CS245795B2

CS245795B2 - Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids

Info

Publication number: CS245795B2
Application number: CS847257A
Authority: CS
Inventors: Andrew G Brewster; William R Caulkett
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1982-05-12
Filing date: 1983-05-12
Publication date: 1986-10-16
Also published as: PH21691A; CA1258464A; CY1453A; ES8608507A1; ES8700249A1; EP0094239B1; ZW10083A1; CS245783B2; SU1277893A3; PL140462B1; GR78138B; ES528577A0; PT76684B; SG57088G; HU198705B; ES8407038A1; ES528576A0; DK211883A; ES528575A0; CA1268772A

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových l,3-dioxan-5-ylalkenových kyselin a jejich derivátů, které antagonizují jeden nebo několik typů účinku thromboxanu Аг (dále TXA2), a jsou cennými terapeutickými činidly.

Je známo, že TXA2, je účinným činidlem působícím shlukování krevních destiček a silným vasokonstrikčním prostředkem. TXA2 je rovněž silným činidlem způsobujícím smrštění (konstrikci) hladkého svalstva v průduškách a průdušnici. TXAž se tedy může podílet na široké paletě chorobných stavů, jako je například ischemická choroba srdeční, jako infarkt myokardu a angina, cerebrovaskulární choroby, jako přechodná mozková ischemie, migréna a mrtvice, periferní vaskulární choroby, jako je atherosklerěza, mikroangiopathie, hypertenze a poruchy krevní srážlivosti na základě nerovnováhy lipidů, a plicní onemocnění, jako plicní embolie, bronchiální astma, bronchitida, penumonle, dysponea a rozedma. V souhlase s tím je možno očekávat, že sloučeniny antagonizující působení TXA2 budou terapeuticky účinné co do prevence nebo léčby některé nebo několika výše zmíněných onemocnění, nebo libovolných jiných chorobných stavů, u nichž je žádoucí antagonizování účinků TXA2.

Určité 4-substituované l,3-dioxan-trans-5-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým příkladem je sloučenina vzorce A

OH (a) jsou známé (viz britský patent č.2046 733’) jakio inhibitoiry enzymu, odpovědného za. syntézu TXA?. Obdobně je známo, že určité 6-alkinyl-l,3-dioxan-cis-4-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým představitelem je sloučenina vzorce В

(в)

4 5 7 9 S kde

Bu^l znamená terc.butylovou skupinu, inhibující různé enzymy uplatňující se při biosytéze a odbourávání arachidonové kyseliny (Fried a spol., Adv. Prostaglandln and Thromboxane Research, 1980, 6, 427—436). Pro žádnou z těchto skupin 1,3-dioxanylalkenových kyselin však nebylo popsáno, že by působily antagonisticky vůči účinkům TXA2.

Nyní bylo zjištěno, že nové, chemicky odlišné 4-substituované l,3-dioxan-5-ylalkenové kyseliny a jejich deriváty, obecného vzorce I

neočekávatelně vykazují schopnost antagonizovat jeden nebo několik účinků TXA2.

V souhlase s tím vynález popisuje způsob výroby derivátů 4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenových kyselin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž

Ra a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou až 3 atomy halogenů, pentafluorfenylovou skupinu, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina, popřípadě nesoucí až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylenoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkanyloskupiny se Э až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím, že pokud oba symboly Ra a Rb znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, pak celkový počet uhlíkových atomů v obou těchto symbolech společně je nejvýše 8, nebo Ra a Rb společně tvoří polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,

A představuje ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,

Y znamená polymethylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh В popřípadě nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou navzájem v poloze cis, a soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxyskupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně dva asymetrické atomy uhlíku (tj. uhlíky Ci а C5 dioxanového kruhu) a mohou tedy existovat a být izolovány v racemické formě nebo v opticky aktivních formách. Mimoto ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž A představuje vinylenovou skupinu, existují a mohou být izolovány v separátních stereoisomerních formách („E“ a ,,Z“) na této skupině. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny racemické, opticky aktivní a stereoisomerní formy (nebo jejich směsi) shora uvedených sloučenin, které jsou schopné antagonizovat jeden nebo několik účinků TXA?, přičemž v daném oboru je dobře známo, jak lze připravit individuální optické isomery (například syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy) a individuální „E^u a „Z“ stereoisomery (například chromatografickým rozdělením jejich směsi), a jak lze stanovit jejich vlastnosti co do antagonizování účinků TXÁ2 za použití dále popsaných standardních testů.

