DK163431B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalken- eller alkansyrederivater - Google Patents

Description

i

DK 163431 B

Den foreliggende opfindelse angår en ana log i fremgangsmåde til fremst illing af hidtil ukendte 4-phenyl-l,3-dioxan~cis-5-yl-alken- eller alkansyrederivater, som antagoniserer en eller flere af virkningerne af thromboxan A 2 (i det følgende omtalt 5 som TXA2) og er værdifulde terapeutiske midler.

Det er kendt, at TXA2 er en kraftig aggregator af blodplader og en kraftig vasokonstriktor. TXA2 er også en kraftig kon-striktor. af bronkial og trakeal glat muskel. TXA2 kan derfor 10 indgå i mange forskellige sygdomstilstande, f.eks. iskæmisk hjertesygdom såsom myokardial infarkt og angina, cerebrovasku-lær sygdom såsom transient cerebral iskæmia, migræne og slagtilfælde, perifer vaskulær sygdom såsom aterosclerose, mikro-angiopati, hypertension og blodkoaguleringsmangler som følge 15 af lipid ubalance og pulmonær sygdom såsom pulmonær embolisme, bronkial astma, bronkitis, lungebetændelse, dyspnoea og emphysema. Forbindelser, der antagoniserer virkningerne af TXA2 kan derfor forventes at have terapeutisk værdi til forebyggelse eller behandling af en eller flere af de ovennævnte sygdomme 20 eller andre sygdomstilstande, hvori det er ønskeligt at anta-gonisere virkningerne af TXA2.

Visse 4-substituerede 1,3-dioxan-trans-5-ylalkensyrer, hvis type er vist med forbindelsen af formlen A (angivet sammen med 25 andre strukturformler på de ledsagende formelsider 90-92) er kendt (britisk patentansøgning nr. 8.004.647, offentliggjort som nr. 2.046.733) som inhibitorer af det enzym, som er ansvarligt for syntesen af TXA2. Visse 6-alkynyl-l,3-dioxan-cis-4-ylalkensyrer, hvis type er vist med forbindelsen af formlen 30 B, er på lignende måde kendt (Fried m.fl., Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research, 1980, 6, 427-436) for at hæmme forskellige enzymer i arachi donsyre-kaskaden. Ingen af disse grupper af 1,3-dioxany1 alkensyrer har imidlertid været beskrevet som havende nogen antagonistvirkning over for virknin-35 gerne af TXA2·

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte kemisk egenartede 4-substi tuerede 1,3-dioxan-5-y1 alken- eller alkansyrer og de-

DK 163431B

2 res derivater af formlen I uventet har den egenskab at antago-nisere en eller flere af virkningerne af TXA2, og dette er grundlaget for den foreliggende opfindelse.

5 Ifølge opfindelsen angives en fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenyl-l, 3-dioxan-cis-5-y1 alken- eller alkansyrederivater af formlen I,

i° -X

% 3 jØ I

hvori en af Ra og Rb er hydrogen eller (l-8C)alkyl, der even-15 tuelt bærer op til tre halogensubstituenter, og den anden er hydrogen, (2-6C)alkenyl, (l-8C)alkyl, der eventuelt bærer op til tre halogensubstituenter, pentafluorphenyl, aryl eller aryl (1-4C)al kyl, hvor sidstnævnte to eventuelt bærer op til tre substituenter valgt blandt halogen, (l-6C)alkyl, (1-6C)-20 alkoxy, (l-4C)alkylendioxy, trifluormethyl, cyano, nitro, hydroxy, (l-6C)alkylthio, (l-6C)alkanoylamino og oxapolymethylen med 2 til 4 carbonatomer, forudsat at når både Ra og Rb er alkyl, er det samlede antal carbonatomer i Ra og Rb tilsammen 8 eller mindre, eller Ra og Rb tilsammen danner polymethylen med 25 2 til 7 carbonatomer, som eventuelt bærer en eller to (1 — 4C) — alkylsubstituenter, Rc er hydroxy, (l-6C)alkoxy eller (1 — 6C)-alkansulfonamido, n er tallet 1 eller 2, A er ethylen eller vinylen, Y er polymethylen med 2 til 5 carbonatomer, som eventuelt bærer (l-4C)alkyl som en substituent, benzenringen B 30 eventuelt bærer en eller to substituenter valgt blandt halogen, (l-5C)alkyl, (1-6C)alkoxy, hydroxy, trif 1uormethyl og nitro, og substituenterne i stillingerne 4 og 5 i dioxanringen har cis-relativ stereokemi, eller for de forbindelser, hvori Rc er hydroxy, et salt deraf med en base, som giver en fysio-35 logisk acceptabel kation.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 3

DK 163431 B

(a) for fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori Rc er hydroxy, og A er vinylen, reaktion af et aldehyd med formlen II

- Ka_l ] * W) Ji 10 hvori Ra, Rb og n har de ovenfor angivne betydninger, og ringen B eventuelt er substitueret som angivet i kravets indledning, med et Wittig-reagens med formlen (Rd)3P = CHYC02M+ (III) 15 hvor Rd er (l-6C)alkyl eller aryl, og M+ er en a 1ka1 i metal kation, (b) reaktion af et erythro-diolderivat med formlen XIII, 20

Co/Rc w 25 2nr hvori en af Qa og Qb er hydrogen, og den anden er hydrogen, alkansulfonyl , arensulfonyl eller en gruppe med formlen -CRR^OH, hvor R og Ri er ens eller forskellige alkyl, og hvori A, Rc, Y 30 og n har de ovenfor angivne betydninger, og ringen B eventuelt er substitueret som angivet i kravets indledning, med en car-bonylforbindelse med formlen RaRbCO, hvori Ra og Rb har de ovenfor angivne betydninger, eller en acetal, hemiacetal eller et hydrat deraf, 35 (c) for fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Rc er hydroxy, oxidation af en alkohol med formlen XVI,

DK 163431 B

3CVL

5 hvori Ra, Rb, η, A og Y har de ovenfor angivne betydninger, og ringen B eventuelt er substitueret som angivet i kravets indledning, 10 (d) for fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Rc er hydroxy, hydrolyse af en forbindelse med formlen XVIII, O^Y^vft-Y.W 15 (lig

Mil hvori Ra, Rb, η, A og Y har de ovenfor angivne betydninger, og ringen B eventuelt er substitueret som angivet i kravets ind-20 ledning, og hvori W er alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyl oxycarbonyl, cyano eller carbamoyl, (e) for fremstilling af en forbindelse af formlen I, hvor Ra,

Rb eller benzenringen B bærer en hydroxysubstituent, fjernelse 25 af beskyttelsesgruppen fra et tilsvarende derivat af forbindelsen, hvori hydroxysubstituenten er beskyttet med en trime-thylsilyl-, (l-6C)alkyl- eller acylbeskytte!sesgruppe, (f) for fremstilling af en forbindelse af formlen I, hvor Ra 30 og Rb begge er hydrogen, reaktion af en erythro-diol med den ovenfor angivne formel XIII, hvori Qa og Qb begge er hydrogen, med methylenbromid i nærværelse af en base, hvorefter, når en forbindelse af formlen I, hvori Rc er 35 (l-6C)alkoxy, ønskes, den tilsvarende syre af formlen I, hvori Rc er hydroxy eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, forestres på sædvanlig måde, 5

DK 163431 B

når en forbindelse af formlen I, hvor Rc er (l-6C)alkansulfon-amid, ønskes, bringes den tilsvarende syre af formlen I, hvori Rc er hydroxy, til at reagere med det ønskede {1-6C)alkansul-fonamid i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, eller et 5 reaktionsdygtigt derivat af syren af formlen I bringes til at reagere med det ønskede (l-6C)alkansulfonamid, eller et alkalimetalsalt deraf, når en forbindelse af formlen I, hvor A er ethylen, ønskes, 10 den tilsvarende forbindelse af formlen I, hvori A er vinylen, hydrogeneres i nærværelse af en katalysator, eller når et salt af en forbindelse af formlen I, hvori Rc er hydroxy, ønskes, forbindelsen bringes til at reagere med den 15 ønskede base, som giver en fysiologisk acceptabel kation, eller når en optisk aktiv form af en forbi ndel se af formlen I ønskes, en af de førnævnte fremgangsmåder udføres under anvendel-20 se af et optisk aktivt udgangsmateriale, eller en i racemisk form fremstillet forbindelse af formlen I, hvori Rc er hydroxy, bringes til at reagere med en optisk aktiv form af en egnet organisk base, efterfulgt af adskillelse af den diastereo-isomere blanding af salte og frigørelse af den ønskede optisk 25 aktive form af forbindelsen af formlen I ved behandling med syre, efterfulgt - hvor det ønskes, at Rc er andet end hydroxy - af forestring eller amidering som nævnt i det foregående.

Det vil forstås, at forbindelserne af formlen I indeholder 30 mindst to asymmetriske kulstofatomer (nemlig ved C4 og C5 i dioxanringen) og kan eksistere og isoleres i racemiske og optisk aktive former. De forbindelser af formlen I, hvori A er vinylen, eksisterer endvidere og kan isoleres i adskilte stereoisomere former ("E" og "Z") omkring denne gruppe. Det 35 skal forstås, at den foreliggende opfindelse omfatter frem stillingen af enhver racemisk optisk aktiv eller stereoisomer form (eller blandinger deraf), som er i stand til at antago- 6

DK 163431 B

nisere en eller flere af virkningerne af TXA2, idet det er velkendt, hvordan man fremstiller individuelle optiske isomere (f.eks. ved syntese ud fra optisk aktive udgangsmaterialer eller opspaltning af en racemisk form) og individuelle "E"- og 5 "Z"-stereoisomere (f.eks. ved kromatografisk adskillelse a'f en blanding deraf), og hvorledes man bestemmer TXA2*antagonistegenskaberne ved anvendelse af de standardprøver, der er beskrevet i det følgende.

I den foreliggende beskrivelse anvendes udtrykkene Ra, Rb og Rc etc. til at betegne generiske radikaler og har ingen anden betydning.

En speciel værdi for Ra eller Rb, når den er (1-8C)alkyl, 15 er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl eller octyl, og når den er (1-8C)alkyl, som bærer op til 3 halogenatomer, er den f.eks. chlormethyl, 2-chlorethyl, trifluormethyl eller 2,2,2-trifluorethyl.

20 En særlig værdi for Ra eller Rb, når den er aryl, er f.eks.

phenyl, 1-naphthyl eller 2-naphthyl,og når den er aryl-(l-4C)-alkyl,f.eks. benzyl, 1-phenylethyl eller 2-phenylethy1, og når den er (2-6C)alkenyl, f.eks. vinyl, allyl eller 2-methyl= allyl.

25 Særlige værdier for eventuelle substituenter, der kan findes på benzenringen B eller på en aromatisk molekyldel, som udgør eller er en del af Ra eller Rb, som ovenfor defineret, er f.eks.: for halogen: fluor, chlor, brom eller jod, 30 for (1-6C)alkyl: methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, for (1-6C)alkoxy: methoxy, ethoxy eller propoxy, 35 for (1-4C)alkylendioxy: methylendioxy, ethylendioxy eller isopropylidendioxy, for (1-6C)alkylthio: methylthio eller ethylthio, 7

DK 163431 B

for (I-6C)alkanoylamino: formamido, acetamido eller propion= amido, for oxapolymethylen med 2-4 kulstof atomer: en gruppe med 5 formlen -CH2OC-H2- eller -CH2CH2OCH2-.

Når en af Ra og Rb er hydrogen, foretrækkes det i almindelighed, at den anden af Ra og Rb er arrangeret således, at den har cis-relativ stereokemi i forhold til substituenterne i 1° stillingerne 4 og 5 på dioxanringen.

En særlig værdi for Ra og Rb, når de tilsammen danner poly= methylen med 2-7 kulstofatomer, er f.eks. ethylen, tri= methylen, tetramethylen, pentamethylen eller hexamethylen, *5 og en særlig værdi for en eventuel (1-4C)alkylsubstituent derpå er f.eks. methyl.

En særlig værdi for Rc, når den er (1-6C)alkansulfonamido, er f.eks. methansulfonamido, ethansulfonamido, propansulfon= 20 amido eller 1-methylethansulfonamido.

En særlig værdi for Rc, når den er (1-6C)alkoxy, er f.eks. methoxy eller ethoxy.

25 En særlig værdi for Y er f.eks. ethylen, trimethylen eller tetramethylen, og en særlig værdi for en eventuel substituent derpå er f.eks. methyl.

Specielle eksempler på Ra og Rb er f.eks. hydrogen, methyl, 3ø ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, vi= nyl, allyl, 2-methylallyl, trifluormethyl, chlormethyl, 2-chlorethyl, phenyl der eventuelt bærer en fluor-, chlor-, brom-, methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, methylthio-, nitro-, hydroxy-, cyano-, acetamido-, 35 methylendioxy- eller en methylenoxymethylen (-CH2OCH2~)- substituent, dichlorphenyl, dimethylphenyl, pentafluorphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl eller benzyl, eller er f.eks.

DK 163431B

8 tilsammen trimethylen, pentamethylen eller hexamethylen, der eventuelt bærer en methylsubstituent.

Specielle værdier for benzenringen B er f.eks.

5 phenyl, 2-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 2-isopropylphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-fluorphenyl, 2-chlorphenyl, 2-bromphenyl, 2-hydroxyphenyl, 2-trifluormethylphenyl, 3-trifluormethyl= phenyl, 3-fluorphenyl, 3-chlorphenyl, 4-fluorphenyl, 4-meth= ylphenyl eller 2,6-difluorphenyl.

10

En foretrukken værdi for Rc er f.eks. hydroxy, methoxy, ethoxy, methansulfonamido eller ethansulfonamido, hvoraf hy= droxy især foretrækkes.

15 En foretrukken værdi for A er vinylen, og for Y f.eks. tri= methylen. En foretrukken værdi for n er tallet 1.

Når A er vinylen, foretrækkes det i almindelighed, at nabo-kulstofatomerne har cis-relativ stereokemi, d.v.s. "Z"- 20 konfiguration.

En foretrukken værdi for benzenringen B er f.eks., når den er usubstitueret, ortho-substitueret med fluor, chlor, me= thyl, hydroxy, methoxy, ethyl eller isopropyl, eller meta-25 substitueret med fluor eller chlor.

En foretrukken gruppe syrederivater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter de forbindelser af formlen la, hvor Ra og Rb er: 3 0 (i) uafhængigt af hinanden hydrogen eller (1-4C)alkyl, som eventuelt bærer 1-3 halogensubstituenter, (ii) en af de to er hydrogen eller (1-4C)alkyl, og den anden er phenyl, naphthyl eller phenyl-(1-4C)alkyl, der eventuelt 3 5 bærer en eller to substituenter valgt balandt halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (l-4c)alkylendioxy, trifluormethyl, cyano, nitro, hydroxy, (l-4C)alkylthio, (l-4C)alkanoyl- 9

DK 163431 B

amino og oxapolymethylen med 2 eller 4 carbonatomer eller pentafluorphenyl, (iii) en af de to er hydrogen, og den anden er (5-8C)alkyl 5 eller (2-6C)alkenyl, eller (iv) tilsammen danner polymethylen med 2-7 kulstof-atomer, der eventuelt bærer en (1-4C)alkylsubstituent,

Rc er hydroxy, (l-4C)alkoxy eller (1-4C)alkansulfonamido, 10 og benzenringen B eventuelt bærer en substituent i 2-stillin gen valgt blandt halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy og trifluormethyl, eller bærer en 3-halogensubstituent, og substituenterne i stillingerne 4 og 5 på dioxanringen har cis-relativ stereokemi, eller for de forbindelser, hvori Rc er 15 hydroxy, et salt deraf med en base, son giver en fysiologisk acceptabel kation.

Særlige værdier for de forskellige substituenter i ovennævnte grupper er f.eks. : 20 for (1-4C)alkyl: methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl, for (5-8C)alkyl: pentyl, hexyl, heptyl eller octyl, 25 for (1-4C)alkoxy: methoxy eller ethoxy, for (1-4C)alkyl der bærer 1-3 halogensubstituenter: chlor= methyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl eller trifluormethyl, 30 for phenyl-(1-4C)alkyl: benzyl, 2-phenylethyl eller l-phenyl= ethyl, for halogen: fluor, chlor eller brom, for (1-4C)alkylendioxy: methylendioxy, ethylendioxy eller isopropylid end ioxy, 35 10

DK 163431 B

for (1-4C)alkylthio: methylthio eller ethylthio, for (1-4C) alkanoylami.no: acetamido eller propionamido, 5 for oxapolymethylen med 2-4 kulstofatomer: methylenoxy= methylen (-CH2OCH2) eller ethylenoxy-(-CH2CH20-).

Specielle kombinationer af Ra og Rb, der foretrækkes, er f. eks.: 10 (i) Ra og Rb er begge hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl eller trifluormethyl, (ii) en af Ra og Rb er hydrogen, og den anden er trifluor= methyl,chlormethyl, benzyl, isopropyl, hexyl, octyl, phenyl (der eventuelt bærer 1 eller 2 fluor-, chlor-, brom-, methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, cyano-, methylthio-eller acetamidogrupper), phenyl der bærer methylendioxy eller methylenoxymethylen (-CH2OCH2-), pentafluorphenyl, 1-naphthyl eller 2-naphthyl, og 20 (iii) Ra og Rb tilsammen danner trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen eller en gruppe med formlen -ch2ch2-ci£h3) ch2ch2-.

25 Særligt foretrukne værdier for Ra eller Rb, nar de. er mono- eller disubstitueret phenyl, er f.eks. 2-£luor-,3-fluor-, 4-fluor-,2-chlor-,3-chlor-,4-chlor-,2-brom-,3-brom-,4-brom-, 2-methyl-,3-methyl-,4-methyl-,2-methoxy-,3-methoxy-,4-meth= oxy-,4-methoxy-,2-trifluormethyl-,3-trifluormethyl-,4-trifluor= 30 methyl-,3-hydroxy-,4-cyano-,4-methylthio-,4-acetamido-,3,4-dichlor-,2,4-dimethyl-,3,4-methylendioxy- og 3,4-(methylenoxy= methylen) phenyl.

Særliqt foretrukne værdier for benzenringen B er f.eks.

35 phenyl, 2-fluor-, 2-chlor-, 2-brom-, 2-methyl-, 2- ethyl-, 2-isopropyl-, 2-methoxy-, 2-hydroxy-, 3-fluor- eller 3- chlorphenyl.

11

DK 163431 B

En anden foretrukken gruppe syrer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter forbindelser af formlen Ib, hvori: (i) Ra og Rb begge er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl eller trifluormethyl, 5 (ii) eller tilsammen danner trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen eller en gruppe med formlen -CH2CH2CHf:H3):H2CH2/ eller 10 (iii) Ra er (3-8C) alkyl, trif luormethyl, chlormethyl, 2-chlorethyl, pentafluorphenyl eller phenyl, benzyl eller naphthyl, hvor de sidste tre eventuelt kan bære 1 eller 2 halogen-, (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoxy-, trifluormethyl-, hydroxy-, cyano-, (1-4C)alkylthio- eller (1-4C)alkanoylamino-*5 substituenter eller en methylendioxy- eller methylenoxy= raethylensubstituent, og Rb er hydrogen, benzenringen B er usubstitueret eller er 2-halogen-, 2-(1-4C)alkyl-, 2-(1-4C)alkoxy-, 2-hydroxy- eller 3-halogen-20 phenyl,

Ra og substituenterne i 4- og 5-stillingen på dioxanringen har cis-relativ stereokemi, og kulstofatomerne, som er nabo til vinylengruppen, har den viste cis-relative stereokemi, 25 eller et salt deraf med en base, som giver en fysiologisk acceptabel kation, eller en methyl- eller ethylester deraf, eller et methansulfonamido-, ethansulfonamido- eller l-methyl= ethansulfonamidoderivat deraf.

30 En foretrukken værdi for Ra, når den er (3-8C)alkyl, er f.eks. isopropyl, butyl, hexyl eller octyl.

Foretrukne værdier for substituenter på Ra, når den er phe= nyl, benzyl eller naphthyl, er f.eks.: for halogen: fluor, chlor eller brom, 35

DK 163431B

12 for (1-4C)alkyl: methyl, for (1-4C)alkoxy: methoxy, 5 for (1-4C)alkylthio: methylthio, for (1-4C)alkanoylamino: acetamido.

