PL140462B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1-hydroxyphenyl-1,3-dioxancis-5-ylalkenocarboxylic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów 4-hydrdksyfenyilo- -l,3-dioksan-cis-5-yloalkenokarboksylowych i ich pochodnych, (które wywoluja jedno Lub wiecej dzia¬ lan antagonistyoznych tromboksanu A2, oznaczane¬ go dalej jako TXA2 i stanowia cenne srodlki tera¬ peutyczne.Wiadomo, ze TXA2 jest silnie dzialajacym srod¬ kiem powodujacym skupienie plytek krwi i sku¬ tecznie zwezajacym naczynia. TXA2 jest równiez silnie dzialajacym zwieraczem oskrzelowych i tcha- wiczych miesni gladkich. Dlatego tez TXA2 moze byc zwiazany z szerokim zakresem chorób, na przy¬ klad z chorobami niedokrwienia serca takimi, jak zawal miesnia sercowego, dusznica bolesna, z cho¬ robami naczyn mózgowych taJkimi, jak pnzejsciowe niedokrwienie mózgu, migrena i udar mózgu, z chorobami naczyn obwodowych takimi, jak miaz¬ dzycowe stwardnienie naczyn, choroba wlosniczek, nadcisnienie i brak krzepnienia krwi spowodowany brakiem równowagi lipidów oraz z chorobami pluc¬ nymi takimi, jak zator plucny, astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, zapalenie pluc, zaburzenia w od¬ dychaniu i rozedma^ Mozna sie spodziewac, ze zwiaziki, które wywoluja dzialanie antagoniistyczne TXA2 sa cenne terapeutycznie w zapobieganiu lub leczeniu jednego lub wiekszej ilosci wymienionych wyzej chorób lub dowolnego innego stanu choro¬ bowego, w którym pozadane jest wywolywanie dzialania antagonistycznego TXA2.W zgloszeniu patentowym brytyjskim nr 8 004 647 opublikowanym pod nr 2 046 733A opisano niektóre 4Hpodstawione kwasy l,3-dioksan-5-yloalkenokar- boiksylowe, których przykladem jest zwiazek o wzo- 9 rze A, jako inhibitory enzymu odpowiedzialnego za synteze TXA2. Podobnie w publikacji Fried i in., Adv. ProstagLlandin and Thromboxane Research, 1980, 6, 427-436 opisano nielotóre kwasy 6-alkinylo- -l,3-dioksan-4-yloalkenokarboksylowe, których przy- 10 kladem jest zwiazek o wzorze B, stosowane do inhibitowania róznych enzymów w kaskadzie kwa¬ su arachidonowego. Jednakze dla ani jednej z grup kwasów l,3^ioksanyloalkenokarboksylowych nie opisano zadnego dzialania przeciwnego wobec dzia- 15 lania TXA2. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze .nowe, chemicznie odmienne 4-podstawione kwasy X,3-dio^ ksan-5-yloalkenokarboksylowe i ich pochodne o wzorze ogólnym 1 wykazuja wlasnosci antagoni¬ zowania jednego lub wiecej dzialan TXA2. o9 Wynalazek dotyczy sposobu wytiwarzamia pochiod- nych kwasu 4-hydroksy^enylot4,3^Htean-rCifi-5- -yloalkenokarboksyilowego o wzorze jOgóLnym * 1, w którym podstawniki Ra i Rb sa niezalezne od. sie¬ bie i oznaczaja atom wodoru, girupe alkilowa o 23 1—6 atomach wegla lub grupe fenyibowa ewentu¬ alnie podstawiona chlorowcem lub grupa cyjanowa, z tym, ze gdy oba podstawniki Ra i Rb oznaczaja grupy alkilowe, calkowita liczba atomów wegla w obu grupach Ra i Rb razem wynosi 8 lub mniej, ZQ Re oznacza grupe hydroksylowa, n jest liczba cal- 140 482140 462 kowita 1, A oznacza grupe winylenowa, Y oznacza grupe polimetylenowa zawierajaca 2—5 atomów wegla, pierscien benzenowy B jest podstawiony grupa hydroksylowa, a podstawniki pierscienia dioksanowego w pozycjach 4 i 5 maja wzgledna konfiguracje cis, lub ich soli z zasada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny kation.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, to jest atomy wegla w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksanowego i moga ist¬ niec i byc wyodrebnione w postaci racemicznej i optycznie czynnej. Ponadto zwiazki o wzorze 1 istnieja i moga byc wyodrebnione w postaci od¬ dzielnych stereoizomerów E i Z. Wynalazek obej¬ muje swym zakresem postacie racemiczne, optycz¬ nie czynne, stereoizomery lulb ich mieszaniny zdol¬ ne do przeciwdzialania jednemu lub wiekszej licz¬ bie dzialan TXA2 i znane sa sposoby wytwarzania pojedynczych izomerów optycznych (na przyklad pnzez synteze z optycznie czynnych substiratów lub przez rozklad postaci racemicznych) i pojedynczych stereoizomerów E i Z (na przyklad przez chromato¬ graficzne rozdzielanie mieszanin) oraz sposób oz¬ naczania wlasnosci antagonistycznych TXA2 za po¬ moca standardowego testu, przedstawionego w dal¬ szej czesci opisu.W opisie symbole Ra, Rb, Re itd. sa stosowane do przedstawienia ogólnych rodników i nie