V tomto textu označují symboly Ra, Rb, Rc apod. pouze příslušné zbytky a nemají žádný jiný význam.

Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra nebo Rb je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová a alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nesoucí až tři halogenové substituenty, ve významu těchto symbolů je například skupina chlormethylová, 2-chlorethylová, trifluormethylová nebo 2,2,2-trifluoethylová.

Jako konkrétní arylovou skupinu ve významu symbolu Ra nebo Rb je možno uvést například skupinu fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou, jako arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části například skupinu benzylovou, 1-fenylethylovou či 2-fenylethylovou a jako alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku například skupinu vinylovou nebo 2-methylallylovou.

Jako vhodné substituenty, které mohou být případně přítomné na benzenovém kruhu В .3 4 5 7 9 5 nebo na aromatickém zbytku, který buď sám figuruje jako zbytek Ra či Rb nebo je součástí složitějšího zbytku ve významu některého z těchto symbolů, je možno uvést například:

pro atomy halogenů fluor, chlor, brom nebo jod;

pro alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku skupinu methylovou, ethylovou, propylovou či isopropylovou;

pro alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, pro alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioskupinu;

pro alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;

pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methansulfonylovou nebo ethansulfonylovou skupinu;

pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku formamidoskupinu, acetamidoskupinu nebo propionamidoskupinu;

pro alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku acetoxyskupinu nebo propionyloxyskupinu a pro oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zbytek vzorce -CH2OCH2- nebo -CH2CH2OCH2-.

Obecně platí, že znamená-li jeden ze symbolů Ra a Rb atom vodíku, je výhodné, je-li druhý ze symbolů R a Rb v cis-usporádání vzhledem k substituentům v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu.

Vhodnou polymethylenovou skupinou se 2 až 7 ' atomy uhlíku, tvořenou společně symboly Ra a Rb, je například ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylová skupina a vhodným alkylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku této skupiny je například methyl.

Vhodnou alkansulfonamidoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methansulfonamidoskupina, ethansulfonamidoskupina, propansulfonamidoskupina nebo 1-methylethansulfonamidoskupina.

Vhodnou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Vhodným zbytkem ve významu Y je například ethylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina a vhodným případným substituentem tohoto zbytku je například methylová skupina.

Jako konkrétní příklady zbytků ve významu symbolů Ra a Rb se uvádějí atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, 2-methylallylová skupina, trifluormethylová skupina, chlormethylová skupina, 2-chlormethylová skupina, fenylová skupina, popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru či bromu, methylovou, methoxylovou, trifluormethylovou, methylthiomethansulfonylovou, nitro-, hydroxy-, kyano-, acetamido-, methylendioxy- nebo methylenoxymethylenovou skupinou (-CH2OCH2-) dichlorfenylová skupina, dimethylfenylová skupina, pentafluorfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a benzylová skupina, a jako vhodné zbytky tvořené společně oběma těmito symboly se uvádějí například trimethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, popřípadě substituovaná methylovou skupinou.

Konkrétním benzenovým kruhem ve významu symbolu B je například zbytek fenylový, 2-methylfenylový, 2-ethylfenylový. 2-isopropyiový, 2-isopropylfenylový, 2-methoxyfenylový, 2-fluofenylový, 2-chlorfenylový,

2-oromfenolývý, 2-hydroxyfenylový, 2-trifluormethylfenylový, 3-trifluormethylfenylový, 3-fluorfenylový, 3-chlorfenylový, 4-fluorfenylový, 4-methylfenylový nebo 2,6-difluorfenylový.