Foretrukne værdier for substituenter på benzenringen B er f.eks.: for 2-halogen: 2-fluor, 2-chlor eller 2-brom, for 3-halogen: 3-fluor eller 3-chlor, 15 for 2-(1-4C)alkyl: 2-methyl, 2-ethyl eller 2-isopropyl, for 2-(1-4C)alkoxy: 2-methoxy.

20 Specielle salte af forbindelser af formlen I, hvori Rc er hydroxy, er f.eks. alkalimetal*- og jordalkalimetalsalte, såsom lithium-, natrium-, kalium-, magnium- og calciumsalte, aluminium- og ammoniumsalte og salte med organiske aminer eller kvaternære baser, som danner fysiologisk acceptable 25 kationer såsom salte med methylamin, dimethylamin, tri= methylamin, ethylendiamin, piperidin, morpholin, pyrrolidin, piperazin, ethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, tetramethylammoniumhydroxid og benzyltrimethylammonium-hydroxid.

30

Specielle forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er beskrevet i de følgende eksempler, og blandt disse er en forbindelse af særlig interesse 5(Z)-7-(2,2-di-ethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)héptensyre eller et farma-35 ceutisk acceptabelt salt deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres på sædvanlige måder inden for den organiske kemi, og som er velkendt til fremstil- 13

DK 163431 B

Ting af analoge forbindelser. Disse fremgangsmåder illustreres i det følgende, hvori Ra, Rb, Rc, benzenringen B, η, A og Y har enhver af de ovenfor angivne betydninger: 5 (a) For fremstilling af en forbindelse, hvori Rc er hydroxy, og A er vinylen, reaktion af et aldehyd med formlen II med et Wittig reagens af formlen 10 (Rd)3P = CH-Y-C02"M+ (III) hvor Rd er (1-6C)alkyl (især methyl eller ethyl) eller aryl (især phenyl), og M+ f.eks. er en alkalimetalkation såsom lithium-,natrium- eller kaliumkationen.

15

Fremgangsmåden giver i almindelighed forbindelser af formlen I, hvori kulstof atomet, som er nabo til vinylenet, har overvejende cis-relativ stereokemi, d.v.s. "Z"-isomeren. Forbindelserne af formlen I, der har trans-relativ stereokemi 2o (d.v.s. "E"-isomeren) , dannes dog også ved fremgangsmåden og kan fåsved sædvanlig adskillelse af blandingen af "z"- og "E"-isomere, der først fremkommer.

Fremgangsmåden udføres bekvemt i et passende opløsningsmiddel 25 eller fortyndingsmiddel, f.eks. et aromatisk opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller chlorbenzen, en ether såsom 1,2-dimethoxyethan, dibutylether, tetrahydrofuran, dimethyl25 sulfoxid eller tetramethylensulfon, eller i en blanding af et eller flere opløsningsmidler eller fortyndingsmidler.

30 Fremgangsmåden udføres generelt ved en temperatur i intervallet, f.eks. -80°C - 40°C, men udføres bekvemt ved eller nær stuetemperatur, d.v.s. i intervallet 15 - 35°C.

35 14

DK 163431 B

Hvis det ønskes, kan mængden af produktet fra fremgangsmåden med trans-relativ stereokemi omkring dobbeltbindingen ofte forøges ved valg af et passende opløsningsmiddel, f.eks. tetramethylensulfon, og/eller tilsætning af et alkalihaloge= 5 nid, f.eks. lithiumbromid, til reaktionsblandingen.

Wittig reagenserne af formlen III, der anvendes som udgangsmateriale, er i almindelighed velkendt eller kan fås på analoge fremgangsmåder. De dannes i almindelighed ved behandling af de tilsvarende phosphoniumhalogenider med en 10 stærk base såsom natriumhydrid, lithiumdiisopropylamid, ka= lium-t-butoxid eller butyllithium i et egnet opløsningsmiddel såsom det, der anvendes til selve fremgangsmåden, og dannes i almindelighed in situ straks før udførelse af fremgangsmåde (a).

15 Udgangsmaterialerne af formlen II kan fås ved de rækkefølger, der er vist i skema I eller II.

15

DK 163431 B

SKEMA I.

RCz-C\ ROaC c^e Ί -Ίιΐ-J 'c*«· 0 (0 ly 0 (ø γϋΓ_ ι-l ,,">nl) r ^ 'ROa.c J <jv) "y I X OfMt

° 10 V- h0"Sø *"10 K

V.

W W (!«) 4-

t V

''w^Yn^ + r^T^CH^ " ^ '/sO^^vV>l0'1t

Hl φ W 19 X

Via , VIb (»>/ / \ X fo

<TY^ M O-V^CHC

to/ H ** «Si

Til ^ Cn = l) REAGENSER: (i) NaOet,EtOH, allylbromid.

(ii) LiAlH^ eller LiBH^, THF.

(ili) p-TsOH, RaRbCO eller RaRbC(OMe)2· (iv) Zn(BH4), Et20.

(v) o3, CH2C12, derefter Ph3P eller 0s04, NaI04, t-BuOH, H20.

(vi) NaH, DMSO, BrCH2CH (OMe)2.

(vii) H+, H20.

NOTER: R=(1-4C)alkyl, f.eks. Me eller Et.

16

DK 163431 B

SKEMA II.

** ιφ pT^10 {jlh eb yi.) ψ i o-^Y^^OH o^Y^ch2oh l^J W [i?] OO UV)

V

O/Y^CHO ^'

%/7^VV π(η=1) '^'f'O^N^-N

^ 1^) -B6 0 (fg) M/ Ύ ^ rrJ0 %iso/S^ -Rb \φ REAGENSER: (i) B2E6' derefter E2°2* (ii) Pyridiniumchlorchromat, C^C^, eller t DCCI, DMSO, pyridin, TFA.

(iii) NaBH4, EtOH.

(iv) p-TsCl, pyridin, derefter Nal, acetone, AH.

(v) 1,3-dithian, lithiumdiisopropylamid, THF, -78°C.

(vi) Ceriumanunoniumnitrat, 0°C.

17

DK 163431B

Disse rækkefølger indebærer selektive omdannelser af funktionelle grupper, som er velkendt ved syntese af strukturelt analoge forbindelser, såsom prostanglandinerne og deres analoge, i almindelighed anvendes lignende reaktionsbetin-5 gelser som de velkendte. Når f.eks. alkylthiosubstituenter skal være til stede, anvendes en passende rækkefølge, som undgår et uspecifikt oxidationstrin (f.eks. trin (v) i skema I og trin (vi) i skema II)). På lignende måde, når en hydroxysubstituent skal være til stede på benzenringen B, 10 kan der anvendes et udgangsmateriale af formlen IV, hvori hydroxysubstituenten er blevet beskyttet f.eks. som sin trimethylsilylether. Den beskyttende gruppe fjernes f.eks. ved reaktion med tetrabutylammoniumfluorid på sædvanlig måde som et sidste trin før udførelse af fremgangsmåde (a).

15 På lignende måde, når en acyloxysubstituent skal være til stede på benzenringen B, kan denne fremstilles ved acylering af det tilsvarende hydroxyderivat af formlen II under anvendelse af en sædvanlig fremgangsmåde som sidste trin.

Det vil ses, at en blanding af stereoisomere i stillingerne 20 4 og 5 på dioxanringene i almindelighed fås i skema I, og at det er nødvendigt at udskille den ønskede cis-stereoisomer, hensigtsmæssigt efter cyklisering af 5-allyl-l,3-dioxanerne VII, under anvendelse af sædvanlig fremgangsmåde såsom kromatografi.

25 5-allyl-l,3-dioxanerne VII kan også fås ved en acetal-ombyt- ningsreaktion analog med den, der er beskrevet i fremgangsmåde (b), f.eks. ved reaktion af (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl- 4-phenyl-l,3-dioxan med et overskud af en passende keton eller aldehyd med formlen RaRbCO (eller dets dimethylacetal 30 eller -ketal) i nærværelse af p-toluensulfonsyre. Denne fremgangsmåde og beslægtede alternativer er beskrevet i de følgende eksempler.

18

DK 163431 B

Ketoesterrie IV kan fås ved sædvanlige organiske synteser som illustreret i eksemplerne.

(b) Reaktion af et erythro-diolderivat med formlen XIII, hvori en af Qa og Qb er hydrogen, og den anden er hydrogen, 5 alkansulfonyl, arensulfonyl eller en gruppe med formlen -CRR^OH, hvor R og R^ er ens eller forskelligt alkyl, med en carbonylforbindelse af formlen RaRbCO, eller en acetal, hemiacetal eller et hydrat deraf.

En egnet værdi for Qa eller Qb, når den er alkansulfonyl, 10 er f.eks. methansulfonyl eller ethansulfonyl, og når den er arensulfonyl, f.eks. benzensulfonyl eller p-toluensulfo= nyl. En egnet værdi for R eller R^ er f.eks. methyl eller ethyl.

Carbonylforbindelsen af formlen RaRbCO (eller dens hydrat 15 eller dens acetal eller hemiacetal med en (1-4C)alkanol) anvendes fortrinsvis i overskud.

Afhængende af karakteren af Qa og Qb kræves forskellige reaktionsbetingelser. Når således Qa og Qb begge er hydrogen, eller når den ene er en gruppe med formlen -CRRR^OH, og den 20 anden er hydrogen, udføres reaktionen i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, p-toluensulfonsyre eller den anioniske form af en sulfoneret polystyrenkatalysator, hensigtsmæssigt i et passende opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, 25 f.eks.en: ether såsom diethylether, dibutylether, l,2-dimeth= oxyethan eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur i intervallet f.eks. 10 - 120°C. Den sure katalysator kan også tilvejebringes gennem den naturlige surhed af udgangsmaterialet af formlen XIII, hvori Rc er hydroxy, som vist i det følgende 30 eksempel 8.

19

DK 163431 B

På lignende måde, når en af Qa og Qb er alkansul fonyl elle-arensulfonyl, og den anden er hydrogen, udføres reaktionen først i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. under de betingelser, der er beskrevet ovenfor til fremstilling af et 5 mellemprodukt, som svarer til formlen XIII, men hvori en af Qa og Qb er alkalsulfonyl eller arensulfonyl, og den anden er en gruppe med formlen -CRaRbOH. Sidstnævnte mellemprodukt kan så cykliseres in situ til den nødvendige forbindelse af formlen I ved tilsætning af en stærk base, f.eks. natriumhydrid eller 10 buty11 i thi um, i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. i det etheropløsningsmiddel, der anvendes til det ovenfor beskrevne syrekatalyserede trin, og ved en temperatur i intervallet f.eks. 30 - 100°C.

Det vil forstås, at det ovennævnte mellemprodukt også kan 15 isoleres, karakteriseres og separat cykliseres under indflydelse af en stærk base til dannelse af formlen I.

De udgangsmaterialer af formlen XIII, hvori Qa og Qb begge er hydrogen (d.v.s. en erythro-diol med formlen XIII), kan 20 fås ved mild hydrolyse eller alkoholyse af dioxanringen i en forbindelse af formlen I, f.eks. hvori Ra og Rb begge er methyl- ellerethylradikaler, fremkommet ved en anden fremgangsmåde, der er beskrevet i den foreliggende ansøgning.

Denne reaktion vil normalt blive udført ved en temperatur 25 i intervallet f.eks. 25 - 100°C og fortrinsvis i intervallet 30 - 60°C under anvendelse af' en vandig mineralsyre såsom saltsyre i et alkoholisk opløsningsmiddel såsom ethanol eller 2-propanol. De udgangsmaterialer af formlen XIII, hvori en af Qa og Qb er en gruppe med formlen -CRR^OH, og 30 den anden er hydrogen, fås i almindelighed som mellemprodukter ved ovennævnte dannelse af erythro-diolen med formlen XIII (Qa=Qb=H) og isoleres eller karakteriseres normalt ikke.

20

DK 163431 B

De udgangsmaterialer af formlen XIII, hvori en af Qa og Qb er alkansulfonyl eller arensulfonyl, og den anden er hydrogen, kan fås af den tisvarende erythro-diol med formlen XIII (Qa=Qb=H) ved reaktion med et molært ækvivalent af det ønske-5 de alkansulfonyl-eller arensulfonylhalogenid, f.eks. methan= sulfonylchlorid eller p-toluensulfonylchlorid, i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel (såsom en ether eller dichlormethan) og i nærværelse af en base såsom pyri= din eller trimethylamin.

10

Erythro-diolerne med formlen XIII (Qa=Qb=H, A=vinylen, Rc=0H) kan alternativt fås ved at udføre Wittig reaktionen i fremgangsmåde (a) under anvendelse af et trimethyl s Hyleret alde= hyd med formlen XIV (der selv fremstilles f.eks. ved at er-15 statte trin (iii) i skema I med en sædvanlig silyleringsmetode) og derefter fjerne trimethylsilyl-beskyttelsesgrupper-ne på sædvanlig måde, f.eks. med tetrabutylammoniumfluorid, fra Wittig reaktionsproduktet af formlen XV. Når der kræves et udgangsmateriale af formel XIII, hvori Rc er andet end 20 hydroxy, kan carboxylsyregruppen i Wittig reaktionsproduktet XV omdannes til et derivat ved de metoder, der er beskrevet i det følgende, før fjernelsen af de beskyttende trimethyl= s ilylgrupper.

Udgangsmaterialerne af formlen XIII, hvori A er ethylen, 25 kan fås ved sædvanlig hydrogenering af de tilsvarende forbindelser, hvori A er vinylen.

Fremgangsmåde (b) er normalt ikke egnet til fremstilling af forbindelser af formlen I, hvori både Ra og Rb er tri= 30 fluormethyl.

Under nogle omstændigheder, når Rc er hydroxy i udgangsmaterialerne af formlen XIII, kan der ske en vis grad af ledsagende forestring under fremgangsmåde (b) (se det følgende 3 5 eksempel 83), således at hydrolyse (ifølge fremgangsmåde (d) beskrevet i det følgende) af reaktionsproduktet kan være nødvendig for at få den ønskede forbindelse af formlen I, hvori Rc er hydroxy.

21 DK 163431 B

De nødvendige udgangsketoner med formlen RaRbCO og deres derivater er i almindelighed velkendt eller kan let fås ved standardteknik inden for den organiske kemi.

5 For fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori

Rc er hydroxy", oxidation af en alkohol af formlen XVI.

En række forskellige oxidationsmidler er egnede til anvendelse ved denne fremgangsmåde, f.eks. chromtrioxid i vandig svovlsyre og acetone, platin og oxygen i vandig acetone eller tetrahydrofuran eller alkalisk persulfat i nærværelse af rutheniumtrichlorid. Et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, som er foreneligt med oxidationsmidlet, kan bekvemt anvendes.

15

Fremgangsmåden kan udføres ved en temperatur i intervallet f.eks. 10 - 50°C, men udføres fortrinsvis ved eller nær stuetemperatur for at formindske risikoen for oxidation af andre følsomme substituenter i molekylet. Hvor sådanne subst i -20 tuenter er til stede kan fremgangsmåden bekvemt udføres i to trin under anvendelse af to oxidationsmidler, dvs. ved mellemliggende dannelse af det tilsvarende aldehyd af formlen XVII

Rb ‘Μι .

Λ T

hvori Ra, Rb, η, A og Y samt de event.r- g ° v> 30 ^ a ^ (0 (0 ringen B har de ovenfor angivne i" ® ® af et oxidationsmiddel, såsom trinsvis i et opløsningsmiddel

Pfitzner-Moffatt reagenset (dicy thylsulfoxid i nærværelse af uh 35 pyridintrifluoracetat), i begge til temperatur. Aldehydet med formlen XVI til den ønskede carboxylsyre af formle 22

DK 163431 B

med et mildt oxidationsmiddel såsom sølvoxid i nærværelse af et alkalimetaloxid, f.eks. natriumhydroxid, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. en (1-4C)-alkanol såsom e.thanol og ved eller nær stuetemperatur.

5

Udgangsmaterialerne af formlen XVI, hvori A er et vinylenradikal, kan fås i analogi med fremgangsmåde (a), men under anvendelse af et Wittig reagens af formlen 10 (Rd)3P = CH-Y-CH^-SKa^) 3 hvor Rd har den tidligere nævnte betydning, og et aldehyd af formlen II og derefter fjernelse af trimethylsilyl-15 beskyttelsesgruppen på sædvanlig måde fra produktet til dannelse af den ønskede alkohol af formlen XVI. De udgangsmaterialer af formlen XVI, hvori A er ethylen, kan på lignende måde fås ved sædvanlig hydrogenering af de tilsvarende forbindelser af formlen XVI, hvori A er vinylen.

20 (d) For fremstilling af 'en forbindelse af formlen I, hvori Rc er hydroxy, hydrolyse af en forbindelse med formlen XVIII, hvori W er alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, cyano eller carbamoyl.

25

En speciel værdi for W, når den er alkoxycarbonyl, er metho= xycarbonyl eller ethoxycarbonyl.

Hydrolysen udføres bekvemt under indflydelse af base, f.eks. et alkalimetalhydroxid (såsom natrium- eller kaliumhydroxid) i et egnet vandigt opløsningsmiddel, f.eks. en (1-4C)alkanol (såsom methanol eller ethanol) eller en glycol (såsom ethylenglycol) ved en temperatur i intervallet f.eks.

__ 15 - 150°C. I almindelighed kræves højere reaktionstempera- turer, når W er cyano eller carbamoyl, f.eks. i intervallet 80 - 150°C.

23

DK 163431 B

Udgangsmaterialerne af formlen XVIII, hvori W er cyano, kan fås ved reaktion af en alkohol med formlen XIX

0-^ytH^.A.Y.OH 5 Kb p\~j TflX

hvori Ra, Rb, η, A og Y samt de eventuelle substituenter i ringen B har de ovenfor angivne betydninger med methansulfo-nylchlorid i et egnet opløsningsmiddel såsom dichlormethan i nærværelse af en base, f.eks. triethylamin, til dannelsen af mesylatet af formlen XX

^ Kl hvori Ra, Rb, η, A og Y samt de eventuelle subst i tuenter i ringen B har de ovenfor angivne betydninger, som så bringes 2 0 til at reagere med kaliumcyanid i dimethylsulfoxid ved 50 -100®C. Udgangsalkoholerne af formlen XIX kan selv fås i analogi med de af formlen XVI i fremgangsmåde (c) ved at anvende et Wittig reagens af formlen 25 (Rd)3P = CH-Y-0-Si(CH3)3 hvori Rd har den førnævnte betydning. Når A er ethylen, kan alkoholen af formlen XIX hydrogeneres før reaktion med methan= sulfonylchlorid.

30

De nødvendige udgangsmaterialer af formlen XVIII kan fås i analogi med andre fremgangsmåder beskrevet i den foreliggende ansøgning.

35 24

DK 163431 B

(e) For fremstilling af en forbindelse af formlen I, hvori Ra, Rb eller benzenringen B bærer en hydroxysubstituent, fjernelse af beskyttelsesgruppen fra et tilsvarende derivat af forbindelsen, ι,'/ori hydroxysubstituenten er beskyttet med en trimethyl= 5 silyl, (1-6C)alkyl-(såsom methyl eller ethyl) eller acyl (såsom acetyl eller benzoyl)-beskyttelsesgruppe.

De betingelser, som kræves til fjernelse af beskyttelsesgruppen, afhænger nødvendigvis af de pågældende beskyttende grupper.

Når det f.eks. er methyl eller ethyl (d.v.s. udgangsmateria-10 let er den tilsvarende methoxy- eller ethoxyforbindelse af formlen I), kan fjernelsen af beskyttelsen f.eks. ske ved opvarmning af natriumthioethoxid i et egnet opløsningsmiddel (såsom Ν,Ν-dimethylformamid) til en højere temperatur, f.eks.

90 - 160°C. På lignende måde, når den beskyttende gruppe er 15 acyl/ kan den fjernes f.eks. ved hydrolyse i nærværelse af en base (såsom natrium- eller kaliumhydroxid) i et egnet vandigt opløsningsmiddel (såsom en (1-4C)alkano1 eller en glycol)) ved en temperatur i intervallet fra 10 til 60°C.

Hvor det drejer sig om en trimethyl-beskyttelsesgruppe, kan 20 den på lignende måde fjernes, f.eks. ved reaktion med vandigt tetrabutylammoniumfluorid eller natriumfluorid på sædvanlig måde.

De nødvendige beskyttede derivater af forbindelserne af formlen I kan fremstilles i analogi med andre fremgangsmåder be-25 skrevet i den foreliggende ansøgning.

if) v ' For fremstil ling af en forbindelse af formlen I, hvori Ra og Rb begge er hydrogen, reaktion af en erythro-diol med formlen XIII, hvor Qa og Qb begge er hydrogen, med methylenbromid i nærværelse af en base.

