JPS6136278A - ５（ｚ）‐７‐〔２，４，５，‐シス〕‐４‐０‐ヒドロキシフエニル‐２‐トリフルオルメチル‐１，３‐ジオキサン‐５‐イル）ヘプテン酸、その製造法及びこれを含有し肺及び血管の疾病を治療する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンＡ２（ｆｆｌに’　ＴＸＡ２
“と呼ぶ）の１つ又はいくつかの作用に拮抗し、治療剤
として重要な新規４−フェニル−２−トリフルオルメチ
ル−１，６−ジオキサン−５−イルヘゾテン酸＠導体及
びその製造法に関する。

従来の技術 ＴＸＡ２は、血小板の何力な凝果剤及び強力な血管収縮
剤であることは公知である。更に、′ＩＫＡ２は気管支
及び気管の平滑筋の有力な収縮剤である。それ故、ＴＸ
Ａ２は多くの疾病、１ｙＯえば虚血心ぞ５病、例えば心
筋こうそく症、アンヤナ、脳血管性疾患、例えば一過性
の脳の虚血、片頭病及び発作、末稍血管性扶患、例えば
アテローム性動脈硬化症、微小血管病性溶血貧血、高血
圧症及びリポイドのアンバランスによる血餅欠損症、及
び肺動脈病患、例えば肺動脈塞栓症、気管支ぜんそく、
気管支炎、肺炎、呼吸困難症及び気腫に含まれている。

それ故、ＴＸＡ２の作用に拮抗する化合物は、前記の疾
病又はＴＸＡ２の作用に拮抗することが所望される他の
疾病の１つ又はいくつかを予防又は治療に治療価値を有
することが期待される。

更にヨーロッパ特許Ｈ第９４２３９号からは、式２： 〔ジオキサン環の４位及び５位にシス立体化学を有し、
Ｒａ及びＦｌｂは水素、アルキル、へロデノアルキル、
アルケニル及び場合により置換さく８） れているアリール又はアリールアルキルを表わし、Ｒｅ
はヒドロキシ、アルコキシ又はアルカンスルホンアミド
を表わし、ｎは１又は２であり、Ａはエチレン又はビニ
レンを表わし、Ｙは場合によりアルキルで置換されてｈ
る（２〜５Ｃ）ポリメチレンを表わし、ベンゼン環Ｂは
場合により置換分１１−又は２個を何する〕の４−フェ
ニル−１，３−ジオキチン−５−イルアルフン酸誘導体
は、ＴＸＡ、の作用の１つ又はいくつかに拮抗性（ｄｋ
Ｋ　”　ＴＸＡ２の拮抗作用”と呼ぶ）を有することは
公知である。ところで、特に仔効なＴｘＡ２拮抗作用は
、Ｒａがトリフルオルメチルであり、Ｒｂが水素であり
、Ｒｃがヒドロキシであり、ｎが１であり、Ａがシス−
ビニレンであり、Ｙがトリメチレンであり、ベンゼン［
ＢがＯ−ヒドロキシフェニルである式２の新規化０物で
示されることが判明した・ 本発明によって、式■： のラセミ形又は左旋性光学活性形の５　（Ｚ）　−７−
（（２，４，５−シス）−４−０−ヒドロキシフエニル
−２−トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−
イル）ヘプテン酸又はその塩が得られる。

“左旋性光学活性形１とは、浴剤としてメタノールを用
いてナトリウムＤ線で測定した負の光学回転を有する式
■の光学活性形であることは明らかである。化学式では
、示された個々の配置は必すしも絶対配置に相応しない
。

式■の化合物の個々の適当な塩は、例えば前記化合物を
製造、単離又は梢展する場合に使用するのに適な塩基と
の塩、又は製薬用に適当な生理学上認容性陽イオンを放
出する塩基との塩である。前者の塩の例は、リチウム、
ナトリウム、カルシウム、パリクム、アルミニウム及び
アンモニウム塩及び打機塩基、例えばピペリジン又はモ
ルホリン及び光学活性塩基、例えばエフェドリン及びア
ルファーメチルベンジルアミンとの塩である。ピペリジ
ンとの塩は、特に単離及び精製工程に有用である。製薬
用に適当な塩の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属塩（例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及び
カルシウム塩）、アンモニウム塩及び楠櫨の打機塩基、
例えばモルホリン、ピペリジン及びトリエタノールアミ
ンとの塩である。

式■の化合物は、ヨーロッパ特許願第９４２３９号に記
載のと同じ方法で得られ、か＼る式■のラセミ形又は左
旋性光学活性形の化合物の製造法は、本発明のもう１つ
の特徴として得られる。

好ましい定型的万一法は次の通りである：（ａ）　　式
…： ［Ｒｄは適当なフェノール保護基、例えば（１〜６Ｃ）
アルキル、（６〜６Ｃ）アルク−２−エニル、）！Ｊ（
１〜４Ｃ）アルキルシリル、テトラヒドロピラン−２−
イル、１−アリール−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６
Ｃ）アルカノイル又はアロ・チル、１Ｐｔｌえばメチル
、エチル、ｔ−デチル、アリル、トリメチルシリル、テ
トラヒドロピラン−２−イル、ベン゛ジル、１−フェニ
ルエチル、ホルミル、アセチル又はベンゾイルを表わす
〕のフェノールｄ導体を脱保護する。

脱法−反応の条件は、もちろん使用した保護基による。

しかしながら、一般に化学上同族化合物の同じ保護基を
除去する分野で標準の条件を使用する。このようにして
、例えばＲｄが（１〜６Ｃ）アルキル（殊にメチル）の
場合には、脱保獲は、’ｆ’ｄえばナトリウムチオエト
キシドと４当な溶剤、例えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド又は１．３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒ
ドｃ１−２（ＩＨ）−ビリミゾノン中で嶋薦度、例えば
５０〜１６０℃の範囲内で加熱して行なう。選択的にエ
チル又はメチル保護基は、例えば燐化リチウムジフェニ
ルと適当な溶剤又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン
又はｔ−ジチルメチルエーテル中で温度、例えば０〜６
０℃で反応させて除去してもよい。同じようにして、ア
ルカノイル又はペン１戸イル保護基は、例えば温度、例
えば１０〜６０℃での塩基接触の加水分解〔例えば水性
（１〜４Ｃ）アルカノール又はグリコールにとかした水
酸化ナトリウム又はカリウム〕によって除去してもよ＾
。

同じようにして、アリル又はテトラヒドロピラン−２−
イル保護基は、例えば強酸、例えばトリフルオル酢酸で
の常用の処理によって除去してもよい。同じようにして
、トリメチルシリル保護基は、例えば弗化テトラゾチル
アンモニウム又は弗化ナトリウム水溶液での常用の処理
により、及びペンシル又は１−フェニルエチル保護基は
、例えば液体アンモニア中でのナトリウムでの処理によ
って除去してもよい。

必袂な弐］の原料は、ヨーロッパ特許願第９４２３９号
（実施例中でＲｄ　＝メチル）と同じ方法を用＾て得ら
れる。特に有用な保護基Ｒｄは、例えばメチル、アリル
、ベンジル及ヒテトラヒドロピラン−２−イルである。

重要な化学的中間体であるこれらの弐Ｂの化合物の製造
に包含される反応系は、次の反応式１に適当な３−（ｏ
−ｆｉｔ換されているフェニール）−３−オキソゾロピ
オン酸メチル又はエチルから出発して示されている； 選択的に、トリフルオルメチル置換分は、次の反応式２
の反応系のあとの段階で適当な５（ｚ）−エリトロ−９
−とドロヤシ−８−ヒドロキシメチル−９−１０−置換
されているフェニル）−５−ノネン酸〔これ自体は常法
で、例えば相応する５　（Ｚ）　−７−（２、２−ジメ
チル−４−〔〇−置換されているフェニル］−１．３−
１オ中テン−５−イル）ヘプテンＩＲ（後の例１に記載
、Ｒｄ＝メチル）の加水分解によって得られる〕から出
発して導入する： （ｂ）　　弐■： Ｈ の（［２，４，５−シス）−４−０−ヒドロキシフエニ
ル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−５
−イル）アセトアルデヒドと、式：　（Ｒｆ）３Ｐ＝Ｃ
Ｈ，（ＣＨ２）３Ｃｏ２−Ｍ”　［式中Ｒｆは（１〜６
Ｃ）アルギル又はアリール（殊にフェニル）を表わし、
Ｍ＋は陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン、例えば
リチウム、ナトリウム又はカリウム１場イオンを表わす
〕のウイツチヒ試薬との反応。

この方法は、好ましくは適当な浴剤又は希釈剤、例えば
芳香族浴剤、例えばベンゼン、トルエン又はクロルベン
ゼン、エーテル、例えば１．２−ジメトキシエタン、ｔ
−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド又はテトラメチレンスルホン又はか＼
る溶剤又は希釈剤１柚又は数種の混合物中で行なう。方
法は一般に、例えば高度−８０〜４０℃で行なうが、好
ましくは室薦か又はその近く、即ち０〜６５℃で行なう
。

弐■の原料アルデヒドは、ヨーロッパ特許願第９４２３
９号の同族化合物に記載した方法で、例えば反Ｌ６式１
（例えばＲｄ＝Ｒθ−テトラヒドロビラン−２−イルの
反応糸を用いて式Ｖ：の相応する保護アルデヒドが得ら
れ、これから遊離アセトアルデヒｒそれ自体ｔ１例えば
強酸、例えばトリフルオル酢酸での常用の処理によって
単離する。選択的に式■のアルデヒドは、式■： ■ の相応するアリルジオキサンのオを戸ン分解によって得
られる。式■の化合物自体は、式■：の相応する保護−
導体（例３参照、Ｒｄ＝メチル）を、前記の方法（ａ）
に記載したのと同じ脱保護法を用いて脱保護して得られ
る。

必要なウイツチヒ試薬それ自体は、常法、例えば式：（
Ｒｆ）３Ｐ、＋ＣＨ２・（ＣＨ２）３ＣＯ２ＨＸ−［式
中Ｘはハロゲン化の陰イオン（例えば臭化物又は沃化物
）を表わす］の相応するハロゲン化ホスホニクムを、強
塩基、例えば水素化ナトリウム、カリクムｔ−シトΦシ
ト、リチウムジイソゾロピルアミド又はプチルリテクム
で、好ましくは、クイツテヒ反応（１））　Ｋ使用した
のと同じ溶剤又は希釈剤中で処理して得られる。一般に
ウイツチヒ試薬は、その場で反応（ｂ）を行なう直前に
製造する０ （Ｃ）　　式■： Ｈ′ 〔式中Ｚはアルコキシカルボニル；場合によりハｏｆ／
　、フルキル、アルコキシ、ニトロ又ハシアノ基１個又
は数個で置換されているフェノキシカルボニル又はベン
ジルオキシカルボニル；シアノ：又はカルバモイルを表
わす〕の＠導体の加水分解。