maja zadnego innego znaczenia.Szczególnie cenna grupa Ra lub Rb, gdy oznacza ona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, jest to na przyklad gtrupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butyIowa, pentylowa, heksylowa. Gdy jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wo¬ doru, korzystne jest, aby drugi z tych podstawni¬ ków byl rozmiesizczony przestrzennie tak, aby mial konfiguracje wzgledna cis w odniesieniu do pod¬ stawników w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksano¬ wego. Szczególnie cenna grupa Y jest na przyklad grupa etylenowa, trimetyienowa lub tetrametyle- nowa. Szczególnie cennym pierscieniem benzeno¬ wym B jest grupa 2-hydroksyfenylowa. Korzystna grupa Y jest na przyklad grupa trimetyienowa.Korzystne jest, gdy sasiednie w stosunku do grupy winylenowej A atomy wegLa maja konfiguracje wzgledna cis, to jest konfiguracje Z.Do korzystnej grupy pochodnych kwasu wedlug wynalazku naleza te zwiajzki o wzorze la, w któ¬ rych (i) Ra i Rb sa niezalezne od siebie i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, (il) jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a drugi z podstawników oznacza grupe fe- nyfljowa, {iii) jeden z podstawników Ra i Rb ozna¬ cza atom wodoru, a drugi oznacza grupe alkilowa zawierajaca 5-^-6 atomów wegla, (iv) Re oznacza grupe hydroksylowa, i pierscien benzenowy B jest ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa znaj¬ dujaca sie w pozycji 2 i podstawniki w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksanowego maja wzgledna konfiguracje cis lub ich sole z zasada dostarcza¬ jaca fizjologicznie dopuszczalny kation.Do dalszej korzystnej grupy kwasów wedlug wy¬ nalazku naleza zwiazki o wzorze Ib, w którym (i) Ra i Rb oba oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, propylowe, butylowe lub (ii) Ra oznacza grupe alkilowa zawierajaca 3—6 ato¬ mów wegla, grupe fenylowa, ewentualnie podsta¬ wiona 1 lub 2 atomami chlorowca lub grupami 5 cyjanowymi, a Rb oznacza atom wodoru, pierscien benzenowy B oznacza grupe 2-hydroksyfenylowa, Ra i podstawniki w pozycji 4 i 5 pierscienia dio¬ ksanowego maja wzgledna konfiguracje cis i ato¬ my wegla sasiadujace z grupa winylenowa maja io wzgledna konfiguracje cis; lub sole tych zwiazków z zasada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny karhion.Korzystnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa na przyklad sole z metalami alkalicznymi i metalami' 15 ziem alkalicznych, takimi jak lit, sód, potas, ma¬ gnez i waprj, sole glinowe i amonowe i sole z ami¬ nami organicznymi lub zasadami czwartorzedo¬ wymi tworzacymi fizjologicznie dopuszczalne ka¬ tiony, takie jak sole z metyloamina, dimetyloamina, 20 trimetyloamina, etylenodiamina, piperydyna, mor- folina, pirolidyna, piperazyna, etanoloamina, tri- etanoloamina, N-metyloglukamina,, wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym i wodorotlenkiem benzylo- tzimetyloamoniowym. 25 Wedlug wynalazku zwiajzki o wzorze 1, w któ¬ rym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze* chroniona pochodna zwiazku o wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, a grupa hydroksylowa 30 zastapiona jest grupa (l-6C)-alkoksylowa, odalki- lowuje sie w znany sposób, taki jak ogrzewanie z tioetanolanem sodu w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dwumetyloformamid lub N,N'-dwumetylopro- pylenornocznik. 35 Warunki usuwania grup zabezpieczajacych zaleza od rodzaju tych grup. I tak, gdy jest to grupa me¬ tylowa lub etylowa (zwiazkiem wyjsciowym jest odpowiedni metoksy lub etdksy zwiazek o wzorze 1), proces usuwania tej grupy mozna prowadzic na 40 przyklad przez ogrzewanie z tioetanolanem sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-di- metylofiormamid, w temperaturze podwyzszonej, na przyklad 90—160°C.Stosowane chronione pochodne mozna wytwarzac 45 na przyklad droga reakcji aldehydu o wzorze 2, w którym pierscien benzenowy B zawiera podsta^ wnik hydroksylowy chroniony grupa trimetylosyli- lowa, grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupa acylowa, z reagentem Wittiga o wzorze 3 50 w sulfotlenku dwumetylowym lub ozterowodoro- furanie w temperaturze 15—35°C. Sposób wytwa¬ rzania aldehydów o wzorze 2 ilustruja schematy 1 i 2, w których podstawniki maja znaczenie wyzej podane.W schemacie 1 stosuje sie nastepujace