30 En særligt egnet base er f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid 25

DK 163431 B

eller natrimnhydrid.

Fremgangsmåden udføres fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, ved en temperatur i intervallet f.eks. 10 - 40°C, hensigts-5 mæssigt ved eller nær stuetemperatur.

Når en forbindelse af formlen I kræves, hvori Rc er (1-6C)-alkoxy, bliver den tilsvarende syre med formlen I, hvori Re er hydroxy eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, forestret ved anvendelse af en sædvanlig fremgangsmåde.

10 Således kan f.eks. en syre af formlen I, hvori Rc er hydroxy, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf forestres ved reaktion med den ønskede (1-6C)alkanol.

Det vil forstås, at når der anvendes en fri syre af formlen I i fremgangsmåden, dannes der vand under reaktionen. I sådanne 15 tilfælde er det derfor særligt bekvemt at udføre fremgangsmåden i nærværelse af et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicyk1ohexy1 carbodi imid, i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, acetone, methy1ench1 or id eller 1,2-dimethoxyethan, ved en tempe-20 ratur i intervallet f.eks. 10 - 50°C, men fortrinsvis ved eller nær stuetemperatur.

Et egnet reaktionsdygtigt derivat af en syre med formlen I er f.eks. et syrechlorid, -bromid, -anhydrid, blandet an= hydrid med myresyre eller et azid, der kan fremstilles af 25 den frie syre på sædvanlig måde. Når der anvendes et sådant derivat i fremgangsmåden, er intet yderligere dehydrati-serings'middel nødvendigt, og (1-6C) alkanolen anvendes bekvemt i stort overskud, eventuelt fortyndet med et egnet fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel såsom en ether, f.eks. tetra= 26

DK 163431 B

hydrofuran eller lf2-dimethoxyethan.

Når der anvendes et reaktionsdygtigt derivat af en syre med f oml en Ifer ydre opvarmning af reaktionen i almindelighed ikke nødvendig.

5 Når der kræves en forbindelse af fomlen I, hvori Rc er (1-6C)alkansulfonamido, bringes den tilsvarende syre af formlen I, hvori Rc er hydroxy eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, til at reagere med det ønskede (l-6C)alkan= sulfonamid.

10 En fri syre af f oml en I, hvor Rc er hydroxy, kan f.eks.

bringes til at reagere med et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicyklohexylcarbodiimid, eventuelt sammen med en organisk base, f.eks. 4-dimethylaminopyridin, i nærværelse af et egnet fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks.

15 methylenchlorid, ved en temperatur i intervallet 10 - 50°C, men fortrinsvis ved eller nær stuetemperatur. Alternativt kan et reaktionsdygtigt derivat af en syre med fomlen I, hvor Rc er hydroxy, f.eks. et syrehalogenid (såsom syrechlori= det), bringes til at reagere med et alkalimetalsalt (såsom 20 natriumsaltet) af det ønskede (1-6C)alkansulfonamid, hensigtsmæssigt ved eller nær stuetemperatur og i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. en ether, Ν,Ν-dimethylformamid eller methylenchlorid.

Når der kræves en forbindelse af fomlen I, hvor A er ethylen, 25 hydrogeneres den tilsvarende forbindelse af formlen I, hvor A er vinylen, i nærværelse af en katalysator.

Hydrogeneringen kan udføres i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. en (1-4C)alkanol (såsom ethanol eller 2-propanol), eventuelt i nærværelse af vand, og ved en 27

DK 163431 B

temperatur i intervallet f.eks. 15 - 35°C under anvendelse af hydrogen ved et tryk på f.eks. 1-2 atmosfærer.

En egnet katalysator er f.eks. en ædelmetalkatalysator såsom metallisk palladium, hensigtsmæssigt på en indiffe-5 rent bærer, f.eks. kulstof, bariumsulfat eller barium= carbonat.

Når der kræves et salt af en forbindelse af formlen I, hvor Rc er hydroxy, fås det ved reaktion med den ønskede base, som giver en fysiologisk acceptabel kation, eller på enhver 10 anden sædvanlig fremgangsmåde.

Når der kræves en optisk aktiv form af en forbindelse af formlen I, udføres en af de førnævnte fremgangsmåder under anvendelse af et optisk aktivt udgangsmateriale. Alternativt, når Rc er hydroxy, kan en i racemisk form fremstillet forbindelse 15 med formlen I bringes til at reagere med en optisk aktiv form af en egnet organisk base, f.eks. ephedrin, Ν,Ν,Ν-trimethyl-(1-phenylethyl)ammoniumhydroxid eller 1-phenylethylamin, efterfulgt af sædvanlig adskillelse af den diastereoisomere blanding af salte, der derved fremkommer, f.eks. ved fraktio-20 neret krystallisation af et passende opløsningsmiddel, f.eks.

en (l-4C)alkanol, hvorefter den optisk aktive form af forbindelsen af formlen I kan frigøres ved behandling med syre under anvendelse af en sædvanlig fremgangsmåde, f.eks. anvendelse af en vandig mineralsyre såsom fortyndet saltsyre.

25 Når en optisk aktiv form af en forbindelse af formlen I, hvor Rc er andet end hydroxy, ønskes, kan den fås ved anvendelse af førnævnte forestring eller amidering under anvendelse af den ønskede optisk aktive form af syren.

Mellemprodukterne af formlerne il og VII, som defineret i det 28

DK 163431 B

foranstående, er hidtil ukendte.

Som tidligere nævnt, er forbindelserne af fomlen I antagonister for en eller flere af virkningerne af TXA^, f.eks.

5 visse af dens virkninger på blodpladerne, vaskulaturen og/eller lungerne. Antagonismen kan påvises på en af følgende måder; (a) Standard-kanin aorta-strimmelmodellen ifølge Piper &

Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) under anvendelse som agonist · 10 af en frisk fremstillet prøve af TXA2, udviklet ved tilsætning af arachidonsyre (25 μ g) til citratholdig, blodpladerig kaninplasma (250 μΐ) og lade blandingen aggregere helt i 90 sekunder før brugen.

(b) En standard blodplade-aggregationsprøve baseret på den, 15 der er beskrevet af Born (Nature 1962, 194, 927-929), og som indebærer måling af hæmningen af en forsøgsforbindelse af aggregationen af citratholdig, blodpladerig human plasma, induceret af en submaksimal koncentration (i intervallet 25 - 100 pg/ml) af arachidonsyre.

20 (c) En standard bronkokonstriktionsprøve, der indebærer måling af hæmningen af en forsøgsforbindelse af bronkokonstriktio-nen, induceret i Konzett-Rossler marsvinemodellen (som modificeret af Collier & James, Brit.J.Pharmacol. 1967, 30, 283-307) ved intravenøs administration af det TXA2“mimetri-25 ske middel, U46619, i en koncentration på 1 - 1,5 pg/kgi

Som illustration havde forbindelsen af fomlen I 5 (Z)-7-(2,2-dimethy1-4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre følgende egenskaber ved ovennævnte prøver; 29

DK 163431 B

(a) pA2 ' 6,28, (b) IC50 ca. 6,7 x 10"5M, (c) 90% reduktion af bronkokonstriktion ved 5 mg/kg i.v.

Generelt udviser andre forbindelser af formlen I lignende 5 eller bedre aktivitetsniveauer i prøven (a) (pA2 5,0) og i mindst én af prøverne (b) og (c) uden nogen tegn på åbenlys toksicitet i den aktive dosis ved prøven (c).

På lignende måde udviser følgende repræsentative gruppe af syrer af formlen Ib betydelig aktivitet i prøven (a) (pA2 10 ^ 5,9) og oral aktivitet ved 50 mg/kg eller meget mindre) i prøven (c) uden nogen tegn på åbenlys toksicitet.

30

DK 163431 B

Forbin- Benzenringen

delse Ra Rb B

1 Ethyl Ethyl Phenyl 2 Pentamethylen Phenyl 3 Methyl · Methyl 3-Fluorphenyl 4 Methyl Methyl 3-Chlorphenyl .

5 Methyl Methyl 2-Methoxyphenyl 6 Methyl Methyl Phenyl1 j 7 Ethyl Ethyl 2-Fluorphenyl 8 Hexaraethylen Phenyl 9 (3-Methyl)pentamethylen Phenyl 10 Trifluormefchyl H Phenyl 11 2-chlorphenyl H Phenyl 12 3-chlorphenyl H Phenyl 13 4-chlorphenyl H Phenyl 14 3-fluorphenyl H Phenyl 15 4-fluorphenyl H Phenyl 16 2-Methylphenyl H Phenyl 17 2-Ethylphenyl H Phenyl 18 4-Methoxyphenyl H Phenyl 19 3-Methylthiophenyl H Phenyl 20 Isopropyl H Phenyl 21 3,4-Methylendioxy= H Phenyl phenyl 22 3,4-(Methylenoxy= H Phenyl methylen ) phenyl 23 Methyl H Phenyl 24 Methyl Methyl 2-Methylphenyl __;_.___________j

Methansulfonamidoderivat.

31

DK 163431 B

Antagonismen af virkningerne af TXA2 på vaskulaturen kan demonstreres på følgende måde:

Hanrotter (Alderley Park stammen) anæstetiseres med natrium= pentabarbital, og blodtrykket kontrolleres ved carotid-5 arterien. Det TXA2_mimetriske middel, kendt som U46619 (f.eks. R.L.Jones m.fl. i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", red.S.M.Roberts & F.Scheinmann, side 211, Pergamon Press 1979) administreres intravenøst via halsvenen, og der etableres en ED^q (dosis 10 nødvendig til at frembringe 50% af den maksimale hypertensive virkning) (n = 3). ED5ø f°r U46619 er ca. 5 pg/kg. En forsøgsforbindelse administreres så, enten intravenøst via halsvenen eller oralt via en kanyle direkte i maven, og dyret provokeres med en ED^p-dosis af U46619 5 minutter efter do- 15 sering af forsøgsforbindelsen og derpå i rækkefølge hvert 10. minut, indtil den hypertensive virkning af U46619 ikke længere blokeres.

Som illustration udviste ved denne prøve den venstredrejende form af 5(Z)-(2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)-hep-20 tensyre betydelig reduktion (> 30%) af de hypertensive virkninger af det TXA2“mimetriske U46619 i en periode på 120 minutter efter oral administration af 50 mg/kg. I almindelighed viser imidlertid foretrukne forbindelser af formlen I betydelig reduktion af den hypertensive virkning af U46619, f.eks. i 25 mindst 60 minutter efter intravenøs administration af 10 mg/kg eller mindre uden nogen tegn på åbenlys toksicitet i den aktive dosis. Andre illustrerende forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, der kan nævnes som udvisende betydelig reduktion af de hypertensive virkninger af U46619 i mindst 60 mi-30 nutter efter oral administration i ovennævnte prøve, er f.eks. forbindelserne nr. 1 , 2, 3, 5, 11 , 13, 20, 21 , 23 og 24 i ovenstående liste.

32

DK 163431 B

Som tidligere nævnt, kan forbindelserne af formlen I anvendes til terapi eller forebyggelse af sygdomme eller uheldige tilstande hos varmblodede dyr, hvor det er ønskeligt at an-tagonisere en eller flere af virkningerne af af TXA2. I 5 almindelighed vil en forbindelse af formlen I blive administreret til dette formål ad den orale, rektale, intravenøse, subkutane, intramuskulære eller inhalations-vej, således at en dosis i intervallet f.eks. 0,5 - 20 mg/kg legemsvægt vil blive givet op til 4 gange om dagen, varierende med admini-10 strationsvej, alvoren af tilstanden og størrelsen og alderen hos patienten, der behandles.

Forbindelserne af formlen I vil i almindelighed blive anvendt i form af et farmaceutisk middel omfattende en forbindelse af formlen I eller, hvor dette er passende, et salt deraf, som 15 defineret ovenfor, sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærerstof. Sådanne midler kan forekomme i mange forskellige doseringsformer. For eksempel kan de være i form af tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner til oral administration, i form af suppositorier til rektal admi-20 nistration, i form af sterile opløsninger eller suspensioner til administration ved intravenøs eller intramuskulær injektion, i form af aerosoler eller tågedannende opløsninger eller suspensioner til administration ved inhalation og i form af pulvere sammen med farmaceutisk acceptable, indifferente, fa-25 ste fortyndingsmidler såsom lactose til administration ved insufflation.

De farmaceutiske midler kan fås på sædvanlige måder under anvendelse af farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og 30 bærerstoffer af velkendt art. Tabletter og kapsler til oral administration kan dannes med en enterisk belægning, f.eks. omfattende celluloseacetatphthalat, for at formindske kontakt

DK 163431B

33 af den aktive bestanddel af formlen I med mavesyrer.

De farmaceutiske midler kan også indeholde et eller flere midler, der er velkendt for at have værdi til sygdomme eller tilstande, som skal behandles. For ek-5 sempel kan en kendt blodpladeaggregationsinhibitor, et hypo-lipidæmisk middel, et anti-hypertensivt middel, β-adrenergi-ske blokeringsmidler eller en vasodilator med godt resultat også findes i et farmaceutisk middel til brug ved behandling af en hjertesygdom eller en vaskulær 10 sygdom eller tilstand. Som eksempel kan på lignende måde et anti-histamin, et steroid (såsom beclomethasondipropionat), natriumcromoglycat, phosphordiesterase-inhibitor eller et β-adrenergisk stimuleringsmiddel med godt resultat findes i et farmaceutisk middel til brug ved be-15 handling af en åndedrætssygdom eller -tilstand.

Foruden deres brug i den terapeutiske medicin er forbindelserne af formlen I også nyttige som farmakologiske redskaber til udvikling og standardisering af prøvesystemer til bedømmelse af virkningerne af TXA2 i laboratorie-dyr, såsom 20 katte, hunde, kaniner, aber, rotter og mus, som en del af efterforskningen efter hidtil ukendte terapeutiske midler. Forbindelserne af formlen I kan også anvendes på grund af deres TXA2-antagonistegenskaber til at hjælpe til at vedligeholde levedygtigheden af blod og blodkar hos varmblodede dyr (eller 25 dele deraf),som undergår kunstig cirkulation uden for kroppen, f.eks. under transplantationer af lemmer eller organer. Når den anvendes til dette formål, bliver en forbindelse af formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf i almindelighed administreret således, at der opnås en konstant 30 koncentration i blodet, f.eks. på 0,5 - 50 mg pr. liter.

DK 163431B

34

Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler, hvori - med mindre andet er anført: (i) fordampninger blev udført med roterende fordampning i vakuum, (ii) operationer blev udført ved stuetemperatur, d.v.s.

5 i intervallet 18 - 26°C, (iii) søjlekromatografi blev udført på Merck Kieselgel 60 (art. 7734) under anvendelse af 50 - 70 g Si02 pr.gram prøve og styring af processen ved tyndtlagskromatografi på Merck 0,25 mm Kieselgel 60P plader (art.5715), og lynkromatografi 10 blev udført på Merck Kieselgel (art. 9385), og materialerne blev leveret af E.Merck, Darmstadt, Vesttyskland, (iv) udbytter er anført udelukkende som illustration og er ikke nødvendigvis det maksimalt opnåelige, (v) NMR-spektre blev normalt bestemt ved 90 MHz i CDCl^ un-15 der anvendelse af tetramethylsilan (TMS) som indre standard og udtrykt som kemiske forskydninger (delta-værdier) i forhold til TMS under anvendelse af følgende forkortelser for betegnelsen for hovedtoppe: s = singlet, m = multiplet, t = triplet, br = bred, d = dublet.

20 (nåren enkelt kemisk forskydningsværdi er anvendt for en multiplet (m), svarer denne til midterpunktet af signalerne, som udgør multiplet) (vi) alle slutprodukter blev isoleret som racemater, og (vii) de forbindelser af formlen I, hvori A er vinylen, kan 25 indeholde 3-5 vægt% af den E-stereoisomere form.

35

DK 163431 B

EKSEMPEL '1.

(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd (2,0 g) blev under argon og under omrøring og isafkøling sat til en opløsning af ylidet fremstillet af (4-carboxy= butyl)triphenylphosphoniumbromid (11,25 g) og dimsylnatrium 5 (5,4 g) i tørt dimethylsulfoxid (150 ml), og blandingen blev omrørt natten over. Forsigtig tilsætning af vand (200 ml) , efterfulgt af ekstraktion med ether (3 x 150 ml), fjernede hovedparten af neutralt materiale. Syrning af det vandige lag til pH 5 - 6 med vandig oxalsyre, efterfulgt 10 af ekstraktion med ether, tørring (Na2SO^) og inddampning gav det rå produkt som en gul olie. Søjlekromatografi og eluering med toluen/ethylacetat/eddikesyre (80:20:2 v/v) gav 5(Z)-7- (2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hepten-syre som en olie (1,8 g), der størknede ved henstand til 15 dannelse af materiale med smeltepunkt 76 - 78°C. NMR 1,55 (6H, s), 1,3-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,3 (5H, br, s) og 9,59 (IH, s) ppm.

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:

En opløsning af ethyl-2-allyl-3-oxo-3-phenylpropionat * (10 g) 20 i tørt tetrahydrofuran (20 ml) blev i løbet af 5 minutter sat til en suspension af lithiumaluminiumhydrid (2 g) i tetrahydrofuran (130 ml) under omrøring ved -78°C under argon. Blandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur, blev omrørt i 6 timer og blev så behandlet med ethylacetat 25 (25 ml) og mættet vandig ammoniumchloridopløsning (100 ml).

Filtrering, ekstraktion af den vandige fase med ether (3 x 150 ml) , tørring af etherlaget (Na2SO^) og inddampning gav en bleg, brun olie (10 g). Søjlekromatografi og eluering med chloroform/fethylacetat (9:1 v/v) gav 2-allyl-l-phenyl-(* Frerakatmet san en olie ved en fremgangsmåde analog med fremgangsmåden

DK 163431B

36 1,3-propåndiol som en farveløs olie (5,4 g). NMR 1,6-2,2 (3H, m), 3,0 (IH, s) og 7,3 (5H, br, s).

En opløsning af 2-allyl-l-phenyl-l,3-propandiol (5,4 g) i 2,2-dimethoxypropan (250 ml) blev behandlet med p-toluen= 5 sulfonsyre (25 mg) og fik lov at henstå natten over ved stuetemperatur. Tilsætning af triethylamin (5 dråber), efterfulgt af inddampning, gav en bran olie, som ved lynsøj lekromatografi (silicagel, 30:1 pr. g prøvevægt) og eluering med toluen/hexan (1:1 v/v) gav (4,5-cis-5-allyl-10 2,2-dimethyl-4~phenyl-l,3-dioxan som en farveløs olie (2,1 g)., der størknede ved henstand til dannelse af et materiale med smeltepunkt 41 - 43°C NMR 1,55 (6H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m), 5,2 (IH, d, J=2,7 Hz) og 7.3 (5H, br, s) ppm og (4,5-trans)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-15 phenyl-1,3-dioxan som en farveløs olie (1,8 g), som størknede ved henstand til dannelse af et materiale med smeltepunkt 31 - 34°C NMR 1,4 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,3-2,2 (3H, m), 3,5-4,0 (2H, m), 4,5 (lH, d, J=10 Hz), 4,7-5,8 (3H, m) og 7.3 (5H, br, s) ppm. Ozon blev ledet gennem en opløsning af 20 (4,5-cis)-5-ally1-2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan (2,1 g) i methylenchlorid (200 ml) ved -78°C, indtil der udvikledes en permanent blå farve. Opløsningen blev skyllet med argon, indtil den var farveløs. En opløsning af triphenylphosphin (2,1 g) i dichlormethan ]40 ml) blev tilsat, og blandingen 25 fik lov at opvarme til stuetemperatur. Inddampning, efterfulgt af søjlekromatografi og eluering med chloroform/ethyl= acetat (19:1 v/v) gav (2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis- 5-yl)acetaldehyd som et hvidt, fast stof (2,0 g), smeltepunkt 67 - 69°C. NMR 1,55 (6H, s), 2,0-3,1 (3H, m), 3,7-4,4 30 (2H, m), 5,2 (IH, d, J=2,0Hz) og 7,3 (5H, br, s) ppm.