Ｚの適当なものは、アルコキシカルボニルの場合には、
例えばメトキシカルがニル、エトキシカルボニル又はｔ
−ブチルオキシカルボニルであり；場合により置換され
ているフェノキシカルボニル又はベンシルオキシカルボ
ニルの協会には、例えばｐ−クロルフェノキシカルボニ
ル、ｐ−メチルフェノキシカルビニル、ｐ−メトキシフ
ェノキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンゾルオキシカル猷ニ
ル及び２−シアノベンシルオキシカルがニルである。

加水分解は、酸又は塩基の触媒により、例えば強酸、例
えば塩酸、硫酸又はトリフルオル酢酸、又はアルカリ金
嘱水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムを用
いて、両方の場合に通常適当な含水酸剤、例えば含水（
１〜４　Ｃ）アルカノール又はグリコール、例えば含水
メタノール、エタノール又はエチレングリコールの存在
で行なう。酸性触媒を使用する場合には、酢酸を浴剤と
して使用してもよい。反応は通常温度、例えば１５〜１
２０℃で行なう。一般に２がシアノ又はカルバモイルの
場合には、高反応温度が必要である。

式■の原料誘導体は、例えば前記方法（ｋ））と同じよ
うにして、弐■のアルデヒドを式：　（Ｒｆ）３Ｐ＝Ｃ
Ｈ，（ＣＨ２）　３．　Ｚの適当なウイツテヒ試薬と反
応させて得られる。選択的にこの時導体は、例えば式■
の保護アルデヒドを、式：　（Ｒｆ）３Ｐ−＝ｃＨ。

（ＣＨ２）３．Ｚの適当なウイツチヒ試薬と反応させ、
得られた中間体のフェノールの酸素から保護基Ｒｄを除
去して製造する。

式Ｉの化合物の塩が必要な場合には、通常常法で適当な
塩基、又はその他の塩との反応によって得られる。

更に式Ｉの化合物の左旋性光学活性形が必要な場合には
、前記方法（ａ）〜（Ｃ）の１つを、適当な光学活性原
料を用いて行なう。選択的に式Ｉの化合物のラセミ形は
、適当な何機塩基、例えばエフェドリン又は１−フェニ
ルエチルアミンの適当な光学活性形と反応させ、続いて
こうして得られた塩のシアステレオマ−混合物を、例え
ば適当な溶剤、例えは酢酸エチルとジエチルエーテルと
の混合物から分別結晶させて分離し、次いで式■の化合
物の必要な左旋性光学活性形を、酸での常用の処理によ
り水性鉱酸、例えば希塩ｒＲを用いて単離してもよい。

適当な光学活性塩基の例は％（＋）−１−フェニルエチ
ルアミンである。

成田〜四の化合物は、式■の化合物の左旋性光学活性形
に相応するラセミ形又は光学活性形の本発明に含まれる
新規中間体である。

前述のように、式■の化合物はＴ）ｃＡ２拮抗作用を示
し、特に血小板、血管系及び／又は肺で′ｒＸＡ２の作
用に拮抗する。ＴＸＡ２拮抗作用は、実験的に次の標準
試験の１つ又はいくつかで証明することができる： （ａ）　　パイパー及びパン（Ｐｌｐｅｒ　ａｎｄ　Ｖ
ａｎｅ　）によって考案されたうさぎの大動脈ストリッ
プ模型〔ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）、１９６９年、
第２２６巻、第２９〜６５頁〕、主−筋としてＴＸＡ２
擬似剤（Ｕ４６６１９として公知）全使用〔例えばジョ
ーンズ（Ｒ，Ｌ＠　Ｊｏｎｅｓ　）その他二ケミストリ
ー、バイオケミストリー・アンド・ファルマコロジカル
・アクティビティ・オグ・ゾＣｌスタノイズ（Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、　Ｂｌｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ
　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ）、ｍ５−ｉ：ロバーツ及び
シャインマン（Ｓ、Ｍ。

Ｒｏｂｅｒｔｓ　ａｎｄ　Ｆ、　Ｓｃｈｅｉｎｍａｎｎ
　）　、第２１１頁：パーガモ７　（Ｐｅｒｇａｍｏｎ
　）発行所、１９７９年〕。

（１））　　血小板凝集試験、ｆ−ン（Ｂｏｒｎ、）　
：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）、１９６２年、第１９
４巻、第９２７〜９２９頁に記載；及びＵ　４６６１９
の副最大濃度（５０〜２５０　ｎｌｉ／ｒｎｌの範囲内
）で惹起したくえん酸処理の血小板の多い人体の血漿凝
集の試験化合物による抑制の測定を合む。

（Ｃ）　　気管支収縮試験、コンゼットーロスラー（Ｋ
ｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ　）のモルモット模型〔
コリャー及びゾエームズ（Ｃｏ１１ｉｅｒ　ａｎｄ　Ｊ
ａｍｅｓ　）　：ゾリテイシュ・シャーナル・オプ°フ
ァマコロゾー・アンド・ヘモセラピー（Ｂｒ１　ｔｉｓ
ｈ　Ｊｏｕｒ−ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　）による別法
〕で、ＴＸＡ２擬似剤（Ｕ４６６１９）１〜１．９μ９
７に９での静脈内投与によって惹起した気管支収縮の試
験化付物による抑制の測定の台む。

同じようにして、血管系でのＩ’ＸＡｇの作用の拮抗作
用は、次の方法で立証することができる；（ｄ）　　雄
ねずみ［アルダ−レイ・パーク（Ａｌｄｅｒ−１ｅｙ　
Ｐａｒｋ）　Ｉｌｌ　］にナトリウムベントバルビター
ルで麻酔をかけ、血圧を頚動脈で監視する。ｎ４６６１
９としての公知ＴＸＡ２擬似剤を、静脈に頚静脈によっ
て投与し、ＥＤ５ｏ　（最大高血圧作用の５０％金生ぜ
しめるのに必要な用りを測定する。’Ｕ４６６１９のＩ
ｌｉ！Ｄ５ｏは、約５ｔｔｇ／ｋｇである。試験化合物
を静脈に頚動脈によってか又は経口によりカニユーレに
よって直接に胃に投与し、動物をｎ４６６１９のＥＤ５
ｏ用址で、試験化合物の投与後５分間に、仄いで連続し
て１０分間毎にＵ４６６１９の高血圧作用がもはや遮断
されな（なるまで挑戦する。

更に血小板でのＴＸＡ３０作用の拮抗作用を、生体から
実験動物、例えばうさぎ、ねずみ、モルモット又は犬の
標準試験を用いて立証することができる： （＋３）　　例えばうさぎで、動脈血の試料を、公知技
術で抗凝集剤としてのくえん酸トリナトリウムの３．８
Ｗ／Ｖ％の溶液中にとり（（えん酸塩１部：血液９部）
、先づ１５０ｇで、次いで１０００ｇで遠心分離し、血
小板の多い血漿フラクション及び血小板の少ない血漿フ
ラクションを―＃する。これらのフラクションを使用し
て、光透過率、即ち血小板の凝集量を測定する器械の目
盛を定める。血小板の多い血漿のフラクションへのＴＸ
Ａ、擬似剤Ｕ４６６１９　（最終濃度０．２〜１．２μ
ｍ１７ｍｅ）の添加による血小板凝集の度合を測定し、
ｎ４６６１９の各々の濃度による最大凝集値を記録１゛
る。次いで試験動物に経口によって試験化合物を投与し
、動脈血の試料を、投与後に時々回収する。血小板の多
い血漿フラクションを調製し、ｎ４６６１９に前述のよ
うにして添加し、凝集の度合を、試料　　　　　□の元
透過率葡測定することによって評価する。

この値を、同じ動物から投与後に得られた埴と比較する
と、ｎ４６６１９で生じた血小板凝集の抑制度の測定が
得られる。

同じ方法をねずみ及びモルモットで、血液式料金投与前
に採集しない点を除いて使用するが、対照値は非投与動
物群から得られる。犬の血小板凝集を試験する場合には
、血小板凝集剤アゾノシンジホスフエートの予め測定し
たしきいき濃度（約０．４〜１．２Ｘ１０−’Ｍ）を、
’Ｉ’ＸＡ２擬似剤Ｕ４６６１９と一緒に使用すること
が必要である。

前記試験法を用いて、次の結果が式Ｉのラセミ形の化合
物で得られた： （ａ）　　ｐＡｓ　　　７．７３±０．０５（ｂ）　　
ＩＣａｏ　　７．７８±１　、６　ｎ、８１　／ｍｅ（
ｃ）　　０．５　ｍ？　／　ｋｌｉ！で経口投与後２．
５時間で気管支収縮の減少率約９５％。

（ｄ）　　ＴＸＡ２擬似剤Ｕ４６６１９によって生じた
血圧上昇からの完全な保護、５雫／ｋｇで経口投与後３
時間。

（８３大に２．５１ｎｙ’／ｋｇで経口投与後１２時間
で、ｎ４６６１９によって生じた凝集の抑制率９５チ；
及びねすみに１０９７ゆで経口投与後１２時間で、ＴＪ
４６６１９によって生じた凝集の抑制率９０％。

前記結果は、ヨーロッパ特許願第９４２３９号に記載）
同族化合物、即ｆｐ５（Ｚ）−７−（４−０−ヒドロキ
シフエニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
シス−５−イル〕ヘゾテン酸（Ｐ）及び５（Ｚ）−７−
（［２，４，５−シス）−４−フェニル−２−）リアル
オルメチル−１，３−ゾオキサン−５−イル）ヘゾテン
酸（Ｑ）と比較して、式■の化合物によって示さ□れた
予期されないすぐれたＴＸＡ２拮抗作用を示す。このよ
うにして、例えば後者の化合物は試験管内で方法（ａ）
で類似ｐＡｓ値を仔する（Ｐ％ｐＡ２７．５±０−０５
　；Ｑ　％　ｐＡ２６．５２±０．０２　）が、生体内
では化合物Ｐ及びＱは意外にも両方とも効力がわずかで
あり、短持続の生物学的作用を何する。