reagenty: H (i) NaOEt, EtOH, bromek allilu, (ii) LiAlH4 lub LiBH4, THF, (iii) p-TsOfr, RaRb. CO albo RaRb.C (OMe)2, (iv) ZnBH4, EtA (v) 03, CH-jCHz, potem Ph3P; albo Os04, NaJ04, t-BuOH, HzO, (vi) NaH, DMSO, BrCHzCH (OMe)2, (vii) H+, HzO; R ozna- 60 cza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, np.Me lub Et.W schemacie 2 stosuje sie nastepujace reagenty: (i) B2H6; potem H2Q2, (ii) chlorochromian pirydy- niowy, CH2C12; albo DCCJ, DMSO, pirydyna, TPA, C5 (iii) NaBH4, EtOH, (iv) p-TsCl, pirydyna; potem140 462 6 NaJ, aceton, H, (v) 1,3-ditian, dwuizopropyloamidek litu, THF, —78°C, (vi) azotan cerowo-amonowy, 0°C.Procesy te obejmuja selektywne przeksztalcenie grup funkcyjnych, znane w syntezie zwiazków o analogicznej budowie, takich jaik pircistaiglandyny i ich analogi i zwykle stosuje sie waonunki reakcji podobne do znanych. Na przyklad, gdy zwiazek zawiera podstawniki alkilotdo, wówczas stosuje sie odpowiednia kolejnosc, aby uniknac niewlasciwego etapu utleniania (mp. etap (v) na schemacie 1 i etap (vi) jaa schemacie 2). Podobnie stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym podstawnik hy¬ droksylowy w pierscieniu benzenowym B jest za¬ bezpieczony, na przyklad jako jego eter trimetylo- sylilowy. Podobnie, gdy w pierscieniu benzenowym B znajduje sie podstawnik acyloksylowy, mozna go otrzymac przez etylowanie odpowiedniej pochodnej hydroksylowej o wzorze 2 stosujac konwencjonalny proces jako etap koncowy przed reakcja Wittiga.Gdy w procesie stosuje sie wodny kwas o wzorze 1, w trakcie reakcji tworzy sie woda. W takich przypadkach szczególnie korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dfcykloheksylokarbadiimidu, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika na przyklad tetrahydrofuranu, acetonu, chlorku metylenu lub l,2^dimetoksyetaou, w temperaturze w zakresie 10—50°C, lecz korzystnie w tempera¬ turze pokojowej lub zblizonej do tej temperatury.Odpowiednia reaktywna pochodna kwasu o wzo¬ rze 1 jest na przyklad chlorek, bromek, bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik z kwasem mrówko¬ wym lub azydek, które mcona otrzymac z kwasu znanym sposobem. Gdy w procesie stasuje sie taka pochodna, nie potrzeba stosowac zadnego dodat¬ kowego srodka wiazacego wode, a alkanol o 1—6 atomach wegla dogodnie stosuje sie w duzym nad- miairze, ewentualnie rozcienczony odpowiednim roz¬ cienczalnikiem lub rozpuszczalnikiem, takim jak eter, na przyklad tetrahydrofuran lub 1,2-dime- toksyetan.Zwykle, gdy stosuje sie reaktywna pochodna zwiazku o wzorze 1, nie jest konieczne stosowanie zadnego zewnetrznego ogrzewania. Gdy pozadana jest sól zwiazku o wzorze 1 wytwarza sie ja przez reakcje z odpowiednia zasada dostarczajaca fizjo¬ logicznie dopuszczalny kation lub w inny znany sposób. Gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1, prowadzi sie proces stosujac optycznie czynny zwiazek wyjsciowy. Racemiczna postac tego zwiazku mozna tez poddac reakcji z optycznie czynna postacia odpowiedniej zasady, na przyklad efedryny, wodorotlenku N,N,NHtrimetylo^ (l-fenyloetylo)amoniowego lub 1-fenyloetyloaiminy, a nastepnie po konwencjonalnym rozdzieleniu tak otrzymanej mieszaniny diastereoizomerrycznej soli, na przyklad przez krystalizacje frakcyjna z odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkanol o 1—4 atomach wegla, optycznie czynna postac zwia¬ zku o wzorze 1 mozna wydzielic przez dzialanie kwasem w znany sposób, na przyklad kwasem sol¬ nym. Zwiazki posrednie o wzorze 2 i o wzorze 7 okreslone powyzej sa zwiazkami nowymi.Jak zaznaczono wczesniej, zwiazki o wzorze 1 wskazuja wlasnosci antagonizowania jednego lub wiecej dzialan TXA2, na przyklad niektórych dzia¬ lan na plytki krwi, uklad naczyniowy i/lub pluca. 