DK 163431B

37 EKSEMPEL 2.

Diazomethan blev destilleret ind i en opløsning af 5 (Z)—7— (2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)-heptensyre (320 mg) i tør ether (10 ml) med isafkøling, indtil blandingen fik en vedvarende gulgrøn farve. En opløsning af 5 eddikesyre i ether (10% v/v) blev tilsat, indtil brusning ophørte. Blandingen blev koncentreret, fortyndet med tetrachlormethan (20 ml), affarvet med aktive trækul ved stuetemperatur og inddampet til dannelse af methyl-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenoat som en 10 farveløs olie (300 mg). NMR 1,5 (6H, s), 1,4-2,4 (9H, m), 3,65 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (3H, m) og 7,3 (5H, s) ppm, m/e 332 (M+).

EKSEMPEL 3.

På lignende måde som i eksempel 1 med undtagelse af, at der 15 blev anvendt (4-carboxypentyl)triphenylphosphoniumbromid i stedet for (4-carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, fremkom 6(Z)-8-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yljocten-syre som en farveløs olie (2,2 g). NMR 1,5 (6H, s), 1,2-3,5 (11H, m) , 3,7-4,3 (2H, m) og 7,3 (5H, m) ppm, m/e 404 [M+ + 20 (CH3)3Si].

EKSEMPEL 4.

På lignende måde som i eksempel 1, men ved at gå ud fra (2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd, fremkom 5(Z)-7-(2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hepten-25 syre som en farveløs olie i et udbytte på 45%. NMR 0,7-1,2 ml 1 -3-.9 fi Π 3W ml 3 7-Δ _ 3 ί 9H. ml. R.I-R.R i3H. ml 38

DK 163431 B

og 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e 347 (M+ + H) og 317 (M+ - C2H5).

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:

En opløsning af (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-phenyl- 1,3-dioxan (20 g) i tetrahydrofuran (400 ml) blev behandlet 5 med en opløsning af saltsyre (2M, 10 ml) i vand (100 ml), og den fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev inddampet. Den fremkomne brune olie blev opløst i ethylacetat (200 ml). Opløsningen blev vasket med vand (3 x 100 ml), tørret (Na2SO^) og inddampet 10 til dannelse af rå erythro-2-allyl-l-phenyl-l,3-propandiol (17 g) som en farveløs olie, der blev anvendt uden yderligere rensning.

En opløsning af rå erythro-2-allyl-l-phenyl-l,3-propandiol (17 g) i toluen (200 ml) indeholdende 3-pentanon (10 g) og 15 p-toluensulfonsyre (50 mg) blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer under anvendelse af et Dean & Starck apparat til fjernelse af vand. Reaktionsblandingen blev fortyndet med toluen (100 ml), vasket med vandigt natriumhydroxid (2M, 50 ml) og derefter vand (100 ml), tørret (Na2SO^) og inddam-20 pet til dannelse af en brun olie, som efter søjlekromatografi og eluering med toluen gav (4,5-cis)-5-allyl-2,2-diethyl- 4-phenyl-l,3-dioxan (5,8 g) som en farveløs olie. NMR 0,7- 1,2 (6H, m), 1,4-2,6 (7H, m), 3,7-4,3 (2H, m) , 4,7-5,9 (3H, m), 5,2 (IH, d, J=3Hz) og 7,3 (5H, m) ppm.

25 Ozon blev ledet gennem en opløsning af (4,5-cis)-5-allyl- 2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan (5,8 g) i dichlormethan (600 ml) ved -78°C, indtil der udvikledes en permanent blå farve. Opløsningen blev skyllet med argon, indtil den var farveløs. En opløsning af triphenylphosphin (7,5 g) i di= 30 chlormethan (150 ml) blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt natten over ved -20°C og i 3 timer ved stuetemperatur.

39

DK 163431 B

Blandingén blev inddampet, og remanensen blev renset ved søjlekromatografi og eluering med chloroform/ethylacetat (19:1, v/v) til dannelse af (2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd som en farveløs olie (4,3 g).

5 NMR 0,7-1,2 (6H, m), 1,6-3,0 (7H, m), 3,6-4,4 (2H, m), 5,2 (IH, d, J=2,4Hz), 7,3 (5H, br, s) og 9,5 (IH, s) ppm.

EKSEMPEL 5.

På lignende måde som i eksempel 1, men ved at gå ud fra [2,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl]acet= 10 aldehyd, fremkom 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)- l,3-dioxan-cis-5-yl]-heptensyre som et hvidt, fast stof (0,69 g), smeltepunkt 72 - 75°C. NMR 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 1,3-2,7 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m) og 7,1-7,6 (4H, m) ppm, m/e 333 (M+ + H).

15 Udgangsmaterialet fremkom som en olie ved anvendelse af en fremgangsmåde analog med den, der er beskrevet i eksempel 1. NMR 1,5 (3H, s), 1,6 (3H, s), 1,8-2,9 (3H, m), 2,4 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9 (IH, d, J=9Hz), 7,1-7,6 (4H,m) og 9,45 (IH, s) ppm. Der blev gået ud fra ethyl-2-allyl-20 3- (2-methylphenyl) -3-oxopropionat, der selv fremkom somen olie under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet af C.S.Marvel & F.D.Hager, Organic Syntheses Coll., bind I, side 248.

Der blev isoleret følgende mellemprodukter analoge med de 25 i eksempel 1: (a) 2-allyl-l-(2-methylphenyl)-1,3-propandiol som en farveløs olie. NMR 1,6-2,6 (3H, m), 2,3 (3H, s), 3,7 (2H, d), 4,8-6,0 (4H, m) og 7,0-7,7 (4H, m) ppm.

40

DK 163431 B

(b) (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1,3- dioxan som en olie. NMR 1,3-2,6 (3H, m), 1,55(6H, s), 2,3 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m) , 4,8-5,8 (3H, m), 5,3 (IH, d, J=2,7Hz) og 7,0-7,7 (4H, m) ppm.

5 EKSEMPEL 6.

På lignende måde som i eksempel 1, men ved at gå ud fra (4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd, fremkom 5(Z)—7— (4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)-heptensyre som en farveløs olie i et udbytte på 61%, hvilken olie størknede og gav et 10 materiale med smeltepunkt 42 - 46°C. NMR 1,5-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m) , 4,8-5,6 (5H, m) og 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e 290 (M+).

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:

En opløsning af rå erythro-2-allyl-3-phenyl-l,3-propandiol 15 (50 g) i toluen (100 ml) indeholdende dimethoxymethan (5 ml) og p-toluensulfonsyre (25 mg) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Yderligere dimethoxymethan (2 ml) blev tilsat, og opvarmning blev fortsat i en time. Reaktionsblandingen blev afkølet og vasket med vand (2 x 50 ml).

20 Den organiske fase blev tørret (Na2S0^) og inddampet. Den fremkomne brune olie blev renset ved søjlekromatografi og elu-ring med toluen til dannelse af (4,5-cis)-5-allyl-4-phenyl- 1,3-dioxan (A) (520 mg) som en farveløs olie. NMR 1,5-2,6 (3H, m) , 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,9 (5H, m), 5,3 (IH, d, J= 25 6Hz) og 7,3 (5H, br, s) ppm.

En opløsning af A (500 mg) i t-butylalkohol (5 ml) blev sat til en opløsning indeholdende natriumperjodat (1,2 g) , vand (5 ml), t-butylalkohol (35 ml) og osmiumtetroxid (5 mg).

DK 163431B

41

Blandingen blev omrørt i 3 timer. 100 ml vand blev tilsat for at opløse bundfaldet, og den vandige opløsning blev ekstraheret med toluen (3x50 ml). Ekstrakterne blev tørret (Na2S04), inddampet og gav efter søjlekromatografi 5 og eluering med chloroform/ethylacetat (10:1 v/v) (4-phenyl- l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd som en farveløs olie (200 mg). NMR 2,1-3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m), 7,3 (5H, br, s) og 9,6 (IH, br, s) ppm.

EKSEMPEL 7.

10 En opløsning af 3-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)-propionaldehyd (500 mg) i tørt dimethylsulfoxid (5 ml) blev under argon og isafkøling sat til en omrørt opløsning af ylidet, fremstillet af (4-carboxypropyl)triphenylphoshonium= bromid (2,4 g), og dimsylnatrium (1,2 g) i tørt dimethyl= 15 sulfoxid (20 ml) . Blandingen blev omrørt i 18 timer. Vand (50 ml) blev tilsat, og den vandige blanding blev ekstraheret med ether (3 x 50 ml) for at fjerne hovedparten af det neutrale materiale. Det vandige lag blev syrnet til pH 5 - 6 (2M saltsyre) og ekstraheret med ether (4 x 50 ml). De forene-20 de ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet. Den tilbageblevne gule olie blev renset ved søjlekromatografi og eluering med toluen/ethylacetat/eddikesyre(80:20:2 v/v) til dannelse af 4(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hepténsyre som en olie (300 mg), NMR 1,5(6H, s), 1,3-2,6 25 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m) og 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e 191, 107 og 91.

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:

En opløsning af boran i tetrahydrofruan (1M, 11 ml) blev i løbet af 10 minutter sat til en isafkølet, omrørt opløsning 30 af (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-phenyl-l,3-dioxan (2,32 g) 42

DK 163431 B

i tør tetrahydrofuran (50 ml) under argon. Omrøring blev fortsat i 30 minutter, og blandingen blev behandlet i rækkefølge med vandig natriumhydroxid (1M, 20 ml) og hydrogen= peroxid (30% w/v, 5 ml). Efter yderligere 30 minutter blev 5 100 ml mættet salvand tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 70 ml). Ekstrakterne blev tørret (Na2S04) og inddampet til dannelse af 3-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)-1-propanol (B) (2,6 g) som en farveløs olie, der blev anvendt uden yderligere rensning.

10 En suspension af pyridiniumchlorchromat (1,62 g) i dichlor= methan (25 ml) blev behandlet med en opløsning af B (1,25 g) i dichlormethan (10 ml). Blandingen blev omrørt i 40 minutter. 100 ml ether blev derefter tilsat, og opløsningen blev hældt gennem en kort søjle indeholdende aktiveret magnium= 15 silikat (25 g, 60 - 100 mesh). Søjlen blev grundigt elueret med ether, og eluatet blev inddampet. Den tilbageblevne olie blev renset ved søjlekromatografi, eluering med chlor= oform/ethylacetat (9:1 v/v) til dannelse af 3-(2,2-dimethyl-4T-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)propionaldehyd som en farveløs 20 olie (550 mg). NMR 1,55 (6H, s), 1,2-2,3 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (IH, br, s), 7,3 (5H, br, s) og 9,55 (IH, s) ppm.

EKSEMPEL 8.

En opløsning indeholdende erythro-5(Z)-9-hydroxy-8-hydroxy= 25 methyl-9-phenylnonensyre (140 mg), p-toluensulfonsyre (5 mg) og phenylacetaldehyddimethylacetat (125 ul ) i tør tetra= hydrofuran (5 ml) blev opvarmet til 60 - 65°C i 24 timer.

Den afkølede reaktionsblanding blev inddampet og remanensen fortyndet med ether (10 ml). Den fremkomne opløsning blev 30 vasket med vand (5 ml), mættet vandigt natriumbicarbonat (5 ml), vand (5 ml) og mættet saltvand (5 ml) og derefter tørret (MgSO.) og inddampet til dannelse af en gul olie,

DK 163431B

43 som blev renset ved søjlekromatografi ogeluering med di= chlormethan/methanol (19:1 v/v) til dannelse af 5(Z)-7-(2-benzyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre som en bleggul olie (100 mg). NMR 1,3-2,6 (9H, m), 3,0 (2H, d), 5 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5 (4H, m) og 7,3 (5H, br, s) ppm. Mi- kroanalyse: Fundet C 75,7, H 7,6%, beregnet C 75,79, H 7,37%.

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:

En opløsning indeholdende 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-10 dioxan-cis-5-yl)heptensyre (5,2 mg), vand (20 ml) og vandig saltsyre (2M, 3 ml) i tetrahydrofuran (180 ml) blev opvarmet til 60 - 70°C i 3 timer og derefter inddampet. Den fremkomne remanens blev fortyndet med ethylacetat (100 ml), vasket med vand (3 x 100 ml), tørret (Na2SO^) og inddampet til dan-15 nelse af rå erythro-5(Z)-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenyl-5 -nonensyre som en farveløs olie (4,5 g), der blev anvendt uden yderligere rensning.

EKSEMPEL 9.

Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den i 20 eksempel 8, men ved at gå ud fra cyklohexanondiethylacetal fremkom 5(Z)-7-[4'-phenyl-(cyklohexanspiro-2'-1,3-dioxan)-cis-5'-yl]heptensyre som en farveløs olie, der størknede ved henstand, til dannelse af et materiale med et smeltepunkt på 76 - 79°C. NMR 1,3-2,7 (19H, m), 3,7-4,3 (2H, m) , 5,2-5,6 25 (3H, m) og 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e 358 (M+).

EKSEMPEL 10 - 22.

44

DK 163431B

Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra det ønskede aldehyd af formlen II (n=l) og ylidet af (4-carboxybutyl)tri= phenylphosphoniumbromid blev fremstillet følgende forbindel-5 ser af formlen Ib (Ra=Rb=methyl):

Base/

Ring B- Smelte- NMR .. Masse- ud- substi- punkt, (ring 3-.½), spektrum, bytte,

Eks. tuent (°C) ppm m/e (%) 10 2-Cl 58-62 7.28 (3H,m) (M + H) D/63 7.75 (lH,m) 353 11 2-F 71-74 7.07 (3H,m) (M + H) D/35 7.5 (lH,m) 337 12 2-CF3 7.55 (4H,m) (M + H) D/33 387 13 2-OMe 112-114 7.1 (4H,m) (Μ + Η) T/59 3.7 (3H,s;OMe) 349 14 2-Pr1- 7.2 (3H,m) (M + H) D/32 7.3 (lH,m) 361 3.03 (lH,m) 1.21 (6H,d) 15 2-Et 7.17 (3H,m) (M + H) T/81 7.46 (lH,m) 347 2.57 (2H,q) 1.16 (3H,t) 16 2,6-F2 6.86 (3H,m) (M + H) T/44 7.19 (lH,m) 355 (forts.) 45

DK 163431 B

Base/

Ring B- Smelte- NMR Masse- ud- substi- punkt, (ring B- H), spektrum, bytte,

Eks. tuent (°C) ppm m/e (%) 17 3-F 50-53 6.8-7.5 (4H,m) (M-Me) D/27 321.150 18 4-Me 94-99 7.1-7.28 (4H,m) (M + H) T/80 2.3 (3H,s; CH3) 333 19 3-CF3 55-58 7.4-7.58 (4H,m) (M-Me) T/93 386.1698 20 3-Cl Olie 7.0-7.3 (4H,m) (M-Me) T/60 ' 337.120 21 4-N02 Olie 7.4-8.4 (4H,m) (M) 363.1671 B/69 22 4-F 74-77 6.9-7.4 (4H,m) (M + H) 337 T/75 NOTER: (i) NMR: Bestemt ved 90MHz i CDCl^. Alle spektrene indeholdt følgende yderligere signaler: 1,55 (6H, s, CH3), 1,3-2,6 (9H, m, CH2,CH), 3,7-4,3 (2H, m, OCH2) og 5,1-5,5 (3H, m, CH=CH, OCHPh).

5 (ii) Baser anvendt til udvikling af ylid: D=dimsylnatrium + dimethylsulfoxid, T=kalium-t-butoxid + tetrahydrofuran, B=butyllithium + tetrahydrofuran.

Opløsningsmidlet, som blev anvendt til udvikling af ylidet, blev anvendt til reaktionen mellem ylidet og aldehydet af 10 formlen II.

DK 163431 B

46 (iii) I eksempel 21 blev ylidet sat til en opløsning af aldehydtetrahydrofuran ved -70°C.

De nødvendige udgangsaldehyder af formlen II (Ra=Rb=CH2, n=l) fremkom i udbytter på 56 - 95% af de tilsvarende deri-5 vater af formlen VII (Ra=Rb=methyl) på en måde analog med den, der er beskrevet i eksempel 1, gående ud fra det ønskede ethyl-2-allyl-3-(substitueret phenyl)-3-oxopropionat med formlen V (R=ethyl). Aldehyderne havde følgende egenskaber:

Ring B- NMR IR

substi- (ring B-.H) (-CHO)· Fysisk

Nr. tuent cm“^· form 10a 2-C1 7.25 (3H,m) 1720 Olie 7.55 (lH,m) 11a 2-F ** , 1720 Olie 12a 2-CF3 ** 1720 0lie 13a 2-OMe ** 1720 Olie 14a 2-Pri ** 1720 Olie 15a 2-Et ** 1720 Olie . 16a 2,6-F, 7.12 (3H,m) 1720 Fast stof 2 (smp. 46 - 47°C) 17a 3-F ** 1720 Olie 18a 4-Me ** 1720 Olie 19a 3-CF3 ** 1720 Olie 20a 3-Cl ** 1720 Olie 21a 4-N02 7.4-8.4 (4H,m) 1715 Olie 22a 4-F ** 1720 Olie 47

DK 163431 B

NOTER: IR: Infrarøde spektre blev i almindelighed bestemt som væskefilm på stensaltplader.

NMR: Alle spektrene indeholdt følgende yderligere signaler: 5 1,55 (6H, s, CH3), 2,0-3,1 (3H, m, CH-CH2CHO), 3,7 (2H, m, OCH2) og 5,2 (IH, d, J=2Hz, OCHPh).

**): NMR-spektrum ikke bestemt. Materialet i hovedsagen rent ved tyndtlagskromatografi (TLC) (Si02: 1:9 v/v ethylacetat/ chloroform).

10 De følgende mellemliggende (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxaner med formlen VII (Ra=Rb=methyl) blev isoleret (eventuel isomer (4,5-trans)-5-allyl-2,2-di= methyl-4-phenyl-l,3-dioxan blev fjernet ved kromatografi): i

Ring B- Ud- substi- NMR . bytte Fysisk

Nr. tuent (ring B-..H) (%) form 10b 2-Cl 7.27 (3H,m) 38 Olie 7.61 (lH,m) 11b 2-F 7.0.7 (3H,m) 24 Olie 7.49 (lH,m) 12b 2-CF3 7.52 (4H,m) 10 Olie |

13b 2-OMe 7.11 (4H,m) 56 Fast stof J

, , (smp. 77 - 79 C) 3.82 (3H,s,OMe) F . j 14b 2-Pr1 21 Olie \ 15b 2-Et 7.17 (3H,m) 42 Olie j 7.42 (lH,m) j 1.21 (3H,m,Me) j 16b 2,6-F2 6.95 (2H,m) 80 Olie j 7.31 (lH,m) j (forts.) 48

DK 163431B

Ring B- Ud- substi- NMR r bytte Fysisk

Nr', tuent (ring B- H) (%) form 17b 3—F 6.8-7.45 (4H,m) 28 Olie 18b 4-Me 7.0-7.25 (4H,m) 21 Olie 2.3 (3H,s,CH3) 19b 3-CF3 7.4-7.65 (4H,m) 30 Olie 20b 3-Cl 7.1-7.35 (4H,m) 26 Olie 21b 4-N02 7.4-8.4 (4H,m) 33 olie 22b 4—F 6.9-7.4 (4H,m) 39 olie NOTER: NMR: De følgende NMR-signaler var fælles for alle forbindelserne: 1,55 (6H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m) og 5,2 (IH, d, J=2,7Hz).

5 Udbytter: De nævnte udbytter er ud fra 2-allyl-3-(substitu eret phenyl)-3-oxopropionat af formlen V (Ra=Rb=methyl/ R=ethyl). Udbytte for nr. 16b er fra i hovedsagen ren erythro-2-allyl-l-(2,6-difluorphenyl)-1,3-propandiol, og udbytte for nr. 13b er fra 4:1 erythro-til-threo-2-allyl-l-10 (2-methoxyphenyl)-1,3-propandiol.

5-allyl-l,3-dioxanderivaterne af formlen VII (Ra=Rb=methyl) fremkom ved cyklisering af erythro-formen af den tilsvarende 2-ally1-1-(substitueret phenyl)-1,3-propandiol af formlen Via (Ra=Rb=methyl) i nærværelse af 2,2-dimethoxypropan 49

DK 163431 B

i analogi" med fremgangsmåden i eksempel 1. De nødvendige erythrodioler af formlen Via fremkom i almindelighed sammen med de tilsvarende threo-dioler med formlen VIb som olier ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid eller lithium= 5 borhydrid af ethyl-2-allyl-3-(substitueret phenyl)-3-oxo= propionatet af formlen V og blev anvendt uden særlig rensning eller karakterisering.

