CN85105472A

CN85105472A - 新型药剂制法

Info

Publication number: CN85105472A
Application number: CN198585105472A
Authority: CN
Inventors: 安德鲁·乔治·布鲁斯特; 乔治·罗伯特·布朗; 迈克尔·詹姆斯·史密特斯
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1984-07-06
Filing date: 1985-07-17
Publication date: 1987-01-14
Also published as: PT80775B; KR860001090A; GR851654B; IL75603A0; ZA854564B; JPS6136278A; FI852658A0; ZW10185A1; ES8702397A1; US4803220A; HUT38327A; AU4463385A; EP0177121A2; NO852721L; GB8513906D0; PT80775A; ES544909A0; GB2162512A; GB8417314D0; FI852658L

Abstract

本发明是关于结构式I的5(Z)-7-([2，4，5-顺式]-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环已烷-5-某基)庚烯酸及其盐类的制备方法。这些化合物为新型的，外消旋和左旋旋光的的凝栓质A₂颉抗剂，能治疗某些肺和/或血管疾病。

Description

本发明涉及新的药剂制法，特别是新的4-苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环-5-某基庚烯酸衍生物的制法。这些衍生物可抗一种或多种凝拴质A₂的作用（以下称为“TXA₂”），并可作治疗药剂。

众所周知，TXA₂是一种血小板聚合剂，也是一种很强的血管收缩剂。TXA₂还是支气管和气管平滑肌的强收缩剂，因而TXA₂对许多疾病都能治疗。例如局部贫血性心脏病、象心肌梗塞、心绞痛、脑血管病，象暂时性大脑局部贫血，周期性偏头痛，中风;周围血管疾病如动脉粥状硬化、微血管病、高血压和由于脂质不平衡引起的血凝块病，还有肺病和肺拴、支气管呼吸困难，支气管炎、肺炎，呼吸困难肺气肿等。因此，人们可以期望有种颉抗TXA₂作用的化合物，用来对预防和上述的一种或多种疾病以及任何其他需要对抗TXA₂作用的病。

从我们的公开号为“94239”的欧洲专利申请中可知结构式Z的4-苯基-1，3-二氧杂环己烷-某基链烷酸衍生物，当其在二氧杂环己烷环的4及5位上有顺式相对立体化学构型、且环上的Ra和Rb为氢，烷基，卤代烷基、烯基及任意取代的芳基或芳烷基。Rc为羟基，烷氧基或链烷亚磺酰氨基，n为1或2，A为乙烯或1，2-亚乙烯基，y是由烷基任意取代的（2-5c）聚亚甲基，苯环β带有一个或2个任意取代基。具有颉抗一个或多个TXA₂作用的性质，（以下称作颉抗“TXA₂作用”）。我们业已发现并且其中就存在着我们发明基础的结构式Z的新化合物，它表现出特别有效的颉抗TXA₂作用，在这里Ra是三氟甲基，Rb是氢，Rc是羟基，n是1，A是顺式-1，2-亚乙烯基，y是1，3亚丙基和苯环，B是邻-羟苯基。

本发明给出新化合物5（Z）-7（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟基-苯基-2-三氟甲基-1，3二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸外消旋或左旋旋光的结构式Ⅰ的化合物或其盐。

要知道，“有旋旋光意味着有负旋光性的结构式Ⅰ化合物的较强旋光性，这种负旋光性在使用甲醇作溶剂，在钠D线上测定的。在上述结构式中所示的特殊构型不必与绝对构型相对立。

最适用的结构式Ⅰ化合物的盐类是：例如带有适于上述化合物生产、离析或纯化的碱的盐或带有可提供适用于医疗用的，生理学上能接受的阳离子的碱的盐。前一类是、钠、钡、铝、铵盐及带有有机碱，如带有哌啶或吗啉的盐和带有旋光性碱的盐，如带有麻黄碱和α-甲苄胺的盐。带有哌啶的盐对于离析和纯化特别有用。在所举的例子中，适用于药用的盐是碱金属和碱土金属盐（如钠、钾、镁和钙盐）、铵盐和带有各种有机碱的盐，如带有吗啉、哌啶和三乙醇胺的盐。

结构式Ⅰ化合物可以由公开号为94239的欧洲专利申请中所描述的任一个类似的方法制得。作为本发明的进一步特征是用这些方法制得外消旋的或左旋旋光的结构式Ⅰ化合物。典型的可取的制作方法如下：

（a）结构式Ⅱ的酚衍生物的脱保护。在该化合物中的Rd是一个适当的酚保护基团，如（1-6c）烷基，（3-6c）链烯-2-基，三（1-4c）烷基甲硅烷基，四氢吡喃-2-基，1-芳基-（1-4c）烷基，（1-6c）烷酰基或芳酰基例如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、三甲甲硅烷基，四氢吡喃-2-基，苄基，1-苯乙基，甲酰基，乙酰基或苯甲酰基。

脱保护的反应条件必须依赖于所用的保护基团。但一般来说，在化学上相似的化合物中脱去相同的保护基团所采用的是标准工艺条件。例如，当Ra为（1-6c）烷基（特别是甲基）时可以一种合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮中有例如温度50-160℃范围内与硫乙醇钠共同加热可达到脱保护的目的。另一种方法是例如与二苯磷化在合适的溶剂或稀释剂（如四氢呋喃或叔丁基甲基醚）中，在0°-60℃下反应，可以脱去乙基或甲基保护基团。同样地，通过碱催化水解反应〔如NaOH或KOH在含水的（1-4c）烃基醇或乙二醇中〕，在例如10-60℃下反应，可脱在链烷酰基苯甲酰基保护基团，同样例如用强酸如三氟乙酸进行常规处理可以脱去烯丙基或四氢吡喃-2-基保护基。同样例如通过含水四丁基氟化铵或氟化钠进行常规处理，可脱去三甲基甲硅烷基团，而例如在液氨中用钠处理，则可除去苄基或1-苯乙基保护基团。

结构式Ⅱ的必要的原料可以用公开号为94239的欧洲专利申请所述的类似的方法制备。（在所附例子中，Rd＝甲基）。特别有用的保护基团Rd包括甲基、烯丙基、苄基及四氢吡喃-2-基。可由适当的甲基或乙基3-（邻-取代苯基）-3-氧代丙酸酯开始生产这种有用的化学中间产物-结构式Ⅱ化合物的反应程序如示意图1所示。另一方面也可在如示意图2所示，在反应程序的最后阶段加入三氟甲基取代基。从合适的5（Z）-赤-9-羟基-8羟甲基-9（邻-取代的苯基）-5-壬烯酸为开始，而该物质本身可通过例如将相应的5（Z）-7-（2，2-二甲基-4-〔邻-被取代的苯基〕-1，3-二氧杂环己烷-5-基）庚烯酸（如以后在例1中所提到的Rd＝甲基）进行酸水解反应制得。