5 Antagonizm mozna przedstawic w jednym z nas¬ tepujacych testów: (a) Standardowy model aortalny królika obmyslony przez Pipera i Vane'a (Nature, 1969, 233, 25—35) stosujac jako agoniste swiezo sporzadzona próbke 10 TXA2, wywolany przez dodanie 25 /*g kwasu ara- chidenowego do 250 fn osocza królika bogatego w plytki z dodatkiem cytrynianu i pozostawienie mieszaniny do skupienia sie przez 90 sekund przed uzyciem; if (b) standairdowy test skupienia plytek krwi oparty na opisanym przez Borna (Nature, 1962, 194, 927—929) i obejmujacy pomiar hamowania przez badany zwiazek skupienia sie osocza ludzkiego bo¬ gatego w plytki z dodatkiem cytrynianu induko- 2« wanego przez submaksymalne stezenie kwasu ara- chiidenowego (w zakresie 25—100 ^g/ml); i (c) standardowy test na zwezanie oskrzeli obejmu- ' J^cy pomiar hamowania przez badany zwiazek zwe¬ zania oskrzeli indukowanego w modelu swinki 26 morskiej Konzett-Rosalera (zmodyfikowanym przez Colliera i Jamesa, Brit. J.Pharmacol., i967, 30, 283—307), przez podawanie dozylne srodka nasla¬ dujacego TXA2, U46619 w ilosci 1,5 ^g/kg.Dla ilustracji zwiazek o wzorze 1 — kwas 5(Z)- 30 -7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan - cis-ylo) hepte- nowy posiada nastepujace wlasciwosci w powyz¬ szych testach: (a) pA2 6,28 (b) IC50 okolo 6,7 * 10-5M 35 (c) 90% redukcji zwezania oskrzeli przy dawce 5 mg/kg. i. v.Na ogól inne zwiazki o wzorze 1 wykazuja po¬ dobny lub lepszy poziom aktywnosci w tescie (a) (pA2 5,0) i w co najmniej jednym z testów (b) i (c) 4Q bez znaczacej toksycznosci przy dawce aktywnej stosowanej w tescie (c).Antagonizm dzialania TXA2 na uklad naczyniowy mozna przedstawic w nastepujacy sposób: Samce szczurów (Alderley Park strain) znieczula 41 sie pentabarbitalem sodu i kontroluje cisnienie krwi w tetnicy szyjnej. Srodek nasladujacy TXA2 znany jako U46619 (R. L. Jones i immi, Chemistry, Biochemistry and Pharmaoological Activity of Prostanoide, wyd. S. M. Roberts i P. Scheinmann, 50 str. 211; Pergamon Press, 1979) podaje sie dozylnie poprzez zyle szyjna i ED5o (dawka konieczna do wytwarzania 50% maksymalnego dzialania nadcis- nieniiowego) ustala sie (n=3). Wartosc ED5o dla U46619 jest zblizona do 5 jug/leg. Nastepnie badany gs zwiazek podaje sie albo dozylnie przez zyle szyjna albo doustnie przez rurke beezposrednio do zoladka i zwierze sprowokowano dawka ED5o zwiazku U46619, piec minut po podaniu badanego zwiazku, a nastepnie kolejno po kazdych dziesieciu minu- 60 tach az do chwili, gdy nadcisnieniowe dzialanie zwiazku U46619 nie jest dluzej blokowane.Dla zilustrowania w tym tescie lewoskretna po¬ stac kwasu 5(Z)-i(2,2-dietylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo)heptenowego wykazuje znaczaca reduk- 65 cte (30%) nadcisnieiniowego dzialania zwiazku140 462 7 8 U46619 nasladujacego TXA2 przez 120 minut po do¬ ustnym podaniu dawki 50 mg/kg. Jednakze korzy¬ stne zwiazki o wzorze 1 wykazuja znaczace zmniej¬ szenie nadcisnieniowego dzialania U46619, na przy¬ klad przez co najmniej 60 minut po dozylnym po¬ daniu dawki 10 mgylkg lub mniejszej bez zadnych znaków toksycznosci tej dawki aktywnej.Jak zaznaczono juz wczesniej, zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do zapobiegania lub leczenia cho¬ rób lub niepomyslnych stanów u zwierzat cieplo- krwistych, w których pozadane jest antagonizo¬ wanie jednego lub wiecej dzialan TXA2. Zwiazki o wzonze 1 w tym celu mozna podawac doustnie, doodbytniczo, dozylnie, podskórnie, domiesniowo lub przez inhalacje tak, aby dawka 0,5—20 mg/kg byla podawana do czterech razy dziennie zmienia¬ jac sie ze sposobem podawania, stanem, wielkos¬ cia i wiekiem pacjenta.Zwiazki o wzonze 1 zwykle sa stosowane w po¬ staci kompozycji farmaceutycznej zawierajacej zwiazek o wzorze 1 lub jego sól okreslona powyzej razeni z farinaceuityciznie dopuszczalnym rozcien¬ czalnikiem lub nosnikiem. Takie kompozycje moga. stanowic rózne dawki. Na przyklad moga byc w postaci tabletek, kapsulek, roztworów iufb zawiesin do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniiczego; w postaci jalowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania dozyl¬ nego lub domiesniowego; w postaci aerozoli roz¬ tworów do rozpylania lub zawiesin do podawania pnzez inhalacje i w postaci proszków razem z far¬ maceutycznie dopuszczalnymi, obojetnymi, stalymi rozcienczalnikami takimi jak laktoza do podawania przez wdmuchiwania.Kompozycje farmaceutyczne mozna wytwarzac konwencjonalnymi metodami stosujac farmaceuty¬ cznie dopuszczalne rozcienczalniki lub nosniki zna¬ ne do tego celu. Tabletki i kapsulki do podawania doustnego moga byc formowane dogodnie z powlo¬ ka jelitowa, na przyklad z octainoftalanu celulozy, aby zmniejszyc kontakt skladnika aktywnego o wzonze 1 z kwasami zoladkowymi. Kompozycje farmaceutyczne moga równiez zawierac jeden lub wieksza ilosc srodków znanych i cennych w cho¬ robach lub stanach, które beda poddane dzialaniu, na przyklad znane inhibitory agregacji