Alternativt kan erythro-diolen af formlen Via fås i hovedsagen fri for den threo-isomere VIb ved en totrinsreduktion under 10 anvendelse, først af zinkborhydrid og derefter af lithium= aluminiumhydrid. Sidstnævnte fremgangsmåde illustreres af fremstillingen af erythro-2-allyl- (2,6-difluorphenyl)-1,3-propandiol: (a) En opløsning af vandfrit zinkchlorid (1,7 g) i vandfri 15 ether (20 ml) blev sat til en omrørt suspension af natrium= borhydrid (1,1 g) i vandfri ether (40 ml), og blandingen blev omrørt i 18 timer. Fast stof blev fjernet ved filtrering. En opløsning af ethyl-2-allyl-3-(2,6-difluorphenyl)- 3-oxopropionat (1,4 g) i vandfri ether (10 ml) blev derefter 20 tilsat i løbet af 5 minutter til filtratet, som var blevet afkølet til 0°C. Den påfølgende blanding blev omrørt ved 0°C i 45 minutter. 2M saltsyre blev derefter tilsat, indtil gasudviklingen ophørte. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet.

25 Den fremkomne olie (1,3 g) blev renset ved lynsøjlekromatografi på siliciumdioxid (40 g) under anvendeide af 15% v/v ethylacetat i petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) som eluant til dannelse af ethyl-erythro-2-allyl-3-(2,6-difluor= phenyl)-3-hydroxypropionat (A) (400 mg) som en olie. NMR 30 1,02 (3H, t) , 2,58 (3H, m) , 3,12 (IH, m) , 3,90 (2H, q) , 5,13 (3H, m), 5,83 (IH, m), 6,83 (2H, m) og 7,24 (IH, m) ppm.

50

DK 163431 B

(b) En opløsning af esteren (A) (340 mg) i vandfri ether (10 ml) blev under nitrogen i løbet af 3 minutter sat til en omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (120 mg) i vand/ether (30 ml) ved 0°C. Blandingen blev opvarmet under 5 tilbagesvaling i 30 minutter og afkølet med isvand. Ethyl= acetat (2 ml) i vandfri ether (10 ml) blev derefter tilsat, efterfulgt af mættet ammoniumchloridopløsning (25 ml). Den fremkomne blanding blev adskilt ved filtrering. Den organiske fase blev vasket med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og 10 inddampet til dannelse af erythro-2-allyl-l-(2,6-difluor= phenyl)-1,3-propandiol som en olie (252 mg). NMR 2,30 (5H, m), 3,60 (2H, d), 5,18(3H, m), 5,9 (lH,m), 6,95 (2H, m) og 7,30 (IH, m) ppm.

Lithiumborhydrid-metoden illustreres af fremstillingen af 15 2-allyl-l-(2-ethylphenyl)-1,3-propandiol:

En opløsning af 2-allyl-3-(2-ethylphenyl)-3-oxopropionat (7,3 g) i tør tetrahydrofuran (THF) (40 ml) blev i løbet af 10 minutter sat til en omrørt suspension af lithiumbor= hydrid (1,32 g) i tør THF (40 ml) ved 0°C under en nitrogen-20 atmosfære. Blandingen blev derefter omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, afkølet til 0 - 5°C, og der blev tilsat 40 ml vand. Den vandige blanding blev syrnet til pH 2 (koncentreret saltsyre) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 120 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet salt-25 vand, tørret (MgSC>4) og inddampet. Den tilbageblevne olie (6,1 g) blev renset ved kromatografi på siliciuradioxid (180 g) under anvendelse af 3:7 v/v ethylacetat/petroleums= ether (kogepunkt 60 - 80°C) til dannelse af 2-allyl-l-(2-ethylphenyl)propan-l,3-diol (indeholdende ca. 4:1 erythro-30 til-threo-former) som en olie (4,0 g). NMR 1,19 (3H, m), 2,04 (5H, m), 2,59 (2Ή, m), 3,76 (2H, mj, 5,02 (3H, m), 51

DK 163431 B

5,67 (ΙΗ,’ια), 7,17 (3H, m) og 7,47 (IH, m) ppm.

Udgangs-ethyl-2-allyl-3-(substitueret phenyl)-3-oxopropiona-terne af formlen V (R=ethyl) kan fås som olier ved ally-lering af det ønskede 3-(substitueret phenyl)-3-oxopropionat 5 under anvendelse af den almene fremgangsmåde ifølge Marvel & Hager. Eksempler på estere af formlen V opnået på denne måde er de, hvori benzenringen B er 2-chlor-, 3-chlor-, 3-fluor-, 2-methoxy-, 2-isopropyl-, 2-trifluormethyl-, 3-tri= fluormethyl- og 4-methylphenyl. De nødvendige udgangs-3-10 oxopropionater blev fremstillet ved en af følgende velkendte standardmetoder: (a) Reaktion af det ønskede substituerede benzoylchlorid med t-butylethylmalonat og magniumethoxid til dannelse af det tilsvarende t-butyl-ethyl-2-(substitueret benzoyl)- 15 malonat, som derefter termolyseres · ved 100°C i vakuum i nærværelse af p-toluensulfonsyre (f.eks. de 3 oxo= propionater hvori benzenringen B er 2-chlor-, 2-methoxy-, 2-isopropyl- og 2-trifluormethylphenyl), eller (b) reaktion af det ønskede substituerede benzoylchlorid 20 med dilithiumsaltet af monoethylmalonat (fremstillet af to molekylære ækvivalenter butyllithium i hexan ved -70°C) ved -65°C, efterfulgt af syrning med ledsagende decarboxylering ved stuetemperatur (f.eks. de 3 oxopropionater hvori benzenringen B er 3-fluor-, 3-chor-, 3-trifluormethyl- og 4-methyl= 25 phenyl).

Alternativt kan udgangs-2-allyl-3-(substitueret phenyl)-3-oxopropionaterne af formlen V (R=ethyl) fås af t-butyl= ethylmalonat som nedenfor vist:

DK 163431B

52 (a) Kaliumcarbonat (28,0 g) blev sat til en omrørt opløsning af t-butylethylmalonat (37,6 g) i tørt N,N-dimethyl= formamid (DMF) (100 ml). Efter 1 time blev tilsat 34 ml allyIbromid. Blandingen blev opvarmet til 70°C i 66 timer, 5 afkølet til stuetemperatur og fortyndet med vand (900 ml). Den fremkomne blanding blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml). Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne olie blev renset ved lynsøjlekromatografi og eluering med 1:15 v/v ethylacetat/petroleumsether (koge-10 punkt 60 - 80°C) til dannelse af t-butylethyl-2-allylmalonat som en farveløs olie (15,6 g), kogepunkt 70 - 72°C, ved 0,2 mmHg. NMR 1,21 (3H, t), 1,42 (9H, s), 2,66 (2H, m) , 3,28 (IH, m), 4,16 (2H, q), 5,06 (2H, m) og 5,76 (IH, m) ppm.

15 (b) Natriumhydrid (2,8 g, 50% w/v dispersion i mineralolie) blev i løbet af 15 minutter sat til en isafkølet opløsning af t-butylethyl-2-allylmalonat (13,4 g) i tør DMF (120 ml) under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter og afkølet til 0°C. 2-ethylbenzoylchlorid 20 (10,1 g) blev i løbet af 2 minutter sat til blandingen, som blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur. DMF blev inddampet og remanensen rystet med vand (100 ml) og ethylacetat (200 ml). Ethylacetatfasen blev fraskilt, vasket med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne olie 25 (21,8 g) blev renset ved lynsøj lekromatografi på silicium5* dioxid (650 g) under anvendelse af toluen som eluant til dannelse af t-butylethyl-2-allyl-2-(2-ethylbenzoyl)malonat (14,3 g)' som en olie. NMR 1,25 (15H, m), 2,7 (2H, q) , 2,9 (2H, d), 4,12 (2H, q), 5,31 (2H, m), 6,05 (IH, m) og 30 7,35 (4H, m) ppm.

(c) En blanding af t-butylethyl-2-allyl-2-(2-ethylbenzoyl)-malonat (14,3 g), eddikesyreanhydrid (4 ml) og p-toluen= /1 Λ Λ i /ΟΛΛ ml \ kl δττ rtrvTrarmfif f i 1 53

DK 163431 B

140°C under nitrogen i 75 minutter og derefter inddampet. Remanensen blev rystet med en blanding af mættet natrium= bicarbonatopløsning (100 ml) og ethylacetat (100 ml).

Den organiske fase blev tørret (MgS04) og inddampet. Den 5 fremkomne olie (9,3 g) blev renset ved lynsøjlekromatografi (280 g) under anvendelse af toluen som eluant til dannelse af ethyl-2-ally1-3-(2-ethylphenyl)-3-oxopropionat (7,4 g) som en bleggul olie. NMR 1,19 (6H, m), 2,74 (4H, m) , 4,15 (3H, m), 5,05 (2H, m), 5,79 (IH, m), 7,30 (3H, m) og 10 7,61 (IH, m) ppm.

En fremgangsmåde analog med (a) - (c) ovenfor blev anvendt til fremstilling af; (i) Ethy1-2-allyl-3-(2,6-difluorpheny1)-3-oxopropionat, fremkommet som en olie, NMR 1,2 (3H, t), 2,70 (2H, m), 15 4,17 (3H, m), 4,92 (2H, m), 5,73 (IH, m), 6,95 (2H, m) og 7,26 (IH, m) ppm, og (ii) ethyl-2-allyl-3-(2-fluorphenyl)-3-oxopropionat, fremkommet som en olie, NMR 1,23 (3H, t), 2,67 (2H, m), 4,20 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,83 (IH, m), 7,09 (2H, m), 7,37 (IH, 20 m) og 7,73 (IH, m) ppm.

Karakteristiske NMR-data for andre repræsentative 2-allyl- 3-oxopropionater af formlen V (R=ethyl), fremkommet som olier ved direkte natriumethoxidallylering af det tilsvarende ethyl-3-(substitueret phenyl)-3-oxopropionat, er følgende: 25 (i) Ethyl-2-allyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-3-oxopropionat, NMR 1,21 (3H, m), 2,75 (2H, m), 4,14 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,90 (IH, m) og 7,59 (4H, m) ppm, 54

DK 163431 B

(ii) ethyl-2-allyl-3-(2-chlorphenyl)-3-oxopropionat, NMR

1,20 (3H, m), 2,71 (2H, m), 4,18 (3H, m), 4,93 (2H, m) , 5,73 (IH, m) og 7,34 (4H, m) ppm, og (iii) ethyl-2-allyl-3-(2-methoxyphenyl)-3-oxopropionat, 5 NMR 1,17 (3H, m), 2,69 (2H, m), 4,10 (6H, m), 5,00 (2H, m), 5,81 (IH, m), 6,95 (2H, m), 7,38 (IH, m) og 7,51 (IH, m) ppm.

EKSEMPEL 23 og 24.

Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er 10 beskrevet i eksempel 1, blev fremstillet følgende syrer af formlen I:

Eksempel 23: 5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-2-methyl-4-phenyl-l,3-dioxan- 5-yl]heptensyre som et fast stof i et udbytte på 55%, smeltepunkt 31 - 32°C. NMR 1,0-2,4 (12H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7-15 5,0 (2H, m), 5,1-5,5 (2H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm, gående ud fra [(2,4,5-cis)-2-methyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]acet= aldehyd og ved anvendelse af kalium-t-butoxid og tetrahydro= furan i stedet for dimsylnatrium og dimethylsulfoxid.

Eksempel 24: 5-(Z)-7-(2,2-dipropyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis- 20 5-yl)heptensyre som en olie i et udbytte på 60%. NMR 0,8-2,8 (23H, m), 3,6-4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m), 7,1-7,6 (5H, m) og 9,3 (IH, br, s) ppm, gående ud fra (2,2-dipropyl-4-phenyl- 1,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd.

Udgangs-acetaldehydet til 23 fremkom som en olie, NMR 1,45 25 (3H, d, J=5,0Hz), 2,1-3,1 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,7-5,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m) og 9,55 (IH, s) ppm, i et udbytte på 89% ved oxidation af (2,4,5-cis-5-allyl-2-methyl-4-phenyl-l,3-

Λ -J ____~ __1 — ttnutl-k Ί AC ί Ο TT A

55

DK 163431 B

J=5,0Hz),* 1,5-2,6 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m) , 4,8-5,1 (4H, m), 5.3- 5,8 (IH, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm, i et udbytte på 79% ved cyklisering af erythro-formen af 2-allyl-l-phenyl- 1.3- propandiol med acetaldehyd under anvendelse af frem-5 gangsmåder analoge med dem, der er beskrevet i eksempel 1.

Udgangs-acetaldehydet til 24 fremkom som en olie i et udbytte på 95% ved oxidation af (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dipropyl-4-phenyl-1,3-dioxan ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 4. Det sidst-10 nævnte dioxan fremkom som en olie, NMR 0,7-2,7 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 4,7-5,8 (4H, m) og 7,0-7,4 (5H, m) ppm, i et udbytte på 42% ved reaktion af erythro-2-allyl-l-phenyl- 1.3- propandiol med 4-heptanon ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet for den analoge for- 15 bindelse i eksempel 4.

EKSEMPEL 25 - 29.

En blanding af cyklopentanon (0,165 ml), erythro-5(Z)-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonensyre (0,52 g), tri= ethylorthoformiat (0,4 ml) og p-toluensulfonsyre (5 mg) 20 blev omrørt i 3 timer. Derefter blev tilsat 25 ml ether, og opløsningen blev ekstraheret med en opløsning af kalium= hydroxid (0,21 g) i vand (10 ml). Den basiske ekstrakt blev vasket med ether (10 ml) og derpå syrnet til pH 4 (2M saltsyre) . Den fremkomne emulsion blev ekstraheret med ether 25 (2 x 30 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med vand (3 x 20 ml) og mættet saltvand (20 ml), derefter tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne gule olie blev renset ved lynsøjlekromatografi under anvendelse af 80:20:2 v/v toluen/ethylacetat/eddikesyre til dannelse af 5(Z)-7-[4'-30 phenyl(cyklopentanspiro-2'-1,3-dioxan)-cis-5-yl]heptensyre (eksempel 25) som en farveløs olie (400 mg). NMR 1,4-2,5 56

DK 163431 B

(17H, m), '3,7-4,2 (2H, m) , 5,1 (IH, d, J=2Hz) , 5,2-5,5 (2H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) , m/e 344 (M+).

Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde, men ved at gå ud fra den ønskede keton, blev fremstillet følgende syrer 5 af formlen Ib, hvori benzenringen B er usubstitueret:

Eksempel 26: Ra + Rb= trimethylen, som en olie i et udbytte på 37%, NMR 1,3-2,7 (15H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 5,0 (IH, d, J=2Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) og 9,0 (IH, br, s) ppm, m/e 330 M+.

10 Eksempel 27: Ra + Rb=hexamethylen, som en olie i et udbytte på 42%, NMR 1,2-2,6 (21H, m), 3,6-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm, m/e 372 M+.

Eksempel 28: Ra=Rb=butyl, som en olie i et udbytte på 10%, NMR 0,7-2,6 (27H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 5,1-5,4 (3H, m) og 15 7,1-7,4 (5H, m) ppm.

Eksempel 29: Ra=phenyl, Rb=methyl, som en olie i et udbytte på 40%, NMR 1,65 (3H, s), 7,0-7,6 (10H, m) og 7,7-8,7 (IH, br, s) ppm, m/e 380 (M+).

EKSEMPEL 30 - 32.

20 Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 8, men ved at erstatte phenylacetaldehyd= dimethylacetat med: (a) 1,1-dimethoxyheptan, fremkom 5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-2-hexyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptensyre (eksempel 30) som 25 et fast stof, smeltepunkt 60 - 62°C, i et udbytte på 74%,

DK 163431B

57 t, J=4,0Hz), 4,9 (IH, d, J=3,0Hz), 5,1-5,5 (2H, m) og 7,1-7,4 (5H, m) ppm, og (b) 1,1-diethoxypropan, fremkom 5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-2-ethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptensyre (eksempel 31) 5 som en olie i et udbytte på 63%, NMR 1,0 (3H, m), 1,3-2,6 (11H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7 (IH, t, J=5,0Hz), 4,9 (IH, d, J=3,0Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) og 8,2 (IH, br, s) ppm.

På lignende måde, ved at anvende fremgangsmåden fra eksempel 10 8, med erythro-5(Z)-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-(2-methyl= phenyl)nonensyre (A) og 3,3-dimethoxypentan fremkom 5(z)- 7-(2,2-diethyl-4-(2-methylphenyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl)-heptensyre (eksempel 32) som en olie i et udbytte på 65%.

NMR 0,7-1,3 (6H, m), 1,4-2,6 (13H, m), 2,13 (3H, s), 3,6-4,2 15 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m) og 7,0-7,6 (4H, m) .

Den nødvendige udgangs-syre (A) fremkom som en olie på lignende måde som den analoge 9-phenylforbindelse, der er beskrevet i eksempel 8, men ved at gå ud fra 5(Z)-7-[2,2-di= methyl-4-(2-methylphenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptensyre.

20 NMR 1,1-2,5 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,8 (2H, d, J=5,0Hz), 4,6-5,6 (3h, m) og 7,0-7,7 (4H, m) ppm.

EKSEMPEL 33.

5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)-heptensyre (191 mg, 0,6 mM) blev opløst i tør toluen (10 ml), og 25 der blev tilsat frisk destilleret benzaldehyd (212 mg, l,2mM) og p-toluensulfonsyre (3 mg). Blandingen blev opvarmet til 100°C under omrøring, medens den var beskyttet mod atmosfæren (tørrerør) i 1 - 2 timer, indtil tyndtlagskroma-tografi (TLC) viste fuldendt reaktion. Den afkølede reak- 58

DK 163431 B

tionsblanding blev renset ved lynsøjlekroraatografi på siliciumdioxid (20 g) og eluering med 5% v/v methanol i methylenchlorid. Derved fremkom 5(z)-7-[ (2,4,5-cis)-2,4-diphenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptensyre som en viskos olie 5 (254 mg). NMR 1,4-2,8 (9H, m) , 4,1-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 5,75 (IH, s), 7,2-7,7 (10H, m) ppm, m/e 366 (M+), 348 (M-H20), 279 [M-(CH2)3,C02H), 260 (M-PhCHO).

EKSEMPEL 34 - 64.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er 10 beskrevet i eksempel 33, men ved at erstatte benzaldehydet med det ønskede substituerede aldehyd af formlen RaCHO, fremkom følgende syrer af formlen Ib (benzenringen B er usubstitueret, Rb=H) i udbytter på 37 - 92%, ved anvendelse af enten 10% v/v methanol i methylenchlorid, 40% v/v 15 acetone i methylenchlorid eller 40:10:1 (efter rumfang) toluen/ethylacetat/eddikesyre som eluant til lynkromatografien.