Výhodným zbytkem ve významu Rc je například hydroxylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methansulfonamidoskupina nebo ethansulfonamidoskupina, z nichž je zvlášť výhodná hydroxylová skupina.

Výhodným zbytkem ve významu A je vinyienová skupina, ve významu symbolu Y pak trimethylenová skupina. Index n představuje s výhodou číslo 1.

Pokud A znamená vinylenovou skupinu je obecně výhodné, je-li na sousedících uhlíkových atomech cis-uspořádání, tj. ,,Z“-konfigurace.

Benzenový kruh B je s výhodou nesubstituovaný, ortho-substituovaný fluorem, chlorem, methylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou nebo meta-substituovaný fruorem či chlorem.

Výhodnou skupinu derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la

CH^CH (CH^₃CO.R_c ve kterém Ra a Rb buď'

(la) (i) nezávisle · na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy halogenů, nebo (ii) jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituentny vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alka.nsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 . atomy uhlíku, nebo představuje pentafluofenylovou skupinu, nebo (iii) jeden z těchto dvou symbolů znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkenyloivou skupinu se 2 až 6 latomy uhlíku, nebo (iv) oba tyto symboly společně tvoří polymethylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rc znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzenový kruh B popřípadě nese jediný substituent v poloze 2, vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo nese atom halogenu v poloze 3, přičemž substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis, a soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.

Konkrétními hodnotami pro jednotlivé substituenty ve shora uvedené výhodné skupině sloučenin jsou:

pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová;

pro alkylové skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku skupina pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová;

pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methoxylová nebo ethoxylová;

pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované 1 až 3 atomy halogenů skupi na chlormethylová, 2-chlorethylová, 2,2,2-trifluorethylová nebo trifluormethylová;

pro fenylalkylové _ skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části skupina benzylová, 2-fenylethylová nebo 1-fenylethylová;

pro atomy halogenů fluor, chlor či brom;

pro alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina;

pro alkanoyloxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina;

pro alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina nebo ethylthioskupina;

pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methansulfonylová nebo ethansulfonylová skupina;

pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina nebo propionamidoskupina a pro oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku ' methylenoxymethylenová skupina (-CH2OCH2-) nebo ethylenoxyskupina (CH.CH2O-).

Jako konkrétní výhodné kombinace významů symbolů Ra a Rb se uvádějí například:

(i) oba symboly Ra a Rb znamenají atomy vodíku, methylové, ethylové, propylové, butylové nebo trifluormethylové skupiny, (ii) jeden ze symbolů Ra a Rb znamená atom vodíku a druhý představuje trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, benzylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hexylovou skupinu, oktylovou skupinu, fenylovou skupinu (popřípadě nesoucí 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou, methoxylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, kyano-, methylthio- nebo acetamidoskupinu), fenylovou skupinu nesoucí methylendioxylový nebo methylenoxymethylenový (-CH2OCH2-) substituent, pentafluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu a (iii) Ra a Rb společně tvoří trimethylenový, tetramethylenový, pentamethylenový, hexamethylenový zbytek nebo zbytek vzorce -CH2CH2CHCH3-CH2CH2-.

Konkrétními výhodnými mono- či disubstituovanými fenylovými skupinami ve významu symbolu Ra nebo Rb jsou například 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-, 2-chlor-, 3-chlor-,

4-chlor-, 2-brom-, 3-brom-, 4-brom-, 2-methyl-,

3- methyl-, 4-methyl-, 2-methoxy-, 3-methoxy-,

4- methoxy-, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyl, 4-trifluormeithyl-, 3-hydroxy-, 4-kyarn-,

4-methylthio-, 4-acetamido-, 3,4-dichlor-, 2,4-dimethyl-, 3,4-methylendioxy- a 3,4-(methylenoxymethylenjfenylová skupina.

K^i^l^irétními výhodnými zbytky ve významu benzenového kruhu B jsou například fenylová nebo 2-fluor-, 2-chlor-, 2-brom-, 2-methyl-, 2-ethyl-, 2-isopropyl-, 2-methoxy-, 2-hydroxy-, 3-fluor- či 3-chlorfenylová skupina.