例えば方法（ｅ）では式Ｉの化合物のラセミ形は、犬で
の経口用ｆｔ２．５１Ｗ／ｋｇに伴ない１２時間までＵ
４６６１９によって生じた血小板凝集の完全な抑制をも
たらす。対照すると、Ｐのラセミ形は犬での経口用蓋２
．５ｒｎ？／に９後３時間に血小板凝集の最大抑制率９
６％をもたらし、この抑制率は１２時間後に１５％に低
下する。同じようにして、Ｑのラセミ形は犬での経ロ用
眩７５ｍ９／ｋｇ後４時間に血小板凝集の最大抑制率２
３％をもたらすのに過ぎない。

付加的に方法（Ｃ）では、Ｐのラセミ形は経口用量０．
５雫／ゆ後２．５時間に気管支収縮の抑制率５７％をも
たらすのに過ぎず、同じ用量ではＱのラセミ形は２．５
時間後に抑１ＩＩＩＪ金もたらさないが、前述のように
式Ｉの化合物のラセミ形は、経口用鎗０・５ヤ／ｋｇ後
６時間に抑制率約９５斧をもたらした。

式ｌの化合物は、ＴＸＡ２の作用の１つ又はい（つかに
拮抗するのが所望される扇車動物の疾患又は不利な容態
を治療又は予防するのに使用することができる。一般に
式Ｉの化合物は、この目的には経口、直腸、静脈、皮下
、筋内内又は吸引のルートによって投与し、例えは０．
０５〜１０ヤ／体重ｋｇの範囲内の用量を、投与ルート
、治療下の、懺者の容態及び年令によって毎日４回まで
常法によって投与する。

一般に式■の化合物は、式Ｉのラセミ形又は左旋性光学
活性形の化合物、又はその生理学上認容性塩を製薬上認
容性希釈剤又は担持剤と一緒に含有する製薬組成物の形
で使用する。か＼る組成物は本発明のもう１つの特徴と
して得られ、多（の投与形であってもよい。例えばこの
組成物は経口投与用の錠剤、カプセル、酸液又はＭｌ’
ｌｉ液の形、直腸投与用の生薬の形、静脈又は筋肉注射
による投与用の滅菌溶液又は懸濁液の形、吸入による投
与用のエーロデル又は噴霧溶液又は懸濁液の形及び通気
法による投与用の製楽土認容性不活性固体希釈剤、例え
ばラクトースと一緒の粉末形であってもよい。

＃薬組成物は、常法で文献に公知の製薬上認容性希釈剤
及び担持剤を用いて得られる。

経口投与用の錠剤及びカプセルは、好ましくは例えば酢
酸フタル酸セルロースからなるｗｋ溶凍で製造する。

更に本発明の製薬組成物は、治療すべき疾患又は容態で
重要な公知薬剤１橿又は数柚を含有していてもよ＾；ν
Ｕえば公知血小板凝集抑制剤、脂血症圓下剤、抗高血圧
剤、ベータアドレナリン作動神経遮断剤又は血管拡張剤
が、心そう又は血管系の疾患又は容態を治療するのに使
用するために、本発明の製薬組成物に存在していてもよ
い。同じようにして、例えば抗ヒスタミン剤、ステロイ
ド（例えばジプロピオン酸ペクロメタソン）、ソゾウム
・クロモグリケート、ホスホジェステラーゼ抑制剤又は
ベータアドレナリン作動神経刺激剤が、肺の疾患又は容
態を治療するのに使用するために、本発明の製梁組成物
に存在して匹てもよい。

薬剤のその使用の外に、弐Ｉの化付物は新規治療剤の研
究の１部分として、実験動物、例えはねこ、犬、うさぎ
、猿、ねずみ及びはつかねずみでＴＸＡ２の作用を評価
する試験系を開発及び標準化する薬理学試薬としても有
用である。

式■の化合物は、そのＴＸＡ２拮抗作用のために、湛血
動物の血液及び血管の生育性を、人工的の体外循環下に
、例えば手足又は器官の移個組織の間中維持するのに使
用してもよい。この目的に使用する場合には、一般に式
Ｉのラセミ形又は左旋性光学活性形の化合物又はその生
理学上認容性塩全、例えば１ノ当り０．５〜５０ダの範
囲内の一定濃度が血液中に存在するように投与する。

実施例 （１）　　蒸発及び濃縮は、真空中で浴高度４５℃まで
を用いて回転蒸発によって行なった。

（１１）作業は室己、即ち１８〜２６℃で行なった。

（ｉｉｌ）　　カラムクロマトグラフィーを、メルク（
Ｍｅｒｃｋ　）社の珪酸ゲル６ｏ（／１６７７３４）で
試料１ｇ当り５ｉｎ２約５０〜７０．９を用いて行ない
、方法を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりメル
ク社の０．２５關の珪酸デル６ＯＦ２５４７″レート（
７％５７１５）で監視した；フラツシメクロマトグラフ
イー及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）　ｋ
　、メルク社の珪酸ゲル６０　Ｃ４９３８５）で方法を
、それぞれメルク社１７）０．２５１１＋１（７１ｉＩ
酸’Ｆ’ル６０　Ｆ　２５４シレー）　（／１６５５１
５）ＩＡび２５４ｎｍでの紫外線吸収によって監視した
；クロマトグラフィーの材料はメルク社から得られた。

（１ｖ）　　収率は果例にだけ記載されており、必すし
も得られる最大値ではない。

（Ｖ）　　ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣ１Ｂ中で９３　
ＭＨｚ又を工４００　ＭＦ（Ｚ　（星印で示される）で
内部基準９勿としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ　）　
Ｔｈ用いて測定し、化学シフト（デルタ１１！　）とし
てＴＭＳに対して１００万当りの部で表わし、多くのピ
ークを表わす次の定型的略語を有する１８％−重線：＋
１多重Ｈ；　ｔ　％三重Ｈ：　ｂｒ％巾広い：ｄに重線
：ｑ１四重巌；単一化学シフト値を多重線（ｍ）に記載
する場合には、これは多重線をな″ｆ傷信号中心点に相
応する。

（ＶＯ終産物はラセミ化会物として単離し、關及び質普
分元学及び他の標準法によって特性を有する。

付１０　　融点は、コンラーブロック装置を用い、るか
又は（”り密封カプセル中の差異スカンニング熱敏測定
によって測定した。

例　　１ ５（Ｚ）−７−（（２，４，５−シスツー４−〇−メト
キシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジオ
キサン−５−イル）ヘゾテンＩＩ（１９，４ｇ）を、ナ
トリウムチオエトキシド（２５，２ｇ）を、乾燥１，３
−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（ＩＨ
）−ピリミジ／７　（ＤＭＰＵ　）　（３００ｒｔｔｌ
；）にとかした撹拌溶液にアルゴン下に８０〜８５°０
で加えた。混合物を２．２５時間攪拌し、１０°Ｃに冷
却し、氷水の混合物（１１）に注入した。宮水混合物を
ジクロルメタン（２Ｘ５００ｍｇ）で抽出し、塩酸２Ｍ
でＰＨ３Ｋ　Ｌ、エーテル（３Ｘ　５００ｍ１　）で抽
出した。合した抽出物を、水（３×３００ｒ／ｌｅ）、
次いで飽和塩水（２Ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ８０４　）　Ｌ、溶剤を蒸発させた。得られた油をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、トルエン／酢酸
エチル／酢酸（８０：２０：２Ｖ／Ｖ）で溶出した。１
５Ｖ／Ｖ％のエーテル／ベキ讐ン（１５０ｍ＃）から再
結晶させると、５（Ｚ）−７−（（２，４゜５−シス）
−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−トリフルオルメチ
ル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘゾテン酸（１１
，６ｇ）（融点９３＊　＊ 〜９５℃）が得られた；（融点　　９６．６℃；ビーク
温度；加熱割合１０℃／分）； ＮＭＲ＊　：　１．６３（２Ｈ，ｍ）、　１．８４　（
２Ｈ，ｍＬ　１．９７　（２Ｈ。

ｑ　、ｙ−７Ｈｚ）、　２．２８　（２Ｈ，ｔ　Ｊ＝７
Ｈ２）１２．５５　（ＩＨ，ｍ）＋４．０２　（ＩＨ，
ａｍ　Ｊ−１２Ｈｚ）、　４．２５　（ＩＨ，ａ　Ｊ＝
１２Ｈ２）＋５．１１　（ＩＨ，ｑＪ＝３Ｈｚ）＃　５
．２８　（１ａ、ｍ）＋　５．３１　（ＩＨｌｅＬ　Ｊ
＝２Ｈ２）　＋　５．４３　（ＩＨ＋ｍ）　ｓ　６−８
１　（ＩＨ，（ｌ　Ｊ＝７Ｈｚ）　＋６−９３　（ＩＨ
２ｔ　Ｊ−７Ｈ２）−７−１７（２Ｈ，ｍ）　ｔ　”ｖ
”　３７４（Ｍ＋）； Ｃｌ８Ｈ２１Ｆ３０δの計算値：　Ｃ，５７，７％；　
Ｈ，５，６３％；実測値：　Ｃ，５７，７％；　Ｈ，５
，７１−必要な原料は、次のようにして得られた：（ａ
ｌ（４，５−シス）−５−アリル−４−。

−メトキシフェニル−２，２−ジメトキシ−１，３−ジ
オキサンから出発： Ｉｌｌ（４，５−シス）−５−アリＡ／−４−０−メト
キシフェニルー２，２−ジメチル−１゜３−ジオキサン
（５１，６０ｇ）、水（１２０ｍｅ）及び２Ｍ−塩酸（
５，０ｍｇ　）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０
０ｍｌ）にとかした溶液を、攪拌しながら７０℃で２時
間加熱した。混合物を水（１ｔ）中に注ぎ、エーテル（
３Ｘ５００ｍｅ）で抽出した。合した抽出物を、水（２
Ｘ２５０罰）、次いで塩水（２Ｘ２５０ｍ＃）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させると、エリトロ−２
−アリル−１−０−メトキシフェニル−１゜３−プロパ
ンジオール（Ａ）が結晶性固体（４３，６９９）として
得られた（融点５９〜６０℃）　ｐ　ＮＭＲ：　２−０
５　（３Ｊ（９ｍ）＋　２−６５　（２Ｈ，ｅ）。