（b）用结构式Ⅲ（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）乙醛与结构式为（Rf）₃R＝CH·（CH₂）3·CO₂ ^-M⁺的维娣希试剂反应，其中Rf为（1-6c）烷基或芳基（特别是苄基），M⁺则为一个阳离子，例如碱金属离子，Li，Na或K离子。在一种适当的溶剂或稀释剂中，便可完成此过程，例如一种芳族溶剂如苯，甲苯或氯苯，一种醚，如1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚或四氢呋喃在二甲基亚砜或四甲烯砜中，或在一种或多种这类溶剂或稀释剂的混合物中完成这个过程。此过程一般在-80℃-40℃的温度范围内完成，但通常也可在近于室温的温度即0-35℃下完成。

用作化学式Ⅳ原料的乙醛，可用公开号为94239的欧洲专利申请中所述的制备类似化合物的方法制取。例如用示意图1的反应程序来生产结构式Ⅴ相应的被保护醛。（例如其中Rd＝Re＝四氢呋喃-2-某基），从结构式Ⅴ的被保护醛中释放出游离的乙醛本身，例如通过用一种强酸如三氯乙酸进行常规处理便可，另一方面结构式Ⅳ的醛也可通结构式Ⅵ的相应的烯丙基二氧杂环己烷的臭氧分解获得，后者本身则由结构式Ⅵ相应的被保护衍生物的脱保护获得。该衍生物的脱保护是使用此上述过程（a）中所描述的脱保护过程相类似的方法（如以后在例3中Rd＝甲基时所述的那样）。

必需的维娣希试剂用常规方法制得。例如将化学式为（Rf）₃P⁺CH₂·（CH₂）₃CO₂HX^-的卤化磷（其中X为卤阴离子，如溴或碘阴离子）与强碱如氢氧化钠，叔丁醇钾、二异丙铵或可基在维娣希反应（b）中常用的溶剂或稀释剂中进行反应。一般说来，维娣希试剂在进行（b）反应前就地配制。

（c）将结构式Ⅳ的衍生物进行水解，结构式Ⅳ衍生物中的Z为烷氧基羰基，任意地用一个或多个卤基、烷基、烷氧基、硝基或氰基团取代的苯氧基羰基或苄氧基羰基;氰基或氨基甲酰基，当Z为烷氧羰基时，用例如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基较合适;当例如Z为任意被取代的苯氧羰基或苄基羰基，则适用例如对一氯苯氧基羰基，对-甲基苯氧基羰基，对-甲氧基羰基，苯氧基羰基，苄氧羰基，4-硝基苄氧基羰基及2-氰-苄氧羰基。可用酸或碱催化来进行水解反应。如用强酸象盐酸、硫酸或三氟乙酸催化，或用一种碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，不论是哪种情况，一般都有适当的水溶剂存在，例如含水（1-4c）链烷醇或乙二醇，如含水甲醇、乙醇或乙二醇。当用酸催化时，乙酸也可用作溶剂。反应一般在温度例如15-20℃范围内进行。而当Z为氰基或氨基甲酰基时，一般需要较高的反应温度。

通过类似于以上的（b）过程做化学式Ⅲ的醛与具有（Rf₃）P＝CH·（CH₂）₃Z化学式的适当的维娣希试剂作用以得到结构式Ⅳ的初始衍生物。另一方面例如，也可用结构式Ⅴ的一种被护的醛与具有化学式（Rf₃）P＝CH·（CH₂）₃Z的适当的维娣希试剂反应，随后再从所得的中间产物中的酚氧脱保护基团Rd。

当需要结构式Ⅰ化合物的盐时，一般同一种合适的碱或该碱的其它盐按常规方法反应制得。

还有，当需要结构式Ⅰ左旋光化合物时，可应用上面说过的（a）-（c）方法，利用合适的旋光性原料来制得，另一方面，需要结构式Ⅰ的外消旋化合物时，可用合适的有机碱的旋光性物质反应，例如用麻黄碱或1-苯乙基胺，随后按常规分离其盐的非对映（立体）异构混合物，得到该外消旋化合物，例如，通过从适当的溶剂如乙酸乙酯与乙醚的混合物中分级结晶，再用酸作一般处理，即可将所需结构式Ⅰ的左旋光化合物释放出来，该用作处理的酸可用例如无机酸的水溶液如稀盐酸。适当的旋光性碱的例子为（+）-1-苯基乙基胺。

结构式Ⅱ-Ⅶ化合物都是本发明所包括的新型中间产物，它们是外消旋式的或是具有与结构式Ⅰ化合物的左旋光性相对应的旋光性物质。

如前所述，具有结构式Ⅰ的化合物表现出对TXA₂颉抗性，特别是颉抗TXA₂对血小板及血壁和（或）肺的作用。TXA₂的颉抗作用可用以下任一种标准试验来说明。

（a）由Piper及Vane设计的主动脉带模型，（Nature，1969，223，29-35），使用被称为U46619的TXA₂模拟剂作为兴奋剂（如R.L.Jones等人在“前列腺物质的化学，生物化学及药理学活性”，S.M.Roberts和F.Scheinmann编，P221，Pergamon出版社1979）;

（b）基于Born描述的血小板凝集试验（Nature，1962，194，927-929）和涉及测定：用亚极大浓度（50-250ng/ml）的U46619所致的酒石酸化的、富血小板的人血浆的聚集的试验化合物所引起的抑制;以及

（c）通过静脉注射TXA₂模拟剂U46619，剂量为1.9ug/kg做支气管收缩作用试验，它涉及到测定：由Konzett-Rossler鼠模型所引起的支气管收缩作用的试验化合物所致的抑制（Collier和James改进了的模型，Brit.J.Pharmacol.，1967，30，283-307）。同样，TXA₂对血管壁的颉抗作用可按下述方法阐述;

（d）雄性鼠（Alderleg Park品种）用戊巴比妥钠麻醉，于颈动脉监测血压。将称为U46619的TXA₂模拟剂通过颈静脉注射确定ED50的值（需用来产生最大高血压效应50%时的剂量）（n＝3）。用于U46619的ED50约为5ug/kg。将试验化合物通过颈静脉注射或从口部直接插管进入动物胃中，对该动物在使用试验化合物5分钟后给以ED50剂量的U46619，以后每十分钟一次，直至U46619的高血压作用不再被阻断为止。

进而，TXA₂颉抗血小板的作用可用在体外对实验动物如

子，老鼠、鼠或狗进行标准试验来说明;

（e）如将

子动脉血样用标准方法取出放入38%W/V柠檬酸三钠抗凝剂溶液中（1份柠檬酸，9份血），先在150g条件下离心处理，再在1000g条件下离心处理，以制备富血小板血浆和贫血小板血浆部分。用各个部分来校准测量光透射率的仪器，从而测量血小板聚集的量。把TXA₂模拟剂U46619加到富血小板血浆部分后，（最终浓度为0.2-1.2ug/ml）就来测定血小板聚合程度并记录对应于U46619每一浓度的最大集合值。试验动物在口服试验化合物后按时抽出动脉血样。准备好富血小板血浆部分并按上述方法加入U46619，通过测量血样的光透射率得到血小板的聚合程度。用这个值与从同一动物服药前的血样测量值相比较，即可测得该化合物对U46619诱发的血小板聚合所起的抑制作用程度的数据。