plytek, srod¬ ki antynadcisnieniowe, beta-adrenergiczne srodki blokujace lub srodki rozszerzajace naczynia moga znajdowac sie w kompozycjach farmaceutycznych wedlug wynalazku stosowanych do leczenia chorób serca lub naczyn. Podobnie antyhistamina, steroidy takie jak dipropionian beclometazonu, cromoglikat sodu, inhibitor fosfadiesteraza lub betaadrenergicz- ny stymulant moga byc obecne w kompozycjach faianmaceutycznych stosowanych do leczenia chorób plucnych. , Ponadto zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane jako narzedzia farmakologiczne w roz¬ woju i standaryzacji systemu badan do oceny dzia¬ lania TXA2 na zwierzetach laboratoryjnych takich, jak koty, psy, króliki malpy szczury i myszy, jako czesc badan nowych srodków terapeutycznych.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane ze wzgledu na ich wlasnosci antagonistyczne TXA2 jako pomagajace w utrzymaniu zywotnosci krwi i naczyn krwionosnych u zwierzat cieplokrwistych poddanych sztucznemu, pozaustrojowemu obiegowi, na przyklad podczas transplantacji konczyn lub narzadów. Stosowane do tego celu zwiazki o wzo- s rze 1 lub farmakologicznie dopuszczalne sole sa podawane tak, aby osiagnac równomierne stezenie w zakresie 0,5—50 mg/l w krwi.Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przy¬ kladach wykonania nie ograniczajacych jego za¬ kresu, w których jesli nie podano inaczej, to: (i) odparowanie prowadzi sie jako odparowanie ro¬ tacyjne pod próznia; (ii) operacje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej, w zakresie 18—26°C; (iii) kolumne chromatograficzna wykonano z Merck Kieselgel 60 (aort. 7734) stosujac okolo 50—70 g Si02 na gram próbki i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na Merck 0,25 mm Kieselgel 60F 254 plates (art. 5715); ma¬ terialy otrzymano z firmy E. Merck z Darmstadt w RFN; (iv) wydajnosci podano tylko dla ilustracji i nie zawsze sa one maksymalne; (v) widmo NMR oznaczano przy 90 MHz w CDC13 stosujac tetrametylosilan (TMS) jako wzorzec wew¬ netrzny i wyrazano jako przesuniecie chemiczne (wartosci delta) w stosunku do TMS stosujac nas¬ tepujace skróty do oznaczania wazniejszych pików: s - singlet, m - multiplet, t- - triplet, br - szeroki, d - dublet.Gdy wartosc pojedynczego przesuniecia chemicz¬ nego jest dana dla multipletu (m) odpowiada to centralnemu punktowi sygnalów tworzacych mul¬ tiplet; (vi) wszystkie koncowe produkty wyodrebniano jato racematy i (vii) te zwiazki o wizorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe winylenowa moga zawierac 3—5% wagowych stereoizomeru E.Przyklad I. Porcje 2,1 ml 0,5 M roztworu tioetanolanu sodu w N,NHdimetyloformamidzie do¬ dano w atmosferze azotu do 104 mg kwasu 5(Z)- -7-[2,2-dimetylo-4^(2-metoksyfenylo)-l,3-dioksan-cis- -5-ylo] heptenowego. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1,1 godzimy, a nastepnie rozcienczono woda z lodem do objetosci 25 ml.Wodny roztwór zakwaszono do ,pH 4 kwasem oc¬ towym i ekstrahowano octanem etylu (2X15 ml).Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad MgS04 i odparowano. Otrzymany olej oczyszczano przeiz chromatografie kolumnowa na 12 g krzemionki eluujac kolumne mieszanina toluen (octan etylu) kwas octowy (80:20:2 obj./obj.).Otrzymano 25 mg kwasu 5(Z)-7-[2,2-dimetylo-4-(2- -hydroteyfenylo)-l,3-oloksan-cis-5-ylo]hepitenowego w postaci oleju; NMR: 1,50 (5H, s), 2,22 (9H, m), 3,97 (2H, m), 5,31 (3H, m), 6,98 (4H, m) i 8,38 (2H, s) ppm.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie z wydajnoscia 59% jako substancje stala o temperaturze topnienia 112—114°C droga reakcji [2,2-dwumetylo-4-(2Hme- toksyfenylo)-l ,3-dioksan-cis-5-ylo]-acetaldehydu (A) z ylidenu otrzymanym przez reakcje bromku (4- -karboksybutylo)-trifenylofosfoniowego z dimsylem sodu (sól sodowa siulfotlenku dwumetylowego) w suchym DMSO, po czym mieszanine poddaje sie 15 20 25 30 35 40 45 50 15 609 140 462 10 konwencjonalnej obróbce, a surowy produkt oczy¬ szcza sie droga chromatografii kolumnowej.Acetaddehyd A otrzymuje sie jako olej o dosta¬ tecznym stopniu czystosci droga ozonolizy (4,5-cis)- -5-,allilo-2,2-dw!umetylo-4-(2-imetoksyfenylo)-l,3-dio- ksanu, który z kolei otrzymuje sie jako substancje stala o temperaturze topnienia 77—79°C w sposób przedstawiony w schemacie 1, wychodzac z 3-(2- metoiksyfenylo(-3-ofcsopropiionianu etylu z posred¬ nim utworzeniem 