３．７０　（２Ｈ，ｍ）、　３．８４　（３Ｈ，ｓ）＋
　５．０６　（３Ｈ，ｍ）。

５−７８　（ＩＨ＋ｍ）＋　６．９５　（２Ｈ＋ｍ）、
７−２５　（ＩＨ，ｔａ　Ｊ＝７．２Ｈ２）、　７．４
２　（ＩＨ，（１（１、ｙ−７，２Ｈｚ）；　ｒｙｅ　
２２２　（Ｍ＋）；Ｃ１３Ｈ１８０３の計算値：　Ｃ，
７０，３％；　Ｈ，８，１％；実測値Ｃ，７０，２％；
　Ｈ，８，ｉ％。

（Ｉｌｌ　　塩化ｐ−トルエンスルホニル（４３，４ｇ
）をジクロルメタン（１２０ｇｇ）にとかした浴液を、
Ａ　（４４，６９９）を、トリエチルアミン（３１，５
０ｍ／）を含有するジクロルメタン（４００ｍ）にとか
した攪拌溶液に６０分間に加え、４°Ｃで維持した。混
合物を更に４℃で１時間、次いでエーテル（１，２１）
で希釈する前に室温で６４時間攪拌した。続いて混合物
を、水（２Ｘ２００ｍｇ）、０．２Ｍ−塩酸水溶液（２
００ｍｌ）、飽和塩水（２００ｍＪ）、２Ｖ／Ｖ％の炭
酸水素ナトリウム（２００ｍＡ）、水（２ｘ２００ｍｌ
）及び飽和塩水（２００ｍ＃）で洗浄した。有機相を乾
燥（Ｍｇ８０４　）　シ％蒸発させた。得られた油を５
Ｖ／Ｖ％の酢酸エチル／ヘキサンと摩擦すると固体が得
られ、これを１：３Ｖ／Ｖの酢酸エチル／ヘキサン（５
００酎）から再結晶させた。このようにして、３−（エ
リトロ−２−アリル−１−０−メトキシフェニル−１，
３−プロパンジオール）　ｐ−トルエンスルホネート（
Ｂ）（５４，４，９）、（融点１０３〜１０４°Ｃ）が
得られた；　ＮＭＲ：　２．２０（３Ｈ，ｍ）、　２．
４６　（３Ｈ，５１）ｌ　、３．８３　（３Ｈ，８）、
　４．００　（２Ｈ，ｍ）、　　４．８８　（２Ｈ，ｍ
）、　　４．９７　（ＩＨ，ａ　Ｊ＝１．５Ｈ２）１５
．５６　　（ＩＨ，ｍ）、６．８８　（２Ｈ，ｍ）、７
．２２　　（２Ｈ，ｍ）。

７．３［１（２Ｈ，（ｌ　Ｊ＝８Ｈ２）、　　７．７５
　（２Ｈ，（ｌ　Ｊ＝８Ｈ２）；　　ｍ／ｅ３９４　（
Ｍ＋ＮＨａ）”；　Ｃ２０Ｈ２９０５Ｓの計算値：　Ｃ
，＜５３．８係；　Ｈ，６，４係；　Ｓ、　８．５％；
実測値：　Ｃ，６４，１％；Ｈ９６，６％；　　Ｓ、８
．４％。

冊　Ｂ　（５４，４９）を乾燥ＴＨＦ　（６００ｍ１）
にとかした溶液を、無水トリフルオルアセトアルデヒド
（トリフルオルアセトアルデヒドメチルへミアセタール
５０ｇから製造）でアルゴン下に一７８℃で処理した。

混合物を一７８℃で１時間攪拌し、室温に加熱し、更に
１時間攪拌した。無水炭酸カリウム（３８，７２ｇ）を
加え、攪拌混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物
を濾過して分離し、残渣をＴＩ（Ｆで洗浄した。

濾液を蒸発させ、残渣フラッシュクロマトグラフィー、
２　ｖ　／　ｖ％の酢酸エチル／ヘキサンでの溶出によ
って、［２，４，５−シス〕−５−アリルー４−０−メ
トキシフェニル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジ
オキサン（Ｃ）（３５，０、ｌｉ’　）が結晶性固体（
融点４６〜４５℃）として得られた；　ＮＭＲ：　１．
９０　（２Ｈ，ｍ）＋　２．３５　（ＩＨ，ｍ）、　６
．８４　（３Ｈ，ｓ）、　４．０１．　（ＩＨ，ｂｄ　
Ｊ＝１１Ｈｚ）。

４．２８　（ＩＨ，ｂａ　、ｒ−１１Ｈｚ）、　５．０
０　（３Ｈ＋ｍ）＋　５．３２（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝２Ｈ２
）＋　５−５６　（ＩＨ，ｍ）、６−８６　（ＩＨ，ｄ
ｄ　Ｊ＝７．２　ａｚ）、　６．９８　（ＩＨ，ｔａ　
Ｊ−７，２ＨＩ２＋）、　７．２８　（ＩＨ。

ｔｌ　Ｊ−７，２Ｈ２）１７．４６（ＩＨ，ａｔｔ　Ｊ
−７，２Ｈ２）　ＩＱ／ｅ　３０２（Ｍ”）；　Ｃｘ５
Ｈｘフ０３Ｆ３の計算値：　ｃ、　５９．６％；Ｈ２Ｓ
、６％；実測値：　ｃ、　６０．０％；　Ｈｌ　５．８
％。

（ＩＶＩ　　オゾンを、Ｃ（３５，０＃　）を酢酸エチ
ル（８００ｍ＃）にとかした溶液に一７８℃で、不変の
青色が生じるまで通した。次いで溶液に、アルビンを無
色になるまで流した。トリフェニルホスフィン（４５，
５５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｇ）にとかした溶液を
加え、混合物を室温に１夜放置した。蒸発後、エーテル
（５００１）を残渣に加え、不溶の酸化トリフェニルホ
スフィンを濾過して除去した。濾液を蒸発させた。得ら
れた油をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、先づ
１０Ｖ／Ｖ％の、次いで２５Ｖ　／　Ｖ　％　１７）　
酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、（〔２，４，５−
シス：］−４−ｏ−メトキシフェニル−２−）リアルオ
ルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセトアル
デヒド（Ｄ）（３３，２５９）　（融点６７〜６８℃）
が得られた；　ＮＭＲ：　２．６０　（３Ｈ＋ｍ）＊　
３．８０　（３Ｈ，８）１４．１７（２Ｈ，ｂｅ）、　
５．０８　（ＩＨ，ｑＪ−３Ｈｚ）、　５．２７　（ｔ
ａ、ａ　Ｊ−１−５Ｈ２）、（５，８２（ＩＨ，（１（
ｌ　Ｊ−７，２Ｈ２）ｌ　６−９６　（ＩＨ，ｔａ、ｒ
＝７．２Ｈｚ）＋　７．２３　（ＩＨｔｍ）＋　７．３
７　（１ａ、ａａ　Ｊ−７，２ＬＪ）、　９．５２　（
ｉｎ、ｅ）；　ａｌｅ　３０４　（Ｍ”）；Ｃ１４Ｈ１
ｌＳＯ４Ｆ３の計算値：　ｃ、　５５．３％；　Ｈ，４
，９％；実測値”　Ｃｔ　５５−４チ；　Ｈ，５，１％
。

（ｖ＋　　Ｄ　（３３，２５１１）を乾燥ＴＨＦ　（１
５０ｍ１）にとかした溶液を、アルゴン下に攪拌及び氷
で冷却しながら、臭化（４−カルボキシブチル）トリフ
ェニルホスホニウム（１２１，０１）及びカリウムｔ−
ブトキシド（６１，２１ｇ）から製造したイリドを乾燥
ＴＨＦ　（７５０ｗｔｅ　）にとかした溶液に加えた。

混合物を４℃で１時間、次いで室温で１夜攪拌し、氷水
（１，５ｔ）中に注いだ。得られた混合物を、５０Ｖ／
Ｖ％のエーテル／ヘキサン（２Ｘ５００ｍ＃）で抽出し
て大部分の中性物質を除去した。水相を２Ｍ−塩酸で酸
性にしてｐＨ２〜３にし、エーテル（４ｘ４００ｍｇ）
で抽出した。合したこの抽出物を水（５Ｘ２５０ｍｅ）
、次いで飽和の塩水（２Ｘ２００ｍ＃）で洗浄し、乾燥
（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、蒸発させると、黄色の油が得られ
た。フラッシュクロマトグラフィーでの精製、トルエン
／酢酸エチル／酢酸（８５：１５：２Ｖ／Ｖ）での溶出
によって固体（４０，１５ｇ）が得られた。ヘキサン（
６００ｍｇ）からの再結晶によって、５（Ｚ）−７−（
［２，４，５−シス）−４−。

−メトキシフェニル−２−トリフルオルメチル−１，６
−シオキサンー５−イル）ヘゾテン酸（３６−２Ｊｉ’
）（融点１０４〜１０５．５℃）が得られた；　ＮＭＲ
＊：　１．Ｓ２　（３ａ、ｍ）、　１．９２　（ｉＨ，
ｍ）。

２．００　（２Ｈ，ｑ　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．２８　（
２Ｈ，ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）。

２．４９　（ＩＨ，ｍ）＋　３−８３　（ｓａ、ｓ）、
　４−０１　（ＩＨ，ａｍ　Ｊ＝１２Ｈ２）　、４．２
０　（Ｉ　Ｊ　ｄＪ＝１２Ｈｚ　）　、５−１１　（Ｉ
　Ｅｌ　）　ｑ　、ｙ−６Ｈ２）、　　５．２１　　（
ＩＨ，ｍ）、　　５．３２　（ＩＨ，ｄ　Ｊ−２Ｈｚ）
、　　５．３９（ＩＨ，ｍ）、　　６．８７　（ＩＨ，
ａ　、Ｔ＝７Ｈ２）、　　７．００　（ＩＨ，ｔ　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　　７．２８　（ＩＨ，ｍ）、　　７．’４
’３　（ＩＨ，ｍ）；　ｍ／ｅ　３８８（Ｍ”）；Ｃ１
９ＨｓＦ３０’ｓの計算値：　Ｃ，５８，８％；Ｈ２Ｓ
、９％；実測値：　Ｃ，５８，７％；　Ｈ，６，０％。