除了在用药前不取血样而从另一组不用药的动物取得控制值之外，鼠及鼠采用相同的试验方法。当研究狗血小板的聚集作用时，必须在用TXA₂模拟剂U46619的同时，使用预先测出的、血小板聚集剂二磷酸腺（约为0.4-1.2×10⁶u）的浓度。

使用上述试验方法时，用外消旋的结构式Ⅰ化合物时得到了下列代表性的结果：

（a）PA₂7.73±0.05

（b）IC₅₀7.78±16ng/ml

（c）在口服药0.5mg/kg2.5小时后，支气管收缩下降约95%。

（d）口服5mg/kg三小时后基本上完全免去了由TXA₂模拟剂U46619诱发的血压升高。

（e）在狗口服药2.5mg/kg12小时后，对U46619诱发的集合作用的抑制作用达95%。给鼠口服药10mg/kg剂量6.5小时后，对由U46619诱发的集合作用的抑制作用达到90%。

以上结果表明，由结构式Ⅰ化合物与在结构上最相似的外消旋式化合物，公布号为94239的欧洲专利的5（Z）-7-（4-邻-羟苯基-2，2-2甲基-1，3-二氧杂环己烷-顺式-5-基〕庚烯酸（P）和5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基）庚烯酸（Q）相比，在对TXA₂的颉抗方面有出乎预料的优越性。例如虽然后者在体外在试验方法（a）中具有相似的PA₂值（P，PA₂7.5±0.05，Q6.52±0.02），在体内P、Q两种化合物都是出乎预料地效力较差，并且生物作用的持续时间也较短。

例如，在试验方法（e）中，在给狗口服2.5mg/kg外消旋结构式Ⅰ化合物后，产生对减少血小板聚合的U46619起完全抑制作用达12小时之久。相反，在狗口服2.5mg/kg外消旋P约3小时后，所能达到最大的血小板聚合的抑制作用为93%。这种抑制作用在12小时后降低到15%。与此相类似，狗在口服7.5mg/kg外消旋的Q约4小时后，达到最大血小板聚合的抑制作用，此作用只有23%。

此外，在试验方法（c）中，在口服0.5mg/kg外消旋2.5小时后，只产生57%的支气管收缩抑制作用，服用相同量的外消旋Q2.5小时后不产生明显抑制作用，而如上所述，口服0.5mg/kg的外消旋结构式Ⅰ化合物3小时后，可产生约95%的抑制作用。

结构式Ⅰ化合物可以用来治疗和预防热血动物的疾病和不良反应，这些热血动物需要颉抗TXA₂的一种或多种作用。一般来说，为此目的的结构式Ⅰ化合物可通过口腔、直肠，静脉，皮下，肌肉或吸入途径用药，所以，用药量范围例如在0.05-10mg/kg。体重，则给药次数一天可多达四次，这要随给药途径，接受治疗病人的病情、体重和年龄，按照惯用医疗方法进行。

结构式Ⅰ化合物一般以药物成份的形式使用，该药物成份包括：外消旋的或左旋光性化合物Ⅰ，或生理上能接受的这些化合物的盐，以及与上述药剂一起使用的药物上能接受的稀释剂或载体。这些药物成份作为本发明的技术特征提供，并有各种不同的剂型。例如有口服的药片、胶囊、溶液或悬浮液，有可由直肠吸收的拴剂，有用于静脉或肌肉注射的无菌溶液或悬浮液，有可吸入的气溶胶或雾状溶液和悬浮液。还有可以粉状形式与药用可接受的惰性固体稀释剂例如乳糖一起吹入。

药物成份可使用常规方法，用常规的药物可接受的稀释剂或载体制得。有代表性的药物成份在所附例子中给出。

口服的药片和胶囊制作方便，可用糖衣，如包括用邻苯二甲酸乙酯纤维素制成。

在本发明的药物成份中还可以含有一种或多种对一些需要治疗的疾病的有效药剂。如一种已知的血小板聚合抑制剂、降脂剂、抗高血压药、β-肾上腺素能的阻滞剂或血管扩张剂也常存在于本发明的药物成份中，用来有效地治疗心脏病和血管疾病。与此相类似，例如一种抗组胺，类固醇（如二丙酸氯地米松、色甘酸钠）、磷酸二酯酶抑制剂或β-肾上腺素能的兴奋剂也在药物成份中用来有效地治疗肺病。

除结构式Ⅰ化合物在药中的作用外，它还可作为实验系统的发展和标准化方面的有用的药理学工具，这些实验系统可用来评价TXA₂对实验动物如猫，狗、

子、猴、老鼠的作用，作为寻求新治疗药物的一部分。由于结构式Ⅰ化合物的抗TXA₂性质，有助于热血动物或其局部在进行人工体外循环如肢体或器官移植时保持体内血液和血管的存活。当用于此种目的时，一般要服用外消旋或左旋光结构式Ⅰ化合物或其一种生理上可接受的盐，以使血液中浓度能稳定地保持在一定范围，如0.5-50mg/l。

现用下列非限制的例子来说明本发明，其中另有说明者除外：

（Ⅰ）在水溶温度达45℃条件下，在真空中通过旋转蒸发进行蒸发和浓缩;

（Ⅱ）在18-26℃室温下进行操作;

（Ⅲ）在默尔克硅胶60（Art7734）上进行柱色谱法试验。每克样品使用约50-70克SiO₂。在默尔克0.25mm硅胶60F245塔板（Art5715）上用层色谱法（TLC）来监控上述过程;在默尔克硅胶60（Art9385）上进行快速色谱法及中压液相色谱法（MPLC）试验，在默尔克0.25mm硅胶60F 254塔板（Art5715）上分别以TLC来监控和254nm测紫外吸收进行监控。色谱柱材料来自西德Darmstadt的伊·默尔克工厂。

（Ⅳ）给出的产率仅作为说明用，而不是最高的可达到值。

（Ⅴ）NMR（核磁共振）图谱系在90MHZ或400MHZ（以星号指出）在CDCI₃中应用四甲基硅烷（TMS）作内标测定的。以化学位移（△值）相对于TMS的百万分之几来表示。用下列典型缩写指明主峰：S，单峰;M，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，双重峰;f，四重峰。当对一多重峰（m）给定一个单一的化学位移值时，此值对应于造成多峰的信号的中心点。