2-alliflo-3-(2-metoksyfenylo)-3- oksopropionianu etylu jako oleju, NMR: 1,17 (3H,m), 2,69 (2H,m), 4,10 (6H,m), 5,00 (2H,m), 5,81 (lH,m), 6,95 (2H,m), 7,38 (lH,m) i 7,51 (lH,m) ppm.Przyklad II. 700 mg kwasu 5~(Z)-7^(2-fenylo- -4-o-metoksyfenylo-l ,3-dioksano-cis-5-ylo)- hepteno- wego rozpuszcza sie w 15 ml N^-dwuimetylopro- pylenomociznika (DMPU) i dodaje 0,52 g 50% wag./ /wag. dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym.Mieszanine miesza sie i chlodzi do temperatury ponizej 10°C, po czym dodaje 0,8 ml etanotiolu. Po zakonczeniu wydzielania gazu mieszanine ogrzewa sie w atmosferze argonu w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 80—90°C. Ochlodzona mieszanine rozcien¬ cza sie 50 ml wody, przemywa 50 ml chlorku me¬ tylenu i zakwasza do pH 4—5 kwasem octowym.Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu (2X5 ml), ekstrakty przemywa nasycona solanka (MgS04) i odparowuje. Uzyskany olej oczyszcza sie droga rzutowej chromatografii kolumnowej na 20 g zelu krzemionkowego i eluuje 20% obj./obj. octanem etylu w toluenie (zawierajacym 1% obj. kwasu octowego) i otrzymuje 4?0 mg kwasu 5(Z)-7-(2-fe- nylo-4r-ojhyidroksyfenylo-l,3-diolksano-cis-5-ylo)-he- ptenowego w postaci bezbarwnego oleju; NMR: 1,24 (2H, t), 1,78 (4H, m), 2,25 (2H, t), 2,71 (1H m), 4,22 (2H, q), 5,35 (3H, m), 5,7 (1H, s) i 7,35 (9H, m).Materia} wyjsciowy otrzymuje stie w sposób nas¬ tepujacy: Roztwór 424 mg benzaldehydu, 696 mg kwasu 5(Z)-7-(2,2-dwumetylo-4-o-metoksyfenylo- -l,3-dioksan-cis-5-ylo)-heptenowego i 5 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 14 ml bezwodnego toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze 100—105°C w ciagu 2 godzin. Ochlodzona miesza¬ nine reakcyjna oczyszcza sie droga chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym (20 g), eluujac 5ia/o obj./obj. etanolu w chlorku metylenu, otrzymu¬ jac 700 mg kwasu 5(Z)-7-(2-fenylo-4-(2-metoksyfe- nylo-l,3-dioksano-cis-5-ylo)-heptenowego w postaci bezbarwnego oleju; NMR: 2,05 (9H, m), 3,82 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,35 (3H, m), 5,72 (1H, s) i 7,20 (9H, m).Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, lecz wychodzac z kwasu 5(Z)-7- -(2^m-bromofenyk-4-onmetoksyfenylo)-1,3-di oksano- -cis-5-ylo)-heptenowego (A), otrzymuje sie kwas 5 (Z) - 7 - (2nm-bromofenylo-4-o-hydroksyfenylo-l,3- dioksano-cis-5-ylo)-heptenowy w postaci bezbarw¬ nego oleju; NMR: 1,65 (2H m), 1,77 (1H m); 1,93 (1H, m), 2,00 (2H, m), 2,30 (2H t), 2,70 (1H, m), 4,12 (2H bd), 4,27 (1H, bd), 5,25—5,45 (2H, m), 5,45 (1H, d), 5,68 (1H, s) i 6,8 — 7,7 (9H, m).Wyjsciowa substancje (A) wytwarza sie w spo¬ sób wyzej opisany, lecz stosujac m-bromoibenzal- dehyd zamiast benzaldehydu i otrzymuje sie bez¬ barwny olej; NMR: 1,50 (6H, m), 2,24 (2H, t), 2,52 (1H, m); 3,80 (3H, s), 4,15 (2H, bs), 5,00 — 5,44 (3H), 5,64 (1H, s) i 6,73 — 7,75 (8H, m).Przyklad IV. Roztwór 500 mg kwasu 5(Z)- -7-) [2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenylo-2-metylo-l,3-dio- 5 ksan-cis-5-ylo)-heptenowego w 5 ml suchego DMPU wprowadza sie do mieszanego roztworu 756 mg tio- etanolu sodu w 15 ml suchego DMPU i miesza¬ nine ogrzewa w temperaturze 140°C w ciagu 1 go¬ dziny w atmosferze argonu. Mieszanine chlodzi sie io do temperatury pokojowej i wprowadza do 120 ml mieszaniny wody z lodem. Mieszanine wodna eks¬ trahuje sie dwuchlorometanem (3X50 ml), zakwasiza do wartosci pH 3 za pomoca 2M kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu (3X50 ml). Polaczone 15 ekstrakty przemywa sie woda (2X50 ml), nasycona solanka (2x50 ml), po czym suszy nad MgS04 i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Uzyskany olej oczyszcza sie za pomoca chromatografii rzutowej, eluujac ukladem toluen (octan etylu) kwas octowy (80:20:2 20 obj./obj.) i otrzymuje kwas 5(Z)-7-) [2,4,5-cis]-4-o- -hydroksyfenylo-2Hmetylo-l,3^dioksan-5-ylo)-hepte- nowy w postaci oleju, który krystalizuje po od¬ staniu, dajac 430 mg produktu o temperaturze top¬ nienia 93—93,5°C; NMR (90 MHz): 1,43 (3H, d), 25 J= 6Hz), 1,74 (6H, m), 2,27 (2H, t, J=7Hz), 2,55 UH, m), 3,85 (1H, dm, J = 12Hz), 4,10 (1H, d, J= = i2Hz), 4,87 (lH,g, J^5Hz), 5,3 (3H, m), 7,0 (4H, m), 8,54 (2H, b).Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na- -o stepujacy: (i) Roztwór zawierajacy 51,6 g (4,5-cis)- -5-allilo-4-o-metoiksyfenylo^2,2-.dwurnetylo-l,^-diok- sanu, 120 ml wody i 5,3 ml 2M kwasu solnego w 400 ml ozterowodorofiuranu (THF) ogrzewa sie, mieszajac, w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. 35 Mieszanine wprowadza sie do 1000 ml wody i nas¬ tepnie ekstrahuije , eterem (3x500 ml). Polaczone ekstrakty przemywa sie woda (2x250 ml); i solanka (2x250 ml), suszy nad MgSC4 i odparowuje, otrzy¬ mujac 43,69 g erytro-2-ialliilo-l-CHmetofesyfen^o-l,3- 40 -propanodiolu w postaci krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnieniaj 59—60°C; NMR: 2.05 (3H, m), 2,65 (2H, s), 3,70 (2H, m), 3,84 (3H, s), 5.06 (3H m), 5,78 (1H, m) 6,93 (2H, m), 7,25 (1H; td, J = 7, 2Hz), 7,42 (1H, dd, J=7,2Hz). / 45 (ii) Roztwór 5,0 g erytro-2-allilo-:l-OHmeftofksyfe- nylo-l,3-propanod:olu w 25 ml 1,1-dwuetoksyetanu traktuje sie 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego i miesza pnzez 2 godziny w temperaturze pokojo- wej. rjastepniie dodaje sie 100 ml ,eteruv Roztwór 50 eterowy przemywa sie nasyconym roztworem kwas¬ nego sodu (2x50 ml), a nastepnie solanka (2x50 ml), .sujsay (MgSCU) i odparowuje rozpusaczalnilk..Uzys¬ kany olej oczysizcza sie droga chromatografii rau¬ towej, eluujac toluenem. i otrzymuje 3,56 g P4- 55 -5-cis] - 5^allilc^4-oHmeitoksyfenylo-2-metyLo-l,3-dio- ksanu w postaci klarownego oleju; NMR (90 Hz): 1,51 (3H, d, J=6Hz), 1,87 ,(2H, m), 2,44 ?(1H, m), 3<86 (3H, s), 3,98 (1H, dm, J=12Hz), 4,20 (1H, dd, J = =12, 2Hz), 5,00 (3H, m), 5,26 (1H, d, J=2Hz), 5,63 60 (1H, m), 6,89 1(H, dd, J=8, 1,5 Hz), 7,00 (lll, td, J = 7, 1,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7,44 (1H, td, J=8, 2Hz). (iii) Przez roztwór 3,43 g [2,4,5-cis]-5-iaIlilo-4-o- metoksyfenylo-2-metylo-l,3-dioksanu w 100 ml dwu- c5 chlorometanu przepuszcza sie ozon w temperaturze140 462 11 12 —78°C az do (momentu utrzymywania sie niebies¬ kiego zabarwienia. Nastepnie przez roztwór prze¬ puszcza sie argon, az do odbarwienia. Do roztworu dodaje sie roztwór 5,50 g trójfenylofosfiny w 10 ml dwuchlórometanu i mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i zestawia na noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika dodaje sie 100 ml eteru i odsacza nierozpuszczalny tlenek trójfe- nylofosfiny. Przeisa.cz odparowuje sie. Otrzymany olej oczyszcza sie droga chromatografii rzutowej, eluujac 25% obj./obj.. octanu etylu/heksanu i otrzy¬ muje 3,00 g ([2,4,5-cis]-4-c-metoksyfenylo-2-imety- lo-l,3-dioiksan-5-ylo)-acetaldehydju w postaci bez¬ barwnego oleju; NMR: (90 MHz); 1,38 (3H, d, J= =5Hz), 2,52 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,91 (1H; q, J=7Hz), 5,16 (lH,bs), 6,80 (1H, bd J=9Hz), 6,94 (1H, bt J"=9Hz), 7,18 (1H, dd J = 8, 2Hz), 7,40 (1H, din J =8Hz), 9,50 (1H, s). (iv) Roztwór 3,0 g ([2,4,5-crs]-4-o-metoksyfenylo- -2-metylo-l,3-dioksan-5-ylo)-acetaldehydu w 20 ml suchego C2terowodoro*urianu dodaje sie w atmos¬ ferze argonu, mieszajac i chlodzac lodem, do roz¬ tworu yjadui otrzymanego z 13,29 g bromku. (4-kar- boksybftiLyIo)-4ffóifenyiotfosfoniowego i 6,72 g III-rz. butanolami potasu w 100 ml suchego czterowodo- rofuranu* Mieszanine miesza sie w ciagu X godziny w temperaturze 4°C, a nastepnie przez noc w tem¬ peraturze pokojowej, po czym wprowadza do 200 ml wody z lodem. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie eterem (£X75 ml). Faze wodna zakwasza sie do wartosci jpH=4 za pomoca 2M kwasu solnego i ek¬ strahuje eterem (3x100 mi). Polaczone ekstrakty przemywa sie woda (2x100 ml) i nasycona solanka (1x100 ml), siuiszy nad MgSC4 i odparowuje, uzys¬ kujac zólty olej, który oczyszcza sie droga chro¬ matografii rzutowej, eluujac ukladem toluen/octan etyluykwas octowy (80:20:2 obj./obj.) i otrzymuje 3,65 g kwasu 5 -2nmetyiLo-l,3^ioksian-5-ylo)-heptenowego w postaci bezbarwnego oleju; NMR (90 MHz): 1,40 (3H, d J=*6Hz), 1,84 <6H, m), 2,32 (2H, t J=7Hz), 2,44 (1H, m), 3,68 (3H, s, 4,04 (2H, bs), 4,98 (1H, q J =7Hz), 524. (1H, d=2Hz), 5,34 (2H, m), 6,88 (1H, dd J=8, 1,5 Hz), 7,02 (1H, td J=8, 1,5 Hz), 7,26 (1H, m), 7,46 (1H, m), 9,18 (2H, 6).Przyklad V. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do przykladu IV, lecz wychodzac z 726 mg kwasu 5(Z)-7h([2,4,5 - cis]-4r-OHmetoksyfenylo-2-buity- lo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)-heptenowego (B), otrzymuje sie 623 mg kwasu 5 fenylo-2-buitylo-l,3^dioksan-cds-5-ylo) - heptenowego w postaci blado zóltego oleju; NMR (200 MHz): att (3H, t, J=7Hfc), 1,38 (4H, m), 1,66 (5H, m), 1,91 em, m), 2g28: (2H t J=7Hz), 2;fll (1H, m), 3,89 (1H, cm J*=12 Ifeft *,W m, dd J=12, 1,5 Hz), 4,76 (1H, t, J=5H2^ 5,22;-(«; d J=3Hz), 5,33 (2H, m), 6,87 (3H, m), 7/17 (1H, m), $23 (1H, b).Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nas¬ tepujacy: Zawiesine 1,0 g kwasu, 5-(Z)-7-(2,2-dwu- metylb - 4 -o - me4oksyfenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo) - -heptenowego w 2,0 ml aldehydu walerianowego traktuje sie 5 mg kwasu p-toluenosuifonowego i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze; poko¬ jowej, po czym; dodaje 30 ml eteru. Roztwór ete¬ rowy ekstrahuje sie 0,5 M roztworem wodorotlen¬ ku potasu (3x25 ml)/ Polaczone ekstnatoby, wodne zakwasza sie do wartosci pH<=3 kwasem solnym i ekstrahuje eterem {3x30; mtl). Ekstrakty te prze¬ mywa sie woda (2x5(1 ml) i. nasycona; solanka: (1x30 ml), suszy (MgSQ4) i odparowuje rozpuszczainik.' Pozostalosc oczyszcza sie, droga sredniocisnieniowej chromatografii cieczowej, eluujac ukladem heksan/ /octan etylu/kwas octowy (80:20:1 obj./obj.) i otrzymu¬ je 0,87 g kwasu 5-(ZM-) [2,4,5-cis]-4-o-metaksyfeny- lo 2-butylo-l,3-rdioksan-cis-5-ylo)-heptenawego w postaci bezbarwnego oleju; NMR: (90 MHz): 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,48 (9H, m); 1,90 (3H, m), 2,27 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,98 (2H m), 4,77 (1H, t, J= 5 Hz), 5,27 (3H, m), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (4H, m). 20 30 35 45 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów 4-hydrolksyfenylo-l,3rdicteanHcis-5-ylQ^alkBno- karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w któryrn Ra i Rb sa niezalezne od siebie i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o k—6 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona chloro- wcemi lub grupa cyjanowa z tym, ze gdy oba pod¬ stawniki Ra i Rb oznaczaja grugpy alkilowe, cal¬ kowita liczba atomów wegla w obu grupach Ra i Rb wynosi 8 lub mniesj; Re oznacza, grupe hy¬ droksylowa, n jest liczba calkowita.: 1, Al oanacza grupe winylenowa, Y oznacza grupe polimetylenowa zawierajaca 2—5 atomów wegla, pierscien benze¬ nowy B jest podstawiony grupa, hydroksylowa, a podstawniki pierscienia diioiksanowejgo w pozycjach 4 i 5 maja wzgledna konfiguracje cis, lub. ich soli z zasada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, ze chroniona pochodna zwiazku o wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, a gtrupa hydroksylowa zastapiona jest grupa (1—6C)-alkoksylowa, odalkilo- wuje sie w znany sposób taki, jak ogrzewanie ztio- etanolanem sodu w rozpuszczalniku takim, jak N,N- -dwumetyloformamid, lub N,N'-dwumetylopropyle- nomocznik, po czym gdy pozadana jest sól zwiazku o wzorze 1 zwiazek ten* poddaje sie reakcji z odpo¬ wiednia zasada dostarczajaca fizjologicznie dopusz¬ czalny kation, a gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1, prowadzi sie proces sto¬ sujac optycznie czynny zwiazek wyjsciowy lub race- miczna postac zwiazku o wzorze 1 poddaje sie re¬ akcji z optycznie czynna postacia odpowiedniej zasa¬ dy organicznej, a nastepnie po rozdzieleniu tak otrzymanej mieszaniny diastereoizomeryeznej soli wydziela sie zadana optycznie czynna postac zwiaz¬ ku o wzorze 1 przez dzialanie kwasem. 2. Sposób wedlug zastrtz. 1, znamienny tym, ze metoksylowa lub etoksylowa pochodna zwiaztau o wzorze 1 poddaje sie reakcji jz tioe/tanolanem sodu w N,N-dwumeityloformamidzie lub N;fiF-dwumety- lopropylenomoczniku w temperaturze 0O«—160?C.140 462 ,./?\ -(CH.;,,.m Y.CO.Rc 7 ij Rb J I' B WZÓR O' I Ra^7X0' Ru (CH,L.CHO ¦2'n WZÓR 2 0- ^/CH2-CH-CH.fCH2tC0.Rc V7^0' R7b II B WZORIa CK ^a^O-Y^ WZÓR 1L WZÓR 6a HO- *0H V WZÓR 6b (PI-i)3P = CH.Y.C0-'K+ WZÓR 3 RO..Cx O [| B WZÓR 4 p o r O II b WZÓR 5 WZ0R7140 462 f?07C OMe OMe kr ~C02H OH WZÓR 8 WZÓR A WZÓR 9 Rcrpo" 1b xCMe OBut WZÓR B WZÓR 10 WZÓR A WZÓR 5 I iv) lvu R02CN^\/0Me | ^OMe WZOR 8 (ivWi SCHEMAT 1 cz.1.WZOR 9140 462 WZÓR 6a O RcfK R WZÓR 10 WZÓR 2 (n=1, SCHEMAT 1cz.2.O Ra-7^0 R.^ W7CR 7 li) WZÓR 2 (n=1) im) CT Ra ro Ru kn-^v^^ "CM WZÓR 11 CH2OH WZÓR 12 (iv) SCHEMAT 2 cz 1140 462 l!U (IV) R^-k o^N CHO a 1^0' R. || B I WZÓR 2 (n-2) CH-J SCHEMAT 2 cz.2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 558 (85+15) 12.8? Cena 130 zl PL PL PL

Claims (1)

1.