＋ｂ＋５（Ｚ）−エリトロ−９−ヒドロキシ−８−ヒド
ロキシメチル−９−〇−メトキシフェニルー５−ノネン
酸から出発。

＋１１５（Ｚ）−エリトロ−９−ヒドロキシ−８−ヒド
ロキシメチル−９−０−メトキシフェニル−５−ノネン
酸（７，７０ｇ）及び酢酸エチル（１０ｍｇ）をエーテ
ル（２５ｍｇ）にとかした溶液を、４℃で氷で冷却した
ジアゾメタンのエーテル性溶液で黄色の色が存在するま
で処理した。次いで溶液を酢酸（０，２ｉＪ）で処理し
、溶剤を真空中で除去した。残留油をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、４５Ｖ／Ｖ％の酢酸エチル／ヘ
キサンで浴出すると、メチル　５（Ｚ）−エリトロ−９
−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−９−〇−メトキ
シフェニルー５一ノネノエート（Ｒ）が無色の油（７，
８３ｇ）が得られた；　ＮＭＲ＊：　１．７４　（２Ｈ
，ｍ）、　１．８９　（ＩＨ。

ｍ）、　２．０５　（３Ｈ，ｍ）、　２．３０　（３ａ
、ｍ）、　２．４７　（ＩＨ，ｂＢ）、　３．１３（Ｉ
Ｈ，ｄ　Ｊ＝４Ｈｚ）１３．６６　（３Ｈ，ｓ）、　３
．６８（２Ｈ＝ｍＬ　３−８４　（３Ｈ２ｓ）−５−２
１（ＩＨ＋ｔ　Ｊ＝４Ｈ２）。

５−３７　（２Ｈ２ｍ）−６−８８（ＩＨｌｄ　Ｊ＝７
ＨｚＬ　６−９９　（ＩＨ。

ｔ　ｙ−７ＨｚＬ　７．２　（ＩＨ，ｍ）ｓ　７．４３
　（Ｄｒ、ａａ　、ｒ−７，２Ｈｇ）＊　ｍ／ｅ　３４
０　（Ｍ＋ＮＨ４）”＠　（４６Ｈ２６０５の計算値：
Ｃ，６７，１％ｐ　Ｈｌ　８−１チ；実測値：　Ｃ，６
７，３チ；Ｈ１８，１％。

１１）　　塩化１）−）ルエンスルホニル（５，２７１
／）をジクロルメタン（２５ｍｇ）にとかした溶液ｔ３
０分間にＥ　（７，６８１）を、トリエチルアミ：’　
（３，８４ｔｘｌ　）を含有し４℃で維持したジクロル
メタン（５０ｍｇ）にとかした攪拌溶液に加え−た。混
合物を、エーテル（２００ｍｇ）で希釈する前に４℃で
１時間、更に室温で６４時間攪拌した。混合物を、続い
て水（２Ｘ４０ｍ＃）、０．１Ｍ−塩酸（４０ｘｅ）、
飽和の塩水（４０ｍＡ）、２Ｖ／Ｖ％の炭酸水素ナトリ
ウＡ（４０ｍｇ）、水（２Ｘ４０ｍｇ）及び更に飽和の
塩水（４０ｗｇ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
４）　Ｌ、蒸発させた。残留油をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、先づ２Ｖ／Ｖ％の、次いで３５Ｖ／
Ｖ％の、最後に５０Ｖ／Ｖ％の酢酸エチル／ヘキサンで
溶出すると、メチル　５（ｚ）−エリトロ−９−ヒげワ
キシー９−〇−メトキシフエニル−８−（ｐ−）ルエン
スルホニルオキシメチル）−５−ノネノエー）　（Ｆ）
が無色の油（８，５６９）として得られた；　ＮＭＲ：
　１．９７　（９Ｈ。

ｍ）＋　２．４０　（３Ｈ，ｌり１３．６０　（３Ｈ＋
ｓ）＋　３．７５　（３ａ、ｓ）＋３．９５　（２Ｈ，
ｍ）、　４．８８　（ｉＨ＋ｍ）＋　５．２３　（２Ｈ
，ｍ）ｔ６−８０　（２Ｈ１ｍ）＋　７−１８　（２Ｈ
＋ｍ）ｓ　７−２４　（２Ｈ１（ｌ　Ｊ”８Ｈｚ）、　
７．６５　（２Ｈ，ａ　Ｊ−８Ｈ２）；　ｖｖ’ｅ　４
９４　（Ｍ＋ＮＨ４）”；Ｃ２５Ｈ３２０７８の□計算
値：　ｃ、　６３．０％；　Ｈ，６，７％；８゜６．７
％；実測値：　ｃ、　６２．６チ；　Ｈ，６，５％；　
Ｓ、　６−６％。

＋１１１１　　Ｆ　（２，３８９）を乾燥ＴＨＦ　（２
０ｙｎｌ　）にとかした溶液を、アルゴン下に無水トリ
フルオルアセトアルデヒド（トリフルオルアセトアルデ
ヒｒエチルへミアセタール２．１６，９から製造）で−
７８℃で処理した。混合物を一７８℃で１時間攪拌し、
室温に加熱し、更に１時間攪拌した。次いで無水炭酸カ
リウム（１，３８ｇ）を加えた。混合物を６０℃で１６
時間攪拌し、工−テ／’（６０ｍｇ）で希釈し、水（３
ｍ１５ｍｌ）、続いて飽和の塩水（２×１５ｍｌ）で洗
浄した。

有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、溶剤を蒸発させると
、粗製のメチル　５（ｚ）−（［２，４，５−シス）−
４−ｏ−メトキシフェニル−２−トリフルオルメチル−
１，６−シオキサンー５−イル）へブテノエートが油（
Ｆ＊）として得られた。粗製の油をメタノール（１２０
ｍ）にとかした。２Ｍ−水酸化カリウム（１５，ＯｍＪ
　）を加え、混合物を１夜攪拌した。２Ｍ−塩酸（１０
ｍｇ　）を加え、混合物を真空中で濃縮し、水（７５ｙ
ｘｅ　）で希釈し、５０Ｖ／Ｖチのエーテル／ヘキサン
（２×５０ｍ６）で洗浄した。水相を２Ｍ−塩酸で酸性
にしてＰｌ″Ｉ６にし、エーテル（６×５０ｍＪ）で抽
出した。合した抽出物を水（６×３０　ｍｌ　）、次い
で飽和の塩水（３０ｍｇ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４
）シ、蒸発させると油が得られ、これは放置すると結晶
した。ヘキサン（４５ｍｇ　）から再結晶させると、５
（Ｚ）−７−（［２，４，５−シス）−４−ｏ−メトキ
シフェニルー　２−　）　ＩＪフルオルメチル−１，３
−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（１，２９，ｌｉ
’）（融点１０１〜１０２℃）が得られた。前記［ａ）
（ｖ）で製造したサンプルと同じ。

〔註：粗製のエステルＦ＊の１部分を、溶出剤として１
０Ｖ／Ｖ％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してＭＰＬＣ
で精製すると、純粋エステルのメチル５（ｚ）−７−（
［２，４，５−シスツー４−０−メトキシフェニル−２
−）ＩＪフルオルメチル−１，３−１’オキサン−５−
イル）へブテノエートが油として得られた；　ＮＭＲ＊
：１．６０　（！ｌＨ，ｍ）１１．９６　（３Ｈ，ｍ）
、　２．２３　（２Ｈ，ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）、　２．４９
　（ＩＨ，ｍ）、　３．６６　（３Ｈ，ｓ）、　３．８
１　（３Ｈ。

８）、　４．０１　（ＩＨ，ａｍ　Ｊ−１２Ｈ２）、　
４．１８　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ　Ｊ＝１２Ｈ２）、５−１
０　（ＩＨ＋ｑ　Ｊ−３Ｈｚ）＋　５．１８　（ＩＨ＋
ｍ）＊５−３０　（ＩＨ，ａ　Ｊ＝２Ｈｚ）ｅ　５．３
７　（ＩＨ，ｍ）＋　６−８６　（ＩＨ９ｂｒ　ｄＪ＝
７Ｈ２）＋　　７−Ｄｏ　　（１Ｈ，ｂｒ　ｔ　Ｊ−７
Ｈ２）Ｉ　　７−２８（ＩＨ，ｔｄ　Ｊ−８，１，５Ｈ
２Ｌ　　７．４３　　（ＩＨ，ｄａ　Ｊ−７，１，５Ｈ
ｚ）；ｍ／θ４０２　　（Ｍ”）、）原料の５（ｚ）−
エリトロ−９−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−９
−〇−メトキシフェニルノネン酸は、次のようにして得
られた：５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−〇−
メトキシフェニルー１，３−ジオキサン−シス−５−イ
ル）ヘプテン酸（１０，０ＩＩ）、水Ｃ６６ｔｕｌ）及
び２Ｍ−塩酸（０，５ｍ１）をＴＨＦＣ２６７ｙｎｉ）
にとかした溶液を、攪拌しながら６０〜７０℃で２時間
加熱した。次いで溶剤を蒸発させた。得られた残渣をエ
ーテル（６５０ｍｌ　）で希釈した。混合物を、水（４
×７５ｍｌ）で、次いで飽和の塩水（２×７５ｍＡ）で
洗浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏ４　）　シ、蒸発させた。得ら
れた油をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トル
エン／酢酸エチル／酢酸（６０：４０：２Ｖ／■）で溶
出すると、５（Ｚ）−エリトロ−９−ヒドロキシ−８−
ヒドロキシメチル−９−ｏ−メトキシフェニルノネン酸
が無色の油として得られ、これは徐々に結晶して固体（
８，４０ｌｌ）（融点７９〜８０℃）が得られた；　Ｎ
ＭＲ＊：１．６６　（２Ｈ，ｍ）＋　１．９０　（ＩＨ
，ｍ）、　２．０８　（３Ｈ，ｍ）。

２．３２　（３Ｈ２ｍ）＊　３．６９　（２Ｈ，ｍ）、
　３．８２　（３Ｈ，ｓ）＋５−２２　（ＩＨ２（ｌ　
Ｊ−４Ｈｚ）、５．３７　（２Ｈ＋ｍＬ　６−８８　（
ＩＨ＊（ｌ　Ｊ＝８Ｈ２）、　６．９８　（ＩＨ，ｔ　
Ｊ−７Ｈ２）、　７．２５　（ＩＨ，ｍ）１７．４３　
（ＩＨ，ａａ　、ｒ−７，２ａｚ）　ｐｐｍ；　ｍ／ｅ
　３２６　（Ｍ−１−ＮＨ，）”；Ｃ１’／Ｈ２４０１
５の計算値：　Ｃ，６６，２％；　Ｈ，７，８％；実測
値：　Ｃ，６６，５％ｓ　Ｈ，７−７俤。