（Ⅵ）最终分离出外消旋化合物，可用核磁共振及质谱及其它标准方法来鉴定。

（Ⅶ）熔点：以Koffler block仪器测定或在封闭瓶中有差示扫描量热法测定。

例1

将5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氢苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基）庚烯酸（19.4g）加入在氩气中搅拌的、温度为80-85℃的、混于干的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（DMPV）（300ml）的硫乙醇钠溶液（25.2g）中。将此混合物搅拌2.25小时，冷至10℃，倾入冰水混合物中（1升），此水溶液混合物以二氯甲烷（2×500ml）萃取，以2M盐酸酸化至PH₃;再以乙醚（3×500ml）萃取。合并的萃取液以水（3×300ml）洗涤，然后用饱合盐水（2×300ml）洗涤，接着用MgSO₄干燥，并将溶剂蒸发掉，所得的油，用快速色谱法以甲苯/乙酸乙酯/乙酸（8∶20∶2V/V）洗脱进行纯化。自15%V/V乙醚/己烷（150ml）中重结晶得到：5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基）庚烯酸（11.6g）熔点93-95℃;（m.p.※※96.6℃;峰值温度;升温速率10℃/分）;核磁共振^※：1.63（2H，m），1.84（2H，m），1.97（2H，fJ＝7HZ），2.28（2H，tJ＝7HZ），2.55（1H，m），4.02（1H，dm J＝12HZ），4.25（1H，dJ＝12HZ），5.11（1H，fJ＝3HZ），5.28（1H，m），5.31（1H，dJ＝2HZ），5.43（1H，m），6.81（1H，dJ＝7HZ），6.93（1H，tJ＝7HZ），7.17（2H，m），m/l374（M⁺）;按C₁₈H₂₁F₃O₅计算：C，57.7;H，5.65%;求得：C，57.7%，H，5.7%。

必要的原料按如下方法制得：

（a）从（4.5-顺式）-5-烯丙基-4-邻-甲氧苄基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷开始制备。

（i）将含有（4.5-顺式）-5-烯丙基-4-邻-甲氧苄基-2，2-2甲基-1，3-二氧杂环己烷（51.60g），水（120ml）和2M盐酸（5.0ml）的四氢呋喃（THF）（400ml）溶液加热并在70℃下搅拌2小时，将此混合物倾入水中（1l），再用乙醚（3×500ml）萃取。将合并的萃取液用水（2×250ml）洗涤，然后用盐水（2×250ml）洗涤，用MgSO₄干燥并蒸发得到赤-2-烯丙基-1-邻-甲氧苯基-1，3-丙二醇（A）的结晶物质（43.69g），熔点59-60℃;核磁共振：2.05（3H，m），2.65（2H，s），3.70（2H，m）;3.84（3H，S），5.06（3H，m），5.78（1H，m），6.93（2H，m），7.25（1H，td J＝7.2HZ），7.42（1H，ddJ＝7.2HZ）;m/l222（M+）;计算为C₁₃H₁₈O₃：C，70.3;H8.1%;得到值：C，70.2，H，8.1%。

（Ⅱ）将含对一甲基磺酰氯（43.4g）的二氯甲烷（120ml）溶液在30分钟内于4℃下把A（44.69g）加入到含三乙基胺（31.50ml）的二氯甲烷（400ml）搅拌液中。在4℃下继续搅拌该混合物1小时，并在用乙醚（1.2l）稀释前在室温下搅拌64小时。之后，将混合物顺次用水（2×200ml），0.2M盐酸水溶液（200ml），饱合盐水（200ml），2%W/V碳酸氢钠水溶液（200ml），水（2×200ml），饱和盐水（200ml）洗涤。有机相用MgSO₄干燥并蒸发之，所得的油用5%V/V乙酸乙酯/己烷研磨就得到一种固体，将其在1∶3V/V乙酸乙酯/己烷（500ml）中重结晶，就可得到3-（赤-2-烯丙基-1-邻-甲氧苯基-1，3-丙二醇）对-甲苯磺酸脂（B）（54.4g），熔点103-104℃;核磁共振：2.20（3H，m），2.46（3H，S），3.83（3H，S），4.00（2H，m），4.88（2H，m），4.97（1H，dJ＝1.5HZ），5.56（1H，m），6.88（2H，m），7.22（2H，m），7.30（2H，dJ＝8HZ），7.75（2H，dJ＝8HZ）;m/l394（M+NH₄）⁺;计算为C₂₀H₂₉O₅S;C，63.8;H，6.4;S，8.5%;得到C，64.1;H，6.6;S，8.4%。

（Ⅲ）将B（54.4g）在干THF（600ml）的溶液中与无水三氟乙醛（后者由50g三氟乙醛甲基缩醛制得），在氩气中在-78℃下处理。把此混合物在-78℃下搅拌1小时，待其升至室温再搅拌1小时。加入无水碳酸钾（38.72g），将此混合物搅拌并加热至70℃，并保持16小时。将混合物过滤分离后，再将残渣用THF洗涤。将滤液蒸发并将残渣作快速色谱分析，用2%V/V乙酸乙酯/己烷洗脱，遂得到结晶状固体〔2，4，5-顺式〕-5-烯丙基-4-邻-甲氧苄基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷（C）（35.0g），熔点：43-45℃;核磁共振：1.90（2H，m），2.35（1H，m），3.84（3H，S），4.01（1H，6dJ＝11HZ），4.28（1H，6dJ＝11HZ），5.00（3H，m），5.32（1H，dJ＝2HZ，5.56（1H，m），6.86（1H，ddJ＝7.2HZ，6.98（1H，td J＝7.2HZ，7.28（1H，td J＝7.2HZ），7.43（1H，ddJ＝7.2HZ）m/l 320（M⁺）;计算为C₁₅H₁₇O₃F₃：C，59.6;H，5.6%;得到C，60.0H，5.8%。

（Ⅳ）于-78℃下，将臭氧通入c（35.0克）的乙酸乙酯（800毫升）溶液中，直到产生不变的蓝色为止，然后再用氩气吹扫至无色，再加入三苯基膦（45.55克）的乙酸乙酯（200毫升）溶液，使溶液回升到室温并过夜。在蒸发后，加入乙醚（500毫升）入残渣中，过滤除去氧化三苯。将滤液蒸发后所得的油状物用快速色层法纯化，先用10%后用25%V/V乙酸乙酯/己烷法洗脱得到（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氧苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-乙醛（D）（33.25克）。熔点：67-68℃，核磁共振：2.60（3H，m），3.80（3H，S），4.17（2H，bs），5.08（1H，qJ＝3赫兹），5.27（1H，dJ＝1.5赫兹），6.82（1H，dd J＝7.2赫兹），6.96（1H，td J＝7.2赫兹），7.23（1H，m），7.37（1H，ddJ＝7.2赫兹）9.52（1H，S）;m/e304（M⁺）;计算为C₁₄H₁₅O₄F₃：C，55.3;H，4.9%;得到：C，554;H，5.1%。