Další výhodnou skupinu látek vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ib

ve kterém (i) Ra a Rb buď oba znamenají vždy atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo (ii) oba tyto symboly společně tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou či hexamethylenovou skupinu nebo skupinu -CH2CH2CHCH3CH2CH2-, nebo (iiij Ra znamená alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu chlormethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu, nebo fenylovou, benzylovou či naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s ’ 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, alkylthioskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylamidoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená methylendioxyskupinu či methylenoxymethylenovou skupinu, a Rb představuje atom vodíku, a benzenový kruh B buď není substituován nebo nese v poloze 2 halogen, v poloze 2 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v poloze 2 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v poloze 2 hydroxyskupinu nebo v poloze 3 halogen, přičemž Ra a substituenty v polohách 4 a 6 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis a uhlíkový atom sousedící s vinylenovou skupinou má naznačené cis-uspořádání, a jejich soli s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, nebo jejich methyl- či ethylestery, nebo jejich methansulfonamido-, ethansulfonamido- či 1-methylethansulfonamidoderiváty.

Výhodnou alkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra je například skupina isopropylová, butylová, hexylová nebo oktylová.

Výhodnými substituenty na fenylovém, benzylovém či naftylovém zbytku ve významu symbolu Ra jsou například:

v případě halogenů fluor, chlor či brom;

v případě alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová;

v případě alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupina;

v případě alkylthioskupin s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina;

v případě alkanoylaminoskupin ' s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina.

Výhodnými substituenty na benzenovém kruhu B jsou napřklad:

v případě 2-halogenu 2-fluor, 2-chlor nebo 2-brom;

v případě 3-halogenu 3-fluor nebo 3-chlor;

v případě 2-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 2-methyl, 2-ethyl nebo 2-isopropyl a v případě 2-alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 2-methoxyskupina.

Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, jsou například soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté, hlinité a amoniové soli, a soli s ' organickými aminy nebo kvartérními bázemi tvořícími fyziologicky přijatelné kationty, jako soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, ethylendiaminem, piperidinem, morfolinem, pyrrolidinem, piperazinem, ethanolaminem, triethanolaminem, N-methylglukaminem, tetramethylamoniumhydroxidem a benzyltrimethylamonlumhydroxidem.

Konkrétní sloučeniy podle vynálezu jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto látek je zvlášť zajímavá 5(Z)-7-(2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenová kyselina a její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se erythro-diol obecného vzorce XIII

4 5 7 9 5 „ ,^^(^СН2)п-А-У-СО-Rc Q&u (XII⁾ ve kterém jeden ze symbolů Qa a Qb znamená atom vodíku a druhý představuje atom vodíku, alkansulfonylovou skupinu, arensulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce -CRRi-OH, kde R a R¹ představují stejné nebo rozdílné alkylové skupiny, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s karbonylovým derivátem obecného vzorce RaRb-CO, v němž Ra a Rb mají shora uvedený význam, nebo s jeho acetalem, hemiacetalem či hydrátem.

Vhodnou alkansulfonylovou skupinou ve významu symbolu Qa nebo Qb je například methansulfonylová nebo ethansulfonylová skupina, vhodnou arensulfonylovou skupinou je například benzensulfonylová nebo p-toluensulfonylová skupina. Vhodným zbytkem ve významu symbolu R nebo R1 je například methylová nebo ethylová skupina.

Karbonylová sloučenina obecného vzorce RaRbCO (nebo její hydrát či její acetal nebo hemiacetal s alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku) se s výhodou používá v nadbytku.

V závislosti na charakteru zbytků ve významu symbolů Qa a Qb je třeba pracovat za odlišných reakčních podmínek. Tak pokud oba symboly Qa a Qb znamenají atomy vodíku nebo pokud jeden z nich znamená zbytek vzorce -CRR4-OH a druhý představuje atom vodíku, provádí se reakce v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chlorovodíku, bromovodíku, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny p-toluensulfonové nebo aniontové formy sulfonované polystyrénové pryskyřice, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v etheru, jako ethyletheru, dibutyletheru, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se v rozmezí, například 10 až 120 °C. Kyselé katalýzy lze rovněž dosáhnout vlastní kyselostí výchozí látky obecného vzorce XIII, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, jak ilustruje níže uvedený příklad 1.

