   ルであり、かつＲ＾２は水素原子であり；ｎは１または
   ２であり；ｍは２、３または４であり；Ｙはビニレンで
   あり；かつＺは、カルボキシ、１（Ｈ）−テトラゾール
   −５−イルまたは式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２・Ｒ＾３
   （式中、Ｒ＾３が（１〜６Ｃ）アルキル、ベンジルまた
   はフェニルであり、但しこれらの後者２つの基が場合に
   よりハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシ、ニトロ、シアノまたはトリフルオルメチル置
   換基を有してもよい）の基である〕の化合物またはその
   薬学的に許容可能な塩を製造するに当り、 式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前述のものを表わす
   〕のアルデヒドを、式IVａ： Ｒ′＿３Ｐ＝ＣＨ・（ＣＨ＿２）＿ｍ・ＣＯ＿２＾■Ｍ
   ＾■　IVａ、式IVｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼　IVｂ、 または式IVｃ： Ｒ′＿３Ｐ＝ＣＨ・（ＣＨ＿２）＿ｍ・ＣＯ・Ｎ＾■・
   ＳＯ＿２Ｒ＾３Ｍ＾■　IVｃ、〔式IVａ、IVｂまたはI
   Vｃ中、Ｒ′は（１〜６Ｃ）アルキルまたはアリールで
   あり、Ｍ＾＋は陽イオンであり、かつｍおよびＲ＾３は
   前述のものを表わす〕のウイツテイヒ試薬と反応させ；
   その後に、式 I 化合物の光学活性体が所望 される場合、前記工程を適当な出発物質の光学活性体を
   使用し実施するか、またはラセミ体を適当な光学活性塩
   基を使用し分割し；かつ 薬学的に許容可能な塩が所望される場合、 式 I の遊離酸形の化合物を、生理学的に許容可能な陽
   イオンを供与する適当な塩基と反応させることを特徴と
   する〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘導体の
   製造法。 １１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   一緒になつて炭素原子数６以上を有しないことを条件と
   して独立に水素原子、トリフルオルメチルまたは（１〜
   ６Ｃ）アルキルであるか；またはＲ＾１は、場合により
   ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、（１
   〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立に選択された１つまたは２つの置換基を有するフェニ
   ルであり、かつＲ＾２は水素原子であり；ｎは１または
   ２であり；ｍは２、３または４であり；Ｙはビニレンで
   あり；かつＺが１（Ｈ）−テトラゾール−５−イルであ
   る〕の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造す
   るに当り、 式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙ、ｎおよびｍは前述のもの
   を表わす〕のニトリルをアジドと反応させ；その後に、
   式 I 化合物の光学活性体が所望 される場合、前記工程を適当な出発物質の光学活性体を
   使用し実施するか、またはラセミ体を適当な光学活性塩
   基を使用し分割し；かつ 薬学的に許容可能な塩が所望される場合、 式 I の遊離酸形の化合物を、生理学的に許容可能な陽
   イオンを供与する適当な塩基と反応させることを特徴と
   する〔５，６〕−シス−１，３−オキサチン誘導体の製
   造法。 １２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   一緒になつて炭素原子数６以上を有しないことを条件と
   して独立に水素原子、トリフルオルメチルまたは（１〜
   ６Ｃ）アルキルであるか；またはＲ＾１は、場合により
   ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、（１
   〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独
   立に選択された１つまたは２つの置換基を有するフェニ
   ルであり、かつＲ＾２は水素原子であり；ｎは１または
   ２であり；ｍは２、３または４であり；Ｙはビニレンで
   あり；かつＺは、カルボキシ、１（Ｈ）−テトラゾール
   −５−イルまたは式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２・Ｒ＾３
   （式中、Ｒ＾３が（１〜６Ｃ）アルキル、ベンジルまた
   はフェニルであり、但しこれらの後者２つの基が場合に
   よりハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシ、ニトロ、シアノ、またはトリフルオルメチル
   置換基を有してもよい）の基である〕の化合物またはそ
   の薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な希釈剤
   またはキャリヤとを一緒にして成る〔５，６〕−シス−
   １，３−オキサチアン誘導体を含有する医薬組成物。 １３、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中、Ｒ＾４が（１〜６Ｃ）アルキルであり；ｎが１
   であり；ｍが２または３であり；Ｙがシス−ビニレンで
   あり；Ｚがカルボキシであり：かつＲ＾１およびＲ＾２
   が２つとも水素原子またはメチルであるか；またはＲ＾
   １がメチル、イソプロピル、第３ブチルまたはトリフル
   オルメチルであり、かつＲ＾２が水素原子であり；もし
   くはＲ＾１が、クロロ、シアノ、トリフルオルメチル、
   ニトロまたはメトキシ置換基を有するフェニルである〕
   の〔５，６〕−シス−１，３−オキサチアン誘導体また
   はその薬学的に許容可能な塩。