（Ⅴ）在无水的四氢呋喃（150毫升）中的D（33.25克）溶液。在氩气气氛中在水冷却下搅拌加入内盐。该内盐由溴化（4-羧丁基）三苯基磷（121.05克）及叔丁氧基钾61.21克在无水四氢呋喃（750毫升）中制得。将此混合物在4℃下搅拌1小时，在室温下过夜，然后倾入冰水（1.5升）中，再用体积比为50%的乙醚/己烷（2×500毫升）萃取此混合物以除去大量的中性物质。将此水相用2克分子浓度的盐酸酸化至PH2-3并用乙醚（4×400毫升萃取。将所得的合并的萃取液用水（3×250毫升）再用饱和食盐水（2×200毫升）洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发后得到一种黄色的油状物。用快速色层法分离，用甲苯/乙酸乙酯/乙酸（85∶15∶2体比）洗脱而纯化，得到固体物质40.15克。在己烷600毫升中重结晶，得到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氧苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸36.2克，熔点104-105℃，核磁共振^※：1.62（3H，m），1.92（1H，m），2.00（2H，qJ＝7赫兹），2.28（2H，tJ＝7赫兹），2.49（1H，m），3.83（3H，S），4.01（1H，dm J＝12赫兹），4.20（1H，d J＝12赫兹），5.11（1H，q J＝3赫兹），5.21（1H，m），5.32（1H，d J＝2赫兹），5.39（1H，m），6.87（1H，d J＝7赫兹）、7.00（1H，t J＝7赫兹），7.28（1H，m），7.43（1H，m）;m/e388（M⁺）;计算为：C₁₉H₂₃F₃O₅：C，58.8;H，5.9%;得到：C，58.7;H，6.0%。

（b）由5（Z）-赤-9-羟基-8-羟甲基-9-邻-甲氧苯基-5壬烯酸开始制备。

（i）将5（Z）-赤-9-羟基-8-羟甲基-9-邻-甲氧苯基-5壬烯酸（7.70克）和乙酸乙酯（10毫升）与乙醚（25毫升）的混溶溶液在4℃下与冰冷却的重氮甲烷在醚的溶液中反应直到出现持久的黄色。用乙酸（0.2毫升处理此溶液，在真空下除去溶剂。残留的油状物用快速色层分离法分离，用体积比为45%的乙酸乙酯/己烷涤脱提纯得到无色油状物5（Z）-赤-9-羟基-8-羟甲基-9-邻-甲氧苯基-5壬烯酸酯（E）（7.83克）;核磁共振：1.74（2H，m），1.89（1H，m），2.05（3H，m），2.30（3H，m），2.47（1H，bs），3.13（1H，d J＝4赫兹），3.66（3H，S），3.68（2H，m），3.84（3H，S）、5.21（1H，t J＝4赫兹），5.37（2H，m），6.88（1H，d J＝7赫兹），6.99（1H，t J＝7赫兹），7.2（1H，m），7.43（1H，ddJ＝7.2赫兹）;m/e340（M+NH₄）⁺;计算为：C₁₈H₂₆O₅：C，67.1;H，8.1%。得C，67.3;H，8.1%。

（Ⅱ）将溶有对-甲苯磺酰氯（5.27克）的二氯甲烷（25毫升）的溶液，在30分钟内于4℃下搅拌加入到溶有E（7.68克）和三乙胺（3.84毫升）的二氯甲烷（50毫升）溶液中。将混合物继续在4℃搅拌1小时，再在室温下搅拌64小时后再用乙醚（200毫升）稀释，得到的混合物依次用水（2×40毫升），0.1克分子浓度的盐酸（40毫升），饱和食盐水（40毫升）2%W/V碳酸氢钠溶液（40毫升），水（2×40毫升），及饱和食盐水（40毫升）洗涤，有机相用MgSO₄干燥后蒸发。所得残留油状物，用快速色层分离法分离，先用体积比为25%，继用35%，最后用50%的乙酸乙酯/己烷洗脱而提纯后，便得到无色油状的5（Z）-赤-9-羟基-9-邻-甲氧苯基-8-（对-甲苯磺酰氧甲基）-5-壬烯酸酯（F）（8.56克），核磁共振：1.97（9H，m），2.40（3H，S），3.60（3H，S），3.75（3H，S），3.95（2H，m），7.24（2H，d J＝8赫兹），7.65（2H，d J＝8赫兹）;m/e494（M+NH₄）⁺;计算为：C₂₅H₃₂O₇S：C，63.0;H，6.7%，S，6.7%;得：C，62.6;H，6.5;S，6.6%。

（Ⅲ）F溶液（2.38克）在无水四氢呋喃中用氩和无水三氟乙醛（由2.16克）三氟乙醛乙基半缩醛制备）在-78℃下处理。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其升温至室温，再搅拌1小时，加入无水碳酸钾（1.38克）。混合物在60℃下搅拌16小时，用醚（60毫升）稀释再用水洗（3×15毫升，再用饱和食盐水洗（2×15毫升）。将有机相用MgSO₄干燥，然后将溶剂蒸发直至出现油状的粗制的5（Z）-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氧苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-庚烯酸甲酯F^※。将粗制的油状物溶解在甲醇（120毫升）中，加入2克分子浓度氢氧化钾（15.0毫升），将此混合物搅拌一夜。再加入2克分子浓度的盐酸（10毫升），将混合物在真空中浓缩。用水（75毫升稀释，用体积比为50%的醚/己烷（2×50毫升）洗涤。水相用2克分子浓度的盐酸酸化至PH3，并用醚（3×50毫升）萃取，然后将合并的萃取物用水（3×30毫升）洗涤，然后再用饱和食盐水（30毫升）洗涤，用MgSO₄干燥并挥发至得到油状物，这种油状物在放置过程中结晶出来，从己烷（45毫升）中再结晶得到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氧苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸（1.29克），其熔点：101-102℃，与上述的在（a）（v）中所制备的试样基本上是一致的。

〔注意：一份粗酯F^※，用中压液相色谱法分离，用体积比为10%的乙酸乙酯/己烷作为提纯剂纯化，以得到纯的油状5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氧苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸甲酯;核磁共振：1.60（3H，m）、1.96（3H，m）、2.23（2H，t J＝7赫兹）、2.49（1H，m）、3.66（3H，S），3.81（3H，S）4.01（1H，dm J＝12赫兹）、4.18（1H，brd J＝12赫兹），5.10（1H，q J＝3赫兹），5.18（1H，m），5.30（1H，d J＝2赫兹），5.37（1H，m），6.86（1H，br d J＝7赫兹），7.00（1H，br t J＝7赫兹），7.28（1H，td J＝8、1.5赫兹）、7.43（1H，dd J＝7、1.5赫兹）;m/e 402（M⁺）〕