例　　２ ５（Ｚ）−７−（（２，４，５−シスツー４−〇−ヒド
ロキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，６−シ
オキサンー５−イル）ヘプテン酸（５，８８９）を、１
０Ｖ／Ｖ％の酢酸エチル／エーテル（６０ｍｇ）にとか
した溶液を、■−１−フェニルエチルアミン（１，Ｏｍ
Ｊ　）　子処理した。分離した結晶性塩（２，９１ｇ）
を濾過して捕集し、酢酸エチルから再結晶させると、一
定の光学回転が得られた。３回再結晶させた後に、光学
的に純粋の塩（Ｘ）が針状物（１，５９ｇ）として得ら
れた；２°〔α’）Ｄ　−７８，２°（ａ。

１．０、ＭｅＯＨ）、融点＊＊１５０．２°Ｃ（ピーク
温度、加熱割合５℃／分）。

塩Ｘ（１，５９，！ｉ’）をエーテル（３０ｍＪ）に懸
濁させ、続いて０．５　Ｍ−塩酸（３Ｘ２０ｇｅ）、水
（３Ｘ２０ｍＪ）及び塩水（２０ｇｇ）で洗浄した。エ
ーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させると油
か得られ、これは徐々に結晶して固体（１，０８，９）
が得られた；に０〔αＩＤ　−１２６，３゜（ｏ　、　
１．０、ＭｅＯＨ）。この固体（分析により約５Ｗ／Ｗ
％の相応する５（１１ｉり異性体を含有していた）を、
シリカデルで溶出剤としてヘキサン、エーテル及び酢酸
（７５：　２５：１　）の混合物を用いて中圧のクロマ
トグラフィーで精製すると、Ｈ−５（ｚ）−７−（［２
，４，５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−
トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
ヘプテン酸が得られた；２０〔α〕Ｄ−１３３，５°　
（ｃ、１．０、ＭｅｏＨ）　；融点０１１３．８°Ｃ（
ぎ−り温度、加熱割合５６Ｃ／分）［１０Ｖ／Ｖ％のエ
ーテル／ヘキサンから再結晶後に、２３〔α）Ｄ−１４
３，４°（ｃ、１．０、ＭｅＯＨ）；融点＊＊　１１４
．ＢｏＣ（ピーク温度、加熱割合５°Ｃ／分）　）　；
　ＮＭＲ：　１．６２　（２Ｈ，ｍ）ｔｌ、８４　（２
Ｈ，ｍ）＋　１．９８　（２Ｈ，ｑ　Ｊ＝７Ｈｚ）、　
２．２９　（２Ｈ。

ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）ｓ　２−５６　（ＩＨ，ｍ）、　４．
０１　（ＩＨ，ａｍ　Ｊ＝１２Ｈｚ）、　４．２４　（
ＩＨ，ｄ　Ｊ＝１２Ｈ２）１５．１１　（ＩＨ，ｑＪ−
３Ｈ２）、５−２９　（ＩＨ＋ｍ）、５−３２　（ＩＨ
，ｄ　Ｊ＝２Ｈ２）１５．４２（ＩＨ，ｍ）、　７５．
８２　（ＩＨ，ａ　Ｊ＝７Ｈ２）；　６．９３　（ｉＨ
，ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）、　７．１８　（２Ｈ，ｍ）　ｐｐ
ｍ；　ｒｎ／ｅ　３７４　（Ｍ−１−）；Ｃ１ｆｌＨ２
１Ｆ３０５の計算値：　Ｃ，５７，７％；　Ｈ，５，＜
５５チ；実測値：　Ｃ，５７，８％；　Ｈ，５，９％。

例　　３ （［２，４，５−シス：ｌ−４−ｏ−ヒドロキシフエニ
ル−２−）ヌフルオルメチルー１．３−ジオキサン−５
−イル）アセトアルデヒド（３６３■）を、乾燥ＴＨＦ
　（５ｍｌ　）にとかした溶液を、アルゴン下に攪拌し
ながら臭化（４−カルざキシブチル）トリフェニルホス
ホニウム（１，６６ｇ）及びカリウムｔ−シトキシｒ（
８４０１１５ｉ＋）から製造したイリドを、乾燥ＴＨＦ
（１５ｇｇ）にとかし氷で冷却した溶液に加えた。

混合物を４℃で３０分間、室温で６０分間攪拌し、氷水
（５０ｇｇ）に注いだ。水性混合物をエーテル（２Ｘ２
０ｍｌ）で洗浄して、大半の中性物質を除去した。水相
を２Ｍ−塩酸で酸性にしてｐＨ３にし、エーテル（３Ｘ
２５ｄ）で抽出した。合した抽出物を、続いて水（３Ｘ
１５ｍｌ）及び飽和の塩水（１５ｄ）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）シ、蒸発させた。黄色の油状残渣をＭＰＬ
Ｃで精製し、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７０：３０
：ＩＶ／’Ｖ）で溶出した。得られた結晶性固体（４０
１１１Ｉ５ｉ＋）を１２．５Ｖ／Ｖ％のエーテル／ヘキ
サン（８ｍ＃）から再結晶させると、５（Ｚ）−７−（
（２，４，５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−
２−トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）ヘプテン酸（２９０■）（融点９４〜９６℃）が得
られた；　Ｃ１ｆｌＨ２１Ｆ３０５の計算値：　Ｃ，５
７，７チ；Ｈ，５，６５チ；実測値：　Ｃ、５７，６％
；Ｈ２Ｓ、７％；例１に記載のものと同じＮＭＲ及び質
量スペクトルを有していた。

必要な原料アルデヒドは、次のようにして得られた： ＋１）（２，４，５−シスツー５−アリル−４−〇−メ
トキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジ
オキサン（Ｃ）（１，２２１）を、乾燥ＴＨＦ　（４ｍ
ｌ　）にとかした溶液を、４℃でアルゴン下にリチウム
ジフェニルホスファイトの溶液〔乾燥ＴＨＦ　（１２ｔ
ｔｔｌ　）にとかしたクロルジフェニルホスフィン（２
，２３ｇ）及びリチウム金属（２８６■）から製造〕で
処理した。

混合物を４°Ｃで１５分間、５０℃で３時間攪拌し、１
０℃に冷却し、氷水混合物（５０ｍＪ）中に注いだ。水
性混合物を２Ｍ−塩酸で酸性にしてｐＨ３にし、エーテ
ル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を、続い
て水（４Ｘ１５ｍｇ）及び飽和塩水（１５ｍＪ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残留油をＭＰ
ＬＣで精製し、へキサン／酢酸エチル／酢酸（８２，５
：　１７．５　：０．ＩＶ／Ｖ）で溶出すると、［２，
４，５−シス）−５−アリル−４−０−ヒドロキシフエ
ニル−２−）　ＩＪ　フルオルメチル−１，３−ジオキ
サン（Ｇ）が無色の油として得られ、これは徐々に結晶
すると、固体（１，１１９）　（融点８０〜８１．５℃
）が得られた；　ＮＭＲ（２００ＮＨ２）：１．８８　
（ＩＨ，ｍ）、　２．００　（ＩＨ，ｍ）、　２．４９
　（ＩＨ，ｍ）。

４．０２　（ｉＨ，ａｔ　Ｊ＝１２．１．５Ｈｚ）、　
４．３３　（ＩＨ，ａａ　、Ｔ−１２゜Ｉ　Ｈｚ）、　
５．０５　（２ａ、ｍ）ｔ　５．１０　（ＩＨ，ｑＪ＝
３Ｈｚ）１５−３３　（ＩＨｌ（ｌ　Ｊ＝２Ｈ２）、５
−５８　（ＩＨ２ｍ）、６−４１　（ＩＨ。

８）、　６．８２　（１ａ、ａａ　Ｊ−７，１Ｈ２Ｌ　
６．９２　（１ａ、ｔａ　Ｊ−７゜ＩＨｚ）、　７．１
１　（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ−７１１，５Ｈ２）１７．２０　
（ＩＨ，ｔａＪ−７１１，５Ｈ２）；　Ｉｌｌ／ｅ　３
０６（Ｍ＋−ＮＨ４）”；　Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３０３の計
算値：　ｃ、　５８．３％；Ｈ２Ｓ、２％；実測値：Ｃ
２５８，１％；　Ｈ，５，２チ。

（１１）　　オゾンを、Ｇ（１，０，！９）を酢酸エチ
ル（７５ｍｅ）に−７８℃でとかした溶液に不変の青色
の色が生じるまで通じた。溶液にアルゴンを無色になる
まで通じた。トリフェニルホスフイン（１，３７１）を
酢酸エチル（２０ｍ＃）にとかした溶液を加え、混合物
を一７８℃で１時間、次いで室温で１夜攪拌した。溶剤
を蒸発させ、［１フラツシユクロマトグラフイーで精製
し、３［］Ｖ／Ｖ％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
と、（［２，４，５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフエ
ニル−２−トリフルオルメチル−１，６−シオキサンー
５−イル）アセトアルデヒドが結晶性固体（７６６■）
（融点１４０〜１４２℃）として得られた；　ＮＭＲ（
２００ＭＨｚ）：２．５１（１Ｈ１ｂｒｄｄＪ＝１８．
３Ｈ２）、２．６４（１Ｈ２ｍ）。

２．９８　（ＩＨ，ａａ　、ｙ＝１８．９Ｈｚ）、　４
．１９　（２Ｈ，ｍＬ　５．１１（ＩＨ，ｑＪ−３Ｈｚ
）、　５．３２　（ＩＨ，ａ　Ｊ＝２Ｈｚ）１６．１７
（ＩＨｌ８）１６．７９　（Ｉｎ、ｂｒ　ａ　、ｒ−８
Ｈｚｌ＋　６．９３　（Ｉｎ、ｔａＪ−７，１ａｇ）、
　７．１９　（２Ｈ，ｍ）、　９．６１　（ＩＨ，１３
）；　ｒｎ／ｅ３０８　（Ｍ＋ＮＨ４）”；　（４ａＨ
ｘ３Ｆ３０４の計算値：Ｃ２５′５．８％；　Ｈ，４，
５％；実測値：　Ｃ，５３，７チ；　Ｈ，４，６％。

原料のジオキサン誘導体Ｃは、例１の（ａｌ　（Ｉｌｌ
）に（２，２６ｇ）を、トリフルオルアセトアルデヒド
エチルへミアセタール（１，７３ｇ）（無水トリフルオ
ルアセトアルデヒドの代りに）と、無水炭酸カリウム（
１，６６ｇ）の存在で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＡ）中で最初
室温で、次いで６０℃で１６時間反応させた。