Podobně pokud jeden ze symbolů Qa a Qb znamená alkansulfonylovou nebo arensulfonovou skupinu a druhý představuje atom vodíku, provádí se reakce nejprve v přítomnosti kyselého katalyzátoru za podmínek popsaných výše, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XIII, v němž jeden ze symbolů Qa a Qb představuje alkansulfonylovou nebo arensulfonylovou skupinu a druhý znamená zbytek vzorce -CRaRb-OH. Posledně zmíněný meziprodukt pak lze in šitu cyklizovat na žádanou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se na něj ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v etherickém rozpouštědle užívaném ke kysele katalýzované reakci popsané výše, působí silnou bází, například natriumhydridem nebo butyllithiem, při teplotě v rozmezí například od 30 do 100 °C.

Je pochopitelné, že shora zmíněný meziprodukt lze rovněž izolovat, charakterizovat a působením silné báze separátně cyklizovat na sloučeninu obecného vzorce I. I tento postup spadá do rozsahu vynálezu.

Ty výchozí látky obecného vzorce XIII, v němž oba symboly Qa a Qb znamenají atomy vodíku (tj. erythro-dioly obecného vzorce XIII) lze získat mírnou hydrolýzou nebo alkoholýzou dioxanového kruhu sloučeniny obecného vzorce I, v němž například oba symboly Ra a Rb znamenapí methylovou nebo ethylovou skupinu, získané jiným postupem popsaným výše. Tato reakce se normálně provádí při teplotě v rozmezí například 25 až 100 °C, s výhodou 30 až 60 °C, za použití vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové v alkoholickém rozpouštědle, jako v ethanolu nebo 2-propanolu. . Ty výchozí látky obecného vzorce XIII, v němž jeden ze symbolů Qa a Qb znamená zbytek vzorce -CRR1-OH a druhý představuje atom vodíku, se obecně získávají jako meziprodukty při shora popsané přípravě erythrodiolu obecného vzorce XIII, v němž Qa a Qb znamenají atomy vodíku, a normálně se ani neizolují ani necharakterizují. V souhlase s tím tedy vynález rovněž zahrnuje způsob, který se vyznačuje tím, že se sloučenina vzorce I, v němž Ra a Rb znamenají methylové nebo ethylové skupiny, nechá reagovat s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce RaRb-CO v přítomnosti kyselého katalyzátoru (jako některého z kyselých katalyzátorů uvedených výše), účelně ve vhodném rozpouštědle nebo řeJidle (jako v některém z etherů jmenovaných výše při teplotě v rozmezí například od 10 do 120 °C.

Ty výchozí materiály obecného vzorce XIII, v němž jeden ze symbolů Qa a Qb znamená alkansulfonylovou nebo arensulfonylovou skupinu a druhý představuje atom vodíku, lze získat z odpovídajícího erythro-diolu obecného vzorce XIII, v němž Qa a Qb znamenají atomy vodíku, reakcí s jedním molekvivalentem příslušného alkansulfonyl- nebo arensulfonylhalogenidu, například methansulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle (jako v etheru nebo dichlormethanu) a v přítomnosti báze, jako pyridinu nebo triethylaminu.