这开始的5（Z）-赤-9-羟基-8-羟基-甲基-9-邻-甲氧苯基壬烯酸是按下述方法制得的：

一种含有5（Z）-7-（2，2-二甲基-4-邻-甲氧苯基-1，3-二氧杂环己烷-顺式-5-某基）庚烯酸（10.0克），水（33毫升）和2克分子浓度的盐酸（0.5毫升），在267毫升的四氢呋喃中，于60-70℃的温度下，加热2小时，同加入搅拌。然后把溶剂蒸发掉。所得到的残留物用350毫升的乙醚稀释。此混合物用（4×75毫升）的水洗涤，然后用（2×75毫升）的饱和食盐水洗涤，再用MgSO₄脱水，然后蒸发。所得到的油用闪色谱提纯分离，用体积比为60∶40∶2的甲苯/乙酸乙脂/乙酸洗脱而纯化，以得到5（Z）-赤-9-羟基-8-羟甲基-9-邻-甲氧苯基壬烯酸这一无色油，将此油经缓慢地结晶得到8.40克的固体，其熔点为70-80℃;核磁共振：1.66（2H，m），1.90（1H，m），2.08（3H，m），2.32（3H，m），3.69（2H，m），3.82（3H，S），5.22（1H，d J＝4赫兹），5.37（2H，m），6.88（1H，d J＝8赫兹），6.98（1H，t J＝7赫兹），7.25（1H，m），7.43（1H，dd J＝7.2赫兹）ppm;m/e 326（M+NH₄）⁺;推算为C₁₇H₂₄O₅：C，66.2;H，7.8%;分析值：C，66.5;H，7.7%。

例2

一种5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-庚烯酸5.88克溶于体积比为10%乙酸乙酯/乙醚的60毫升的溶液，用（+）-1-苯基乙胺1.0毫升处理。这通过过滤被收集起来的分离所得的结晶盐2.91克，在乙酸乙脂/乙醚中重结晶，以达到稳定的旋光度。经过三次再结晶后，得到旋光纯的，呈针状的1.59克²⁰〔α〕-78.2℃（c，l，o，甲醇）的盐（X），其熔点为150.2℃（在加热速率为50/分钟时的温度峰值）

将这1.59克盐（X），悬浮在30毫升的乙醚中，将其依次用0.5克分子浓度的盐酸（3×20毫升），水（3×20毫升）和食盐水（20毫升）洗涤。这乙醚溶液用MgSO₄干燥，然后将其蒸发，以得到一种油状物，此油状物经缓慢地结晶后，得到1.08克固态的²⁰〔α〕-126.3℃（c，l，o甲醇）。（通过分析可知，这个固体中含有大约重量百分比为5%的，对应于5（E）的同分异构体）。这个固体从体积比为10%的乙醚/己烷中重结晶后通过中压色层分离，在硅石上被分离出来，用己烷，乙醚，和乙酸的，体积比为75∶25∶1的混合物作为脱洗液洗脱，当从10%乙醚/己烷中再结晶后，得到（-）-5-（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸;²⁰〔α〕-133.5℃（c.l.0甲醇）;其熔点^※※为113.8℃（在加热速率为5℃/分钟时的峰值温度），²³〔α〕-143.4℃（C，1.0甲醇）;其熔点^※※为114.8℃（在加热速率为5℃/分钟时的峰值温度）;核磁共振：1.62（2H，m），1.84（2H，m），1.98（2H，q J＝7赫兹），2.29（2H，t J＝7赫兹），2.56（1H，m），4.01（1H，dm J＝12赫兹），4.24（1H，d J＝12赫兹），5.11（1H，q J＝3赫兹），5.29（1H，m），5.32（1H，d J＝2赫兹），5.42（1H，m），6.82（1H，d J＝7赫兹），6.93（1H，t J＝7赫兹），7.18（2H，m）ppm;m/e374（m⁺）;计算为C₁₈H₂₁F₃O₅：C，57.7;H，5.65%;得到：C，57.8;H，5.9%。

例3

一种溶在3毫升无水四氢呋喃中的，363毫克的（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）乙醛的溶液，在氩气下随着搅拌被加入一个由冰冷却的，由溶于15毫升的无水四氢呋喃的1.66克的溴化（4-丁羧基）三苯基磷和840毫克的叔丁氧钾所制出来的内盐溶液中。这个混合物在4℃的温度下，搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟，然后注入5毫升的冰水中。含水的混合物用乙醚（2×20毫升）洗涤，以除去大部分的中性物质。将该含水相用2克分子浓度的盐酸酸化至PH3，然后用乙醚（3×25毫升）萃取。把这些混合了的萃取液依次地用（3×25毫升）的水，和饱和食盐水（15毫升）洗涤，用MgSO₄干燥，然后蒸发。把该黄色的油状的残留物，经中压液相色层分离法分离，用体积比为70∶30∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸洗脱而得以纯化。所得到的401毫克的固体结晶，是从在8毫升的体积比为12.5%的乙醚/己烷中再结晶出来，得到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-庚烯酸290毫克，其熔点为94-96℃;推算为：C₁₈H₂₁F₃O₅：C，57.7;H，65%;分析值C，57.6;H，5.7%;具有与例1中所述的，基本上相同的核磁共振谱和质谱。

这所需的原始的乙醛，以下述的方法获得：

（Ⅰ）1.22克的〔2，4，5-顺式〕-5-烯丙基-4-邻-甲氧苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷（C），溶在无水四氢呋喃中的溶液，在4℃的温度下，在氩气下用二苯基磷化〔从溶在12毫升无水四氢呋喃的2;23克氯二苯膦和283毫克金属制出来的〕处理。这个混合物在4℃的温度下搅拌15分钟，再在50℃的温度下搅拌3小时，冷却至10℃，然后倒入50毫升的冰-水混合物中。这含水的混合物用2克分子浓度的盐酸酸化至PH3，然后用乙醚（3×30毫升）萃取。混合了的萃取液，依次用4×15毫升的水和15毫升的饱和食盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥，再行蒸发。将残留的油状物用中压液相色层分离法分离，用体积比为82.5∶17.5∶0.1的己烷/乙酸乙酯/乙酸洗脱而被提纯，得到〔2，4，5-顺式〕-5-烯丙基-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷（G）这样一种无色的油状体，它经缓慢的结晶后，得到1.11克固体，其熔点为80-81.5℃;核磁共振（200×百万赫兹）：1.88（1H，m），2.00（1H，m），2.49（1H，m），4.02（1H，dt J＝12、1.5赫兹），4.33（1H，dd J＝12.1赫兹），5.05（2H，m），5.10（1H，q J＝3赫兹），5.33（1H，d J＝2赫兹），5.58（1H，m），6.41（1H，S），6.82（1H，dd，J＝7.1赫兹），6.92（1H，td J＝7、1赫兹），7.11（1H，dd J＝7、1.5赫兹），7.20（1H，td J＝7.15赫兹）;m/e 306（M+NH₄）⁺;推算为：C₁₄H₁₅F₃O₃：C，58.3;H，5.2%;分析值C，58.1;H，5.2%。