例　　４ 例１に記載したのと同じ方法を用いたが、Ｈ−５（Ｚ）
−７−（（２，４，５−シス〕−４−〇−メトキシフェ
ニル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−
５−イル）ヘゾテン酸から出発して、フラッシュクロマ
トグラフィー、トルエン／酢酸エチル／酢酸（８５：１
５　：　２Ｖ／ｖ）での溶出及びＭＰＬＣ，ヘキｔン／
酢酸エチル／酢酸（７５：２５：ＩＶ／Ｖ）での溶出、
続いて得られた固体の１０Ｖ／Ｖ％からの再結晶後に、
Ｈ’−５（Ｚ　）　−７−（［２゜４．５−シス）−４
−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−）　ＩＪ　フルオルメ
チル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘゾテン酸が得
られた。融点材１１４．７℃（ピーク温度、加熱割合５
℃／分）；２３〔α）Ｄ−１４１，８°（ｃ　、　１−
Ｄ　、　ＭｅＯＨ）　；例２に記載したのと同じＮＭＲ
スペクトルを有する；Ｖθ３７４　（Ｍ”）；　Ｃｘｅ
Ｈ２ｘＦ３０ｓの計算値：Ｃ１５７，７％；　Ｈ，５，
６５％；実測値：　ｃ、　５７．４チ；　Ｈ，５，６チ
。

必要な原料は、例１（ｂ）、（１）〜（１１１１に記載
の方法ヲ用いてＨ−エリトロ−５（Ｚ）−９−ヒドロキ
シ−８−ヒドロキシメチル−９−〇−メトキシフェニル
ノネン酸〔これ自体はヨーロッパ特許願第１４２３２３
号に記載のようにして得られた〕から出発して製造する
ことができ、無色の油として得られた。２３〔α）Ｄ　
−１２７，６゜（ｃ、１．０、ＭｅＯＨ）　；　ＮＭＲ
（２００ＮＨ２）：　１．６３（３Ｈ，ｍ）、　１．９
９　（３Ｈ，ｍ）１２．２９　（２Ｈ，ｔ　Ｊ＝７Ｈｚ
）。

２−５０　　（ＩＨ，ｍ）＋　　３−８０　　（３Ｈ９
’）、　４−Ｄｏ　　（ＩＨ，ａｍ　　Ｊ−１２Ｈｚ）
、　４．２０　（ＩＨ，ｄ　Ｊ−１２Ｈｒ）、　５．１
２　（ＩＨ，ｑ　Ｊ−３Ｈｚ）、　５．２１　（ＩＨ，
ｍ）、　５．３２　（ＩＨ，ａ　Ｊ＝２Ｈ２）。

５．３７　（ＩＨ，ｍ）、　６．８６　（ＩＨ，ａ　Ｊ
＝７ａｚ）、　７．００　（ＩＨ。

ｔ　Ｊ＝７Ｈｚ）−７−２８（ＩＨ，ｔ　ｄ　Ｊ＝７，
１−５Ｈ２）＋　７−４４（ＩＨ，（１（ｌ　Ｊ＝７．
１．５Ｈ２）；　％／８３８８　（Ｍ”）。

中間体のＨ−ｘ’？％５（Ｚ）−７−（［２゜４．５−
シス）−４−ｏ−メトキシフェニル−２−トリフルオル
メチル−１，３−ジオキサンン酸メチル −５−イル）ペプテ入へ九（〔工程１１１１１によって
得られる〕を、無色の油（溶出剤として１２．５Ｖ／Ｖ
　％の酢酸エチル／ヘキサンを使用し゛〔ＭＰＬＣ後に
）として単離した。２３〔α）ｐ　−１３３，６°。

（ｃ、１．０、ＭｅＯＨ）、相応すルラセミエステルＦ
＊のものと同じＮＭＲスペクトルを有していた。

例　　５ ｔａｌ＼’ｔ％　５（Ｚ）−７−（［２，４，５−シス
）−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−（２ｍｅ）及び
２Ｍ−塩酸（１ｔａｇ　）の攪拌混合物を、５５℃で２
０時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸
エチル（２Ｘ５ｍ／；）で抽出した。合した抽出物を水
（３Ｘ２ｍｇ）で、次いで飽和の塩水（２ｍ！＃）で洗
浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）し、蒸発させた。残渣をＭＰ
ＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７５：２
５：ＩＶ／ｖ）で溶出すると、５　（Ｚ　）　−２−（
［２，４゜５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−
２−トリフルオルメチル−１，６−ジオキサン−５−イ
ル）ヘゲテン酸が得られた〔薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
で判定したように、例１で単離した物質と同じ〕。

（ｂ）／〆／　　５（ｚ）−７−（［２，４，５−シス
）−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−（４，５ｍε）
にとかした溶液を、２Ｍ−水酸化カリウム（０，５０３
ｍ／）で処理し、混合物を２０時間攪拌した。水（１０
ｍｇ）を加え、混合物を５０Ｖ／Ｖ係のエーテル／ヘキ
サン（５ｍ８）で洗浄した。水相を２Ｍ−塩酸で酸性に
してｐＨ３にし、酢酸エチル（２Ｘ　５　ｍｂ　）で抽
出した。合（６Ｄ） したこの抽出物を水（３Ｘ２ｍｌ）で、次いで飽和の塩
水（２ＩＩＩｅ）テ洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、
蒸発させた。残渣をＭＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸
エチル／酢酸（７５：２５：ＩＶ／Ｖ）で溶出すると、
５（ｚ）−７−（［２，４，５−シス）−４，−ｏ−ヒ
ドロキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸が得られた［　ＴＬ
Ｃ及びＨＰＬＣで判定したように例１の物質と同じ〕。

必要な原料は、例えばウイツチヒ試薬：ｐｈ３Ｐ−ＣＨ
・（ＣＨ２）３ＣＯ２ＣＨ３を、（［，２，４，５−シ
ス］−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−トリフルオル
メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アセトアルデ
ヒドと、例６に記載したのと同じ方法を用いて得られる
。しかしながら参照試料は、次のようにしても得られる
：エーテルにとかした５（Ｚ）−７−（〔２゜４．５−
シスツー４−１０−ヒドロキシフエニル−２−トリフル
オルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘプテン
酸を、４℃でジアゾメタンのエーテル溶液で、一定の黄
色の色が持続するまで処理した。酢酸（１滴）を加え、
溶剤を蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィ
ーを行ない、２５Ｖ／Ｖ％の酢酸エチル／ヘキサンで溶
出すると、メチル５（Ｚ）−７−（（２，４，５−シス
）−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−）リフルオルメ
チルー１．３−ジオキサン−５−イル）へブテノエート
が無色の油として得られ、これは４℃で長時間の放置後
に結晶し、固体（融点５８〜６１℃）が得られた；　Ｎ
ＭＲ＊：　１．＜５２　（２Ｈ，ｍ）、　１．８０　（
ｉＨ，ｍ）＋１．９４　（３Ｈ＋ｍ）＋　２．２５　（
２ａ、ｍ）、　２．５３　（１ａ、ｍ）＋３−６８　（
３Ｈ９ｓＬ　４．０２　（ＩＨ，ａｍ　Ｊ−１２Ｈｚ）
＋　４−２５（ｉＨ，ｂｒ　ｄ　Ｊ−１２Ｈｚ）＋　５
−１１　（ＩＨ２ｑＪ＝３Ｈｚ）＃　５−３０（ＩＨ，
ｍ）、　５．３！ｌ　（ＩＨ，（ｌ　Ｊ＝２Ｈｚ）、　
５．４３　（ＩＨ，ｍ）。

６−７０　（ＩＨ＋ｓ）、６−８３　（ＩＨｌｂｒ　ｄ
　Ｊ＝７Ｈ２）、６−９４（ＩＨ，ｔａ　、Ｔ−７，１
ａｚ）−７，１９（２ａ＋ｍＧ　ｍｅ＝３８８（Ｍ十）
　。

例　　６ ５（Ｚ）−７−（［２，４，５−シス〕−４−〇−ヒド
ロキシフェニルー２−）リアルオルメチル−１，３−ジ
オキサン−５−イル）ヘプテン酸（３７４ｍｙ）を、メ
タノール（１０ｍＪ）にとかした溶液を、１Ｍ−水酸化
ナトリウム溶液で処理し、混合物を２時間攪拌した。溶
剤を蒸発させた。残留油をトルエンに懸濁させ、溶剤を
蒸発させた。この方法を２回くり返した。

残渣をヘキサンで摩擦すると、５（Ｚ）−７−（［２，
４，５−￥ス：）−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−
）リアルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
ヘプテン酸ナトリウムが、吸温性固体（３９５■）（融
点８８〜９６℃）として得られた”　Ｃｌ８Ｈ２０Ｆ３
０５Ｎａ　ｓＯ，２５Ｈ２Ｏの計算値：　Ｃ、５３，９
％；　Ｈ、５，１チ；実測値：　ｃ　、　５３．９％；
　Ｈ、５，４％。

例　　７ ５（Ｚ）−７−（（２，４，５−シス〕−４−〇−ヒド
ロキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，６−シ
オキサンー５−イル）ヘプテン酸（３７４即）を、メタ
ノール（１０ｍｇ）（品） にとかした溶液を、１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液（２，
０ｍ１）で処理し、混合物を２時間攪拌した。溶剤を蒸
発させ、残留油を、トルエンとの繰返し共沸蒸発によっ
て乾燥した。残渣をヘキサンで摩擦すると、５（Ｚ）−
７−（（２，４゜５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフエ
ニル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−
−５−イル）ヘプテン酸シナ）　ＩＪウムが吸湿性固体
（４２０■）として得られた（＠点１３０〜１６４℃）
　；　Ｃｌ８Ｈ１９Ｆ３０３Ｎａ２．０．５　Ｈ２Ｏの
計算値：　Ｃ、５０，６％；　Ｈ、４，７％；実測値：
Ｃ９５０，６％；　Ｈ、４，８％。

例　　８ ５（ｚ）−７−（（２，４，５−シス〕−４−〇−ヒド
ロキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジ
オキサン−５−イル）ヘプテン酸（６７４■）をエーテ
ル（５，ＯｍＪ）にとかした溶液をピペリジン（８５ｍ
ｇ）で処理し、混合物を２時間攪拌した。エーテルをデ
カンテーションして除去し、残留油を酢酸エチル／へキ
サン（３：ＩＶ／Ｖ）から結晶させると、５（Ｚ）−７
−（（２，４，５−シス）−４−。

−ヒドロキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，
６−シオキサンー５−イル）ヘプテン酸のピペリジン塩
（３６８１９）が得られた（融点１１７〜１２３℃）　
ｐ　ＮＭＲ（２００ＭＨ２）：　’１．６５（１１Ｈ２
ｍ）、２−１５　（４Ｈ，ｍ）、　３−［］２　（４Ｈ
１ｔ　Ｊ＝５Ｈｚ）。