Erythro-dioly obecného vzorce XIII (Qa — — Qb — vodík, A = vinylenová skupina, Rc — = hydroxylová skupina) lze alternativně získat tak, že se provede Wittigova reakce za použití trimethylsilylovaného aldehydu obecného vzorce XIV

345795

Mi^í O ^lCH2^}Ď ^{C H 0} (xiv) kcle

Me zde i v dalších obecných vzorcích znamená methyl, [který se sám připraví běžnou silylační reakcí popsanou níže ve schématu

I] a pak se trimethylsilylové chránící skupiny obvyklým způsobem z reakčního produktu Wittigovy reakce, odpovídajícího obecnému vzorci XV

	CH-C H-(CCQ/7
Me₃sio^	в
	(X W

odštěpí, například působením tetrabutylamoniumfluoridu. Pokud se má získat výchozí materiál obecného vzorce XIII, v němž Rc nepředstavuje hydroxylovou skupinu, je možno karboxylovou skupinu v produktu Wittigovy deakce obecného vzorce XV ještě před odštěpením trimethylsilylových chránících skupin shora popsanými postupy převést na příslušný derivát.

Výchozí látky obecného vzorce XIII, v němž A znamená ethylenovou skupinu, lze získat běžnou hydrogenací odpovídajících sloučenin, v nichž A představuje vinylenovou skupinu.

Tento postup není normálně vhodný pro výrobu těch sloučenin obecného vzorce I, v němž oba symboly Ra a Rb znamenají trifluormethylové skupiny, pokud Qa nebo Qb neznamená alkansulfonylovou nebo arensulfonylovou skupinu.

Potřebné výchozí ketony obecného vzorce RaRb-CO a jejich deriváty jsou již obecně známé nebo je lze snadno získat standardními postupy organické chemie.

,? 4 5 7 Я 5 ¹³

Schéma I

(ιχ)

Reakční činidla a podmínky:

(i) natriumhydrid, dimethylsulfoxid, dimethylacetal bromacetaldehydu (ii) borohydrid zinečnatý, diethylether (iii) lithiumaluininiumhydrid nebo lithiumborohydrid, tetrahydrofuran (iv) trimethylsilylchlorid, triethylamin (v) kyselé prostředí, aceton {vi} Ph3PCH2-Y CO2H Br-, terc.butoxid draselný, tetrahydrofuran nebo dimethylsuloxid.

Poznámky:

R = alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupina methylová nebo ethylová.

Symbolem Me se označuje methylová, symbolem Ph fenylová skupina.

Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, esterifikuje se běžným způsobem odpovídající kyselina obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát.

Tak například je možno kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, esterifikovat reakcí s příslušným alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku.

Je pochopitelné, že používá-li se к výše popsané reakci volná kyselina obecného vzorce I, tvoří se v průběhu reakce voda. V takovýchto případech je tedy zvlášť účelné provádět reakci v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například tetrahydrofuranu, acetonu, methylenchloridu nebo 2,2-dimethoxyethanu, při teplotě v rozmezí například od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty.

Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce I je například chlorid kyseliny, bromid kyseliny, anhydrid nebo smí245795 šený anhydrid s kyselinou mravenčí, nebo azid kyseliny. Tyto deriváty je možno připravovat z volné kyseliny běžným způsobem. Pokud se k shora popsané reakci používá takovýto derivát, není nutno přidávat žádné dehydratační činidlo a alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku se účelně používá ve velkém nadbytku, popřípadě zředěný vhodným ředidlem či rozpouštědlem, jako etherem, například tetrahydrofuranem nebo 1,2-dimethoxy ethanem.

Při použití reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce I není obecně nutno reakční směs zahřívat.

Má-li se získat sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc znamená alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 ' atomy uhlíku, nechá se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc představuje hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, reagovat s příslušným alkansulfonamidem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.

Tak například volnou kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno podrobit reakci s vhodným dehydratačním činidlem, například s dicyklohexylkarbodiimidem, popřípadě společně s organickou bází, například s 4-dimethylaminopyridinem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla či ředidla, například methylenchloridu, při teplotě v rozmezí od 10 do 50 stupňů Celsia, s výhodou, při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty. Alternativně je možno reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, například halogenid kyseliny (jako chlorid kyseliny) podrobit reakci se solí příslušného alkansulfonamidu, obsahujícího v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, s alkalickým kovem (jako· ss sodnou solí), účelně při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v etheru, N,N-dimethylformamidu nebo methylenchloridu.

Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v němž A znamená ethylenovou skupinu, podrobí se · odpovídající · sloučenina obecného vzorce I, v němž A představuje vinylenovou skupinu, hydrogenaci v přítomnosti · katalyzátoru.

Hydrogenaci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako v ethanolu nebo 2-propanolu), popřípadě v přítomnosti vody, při teplotě v rozmezí například od 15 do 35 °C, za použití vodíku za tlaku například 0,1 až 0,2 MPa.

Vhodný katalyzátorem je například katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako kovového paládia, účelně na inertním nosiči, jako je uhlík, síran barnatý nebo uhličitan barnatý.

Sůl sloučeniny obecného vzorce I, v němž

Rc znamená hydroxylovou skupinu, se získá reakcí této sloučeniny s příslušnou bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt, nebo libovolným jiným obvyklým postupem.

Pokud se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provádí se kterýkoli z výše uvedených postupů za použití příslušného opticky aktivního výchozího materiálu. Alternativně pak v případě, že Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno racemickou formu této sloučeniny podrobit reakci s opticky aktivní formou vhodné organické báze, například efedrinu, N,N,N-tr imethyl- (1-f enylethyl) amoniumhydroxidu nebo 1-fenylethylaminu, a takto získaná směs diastereomerních solí se obvyklým způsobem rozdělí, například frakční krystalizaci z vhodného rozpouštědla, například z alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež pak je možno opticky aktivní formu shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I uvolnit obvyklým způsobem působením kyseliny, například vodné minerální kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové.

Opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc neznamená hydroxyskupinu, je možno získat z · odpovídající opticky aktivní formy příslušné kyseliny shora zmíněnými esterifikačními nebo amidačními postupy.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I antagonisty jednoho nebo několika účinků TXAz například některých účinků na krevní destičky, na cévní nebo/a na plíce. Tento antagonismus je možno prokázat některým z následujících testů:

a) Standardní modelový pokus s proužkem aorty králíka [Piper a Vane, viz Nátuře, 1969, 233, 29—351 při němž se jako agonist používá čerstvě připravený vzorek TXA2, připravený tak, že se k 250 pl plasmy králíka bohaté · na destičky, s přídavkem kyseliny citrónové, přidá 25 pg arachidonové kyseliny a směs se nechá úplně vysrážet během 90 sekund před použitím.

I

b) Standardní test agregace krevních destiček na bázi pokusu, který popsal Born (Nátuře, 1962, 194, 927—-929J, při němž se měří inhibice agregace lidské plasmy bohaté na destičky, s přídavkem kyseliny citrónové, vyvolané submaximální koncentrací arachidonové kyseliny Jv rozmezí · 25 iaž 100 · ug//ml), způsobená · aplikací testované sloučeniny.

c) Standardní test bronchokonstrikce, spočívající v měření inhibice (způsobené testovanou sloučeninou ) bronchokonstrikce vyvolané u Konzett-Rosslerova morčecího modelu (modifikace podle Colliera a Jamese, Brit.

). Pharmacol., 1967, 30, 283—307 ) intravenózní aplikací mimetického činidla na bázi TXA2 známého pod označením U 46 619, v dávce 1 až 1,5 ^g/ml.

Pouze pro iustraci se uvádí, že 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenová kyselina odpovídající obecnému

28 vzorci I podle vynálezu vykazuje při shora popsaných testech následující vlastnosti:

a) Ap· 6,28;

b ] IC50 cca 6,7 X10 -⁵M a

c) v intravenózně podané dávce 5mg/kg 90% redukce bronchokonstrikce.

Obecně platí, že ostatní sloučeniny obecného vzorce I vykazují obdobnou nebo lepší účinnost v testu a) [pAz 5,0] a alespoň v jednom z testů b) a c), bez jakýchkoli známek zjevné toxicity při aplikaci v dávce účinné v testu c).