^ Masse- Ώ « NMR spektrum

Eks* Ra Form (ppm) (m/e M+) 34 4C1-Ph Olie 7.2-7.7 (9H,m) 400,402 5.70 (IH,s) (3:1) 35 4F-Ph Olie 6.95-7.65 (9H,m) 384 5.70 (IH,s) 36 2C1-Ph Olie 7.8-8.0 (lH,m) 400,402 7.25-7.6 (8H,m) (3:1) 6.17 (IH,s) 37 3C1-Ph Olie 7.0-7.6 (9H,m) 400,402 | (iii) 5.7 (IH,s) (3:1) ! 38 3C1-Ph Olie 7.0-7.6 (9H,m) 400,402 j (iv) 5.7 (IH,s) (3:1) j 39 3C1-Ph Olie 7.0-7.6 (9H,m) 400-402 j (v) 5.7 (IH,s) (3:1) j > 59

DK 163431 B

m · I —................ ' 1 ' ..................[................. I

! . Masse- i XH NMR spektrum \

Eks. Ra Form (ppm) (m/e M+) | — - " ' t i i j 40 2Me-Ph Olie 7.7 (IH,dd? J10,3) 380 7.0- 7.5 (8H,m) 5.85 (IH,s) 2.5 (3H,s) 41 4Me-Ph Fast stof 7.0-7.5 (9H,m) 93-95°Ci 5·65 (1H-S) 2.35 (3H,s) 42 4N02-Ph Olie 8.25 (2H,d;J8) 429* 7.7 (2H,d?J8) 7.25 (5H,s) 5.75 (IH,s) 43 4MeO-Ph Olie 7.6-8.2 (1H,C02H) 7.5 (2H,d; J8.5) 7.35 (5H,s) 6.9 (2H,d; J8.5) 5.6 (IH,s) 3.8 (3H,s) 44 3Br-Ph Olie 7.15-8.2 (10H,m? 462,464* aranatisk + C02 H) (1:1) 5.65 (IH,s) 45 1-naphth Olie 8.25 (lH,m) 416 8.0- 7.7 (3H,m) 7.2-7.7 (9H,m; aranatisk + C02H) (forts.) 60

DK 163431 B

! 1 Masse- li NMR spektrum

Eks. Ra Form (ppm) (m/e M+) i 46 2-naphth Fast stol 7.0-8.0 (13H,m; 416 118-119¾)^^1^ + C02H) 5.85 (IH,s) 47 3Me-Ph Olie 7.1-7.5 (10H,m; 380 aromatisk + C02H) 5.85 (IH,s) 48 3,4C12-Ph Olie 7.1-8.5 (9H,m; 452,454 aromatisk + C02H) 456* 5.65 (IH,s) 49 4CF3-Ph Olie 7.75 (4H,s) 434 7.3 (5H,s) 4 5.8 (IH,s) 50 3CF3-Ph Olie 7.0-8.8 (10H,m; 452* aromatisk + Co2H) 5.75 (IH,s) 51 3MeO-Ph Olie 9.0-10.0 (IH; 396 br C02H) 7.05-7.5 (8H,m) 6.85 (IH dd;J8,2) 5.7 (IH,s) 3.8 (3H,s) 52 2F-Ph 01ie 8.0-9.4 (IH, 402* br C02H) 7.75 (IH,m) j 6.95-7.5 (8H,m) 6.05 (IH,s) (forts.) 61

DK 163431 B

1 Masse- h NMR spektrum

Eks. Ra Form (ppm) (m/e M+) 53 2MeO-Ph Olie 7.8 (lH,dd;J8,2) 396 7.2- 7.5 (6H,m) 7.05 (lH,dt; J 1.5,8) 6.9 (IH,dd; J 1.5,8) 6.07 (IH,s) 3.85 (3H,s) 54 4Br-Ph Olie 7.5 (4H,m) 462,464* 7.2 (5H,m) 5.7 (IH,s) 55 4CN-Ph. Olie 8.0-9.2 (IH; 409* br C02H) 7.7 (4H,ra) j 7.3 (5H,m) i 5.75 (IH,s) 56 3F-Ph Olie 8.0-9.0 (IH, 384 br C02H) 6.8-7.4 (9H,m) 5.7 (IH,s) 57 2CF3“Ph Olie 7.3-8.7 (IH; 452* br C02H) 8.1 (lH;d,J8) 7.2- 7.8 (8H,m) 6.05 (IH,s) (forts.) 62

DK 163431 B

, Masse- H NMR spektrum

Eks. Ra Form (ppm) (m/e M+) 58 4MeS-Ph Olie 8.3-9.2 (IH, 412 br C02H) 7.5 (d, J8)\

7.35 (s) -9H

7.25 (d,J8)J

5.7 (IH,s) 2.5 (3H,s) 59 3HO-Ph Olie 6.65-7.5 (9H,m) 382 6.0- 6.65 (2H,br s) 60 4AcNH-Ph Fast stof 8.9 (lH,br NH) 441* 157-159°C) 7*4“7,7 (4H'm) 7.1- 7.4 (5H,m) 5.65 (IH, s).

2.1 (3H,s) ' 61 F5-Ph Olie 10.2-10.6 (IH, 456 br C02H) 7.1- 7.6 (5H,m) 6.1 (IH,s) 62 3,4-0CH20- Olie 7.2-7.4 (5H,m) 410 -Ph 7.1 (lH,br s) I 7.05 (lH,dd;J8,2) j 6.8 (lH,dd;J8,2) ί 5.95 (2H,s) t i 5.65 (IH,s)

j I

(forts.) 63

DK 163431 B

J

i ! Masse- i 1H NMR spektrum

Eks Ra Form (ppm) (m/e M ) 63 2,4-Me2Ph Olie 7.55 (lH,d,J8) 394 7.2-7.4 (5H,m) 7.05 (lH,dd,J8,2) 7.0 (ΙΗ/br s) 5.8 (IH,s) 2.4 (3Ξ,s) 2.3 (3H,s) 64 3,4-(CH2- Olie 7.1-7.6 (8H,m) 408 -OCH2)-Ph 5.75 (IH,s) 5.2 (4H,s) NOTER: (i) NMR: Alle proton-NMR blev bestemt i CDCl^ ved 90MHz undtagen i eksempel 60, som blev bestemt i d,-acetone.

O

Signaler er anført i tabellen for ring B-protoner og frag-5 mentet RaCH, men spektrene indeholder yderligere signaler ved 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m) og 5,1-5,5 (3H, m) ppm. Koblingskonstanter (J) er anført i Hz.

(ii) MS: Alle massespektre indeholdt yderligere karakteri stiske signaler, svarende til m/e = M-RaCHO. De, der er 64

DK 163431 B

mærket med en stjerne (*), blev bestemt ved kemisk ionisering under anvendelse af ammoniak og svarende til m/e = M +NH^ snarere end m/e = M. Relative styrker af isotope værdier er anført i parenteser.

5 (iii) Racemisk (-)-form.

(iv) Højredrejende (+)-enantiomer [α]ρ® = + 88° (c = 2/05, MeOH).

(v) Venstredrejende (-)-enantiomer [α]^° = -92° (c = 1,52, MeOH).

10 Aldehyd-udgangsmaterialet til eksempel 64 blev fremstillet som følger:

Til en opløsning af 1,3-dihydro-[5-benzo(c)furyl]methanol (1,265 g) i tørt methylenchlorid (10 ml) blev der sat 3,23 g pyridiniumdichromat i én portion. Den mørke blanding blev 15 omrørt i 90 minutter og fortyndet med ether (100 ml). Suspensionen, der fremkom, blev separeret ved filtrering gennem diatoméjord. Remanensen blev vasket med ether (50 ml), og filtrat og vaskevæsker sammen blev inddampet. Den tilbageblevne olie blev renset ved lynsøjlekromatografi og eluering 20 med 40% v/v ethylacetat/hexan til dannelse af 1,3-dihydro- [5-benzo(c)furyl]carboxaldehyd som en halvfast masse (0,66 g). NMR 9,95 (IH, s), 7,7-7,8 (2H, m) , 7,3 (IH, d, J=8H) og 5,1 (4h, s) ppm.

EKSEMPEL 65 - 69.

25 Ved anvendelse af en fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 33, men ved at gå ud fra de ønskede aldehyder af 65

DK 163431 B

formlen RåCHO, fremkom følgende syrer af formlen Ib i udbytter på 30 - 80%:

Eksempel 65: Ra=isopropyl, Rb=H, benzenringen B usubstitu- eret, som en olie, NMR 10,0 (IH, br, s), 7,1-7,5 (5H, m) , 5 5,0-5,6 (2H, m), 4,9 (IH, d, J=lHz), 4,5 (IH, d, J=3Hz), 3,8-4,2 (2H, m), 1,3-2,7 (10H, m) og 1,05 (6H, d, J=8Hz) ppm, m/e 331 (M + H), ved at anvende isobutyraldehyd i stedet for benzaldehyd ved stuetemperatur i 3 dage.

Eksempel 66: RA=pentyl, Rb=H, benzenringen B usubstitu- 10 eret, som en olie, NMR 7,2-7,4 (5H, m), 5,2-5,5 (2H, m) , 4,9 (IH, d, J=2Hz), 4,7 (IH, t, J=3Hz), 3,7-4,2 (2H, m) og 0,7-2,6 (20H, m) ppm, m/e 359 (M+ + H), ved at anvende hexanal i stedet for benzaldehyd.

Eksempel 67: Ra=octyl, Rb=H, benzenringen B usubstitueret, 15 som en olie, NMR 7,1-7,4 (5H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 4,9 (IH, d, J=lHz), 4,75 (IH, t, J=3Hz), 3,7-4,2 (2H, m), 1,05-2,6 (23H, m) og 0,85 (3H, br, t) ppm, m/e 403 (M+ + H), ved at gå ud fra 1-nonanal i stedet for benzaldehyd.

Eksempel 68: Ra = 2-chlorphenyl, Rb=H, benzenringen B er 20 2-fluorphenyl, som en olie, NMR 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 6,05 (IH, s), 7,22 (7H, m) og 7,82 (IH, m) ppm, ved at gå ud fra 2-chlorbenzaldehyd og 5(Z)-7-[ 2,2-dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yl]-heptensyre.

25 Eksempel 69: Ra=2-methylphenyl, Rb=H, benzenringen B er 2-methoxyphenyl, som en olie NMR 1,4-2,8 (9H, m), 2,44 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 5, -5,5 (3H, m), 5,87 (IH, s) og 7,28 (8H, ml ppm, ved at gå ud fra 2-methylbenz= aldehyd og 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,3-30 dioxan-cis-5-yl]heptensyre.

66

DK 163431 B

EKSEMPEL 70.

Ved at anvende en lignende metode som den, der er beskrevet i eksempel 4, blev der fremstillet 5(Z)-7-[2,2-diethyl-4-(2-fluorphenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptensyre, NMR 0,7-1,2 (6H, m), 1,3-2,6 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 5 7,11 (3H, m) og 7,52 (IH, m) ppm, som en olie i et udbytte på 54%, ved at gå ud fra [2,2-diethyl-4-(2-fluorphenyl)- l,3-dioxan-cis-5-yl]acetaldehyd, der selv fås i et udbytte på 64% som en olie, med IR-absorption ved 1720 cm”\ved oxidation af (4,5-cis)-5-allyl-2,2-diethyl-4-(2-fluorphenyl)-10 1,3-dioxan. Sidstnævnte forbindelse udviste betydelige NMR-aromatiske protonsignaler ved 7,15 (3H, m) og 7,58 (IH, m) ppm og fremkom i et udbytte på 23% ud fra erythro-2-allyl- 1-(2-fluorphenyl)-1,3-propandiol under anvendelse af en fremgangsmåde analog med den, der er beskrevet for det tilsva-15 rende udgangsmateriale i eksempel 4, men ved at gå ud fra (4,5-cis)-5-allyl-2,2-diethyl-4-(2-fluorphenyl)-1,3-dioxan.

EKSEMPEL 71.

På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra [2,2-bis(trifluormethyl)-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-20 5-yl]acetaldehyd, fremkom 5(Z)-7-[2,2-bis(trifluormethyl)- 4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptensyre som en farveløs olie i et udbytte på 65%. NMR 1,3-2,6 (9H, m) , 4,0-4,5 (2H, m) , 4,9-5,6 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm, m/e 426 (M+).

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 25 (a) En opløsning af p-toluensulfonylchlorid (15,8 g) i me= thylenchlorid (50 ml) blev i løbet af 1 time sat til en om- 67

DK 163431 B

rørt opløsning af rå erythro-2-allyl-l-phenyl-l,3-propan= diol (15,4 g) i methylenchlorid (150 ml) indeholdende triethylamin (12,0 ml) og holdt ved 4°C. Blandingen blev omrørt i yderligere 1 time ved 4°C og derefter i 66 timer 5 ved stuetemperatur, før den blev fortyndet med ether (500 ml) Den følgende blanding blev vasket i rækkefølge med vand (100 ml), 5% w/v natriumbicarbonatopløsning (100 ml), vand (2 x 100 ml) og mættet saltopløsning (100 ml) og derpå tørret (MgSO^) og koncentreret til dannelse af en olie, som 10 ved søjlekromatografi og eluering med 10% v/v ethylacetat/ hexan gav 3-(erythro-2-allyl-l-phenyl-l,3-propandiol)-p-toluensulfonatester (X) som en farveløs olie i et udbytte på 69%. NMR 1,8-2,3 (4H, m), 2,4 (3H, s), 3,7-4,2 (2H, m), 4,7-5,0 (3H, m), 5,35-5,8 (IH, m) , 7,2-7,4 (7H, m) og 7,75 15 (2H, d, J=8Hz) ppm.

(b) En opløsning af esteren (X) (3,46 g) i tør ether (10 ml) indeholdende vandfri p-toluensulfonsyre (5 mg) blev i løbet af 10 minutter sat til en omrørt opløsning af hexafluorace= tone (fremstillet af 3,0 ml af sesquihydratet) ved -70°C.

20 Blandingen blev omrørt i 2 1/2 time ved -70°C og fik så lov at opvarme til stuetemperatur under omrøring i 16 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og den tilbageblevne olie blev opløst i vandfri ether (50 ml), og natriumhydrid (0,36 g) blev tilsat i portioner. Den omrørte blanding blev opvarmet 25 under tilbagesvaling i 1 time, afkølet og behandlet med ethanol (2 ml) og ether (50 ml). Denne blanding blev vasket med vand (4 x 15 ml), tørret (MgS04) og inddampet. Den tilbageblevne olie gav ved søjlekromatografi og eluering med 1,5% v/v ethylacetat/hexan (4,5-cis)-5-allyl-2,2-bis(tri= 30 fluormethyl)-4-phenyl-l,3-dioxan (Y) som et krystallinsk fast stof (61%), smeltepunkt 34 - 35°C. NMR 1,6-2,5 (3H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 4,8-5,7 (4H, m) og 7,1-7,4 (5H, m) ppm, m/e 340 (M+).

DK 163431B

68 (c) Ozon Talev ledet gennem en opløsning af dioxanen (Y) (1,70 g) i ethylacetat (100 ml) ved -78°C, indtil der udvikledes en permanent blå farve. Opløsningen blev så skyllet med argon, indtil den var farveløs. En opløsning af 5 triphenylphosphin (1,97 g) i ethylacetat (20 ml) blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 1 time ved 78°C og derefter natten over ved 4°C. Denne blanding blev inddampet, og remanensen blev renset ved søjlekromatografi og eluering med 15% v/v thylacetat/hexan til dannelse af [2,2-10 bis(trifluormethyl)-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl]acetalde= hyd som et krystallinsk, fast stof, smeltepunkt 52,5 - 53,5°C i et udbytte på 93%. NMR 2,15-3,1 (3H, m), 4,0-4,7 (2H, m), 5,55(1H, br, s), 7,15-7,55 (5H, m) og 9,55 (IH, s) ppm, m/e 342 (M+).

15 EKSEMPEL 72 og 73.

På lignende måde som beskrevet i eksempel 71 blev fremstillet: 5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-2-trifluormethyl-4-phenyl-l,3-dioxan- 5-yl]heptensyre (eksempel 72) som et krystallinsk, fast stof, 20 smeltepunkt 87,5 - 88,5°C, i et udbytte på 76%, NMR 1,2-2,7 (9H, m), 3,8-4,3 (2H, m), 4,95-5,6 (4H, m), 7,1-7,4 (5H, m) og 9,25 (IH, br, s) ppm, m/e 357 (M+ - H), og 5(Z)-7-[(2,4-trans-4,5-cis)-2-trifluormethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptensyre (eksempel 73) som et krystallinsk,

25 fast stof, smeltepunkt 62 - 64°C, i et udbytte på 96%, NMR

1,5-2,6 (9H, m), 3,85-4,5 (2H, m), 5,05-5,6 (4H, m), 7,1-7,5- 69

DK 163431 B

(5H, m) og 9,85 (IH, br, s) ppm, m/e 358 (M+).

Der fremkom følgende mellemprodukter: (i) [(2,4,5-cis)-2-trifluormethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl} acetaldehyd som en olie i et udbytte på 96%, NMR 2,15-3,2 5 (3H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 7,15-7,5 (5H, m) og 9,6 (IH, s) ppm, m/e 274 (M+), og (ii) [(2,4-trans-4,5-cis)-2-trifluormethyl-4-pheny1-1,3-dioxan-5-yl]acetaldehyd som et krystallinsk, fast stof, smeltepunkt 62 - 63°C, i et udbytte på 92%, NMR 2,2-3,05 10 (3H, m), 3,8-4,65 (2H, m), 5,1-5,55 (2H, m), 7,15-7,5 (5H, m) og 9,6 (IH, s) ppm.

Disse aldehyder fremkom ved oxidation af de tilsvarende 5-allyl-l,3-dioxaner som beskrevet i eksempel 71. Dioxaner-ne fremkom sammen ved at anvende trifluoracetaldehyd i ste-15 det for hexafluoracetone i fremgangsmåde (b) i eksempel 71, efterfulgt af kromatografisk adskillelse på siliciumdioxid under anvendelse af 2% v/v ethylacetat/hexan som eluant, hvilket resulterede i isolering af: (iii) (2,4,5-cis)-5-allyl-2-trifluormethyl-4-phenyl-l,3-20 dioxan i et udbytte på 49% som et krystallinsk, fast stof smeltepunkt 60 - 61°C, NMR 1,6-1,95 (2H, m), 2,1-2,6 (IH, m) , 3,9-4,4 (2H, m), 4,8-5,15 (4H, m), 5,3-5,8 (IH, m) og 7,2- 7,4 (5H,m) ppm, m/e 272 (M+), og (iv) (2,4-trans-4,5-cis)-5-allyl-2-trifluormethyl-4-phenyl-25 1,3-dioxan i et udbytte på 15% som et krystallinsk, fast stof, smeltepunkt 78 - 79°C, NMR 1,65-2,45 (3H, m), 3,9-4,5 (2H, m), 4,8-5,8 (5H, m) og 7,25-7,45 (5H, m) ppm, m/e 272 (M+) .

70

DK 163431 B

EKSEMPEL' 74.

Til en opløsning af methyl-5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-3-chlor= methyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptenoat (300 mg) i methanol (10 ml) blev der sat vandigt kaliumhydroxid (2M, 2,6 ml). Blandingen blev omrørt i 4 1/2 time og fortyndet med vand 5 (50 ml), derefter ekstraheret med ether (2 x 20 ml) og eks trakterne kasseret. Det vandige lag blev syrnet til pH 5 (2M saltsyre) og ekstraheret med ether (3 x 20 ml). Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af en olie, som ved søjlekromatografi og eluering med 85:12:2 10 (efter rumfang) toluen/ethylacetat/eddikesyre gav 5(z)-7- [(2,4,5-cis)-2-chlormethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]hepten-syre i et udbytte på 92% som et krystallinsk, fast stof, smeltepunkt 58 - 61°C. NMR 1,4-2,7 (9H, m), 3,65 (2H, d, J=4Hz), 3,85-4,3 (2H, m), 4,85-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, 15 m) og 8,4 (IH, br, s) ppm.

EKSEMPEL 75.

En opløsning indeholdende methyl-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonenoat (584 mg), p-toluensulfonsyre (10 mg) og 2-chlor-l,l-dimethoxyethan (2 ml) blev opvarmet 20 til 100°C i 15 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med ether (80 ml) og vasket i rækkefølge med 5% w/w natriumbicarbonatopløsning (2 x 10 ml), vand (3 x 10 ml) og mættet natriumchloridopløsning (1 x 10 ml), derefter tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af en olie, som 25 ved søjlekromatografi under anvendelse af 2% v/v ethylacetat/ toluen som eluant gav methyl-5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-2-chlor= methyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptenoat som en farveløs olie i et udbytte på 52%. NMR 1,4-2,65 (9H, m), 3,6-3,8

τηϊ ν«.Α· Οί Γ>υ πι^ A RR-R.RC: ΜΤΙ ml nrr 7 7-7 AR

71

DK 163431 B

(5H, m) ppm, m/e 351 (M+ - H).

Udgangsmaterialet fremkom som følger:

En etherisk opløsning af diazomethan blev sat til en opløsning af 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenyl=

5 nonensyre (3,99 g) i tør ether (50 ml) ved 4°C, indtil blandingen fik en vedvarende gul farve. Nogle få dråber eddikesyre blev derefter tilsat, indtil brusningen var ophørt. Blandingen blev inddampet til dannelse af en olie, som ved søjlekromatografi under anvendelse af 70:30:2 (ef-10 ter rumfang) toluen/ethylacetat/eddikesyre som eluant gav methyl-5-(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenyl= nonenoat som en farveløs olie i et udbytte på 81%. NMR

1,4-2,4 (9H, m), 2,6-3,1 (2H, br, s), 3,55-3,8 (5H, m), 4,9-5,55 (3H, m) og 7,15-7,45 (5H, m) ppm.

15 EKSEMPEL 76 - 79.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 74,blev fremstillet følgende forbindelser ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere:

Eksempel 76: 5(Z)-7[(2,4,5-cis)-2-chlorethyl-4-pheny1-1,3- 20 dioxan-5-yl]heptensyre som et krystallinsk, fast stof, smel tepunkt 54 - 54,6°C i et udbytte på 92%, NMR 1,4-2,6 (11H, m), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,2 (2H, m), 4,9-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m) og 9,8 (IH, br, s) ppm.