４．０１　（ＩＨ，Ｍ　Ｊ−１２Ｈｚ）、　４．２６　
（ＩＨ，ｄ　Ｊ−１２Ｈ２）。

５．１０　（ＩＨｌｑ　Ｊ＝３ＨｚＬ　５−２８　（Ｉ
Ｊｂｓ）＊　５−４６（２ａ、ｍ）、　６．８０　（Ｉ
Ｈ，ａａ　、Ｔ＝７．ＩＨ２）１６．８９　（ＩＨ。

ｔａ　、ｙ−７，ＩＨ２）、　７．０４　（２４ｂｒ）
＋　７．１１　（１ａ、ｔａ　、ｒ−７，２Ｈｚ　）　
、７．３５　（Ｉ　Ｈ２ａｄ　Ｊ−７＋　１−５Ｈｚ　
）　ｍ０２３Ｈ３２Ｆ３ＮＯ３の計算値：　ｃ、　６０
．１％；　Ｈ，７，［１％；Ｎ、　３．０５チ；実測値
：　Ｃ，６０，１チ；　Ｈ，７，２％；Ｎ。

３．１％。

例　　９ 次の定型的製薬組成物は、人体の治療的又は予防的使用
のために、ラセミ形又は左旋性光学活性形の式Ｉの化合
物を官有する： （ａ１錠剤■　　　　　　　　　　　　　■／錠剤化合
物ｘ１００ ラクトースｐｈ、Ｅｕｒ、　　　　　　　　　１８２．
７５Ａｃデイゾール（Ｄｉｓｏ’ｌ）　　　　　　　　
　　　１２．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　６．０ｔｂ＋錠剤■　　　　　　　　　　　
　　■／錠剤化合物Ｘ１００ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ　　　　　　　　　１７３．７
５Ａｃデイゾール（Ｄｉａｏｌ）　　　　　　　　　　
　　６．０トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　
　　　　１５．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　　　６．０１０１錠剤ｌ　　　　　　　　　　
　　　即／錠剤化合物Ｘ１．０ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ　　　　　　　　　　９３．２
５Ａｃデイゾール（Ｄｉｓｏｌ）　　　　　　　　　　
　　４．０トウモロコシ澱粉ペースト　　　　　　　　
　　　０．７５（５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１．０
１ｄｌカプセル　　　　　　　　　　　　　ダ／カシ勅
化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　１０Ｆｎ９ラクト
ースＰｈ、Ｅｕｒ、　　　　　　　　　　　　　　４８
８．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　１．５（１３］注射Ｉ　　　　　　　　　　　　　　
（５０ｍｇ／ｍ＃　）化合物Ｘ（遊離酸の形）５．０チ
ｗ／ｙ１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　１
５．０％Ｖ／Ｖポリエチレングリコール４００　　　　
　　　４．５％ｗ／ｖ注射用の水１００％まで ＋ｆｌ注射１［（１０１ｎ９／ｍｌ） 化合物Ｘ（遊離酸の形）１．０％ｗ／ｖ燐酸ナトリウム
ＥＰ　　　　　　　　　３．６％ｗ／ｖＤ、ＩＭ−水酸
化ナトリウム溶液　　　　　　　１５．０％Ｖ／Ｖ注射
用の水１００％まで 化合物Ｘ（遊離酸の形）０．１％ｗ／ｖ燐酸ナトリウム
ＢＰ　　　　　　　　２．２６％ｗ／Ｖくえん酸　　　
　　　　　　　　　０．６８％ｗ／ｖポリエチレングリ
コール４００　　　　　　　３．５％ｗ／ｖ注射用の水
１００％まで ＋ｈ＋エーロゾル１　　　　　　　　　　■／　ｍｅ化
合物ｘ　　　　　　　　　　　　　１０．０トリ油酸ソ
ルビタン　　　　　　　　　　　　　１３．５トリクロ
ルフルオルメタン　　　　　　　　　９１０．０ジクロ
ルジフルオルメタン　　　　　　　　　４９０．０（１
）エーロゾル■　　　　　　　　　■／　ｍｌ化合物ｘ
Ｏ０２ トリ油酸ソルビタン　　　　　　　　　０．２７トリク
ロルフルオルメタン　　　　　　　　　　７０．０ジク
ロルジフルオルメタン　　　　　　　　　　２８０．０
ジクロテトラフルオルエタン　　　　　　　　１０９４
．０（ｊｌエーロゾゾル　　　　　　　　　　ｍｇ／罰
化合物ｘ２．５ トリ油酸ソルビタン　　　　　　　　　６．６８トリク
ロルフルオルメタン　　　　　　　　　　６７．５ジク
ロルジフルオルメタン　　　　　　　　　１０８６．０
ジクロルテトラフルオルエタン　　　　　　　１９１．
／）ｌｋｌエーロゾル■　　　　　　　　　ダ／扉ｌ化
合物ｘ２．５ 大豆のレシチン　　　　　　　　　　２．７トリクロル
フルオルメタン　　　　　　　　　　６７．５ジクロル
ジフルオルメタン　　　　　　　　　１０８６．０ジク
ロルテトラフルオルエタン　　　　　　　１９１．６註 前記組成物は、製薬技術での公知方法で得られる。錠剤
組成物（ａｔ〜（Ｃ１は常法で腸溶皮処理して、酢酸フ
タル酸セルロースの被櫟物が得られる。エーロゾル組成
物＋ｈｌ〜ｌｌｃ＋は標準のエーロゾル分散剤と一緒に
使用してもよく、懸濁剤トリ油酸ソルビタン及び大豆の
レシチンは選択的懸濁剤、側受ばモノ油酸ソルビタン、
セスキ油酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ポリ油酸
グリセロール又は油酸に代えてもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I のラセミ形又は左旋性光学活性形の５（Ｚ）−７−（〔
   ２，４，５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２
   −トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル
   ）ヘプテン酸又はその塩。 ２、左旋性光学活性形である、特許請求の範囲第１項記
   載の５（Ｚ）−７−（〔２，４，５−シス〕−４−ｏ−
   ヒドロキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，３
   −ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸又はその塩。 ３、リチウム、ナトリウム、カルシウム、バリウム、ア
   ルミニウム、アンモニウム、モルホリン、ピペリジン、
   エフエドリン及び光学活性アルファーメチルベンジルア
   ミン塩から選ぶ、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の塩。 ４、生理学上認容性陽イオンを放出する塩基との塩であ
   る、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の塩。 ５、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
   、アンモニウム、モルホリン、ピペリジン及びトリエタ
   ノールアミン塩から選ぶ、特許請求の範囲第４項記載の
   塩。 ６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I のラセミ形又は光学活性形の５（Ｚ）−７−（〔２，４
   ，５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−トリ
   フルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘプ
   テン酸又はその塩を製造する方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中Ｒｄは適当なフェノール保護基を表わす〕のフェ
   ノール誘導体を脱保護し、次いで式 I の化合物の左旋
   性光学活性形が必要な場合には、前記方法を適当な光学
   活性原料を用いて行なう、か又は式 I の化合物のラセ
   ミ形を、適当な有機塩基の適当な光学活性形と反応させ
   、続いてこのようにして得られた塩のジアステレオレマ
   ー混合物を常法で分離し、式 I の化合物の必要な左旋
   性光学活性形を適当な塩の酸性化によつて単離して分割
   することを特徴とする式 I の化合物の製造法。 ７、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I のラセミ形又は光学活性形の５（Ｚ）−７−（〔２，４
   ，５−シス］−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−トリ
   フルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘプ
   テン酸又はその塩を製造する方法において、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ の（〔２，４、５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニ
   ル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−５
   −イル）アセトアルデヒドを、式： （Ｒｆ）＿３Ｐ＝ＣＨ．（ＣＨ＿２）＿３ＣＯ＿２＾−
   Ｍ＾＋〔式中Ｒｆは（１−６Ｃ）アルキル又はアリール
   を表わし、Ｍ＾＋は陽イオンを表わす〕のウイツチヒ試
   薬と反応させ、次いで式 I の化合物の左旋性光学活性
   形が必要を場合には、前記方法を適当な光学活性原料を
   用いて行なう、か又は式 I の化合物のラセミ形を、適
   当な有機塩基の適当な光学活性形と反応させ、続いてこ
   のようにして得られた塩のジアステレオマー混合物を常
   法で分離し、式 I の化合物の必要な左旋性光学活性形
   を適当な塩の酸性化によつて単離して分割することを特
   徴とする式 I の化合物の製造法。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I のラセミ形又は光学活性形の５（Ｚ）−７−（〔２，４
   ，５−シス］−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２−トリ
   フルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘプ
   テン酸又はその塩を製造する方法において、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼　IV 〔式中Ｚは場合によりハロゲノ、アルキル、アルコキシ
   、ニトロ又はシアノ基１個又は数個で置換されているア
   ルコキシカルボニル、フエノキシカルボニル又はベンジ
   ルオキシカルボニルを表わす、か又はＺはシアノ又はカ
   ルバモイルを表わす〕の誘導体を加水分解し、次いで式
   I の化合物の左旋性光学活性形が必要な場合には、前
   記方法を適当な光学活性原料を用いて行なう、か又は式
   I の化合物のラセミ形を、適当な有機塩基の適当な光
   学活性形と反応させ、続いてこのようにして得られた塩
   のジアステレオマー混合物を常法で分離し、式 I の化
   合物の必要な左旋性光学活性形を適当な塩の酸性化によ
   つて単離して分割することを特徴とする式 I の化合物
   の製造法。 ９、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I のラセミ形又は左旋性光学活性形の５（Ｚ）−７−（〔
   ２，４，５−シス］−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−２
   −トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン−５−イル
   ）ヘプテン酸又は生理学上認容性陽イオンを放出する塩
   基とのその塩を、製薬上認容性希釈剤又は担持剤と一緒
   に含有する製薬組成物。 １０、（〔２，４，５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフ
   エニル−２−トリフルオルメチル−１，３−ジオキサン
   −５−イル）アセトアルデヒド。 １１、〔２，４，５−シス〕−５−アリル−４−ｏ−ヒ
   ドロキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，３−
   ジオキサン。 １２、５−（Ｚ）−７−（〔２，４，５−シス〕−４−
   ｏ−メトキシフエニル−２−トリフルオルメチル−１，
   ３−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸又はそのメチル
   エステル。