（Ⅱ）使臭氧在-78℃的温度下通过溶在75毫升乙酸乙酯中的溶液G，直到溶液变成稳定的蓝色为止。然后这种溶液用氩气冲洗，直至溶液变为无色。把一种溶在20毫升乙酸乙酯中的1.37克的三苯膦的溶液加入，而且将此温合物在-78℃的温度下被搅拌1小时，然后在室温下过夜。这溶剂被蒸发掉，而且这残留物用快速色层分离法分离，用体积比为30%的乙酸乙酯/己烷洗脱而被提纯，以得到（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）乙醛这样一个766毫克的结晶固体，其熔点为140-142℃;核磁共振（200×百万赫兹）：2.51（1H，br dd J＝18，3赫兹），2.64（1H，m），2.98（1H，d J＝18、9赫兹），4.19（2H，m），5.11（1H，q J＝3赫兹），5.32（1H，d J＝2赫兹），6.17（1H，S），6.79（1H，br J＝8赫兹），6.93（1H，td J＝7、1赫兹），7.19（2H，m），9.61（1H，S）;m/e 308（M+NH₄）⁺;计算为：C₁₃H₁₃F₃O₄：C，53.8;H，4.5%;分析值：C，53.7;H，4.6%。

这开始的二氧杂环己烷的衍生物C，通过改变例1中之（Ⅲ）的（a）部分的所述的工艺而制得，其中这2.26克对甲苯磺酸酯（B）在无水的碳酸钾存在的情况下，在20毫升的四氢呋喃中，与1.73克的三氟乙醛乙基半缩醛（代替无水的三氟乙醛进行反应，此反应开始在室温下进行，然后在60℃的温度下进行16小时。

例4

用与例1中所述的方法相似，但从（-）-5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-庚烯酸开始，经快速色层分离后，用体积比为85∶15∶2的甲苯/乙酸乙酯/乙酸洗脱，然后再用中压色层法分离，用体积比为75∶25∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸洗脱，继之将之从体积比为10%的乙醚/己烷中重结晶得到固体产物，从而得到（-）-5-（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-庚烯酸，其熔点为：114.7℃（加热速率为5℃/分钟时的峰值温度）;²³〔α〕-141.8℃（C，1.0，甲醇）;具有给定于实例2的，基本上相同的核磁共振谱;m/e 374（M⁺）;计算为：C₁₈H₂₁F₃O₅：C，57.7;H，3.65%;分析值：C，57.4;H，5.6%。

所必需的原料，可以用在实例1（b）中之（ⅰ）-（Ⅲ）部分描述的方法制取，从（-）-赤-5（Z）-9-羟基-8-羟甲基-9-邻-甲氧苯基壬烯酸（本身按照如在公开号为142，323的欧洲专利申请中所描述的方法得来）开始，并且得到一种无色的油状物1.71克，²³〔α〕-127.6℃（C，1.0，甲基）;核磁共振（200×百万赫兹）：1.63（3H，m），1.99（3H，m），2.29（2H，t J＝7赫兹），2.50（1H，m），3.80（3H，S），4.00（1H，dm J＝12赫兹），4.20（1H，d J＝12赫兹），5.12（1H，q J＝3赫兹），5.21（1H，m），5.32（1H，d J＝2赫兹），5.37（1H，m），6.86（1H，d J＝7赫兹），7.00（1H，t J＝7赫兹，7.28（1H，tdJ＝7，1.5赫兹），7.44（1H，dd J＝7、1.5赫兹）;m/e 388（M⁺）。

在步骤（Ⅲ）中得到的这一中间体（-）-甲基5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氧苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸酯，作为一种无色的油状体被分离出来（经中压液相色层法分离，用体积比为12.5%的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，²³〔α〕-133.6℃（C，1.0，甲醇）带有基本上与相应的外消旋酯F^※相同的核磁共振谱。

例5

（a）将一种经搅拌的混合物：58.2毫克的甲基5（Z）-7-1（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸酯，2毫升四氢呋喃，2克分子浓度的盐酸1毫升，在55℃的温度下加热20小时。然后加水10毫升，此混合物用2×5毫升的乙酸乙酯萃取。将这一混合了的萃取液，用3×2毫升的水洗涤，再用2毫升的饱和食盐水洗涤，再经MMgSO₄干燥后进行蒸发。这残留物用中压液相色层法分离，用体积比为75∶25∶1的己烷/乙酸乙脂/乙酸洗脱而被提纯，得到5（Z）-2-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸。当按薄层色层分析（TLC）和高压液相色层分析来判断时，它基本上与按例1的方法，所被分离出来的物质相同。

（b）把一种甲基5（Z）-7-2-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸酯，溶在4.5毫升四氢呋喃中的溶液，用0.503毫升的2克分子浓度的氢氧化钾处理，然后将这混合物经搅拌21时后，加入10毫升水。此混合物用5毫升的体积比为50%的乙醚/己烷洗涤。将此水相用2克分子浓度的盐酸酸化至PH3，然后用2×5毫升的乙酸乙酯萃取。将混合了的萃取液，用3×2毫升的水洗涤，再用2毫升的饱和食盐水洗涤;用MgSO₄干燥，然后蒸发。把残留物通过中压液相色层法分离，用体积比为75∶25∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸洗脱而被提纯，得到5（Z）-7（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸，根据薄层色层分析（TLC）和高压液相色层分析（HPLC）判断，其基本上与实例1中分离出来的物质相同。

这所需要的原料是可以得到的，如用与实例3中所描述的相类似的方法，通过维娣希试剂PH₃P＝CH·（CH₂）₃CO₂CH₃，和（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-乙醛反应。然而一个参考样品也可以按下列方法得到：

溶在乙醚中的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-三氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸，在4℃的温度下用重氮甲烷的乙醚溶液处理，直到稳定的黄色保持2分钟，加入一滴乙酸后，此溶剂被蒸发。残留物用快速色层法分离，用体积比为25%的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5（Z）-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷〕甲基庚烯酸酯，这样一种无色的油状体，它在4℃的温度下长时间静置结晶后，得到一种固体，其熔点58-61℃;核磁共振^※：1.62（2H，m），1.80（1H，m），1.94（3H，m），2.25（2H，m），2.53（1H，m），3.68（3H，S），4.02（1H，dm J＝12赫兹），4.25（1H，br d J＝12赫兹），5.11（1H，q J＝3赫兹），5.30（1H，m），5.33（1H，d J＝2赫兹），5.43（1H，m），6.70（1H，S），6.83（1H，br d J＝2赫兹），6.94（1H，t d J＝7、1赫兹），7.19（2H，m）;m/e＝388（M⁺）。

例6

一种将374毫克的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-0-羟苯基-2-三氟苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸溶于10毫升甲醇的溶液，用0.1毫升的1克分子浓度的氢氧化钠处理，然后将此混合物搅拌2小时，此溶剂被蒸发掉。将这残留的油状物悬浮在甲苯中，然后蒸发掉溶剂。这一操作需重复两次。将残留物和己烷一起研制，得到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸铵这样一种吸湿性的固体395毫克，其熔点：88-93℃;计算为：C₁₈H₂₀F₃O₅Na、0.25H₂₀：C，53.9;H，5.1%;分析值：C，53.9;H，5.4%。