Eksempel 77: 5(Z)-7-[4'-phenyl (4-methylcyklohexanspiro- 25 2'-l,3-dioxan)-cis-5'-yl]heptensyre (isomer A *) som en farveløs olie i et udbytte på 81%, NMR 0,7-2,9 (21H, m), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9-5,6 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm, m/e 372 (M+), 72

DK 163431 B

Eksempel 78; 5(Z)-7-[4'-phenyl-(4-methylcyklohexanspiro- 21-1,3-dioxan)-cis-51-yl]heptensyre (isomer B *) som en farveløs olie i et udbytte på 53%, NMR 0,7-2,9 (21H, m), 3,6-4,4 (2H, m) , 5,0-5,5 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm, 5 m/e 372 (M+).

Eksempel 79: 5(Z)- [ (2,4,5-cis)-2-vinyl-4-phenyl-l,3- dioxan-5-yl]heptensyre som et fast stof, smeltepunkt 40 -43°C i et udbytte på 80%, NMR 1,4-2,7 (9H, m), 3,8-4,3 (2H, m), 5,05 (IH, d, J=3Hz), 5,1-5,55 (4H, m), 5,6-5,7 10 (IH, m), 5,8-6,3 (IH, m), 7,2-7,4 (5H, m) og 7,7 (IH, br, s) ppm, m/e 316 (M+).

EKSEMPEL 80 - 82.

Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 75, blev fremstillet følgende estere 15 ud fra methyl-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonenoat:

Eksempel 80; Methyl-5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-2-chlorethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptenoat som en farveløs olie i et udbytte på 63%, NMR 1,4-2,6 (11H, m), 3,55-4,3 (7H, m) , 20 4,85-5,5 (4H, m) og 7,15-7,45 (5H, m) ppm, ved at erstatte 2-chlor-l,1-dimethoxyethan med 3-chlor-l,l-dimethoxypropan, udføre reaktionen ved stuetemperatur i 16 timer og rense ved søjlekromatografi på siliciumdioxid under anvendelse af 10% v/v ethylacetat/hexan som eluant.

25 ( * De isomere A og B fremkom henholdsvis ved hydrolyse af den mindst polære og den mest polære isomer af methyl-5 (Z) -7- [4 '-phenyl-(4-methylcyklohexanspiro-2'-l,3-dioxan)-cis-5'-yl]hepten, som set med TDC-analyse i 10% v/v ethylacetat/hexan).

DK 163431B

73

Eksempel 81: Methy1-5(Z)-7-[4'-phenyl-(4-methylcyklohexan= spiro-2'-1,3-dioxan)-cis-5'-yl]heptenoat (mindre polær isomer på TLC: SiC^, 10% v/v ethylacetat/hexan) som en farveløs olie i et udbytte på 38%, NMR 0,9 (3H, d), 1,0-2,7 5 (18H, m), 3,6 (3H, s), 3,8 (IH, m), 4,05 (IH, m), 5,1-5,4 (3H, m) og 7,1-7,4 (5H, m) ppm.

Eksempel 82: Methyl-5-(Z)-7-[4'-phenyl-(4-methylcyklohexan= spiro-2'-1,3-dioxan)-cis-5'-yl]heptenoat (mere polær isomer på TLC: Si02, 10% v/v ethylacetat/hexan) som en farveløs 10 olie i et udbytte på 28%, NMR 0,9 (3H, d), 1,0-2,7 (18H, m), 3,6 (3H, s), 3,7 (IH, d), 4,2 (IH, d), 5,15 (IH, d), 5,2 (IH, m), 5,3 (IH, m) og 7,2-7,4 (5H, m) ppm.

(Både eksempel 81 og 82 fremkom ved samme reaktion ved at erstatte 2-chlor-l,l-dimethoxyethan med 4-methylcyklohexanon 15 (0,27 ml) og trimethylorthoformiat (0,29 ml) og udføre re aktionen ved stuetemperatur i 2 timer og rense det rå produkt ved søjlekromatografi under anvendelse af 10% v/v ethyl= acetat/hexan som eluant).

EKSEMPEL 83.

20 En opløsning indeholdende 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxy= methyl-9-phenylnonenoat (222 mg), p-toluensulfonsyre (5 mg) og 3,3-dimethoxy-l-propen (0,2 ml) i toluen (1 ml) blev omrørt i 3 timer. 20 ml vand blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ether (3 x 10 ml). De forenede organiske 25 ekstrakter blev vasket i rækkefølge med vand (2 x 10 ml) og mættet saltvandsopløsning (1 x 50 ml), tørret (MgS04) og inddampet til dannelse af en olie, som ved søjlekromatografi under anvendelse af 20% v/v ethylacetat/hexan som eluant gav methyl-5(Z)-7-[(2,4,5-cis)-2-vinylphenyl-l,3-dioxan-5-yl]- 74

DK 163431 B

heptenoat'som en farveløs olie i et udbytte på 48%, som var i hovedsagen rent ved TLC-analyse.

EKSEMPEL 84.

En opløsning indeholdende 5 (Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxy= 5 methyl-9-(2-methylphenyl)nonensyre (2,75 g) og pulveriseret kaliumhydroxid (4,19 g) i dimethylsulfoxid (23 ml) blev behandlet med dibrommethan (3,26 g) under omrøring under argon. Omrøringen blev fortsat natten over. Blandingen blev så hældt i isvand (70 ml), syrnet til pH 5 (2M saltsyre) 10 og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml) . De forenede ekstrakter blev vasket med vand og mættet saltvand, tørret (MgS04) og inddampet til dannelse af en olie (2,8 g), som blev renset ved søjlekromatografi under anvendelse af 80:20:2 (efter rimfang) toluen/ethylacetat/eddikesyre til dannelse 15 af 5(Z)-[4-(2-methylphenyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl]heptensyre (1,0 g) som en olie,der størknede ved henstand og gav et krystallinsk, fast stof, smeltepunkt 83 - 86°C. NMR 7,1-7,5 (4H, m), 4,9-5,4 (5H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 1,5-2,65 (9H, m) og 2,25 (3H, s) ppm.

20 EKSEMPEL 85.

En opløsning indeholdende natriumethoxid (af natriummetal, 0,095 g) i ethanol (20 ml) blev behandlet med en opløsning af 5(Z) -7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-d ioxan-c is-5-y1)hepten-syre (0,12 g) i ethanol (20 ml), og blandingen blev omrørt 25 i 2 timer. Opløsningsmidlet blev inddampet og efterlod et hvidt pulver, som efter krystallisation af dichlormethan/ hexan gav natrium-5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenoat som hvide krystaller, smeltepunkt 160 - 75

DK 163431 B

169°C under dekomponering. Mikroanalyse: Pundet: C 66,1 H 7,5%, beregnet (c19H2504N.a + 1/4 H20) : C 66,2, H 7,4%.

EKSEMPEL 86 - 92.

En opløsning indeholdende 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-5 l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (318 mg), 4-dimethylamino= pyridin (122 mg) og methansulfonamid (95 mg) i tør dichlor= methan (20 ml) blev behandlet med en opløsning af dicyklo= hexylcarbodiimid (206 mg) i dichlormethan (2 ml). Blandingen blev omrørt natten over, filtreret, og filtratet blev 10 inddampet. Den tilbageblevne olie blev skilt mellem mættet vandig natriumcarbonatopløsning (50 ml) og ether (50 ml), og den vandige fase blev vasket med mere ether (2 x 25 ml). Den vandige fase blev syrnet med saltsyre (2M) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 25 ml). De forenede ekstrakter 15 blev vasket med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af en olie, som ved søjlekromatografi og eluering med toluen/ethylacetat/eddikesyre (80:20:2 v/v) gav N-methansulfonyl-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dio= oxan-cis-5-yl)heptenamid som en farveløs olie (100 mg).

20 NMR 1,2-2,5 (9H, m), 1,55 (6H, s), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, br, s) og 8,4 (IH, br, s) ppm.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde blev fremstillet følgende N-alkansulfonylheptenamider ved at gå ud fra 25 den ønskede heptensyre af formlen Ib:

Eksempel 87: N-methansulfonyl-5(Z)-7-(4-phenyl-l,3-dioxan- cis-5-yl)heptenamid som et fast stof, smeltepunkt 85 - 87°C, i et udbytte på 71%, NMR 1,2-2,5 (9H, m), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2h, m), 4,8-5,5 (5H, m) , 7,1-7,4 (5H, br, s) og

DK 163431B

76 8.4 (IH, br, s) ppm, m/e 368 (M+ + H).

Eksempel 88: N-methansulfonyl-5(Z)-7-(2,2-diethyl-4-phenyl- l,3-dioxan-cis~5-yl)heptenamid som en olie i et udbytte på 70%, NMR 0,7-1,3 (6H, m), 1,2-2,5 (13H, m), 3,25 (3H, s), 5 3,7-4,3 (2H, m) , 5,1-5,5 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, br, s) og 8.5 (IH, br, s) ppm, m/e 424 (M+ + H).

Eksempel 89: N-ethansulfonyl-5(Z) -7-[4-(2-fluorphenyl)- 2.2- dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenamid som en olie i et udbytte på 77%, NMR 1,35 (3H, t) , 2,15 (15H, m), 3,45 10 (2H, g), 4,03 (2H, m),5,34 (3H, m), 7,12 (4H, m) og 7,50 (IH, m) ppm, m/e 428 (M+ + H) .

Eksempel 90: N-ethansulfonyl-5-(Z)-7-[4-(2-ethylphenyl)- 2.2- dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenamid som en olie i et udbytte på.74%, NMR 1,32 (6H, m) , 1,64 (8H, m), 15 2,33 (9H, m), 3,46 (2H, g), 4,07 (2H, m), 5,30 (3H, m), 7,23 (4H, m) og 7,50 (IH, m) ppm, m/e 438 (M+ + H).

Eksempel 91: N-methansulfonyl-5(Z)-7-[4-(2~ethylphenyl)- 2.2- dimethy1-1,3-dioxan-cis-5-yl]heptenamid som en olie i et udbytte på 81%, NMR 1,13 (3H, t), 2,05 (17H, m), 3,16 20 (IH, s), 3,83 (2H, m), 5,15 (3H, m), 7,1 (4H, m) og 7,37 (IH, m) ppm, m/e 424 (M+ + H) .

Eksempel 92: N-(1-methylethansulfonyl)-5(Z)-[4-(2-ethyl= phenyl)-2,2-dimethy1-1,3-dioxan-cis-5-yl]heptenamid som en olie i et udbytte på 73%, NMR 1,4 (15H, m) , 2,27 (11H, m), 25 3,83 (3H, m) , 5,18 (3H, m), 7,10 (4H, m) og 7,46 (IH, m) ppm, m/e 452 (M+ + H).

77

DK 163431 B

EKSEMPEL 93.

En opløsning indeholdende erythro-9- hydroxy-8-hydroxymethyl- 9-phenylnonansyre (250 mg), 2,2-dimethoxypropan (93 mg) og p-toluensulfonsyre (3 mg) i tør THF (10 ml) blev omrørt 1 30 minutter og derpå henstillet natten over. 2 dråber 5 triethylamin blev tilsat, og blandingen blev skilt mellem ether (50 ml) og vand (50 ml). Det organiske lag blev vasket med mættet saltvand (20 ml), tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af en olie. Søjlekromatografi og eluering med 80:20:2 (efter rumfang) toluen/ethylacetat/eddikesyre 10 gav 7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-lf3-dioxan-cis-5-yl)heptansyre (180 mg) som en farveløs olie. NMR 1,55 (6H, d), 0,9-2,4 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,15 (IH, br, s) og 7,3 (5H, br, s) ppm.

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 15 Hydrogenering af en opløsning af 5(Z)-erythro-9-hydroxy- 8-hydroxymethyl-9-phenylnonensyre (320 mg) i ethylacetat (20 ml) under anvendelse af Adam's katalysator (30 mg) i 2 timer ved atmosfæretryk, efterfulgt af filtrering og ind-dampning, gav erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenyl= 20 nonansyre (317 mg) som en olie, der var i hovedsagen ren ifølge TLC-analyse og blev anvendt uden karakterisering.

EKSEMPEL 94.

En portion (2,1 ml) af en 0,5M opløsning af natriumthio= ethoxid i Ν,Ν-dimethylformamid blev under nitrogen sat til 25 5(Z)—7—[2,2-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-l,3-dioxan-cis-5- yl]heptensyre (104 mg). Blandingen blev opvarmet under til-

DK 163431B

78 bagesvaling i 1,1 time og så fortyndet med isvand til et samlet rumfang på 25 ml. Den vandige blanding blev syrnet til pH 4 med eddikesyre og ekstraheret med ethylacetat (2 x 15 ml). Ekstrakterne blev vasket med mættet saltvand, 5 tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne olie blev renset ved søjlekromatografi på siliciumdioxid (12 g) og elu-ering med 80:20:2 (efter rumfang) toluen/ethylacetat/eddike-syre til dannelse af 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-hydroxyphenyl)- l,3-dioxan-cis-5-yl]heptensyre som en olie (25 mg). NMR 10 1,50 (6H, s), 2,22 (9H, m), 3,97 (2H, m), 5,31 (3H, m), 6,98 (4h, m) og 8,38 (2H, s) ppm.

EKSEMPEL 95.

Kaiium-t-butoxid (7,4 g) blev sat til en omrørt blanding af (4-carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (14,7 g) og THF 15 (170 ml) ved 0 - 5°C under nitrogen. Denne blanding blev sat dråbevis i løbet af 10 minutter til en opløsning af (2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd (3,1 g) i THF (50 ml) ved 0 - 5°C. Blandingen blev omrørt i 18 timer, hældt på is (400 g), og opløsningsmidlet blev afdampet. Den 20 vandige rest blev vasket med ethylacetat, og uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering gennem diatoméjord. Filtratet blev afkølet til 0°C og syrnet til pH 4 ved tilsætning af en mættet opløsning af natriumhydrogentartrat (160 ml). Den fremkomne emulsion blev ekstraheret med en 25 1:1 v/v blanding af ether og pentan.

De forenede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand, tørret (Na2S0<|) og inddampet til dannelse af en olie, som blev renset ved kromatografi under anvendelse af en 3:1 v/v blanding af hexan og ether som eluant til dannelse af 5(Z)—7— 30 (2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre som et 79

DK 163431 B

olieagtigt, fast stof (2,6 g), smeltepunkt 79 - 85°C, der blev krystalliseret af hexan (3 gange) til dannelse af et materiale med smeltepunkt 86 - 86,5°C. ^H-NMR 1,55 (6H, s), 1,4-2,7 (9H, m), 3,80 (IH, dd), 4,15 (IH, br, d), 5 5,0-5,5 (3H, m), 7,30 (5H, s) og 11,0 (IH, br, s) ppm, og 13C-NMR (CDC1322,5MHz) 19,02 (aksial CH3), 21,67 (C7 *, cis), 24,49 (C3 *), 26,28 (C4 *, cis), 29,64 (ækvatorial CH^), 33,37 (C2 ^), 39,66 (dioxan-C5), 62,52 (dioxan-C6), 73,08 (dioxan-C4), 76,93 (CDC13), 98,98 (dioxan-C2), 125,31 (phe= 10 nyl-C2), 126,72 (phenyl-C4), 127,96 (phenyl-C3), 128,99 (C6 *), 130,18 (C5*), 140,80 (phenyl-Cl) og 179,05 (Cl*, CO2H) ppm (i forhold til TMS).

Udgangs-aldehydet blev fremstillet som følger:

En opløsning af osmiumtetroxid (47 mg) i vand (6,0 ml) blev 15 sat til en omrørt opløsning af 4,5-cis~5-allyl-4-phenyl- 1,3-dioxan (3,6 g) i THF (160 ml). Når opløsningen var blevet brun (5 minutter), blev den behandlet dråbevis i løbet af 30 minutter med en opløsning af natriumperjodat (13,7 g) i vand (90 ml). Blandingen blev yderligere omrørt i 2 timer, 20 og det faste stof blev fjernet ved filtrering. Filterkagen blev vasket, først med THF (15 ml) og derpå med hexan (200 ml). Den vandige fase af filtratet blev vasket med hexan og hexanvæskerne forenet med den organiske fase fra filtratet. Den fremkomne opløsning blev koncentreret i vakuum 25 til et lavt rumfang, og det tilbageblevne materiale blev for-· tyndet med yderligere hexan. Den fremkomne opløsning blev vasket med 10% w/v natriumsulfidopløsning, derpå med mættet saltvand og derefter tørret (Na2SO^) og inddampet. Den tilbageblevne olie blev renset ved søjlekromatografi under an-30 vendelse af 1:1 v/v hexan og ether som eluant. Derved frem- ( ·* Refererer til heptensyrekulstofatomer, d.v.s. i det væsentlige fri for 5(E)-isaner).

80

DK 163431 B

kom (2,2-'dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd som et fast stof, smeltepunkt 69 - 70°C (efter omkrystallisation af hexan). NMR 1,56 (6H, s), 2,09-2,45 (2H, m) , 2,87 (IH, m), 3,80 (IH, dd), 4,33 (IH, dt), 5,24 (IH, d), 5 7,33 (5H, s) og 9,59 (IH, s) ppm.

EKSEMPEL 96 og 97.

Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 95, men ved at gå ud fra (+)-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd, fremkom 10 (+)-5(Z)—7—(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hepten- syre (eksempel 96) som en sirup i et udbytte på 62%, [a]^° + 99,5° (c = 4,00, MeOH) , som har et NMR-spektrum identisk med det, der er beskrevet for den racemiske form i eksempel 95, og som indeholder ca. 4% af den 5(E)-isomere, 13 15 bedømt ved C-NMR-spektroskopi.

På lignende måde fremkom (-)-5(Z)-7-(2,2-dimethy1-4-phenyl- 1, 3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 97) som en sirup i et udbytte på 65%, [a]^ -101° (c = 4,24, MeOH) , der har et NMR-spektrum identisk med det, der er beskrevet for den 20 racemiske form i eksempel 95 og indeholder ca. 5% af den 13 5(E)-isomere ifølge C-NMR-spektroskpi, idet der gås ud fra (-) - (2,2-dimethyl-4-phenyl-l, 3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehyd.

De enantiomere aldehyder som udgangsmateriale blev fremstillet som følger: 25 (i) En opløsning af rekrystalliseret (-)-(2,2-dimethyl-4- phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd (14,0 g), smeltepunkt 69 - 70°C,og (-)-ephedrin (9,9 g) i benzen (200 ml) 81

DK 163431 B

blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time under anvendelse af et Dean & Stark apparat til azeotropisk fjernelse af vand. Opløsningen blev så inddampet, og den tilbageblevne olie blev tritureret med hexan til dannelse af 5 et fast stof, som blev rekrystalliseret af hexan og petro= leumsether (kogepunkt 30 - 40°C) til dannelse af (-)-(2,4,5-cis)-3,4-dimethyl-2-[(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis- 5-yl)methyl]-5-phenyloxazolidin (A) som et krystallinsk, fast stof (5,9 g) , smeltepunkt 104 - 105°C, [cc]^ -46° 10 (c = 4,23, acetone). Mikroanalyse; Fundet; C 75,5, H 8,3, N 3,7%. C24H31N03 kræver: C 75,5, H 8,2, N 3,7%, m/e 382 (M+ + H).

(ii) En opløsning af vandfri(+)-vinsyre (2,98 g) i acetone (299 ml) indeholdende 1% v/v vand blev sat til en opløsning 15 af den (-)-enantiomere (A ovenfor) (7,6 g) i acetone (50 ml). Blandingen blev omrørt i 18 timer, og bundfaldet af ephedrin= tartrat blev fraskilt ved filtrering. Remanensen blev vasket med acetone, og vaskevæsker og filtrat i forening blev inddampet. Denne inddampningsrest blev delt mellem ether 20 og vand. Den etheriske fase blev tørret (Na2S04) og inddampet Den fremkomne olie blev renset ved søjlekromatografi under anvendelse af 3:1 v/v hexan/ether som eluant. Derved fremkom (-)-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd som en sirup (4,3 g), [a]p -58° (c = 4,20, MeOH), som har 25 et NMR-spektrum identisk med det, der er beskrevet for det racemiske aldehyd i eksempel 95.