例7

一种将374毫克5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-庚烯酸溶于10毫升甲醇的溶液，用1克分子浓度的氢氧化钠溶液2毫升处理，然后将此混合物搅拌2小时，将溶剂蒸发掉，而这残留的油状物和甲苯在一起经反复的共沸蒸发而干燥，留下的残留物和己烷一起研制，得到5（Z）-7（〔2，4，5-顺式〕-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸二钠这样一种吸湿性的固体420毫克，其熔点130-134℃;计算为：C₁₈H₁₉F₃O₅Na₂，0.5H₂₀：C，50.6;H，4.7%;分析值为：C，50.6;H，4.8%。

例8

一种溶于5毫升乙醚中的，374毫克的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）-庚烯酸的溶液，用85毫克哌啶处理，然后将这一混合物搅拌2小时。其中的乙醚通过倾除去，而且这残留的油状物经在体积比为3∶1的乙酸乙酯/己烷中结晶出来，得到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸的哌啶盐368毫克，其熔点：117-123℃;核磁共振（200×百万赫兹）：1.65（11H，m），2.15（4H，m），3.02（4H，t J＝5赫兹），4.01（1H，bd J＝12赫兹），4.26（1H d J＝12赫兹），5.10（1H，q J＝3赫兹），5.28（1H，bs），5.46（2H，m），6.80（1H，dd J＝7、1赫兹），6.89（1H，td J＝7、1赫兹），7.04（2H，br），7.11（1H，td J＝7、2赫兹），7.35（1H，dd J＝7、1.5赫兹）;计算为：C₂₃H₃₂F₃No₅：C，60.1;H，7.0;N，3.05%;分析值：C，60.1;H，7.2;N，3.1%。

例9

下列附表中的有代表性的药物剂量型，包括具有外消旋光或左旋旋光的结构式Ⅰ化合物或其盐，是用于人类治疗和预防病的：

（a）片剂Ⅰ 毫克/每片

化合物X……100

乳糖（欧洲药典）……182.75

AcDisol……12.0

玉米淀粉糊（5%重量/体积糊）……2.25

硬脂酸镁……3.0

（b）片剂Ⅱ 毫克/每片

化合物X……100

乳糖（欧洲药典）……173.75

AcDisol……6.0

（AcDisol）

玉米淀粉……15.0

聚乙烯吡咯烷酮（5%重量/体积糊）……2.25

硬脂酸镁……3.0

（c）片剂Ⅲ 毫克/每片

化合物X……1.0

乳糖（欧洲药典）……93.25

AcDisol……4.0

（AcDisol）

玉米淀粉糊（5%重量/体积糊）……0.75

硬脂酸镁……1.0

（d）胶囊毫克/胶囊

化合物X……10毫克

乳糖（欧洲药典）……488.5

硬脂酸镁……1.5

（e）注射剂Ⅰ （50毫克/毫升）

化合物X（无型）……5.0%重量/体积

一克分子浓度的氢氧化钠溶液……15.0%体积/体积

0.1克分子浓度的盐酸（调节到PH7.6……

聚乙二醇 400……4.5%重量/体积

将注射用水加至100%

（f）注射剂Ⅱ 10毫克/毫升

化合物X（无型）……1.0%重量/毫升

磷酸钠（特别药典）……3.6%重量/毫升

0.1克分子浓度的氢氧化钠溶液……15.0%重量/毫升

将注射用水加至100%

（g）注射剂Ⅲ （毫克/毫升，缓冲至PH6）

化合物X（无型）……0.1%重量/体积

磷酸钠（英国药典）……2.26%重量/体积

柠檬酸……0.38%重量/体积

聚乙二醇400……3.5%重量/体积

将注射用水加至100%

（h）气溶胶Ⅰ 毫克/毫升

化合物X……10.0

三油酸脱水山梨醇酯……13.5

三氯氟甲烷……910.0

二氯氟甲烷……490.0

（i）气溶胶Ⅱ 毫克/毫升

化合物X……0.2

三油酸脱水山梨醇酯……0.27

三氯氟甲烷……70.0

二氯二氟甲烷……280.0

二氯四氟乙烷……1094.0

（j）气溶胶Ⅲ 毫克/毫升

化合物X……2.5

三油酸脱水山梨醇酯……3.38

三氯氟甲烷……67.5

二氯二氟甲烷……1086.0

二氯四氟乙烷……191.6

（k）气溶剂Ⅳ 毫克/毫升

化合物X……2.5

大豆卵磷酯……2.7

二氯氟甲烷……67.5

二氯二氟甲烷……1086.0

二氯四氟乙烷……191.6

注意：

上述的配方可以用常规的，在制药工艺方面已知的工艺制得。这片剂的成分（a）-（c）可以用常规的方法包以肠溶衣，如提供一种邻苯二甲酸乙酸纤维素的包覆层加以包覆，气溶胶的成分（h）-（k）可与标准计量气溶胶的分配器结合起来用。而悬浮剂三油酸脱水山梨酸三醇酯和大豆卵磷脂可用可替换的悬浮剂，如三油酸脱水山梨酸醇酯（Sorbifan monooleate），倍半油酸脱水山梨酸醇酯（Sorbifan sesquioleate），聚山梨酸酯80（Polysorbate 80），聚丙三醇酸盐（Polyglxserol oleafe）或油酸（oleic acid）所取代。

图：Ⅰ

图2〔Rd＝链烷酰

芳酰基〕

化学结构式

（说明书）

Claims

1、一种制备具有外消旋的，或左旋旋光的结构式Ⅰ的化合物5(Z)-7-([2，4，5-顺式]-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环已烷-5-某基)庚烯酸或其盐的方法，其特征是包括：

a)使结构式Ⅱ的酚衍生物脱去，其中Rd是一个适宜的酚保护基团；

b)使结构式Ⅲ的([2，4，5-顺式]-4-邻-羟苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环已烷-5-某基)乙醛和同结构式为(Rf)₃R=CH·(CH₂)₃CO^-M⁺的维娣希试剂反应，其中Rf是(1-6c)烷基或是芳基，而M⁺是一个阳离子，或

c)结构式Ⅳ的衍生物的水解，其中Z是选择地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基团取代的烷氧羰基、苯氧羰基、或苯甲羰基；或者Z是一个氰基或一个氨基甲酰基；

此后，当需要左旋旋光的结构式Ⅰ的化合物，或者使用适宜的旋光性原料来实施上述方法之一，或者通过适宜的有机碱的适当的旋光型的反应，使结构式Ⅰ化合物的外消旋型解析。接着，把这样得到的盐的非对映异构的混合物，用惯用方法进行分离，并通过适当的盐的酸化，使释放出所需要的化学式Ⅰ左旋旋光的化合物。