(iii) Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som (i) ovenfor, men anvende (+)-ephedrin og gå ud fra 12,9 g af det racemiske aldehyd,fremkom (+)-[2,4,5-cis]-3,4-dimethy1-2-((2,2- 3 0 dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)methyl]-5-phenyloxa= zolidin (B) som et krystallinsk,fast stof (4,5 g), smeltepunkt 104 - 105°C, [a]p° +46° (c = 4,02, acetone). Mikro- 82

DK 163431 B

analyse: Fundet: C 75,9f H 8,0, N 3,8%. ^4^31^3 dræver: C 75,5, H 8,2, N 3,7%, m/e 382 (M+ + H).

(iv) Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som (ii) ovenfor, men ved at gå ud fra (+)-vinsyre og den (+)-5 enantiomere (B ovenfor) (7,9 g), fremkom (+)-(2,2-dimethyl- 4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd som en sirup (4,4 g), [a]^ +57° ‘{c = 4,20, MeOH), der har et NMR-spektrum identisk med det, der er beskrevet for det racemiske aldehyd i eksempel 95.

10 EKSEMPEL 98 og 99.

+

En opløsning af (-)-5(2)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (6,0 g, smeltepunkt 84 - 84,5°C) og (-)-α-methylbenzylamin (1,14 g) i ether (100 ml) blev podet med krystaller af salt X (se nedenfor). Krystallerne, der 15 udskilte sig, blev opsamlet ved filtrering og modervæsken (A) bevaret.

Krystallerne, [a]^ +45° (c = 3,98, MeOH), blev omkrystalliseret ved opløsning i et minimalt rumfang kogende methanol, efterfulgt af tilsætning af ether (30 ml pr. g krystaller).

20 Efter 4 omkrystallisationer fremkom rent salt X som nåle 20 o (B) (1,6 g) med en konstant specifik drejning, [a]p +68,8 (c = 3,14, MeOH) og et smeltepunkt på 123 - 128°C. Omkrystallisation af modervæskerne gav yderligere udbytter af salt X af varierende renhed, [a]j^ +44 til +68°, og moder- 25 væsker (C).

De forenede modervæsker (A) og (C) blev inddampet. Remanensen blev opløst i et minimalt rumfang kold ethanol. Den fremkomne opløsning blev fortyndet med ether, vasket 3 gange 83

DK 163431 B

med Mcllvaine stødpude, pH 4,0, 5 gange med vand, tørret (Na2SO^) og inddampet. Det tilbageblevne olieagtige, faste stof [4,0 g, [a]p° -29,9° (c = 3,60, MeOH)] blev opløst i ether (100 ml) indeholdende (+)-a-methylbenzylamin (1,0 g). 5 Opløsningen blev podet med salt Y (se nedenfor). Krystallerne [3,2 g, [a]^1 -55,3° (c = 3,05, MeOH)], som udskiltes, blev omkrystalliseret 4 gange som beskrevet for salt X ovenfor, til dannelse af rent salt Y som nåle (D) (1,72 g) med konstant specifik drejning, [a]p0 -68,7° (c ~ 3,10, MeOH), 10 smeltepunkt 123 - 128°C.

Nålene (D) (1,7 g, salt Y) blev opløst i det minimale rum fang methanol, og opløsningen blev fortyndet med ether. Opløsningen blev så vasket 3 gange med Mcllvaine stødpude, pH 4,0, 5 gange med vand, tørret (Na2SO^) og inddampet.

15 En opløsning af remanensen i pentan (15 ml) blev så perkoleret gennem siliciumdioxid (0,6 g). Filtratet og vaskevæskerne blev forenet og inddampet til dannelse af (-)-5(Z)- 7- (2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 98) som en sirup (1,02 g), [α]^° -105° (c = 3,99, 20 MeOH), som har et NMR-spektrum identisk med det af den ra-cemiske syre beskrevet i eksempel 95.

Lignende behandling af nålene (B) (1,6 g, salt X) gav (+)-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hep= 2 0 tensyre (eksempel 99) som en sirup (0,95 g), [a]D +106° 25 (c = 4,1, MeOH), der har et NMR-spektrum identisk med det af den racemiske syre beskrevet i eksempel 95.

Udgangs-podekrystallerne blev fremstillet som følger:

En opløsning af (+)-syren (eksempel 96) (163 mg) og (-)-a-methylbenzylamin (62 mg) i ether (2 ml) aflejrede det til-30 svarende salt X som prismer (201 mg), smeltepunkt 123 -

DK 163431B

84 128°C (ubestemt), [a]£° +67,8° (c = 3,17, MeOH).

En opløsning af (-)-syren (eksempel 97) (187 mg) og (+)- o-methylbenzylamin (71 mg) i ether (2 ml) aflejrede på tilsvarende måde det tilsvarende salt Y som prismer (221 mg), 5 smeltepunkt 123 - 128°C (ubestemt), [a]^-67,9° (c = 2,78, MeOH).

EKSEMPEL 100 og 101.

En blanding af (-)-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonensyre (1,2 g), 3,3-diethoxypentan (5 ml) og p-10 toluensulfonsyremonohydrat (én krystal) blev omrørt i 18 timer. Blandingen blev fortyndet med ether, behandlet med triethylamin (2 dråber) og inddampet i vakuum. En ethe-risk opløsning af remanensen blev vasket 3 gange med vand, tørret (Na2S0^) og inddampet til dannelse af en olie (1,4 g). 15 Denne blev kromatograferet på siliciumdioxid. Eluering af søjlen med blandinger af hexan og ether (10:1 til 3:1) giver (-)-5(Z)-(2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hepten-syre (eksempel 100) som en olie (0,68 g), [a]^ -82,5° (c = 4,22, MeOH) (indeholdende 2,8% af den tilsvarende 5(E)-13 1 20 isomere ifølge C-NMR-spektroskopi). H-NMR 0,86 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,45-1,95 (10H, m), 2,23 (2H, t), 2,45 (IH, m), 3,80 (IH, dd), 4,13 (IH, br, d), 5,10 (IH, d), 5,02-5,52 (2H, m) , 7,32 (5H, s) og 10,05 (IH, br, s) ppm.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde og ved at gå ud fra 25 (+)-5 (Z) -erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonensyre (0,6 g) fremkom (+)-5(Z)-(2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan- 85

DK 163431 B

cis-5-yl)*heptensyre (eksempel 101) som en olie (0,4 g), [a]^° +82,7° (c = 4,26, MeOH) (indeholdende mindre end u 13 3% af den tilsvarende 5(E)-isomere ifølge C-NMR-spektro-skopi) · med i hovedsagen samme ^H-NMR-spektrum som det 5 i ovenstående eksempel 100 anførte.

De nødvendige udgangsmaterialer blev fremstillet som følger: (i) En opløsning af (-)-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (1,45 g) i en blanding af THF 10 (45 ml) og 1M saltsyre (1,1 ml) blev henstillet ved omgivel sernes temperatur i 18 timer og derefter inddampet. En etherisk opløsning af remanensen blev vasket gentagne gange med vand, indtil der ikke var mere ionisk chlorid i vaskevæskerne, tørret (Na2SO^) og inddampet til dannelse af 15 (-)-5-(z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonen- syre som en sirup (1,23 g), [a]^-32° (c = 2,14, methanol). 1H-NMR 1,4-2,2 (7H, m), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,68 (2H, d), 4,8 (3H, br), 4,99 (IH, d, J=3,6Hz), 5,2-5,6 (2H, m) og 7,33 (5H, s) ppm.

20 (ii) på lignende måde, men ved at gå ud fra (+)-5(Z)-7- (2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (1,26 g) fremkom (+)-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl- 20 o 9-phenylnonensyre som en sirup (1,1 g), [a]f +32° (c = u i 2,16, MeOH), der har et i hovedsagen identisk H-NMR-spek-25 trum med den af den (-)-isomere i (i) ovenfor.

De ovennævnte fremgangsmåder blev også anvendt til at fremstille den racemiske (-)-form af 5(Z)-(2,2-diethyl-4-phenyl- l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre, der har et identisk ^H-NMR-spektrura med det af de (-)- eller (+)-enantiomere (ek-30 sempel 100 og 101), ved at gå ud fra racemisk 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-phenylnonensyre.

86

DK 163431 B

EKSEMPEL 102.

En opløsning af 5(Z)-7-(2,4,5-cis)-2-methyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (500 mg) i absolut ethanol (10 ml) indeholdende 5% w/w palladium-på-trækul som katalysator (100 mg) blev omrørt under et atmosfæretryk af 5 hydrogen i 3 timer. Katalysatoren blev fraskilt ved filtrering gennem kiselguhr, og filtratet blev inddampet til dannelse af 7-(2,4,5-cis -2-methyl-4-phenyl-l,3-dioxan- cis-5-yl)heptansyre som en farveløs olie i et udbytte på 99%. NMR 0,8-1,8 (14H, m), 2,2 (2H, t, J=8Hz), 3,8-4,25 10 (2H, m), 4,75-5,0 (2H, m), 7,14-7,4 (5H, m) og 8,5-9,3 (IH, br) ppm, m/e 307 (M+ + H) .

EKSEMPEL 103.

Vandigt kaliumhydroxid (34 ml 40% w/v opløsning) blev sat til en omrørt opløsning af 5(E)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-15 l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenonitril (831 mg) i frisk destilleret ethylenglycol (34 ml) under en argonatmosfære, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 1/2 time. Den afkølede blanding blev fortyndet med vand (100 ml) og methylenchlorid (100 ml) og derefter omrørt og syrnet til 20 pH 5 (2M saltsyre). Den organiske fase blev fraskilt, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med 1:99 v/v eddikesyre og ethyl= acetat til dannelse af 5(E)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre som en olie (454 mg). ^H-NMR 25 8,7-9,6 (IH, br, C02H, m), 7,0-7,5 (5H, m), 4,85-5,5 (3H, m), 4,0 (2H, g, J=12Hz) og 1,35-2,55 (15H, m inkl. s ved 1,52 og 1,54) ppm. 13C-NMR (CDC13, 22,5MHz) 178,94 (Cl *), 140,80 (Ph, Cl), 130,78 (C5 *) , 129,70 (C6 *) , 128,02 87

DK 163431 B

(C6 *), 128,02 (Ph, C3), 126,77 (Ph, C4) , 125,42 (Ph, C2), 99,03 (dioxan, C2), 78,39 + 76,93 + 75,52 (CDC13), 73,08 (dioxan, C4), 62,63 (dioxan, C6), 39,55 (dioxan, C5), 33,21 (C2 *), 31,70 (C4 ^), 29,58 (ækvatorial CH^), 27,09 5 (C7 *) , 24,38 (C3 *) og 19,13 (aksial CH^) ppm, m/e 318 (M+), 303 (M-CH3) og 260 [M- (CH-j) 2CO] .

Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:

En opløsning af 2-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd (518 mg) i tør THF (10 ml) blev i løbet af 10 30 minutter sat til en omrørt opløsning af vinylmagnium= bromid (3,4 ml af en 1,3M opløsning i tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (5 ml) ved 0°C under en argonatmosfære. Efter yderligere omrøring ved 0°C i 1 time blev der tilsat mættetammoniumchloridopløsning for at standse reaktionen.

Den fremkomne blanding blev skilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ether. De forenede organiske faser blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med 1:1 v/v ethylacetat/hexan til dannelse af en epimer blanding af 3-hydroxy-4-(2,2-di= 20 methyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)-but-l-en (A) som en olie (564 mg). NMR 7,3 (5H, s), 5,35-5,9 (IH, m) , 4,8-5,3 (3H, m) og 0,8-2,2 (10H, m inkl. 2 s ved 1,55 m + OH) ppm.

Propionsyre (7,4 mikromol) blev sat til en opløsning af (A)(433 mg) i triethylorthoacetat (2,2 ml).

25 Blandingen blev omrørt ved 140 - 145°C under fjernelse af ethanol ved destillation i 1 time. Den afkølede reaktionsblanding blev inddampet og remanensen renset ved lynkromatografi og eluering med 15:85 v/v ethylacetat/hexan til dan- (m Stjerneværdier refererer til heptensyrørolekyldelen).

DK 163431B

88 nelse af ethyl-4-(E)-6-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexenoat (B) som en olie (329 mg). NMR 7,3 (5H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 3,75-4,2 (4H, m inkl. q ved 4,1, J=7Hz), 2,0-2,6 (6H, m), 1,4-1,8 (7H, m inkl. s ved 1,55) og 1,25 5 (3H, t, J=7Hz) ppm.

En opløsning af B (2,593 g) i vandfri ether (15 ml) blev sat dråbevis til en omrørt suspension af lithiumaluminium= hydrid (297 mg) i vandfri ether (60 ml) afkølet til 5°C. Blandingen blev omrørt ved 5°C i yderligere 1 time. Vand 10 (40 ml) blev så tilsat forsigtigt. Blandingen blev skilt, og den vandige fase blev ekstraheret, med ether (4 x 60 ml).

De forenede etheriske faser blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med 3:2 v/v ethylacetat/hexan til dannelse af 4(E)-6-(2,2-di= 15 methyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexenol (C) som en olie (2,22 g). NMR 7,1-7,45 (5H, m), 5,0-5,6 (3H, m), 3,95 (2H, q, J=12Hz), 3,05 (2H, t, J=9Hz), 1,8-2,6 (4H, m) og 1,4-1,8 (10H, m) ppm.

Methansulfonylchlorid (0,57 ml) blev sat dråbevis til en 20 omrørt opløsning af triethylamin (1,0 ml) og C (2,083 g) i methylenchlorid (25 ml frisk filtreret gennem en søjle af basisk aluminiumoxid) afkølet til 5°C. Den omrørte blanding fik så lov at opvarme til stuetemperatur i 2 timer. Derefter blev tilsat 100 ml ether. Blandingen blev vasket 25 i rækkefølge med vand og mættet saltvand og derefter tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi under anvendelse af 3:2 v/v ethylacetat/hexan til dannelse af 4(E)-6-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexenol-O-methansulfonat som en olie (D) (2,176 g). 30 nmr 7,3 (5H, s), 5,0-5,55 (3H, m), 4,15 (2H, t, J=6Hz), 3,85 (2H, q, J=12Hz), 2,95 (3H, s) og 1,4-2,65 (13H, m inkl.

2 s ved 1,55) ppm.

89

DK 163431 B

Kaliumcyanid (405 mg) blev portionsvis sat til en opløsning af D (1,115 g) i vandfrit dimethylsulfoxid (20 ml) under argon. Blandingen blev omrørt ved 75°C i 2 timer og derefter fortyndet med vand (15 ml) . Den fremkomne blanding 5 blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne blev vasket med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi under anvendelse af 3:7 v/v ethylacetat/hexan som eluant til dannelse af 5(E)-7-(2,2-dimethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenonitril som en 10 olie (687 mg). NMR 7,3 (5H, s), 5,0-5,5 (3H, m)T 4,0 (2H, q, J=llHz), 1,9-2,5 (5H, m) og 1,3-1,9 (10H, m inkl. 2 s ved 1,50) ppm.

EKSEMPEL 104.

Fremstillingen af en oral doseringsform illustreres af føl-15 gende tabletsammensætning: 5(Z)-7-(2,2-diethyl-4-phenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptensyre (300 dele), lactose (56 dele), majsstivelse (30 dele), poly= vinylpyrrolidon (10 dele) og magniumstearat (4 dele), fremkommet ved anvendelse af standard-granulering og -sammen-20 trykning (alle dele er efter vægt). Lactosen kan erstattes med et alternativt fyldstof såsom calciumphosphat, majsstivelsen med et alternativt sprængmiddel såsom calcium« carboxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidonen med et alternativt bindemiddel såsom gelatine, hvis det ønskes.

25 På lignende måde kan den aktive bestanddel erstattes med en anden forbindelse af formlen I, der er beskrevet i det foregående. Tabletterne kan være enterisk belagt på sædvanlig måde, f.eks. således, at de omfatter en belægning af cellu« loseacetatphthalat.

90

DK 163431 B

C)

OH

I^n=^^/^co2h

λ B

;x^w 0 % 3 Tg] i *'b lig Jt /-sv^-CH^CH^CH-iCH^. CO, Rd tpd\ P- CH Tf. CCg n+ ^0¾

Tb oV^ TY

"Rb Tb u || Bj 91

DK 163431 B

»'ηφ HoÅij|) i^p" Y - Tla Vlfc t/VV’ - ^O^^X/OMe Hi'^X/'X/OMe •Ra-I I ^<ομ£ ^ i® ° ΐφ Η°^φ ύγι m κ

X XI 3QT

92 . -

DK 163431 B

k ·γ· to-K

^-° lø . ° 0¾ M ΏΥ

Me^iO '-γ tH2VCH=at·^^- CC^H q/\ / (Oi^Vi. f\;f. CH/)H

^“'Sgj νΛ® yy xtl

A.Y.CHO ο^Ν^^^λ^-Υ- W

Kb il^J *Rb [ί BJ

m Mu 0/X/tH2),.k.Y.CH (y-y^K^^X.O^lAe.

^o-Vx τ^Ϋ-οΥχν, ^ IjJj·) T»t |iv) M. ^

Claims (1)

1. 20 NX ΧΠΕ hvori en af Qa og Qb er hydrogen, og den anden er hydrogen, alkansulfonyl, arensulfonyl eller en gruppe med formlen -CRRlOH, hvor R og Ri er ens eller forskellige alkyl, og hvori A, Rc, Y 25 og n har de ovenfor angivne betydninger, og ringen B eventuelt er substitueret som angivet i kravets indledning, med en carbonyl forbindelse med formlen RaRbCO, hvori Ra og Rb har de ovenfor angivne betydninger, eller en acetal, hemiacetal eller et hydrat deraf, 30 (c) for fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Rc er hydroxy, oxidation af en alkohol med formlen XVI, XVL DK 163431 B 5 hvori Ra, Rb, η, A og Y har de ovenfor angivne betydninger, og ringen B eventuelt er substitueret som angivet i kravets indledning, 10 (d) for fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Rc er hydroxy, hydrolyse af en forbindelse med formlen XVIII, 15 [/¾) ^ m hvori Ra, Rb, η, A og Y har de ovenfor angivne betydninger, og ringen B eventuelt er substitueret som angivet i kravets ind-20 ledning, og hvori W er alkoxycarbonyl, phenoxycarbony1, benzyl oxycarbonyl , cyano eller carbamoyl, (e) for fremstilling af en forbindelse af formlen I, hvor Ra, Rb eller benzenringen B bærer en hydroxysubstituent, fjernelse 25 af beskyttelsesgruppen fra et tilsvarende derivat af forbindelsen, hvori hydroxysubstituenten er beskyttet med en trime-thylsilyl-, (l-6C)alkyl- eller acylbeskyttelsesgruppe, (f) for fremstilling af en forbindelse af formlen I, hvor Ra 30 og Rb begge er hydrogen, reaktion af en erythro-diol med den ovenfor angivne formel XIII, hvori Qa og Qb begge er hydrogen, med methylenbromid i nærværelse af en base, hvorefter, når en forbindelse af formlen I, hvori Rc er 35 (l-6C)alkoxy, ønskes, den tilsvarende syre af formlen I, hvori Rc er hydroxy eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, forestres på sædvanlig måde, DK 163431B når en forbindelse af formlen I, hvor Rc er (l-6C)alkansulfon-amid, ønskes, bringes den tilsvarende syre af formlen I, hvori Rc er hydroxy, til at reagere med det ønskede (1-6C)alkansul-fonamid i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, eller et 5 reaktionsdygtigt derivat af syren af formlen I bringes til at reagere med det ønskede (l-6C)alkansulfonamid, eller et alkalimetalsalt deraf, når en forbindelse af formlen I, hvor A er ethylen, ønskes, 10 den tilsvarende forbindelse af formlen I, hvori A er vinylen, hydrogeneres i nærværelse af en katalysator, eller når et salt af en forbindelse af formlen I, hvori Rc er hydroxy, ønskes, forbindelsen bringes til at reagere med den 15 ønskede base, som giver en fysiologisk acceptabel kation, eller når en optisk aktiv form af en forbindelse af formlen I ønskes, en af de førnævnte fremgangsmåder udføres under anvendel-20 se af et optisk aktivt udgangsmateriale, eller en i racemisk form fremstillet forbindelse af formlen I, hvori Rc er hydroxy, bringes til at reagere med en optisk aktiv form af en egnet organisk base, efterfulgt af adskillelse af den diastereo-isomere blanding af salte og frigørelse af den ønskede optisk 25 aktive form af forbindelsen af formlen I ved behandling med syre, efterfulgt - hvor det ønskes, at Rc er andet end hydroxy - af forestring eller amidering som nævnt i det foregående. 30 35