Obdobně i následující reprezentativní skupina kyselin odpovídajících obecnému vzorci Ib vykazuje výraznou účinnost při testu a) [pAz ž 5,9] a účinnost při orálním podání v dávce 50 mg/kg (nebo v dávce mnohem nižší) při testu c) bez jakýchkoli zřetelných známek toxicity.

sloučenina	Ra	Rb	benzenový kruh B
1	ethyl	ethyl	fenyl
2	pentamethylen		fenyl
3	methyl	methyl	S-fluorfenyl
4	methyl	methyl	3-chlorfenyl
5	methyl	methyl	2-methoxyfvnyl
6	methyl	methyl	fenyl*'
7	ethyl	ethyl	2-fluorfenyl
8	hexamethylen		fenyl
9	(3-methyl) pentamethylen	fenyl
10	trifluormethyl	H	fenyl
11	2-chlorfvnyl	H	fenyl
12	3-chlorfvnyl	H	fenyl
13	4-chlorfenyl	H	fenyl
14	3-fluorfenyl	H	fenyl
15	4-fluorfenyl	H	fenyl
16	2<^(^t:hylfenyl	H	fenyl
17	methyl	methyl	2-ethylfenyl
18	4-methoxyfenyl	H	fenyl
19	4-methylthiofenyl	H	fenyl
20	isopropyl	H	fenyl
21	3,4-methylendioxyfenyl	H	fenyl
22	3,4- (mvthylenoxymethylen) fenyl	H	fenyl
23	methyl	H	fenyl
24	methyl	methyl	2-methylfenyl

Legenda:

*} methansulfonamidoderivát

Antagonizování účinků TXAz na cévní systém je možno demonstrovat následujícím způsobem.

Krysí samci (kmen Alderley Park) se anestetizují natrium-pentobarbitalem a jejich krevní tlak se sleduje v arteria carotis. Do jugulární žíly se intravenózně aplikuje mimetické činidlo na bázi TXAz, známé pod označením U 46 619 (viz například R. L. Jones a spol., „Chemistry, Biochemistry and Pharmacologial Activity of Prostanoids“, vyd. S. M. Roberts a F. Scheinmann, str. 211, Pergamon Press, 1979) a zjistí se hodnota ED50 (dávka potřebná k dosažení 50 % maximálního hypertenzivního účinku) (n = 3). Hodnota ED50 pro U 46 619 činí zhruba 5 ..íg/kg. Testovaná sloučenina se pak aplikuje bud in1^i^wivt^nó<zh^'ě do jugulární žíly, nebo' orálně kanylou přímo do žaludku přičemž pokusnému zvířeti se podává U 46 619 v dávce od-¹povídající ED50, a to nejprve za 5 minut po aplikací testované sloučeniny a pak postup ně každých 10 minut tak dlouho, až již nedochází k blokování hypertenzivního účinku U 46 619.

Pouze pro ilustraci se uvádí, že při tomto testu levotočivá forma 5(Z)-2,2-die1hyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) hepteno vé к yseiiny při orálním podání v dávce 50 mg/kg výrazně brzdí (z více než 30 %) hypertenzivní účinky mimetika na bázi TXAz (U 46 619) po dobu 120 minut od tohoto orálního podání. Obecně platí, že výhodné sloučeniny obecného vzorce I po intravenózní aplikaci v dávce 10 mg/kg nebo nižší výrazně redukují hypertenzím účinek U 46 619 po dobu nejméně 60 minut, a to bez jakýchkoli známek toxicity. Jako další sloučeniny podle vynálezu, které výrazně redukují hypertenzivní účinky U 46 619 po dobu alespoň 60 minut po ^.arálním podání ve shora popsaném testu, je ^rnožno pro ilustraci jmenovat například sloučeniny č. 1, 2, 3, 5, 11, 13, 20, 21, 23 a 24.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I používat k terapii nebo prevenci chorob nebo nepříznivých stavů u teplokrevných živočichů, kdy je žádoucí antagonizovat jeden nebo několik účinků TXAž. Obecně se sloučenina obecného vzorce I k tomuto účelu podává orálně, rektálně, intravenózně, subkutánně, intramuskulárně nebo inhalačně tak, aby pacient až čtyřikrát denně dostal dávku v rozmezí například od 0,5 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti, a to v závislosti na způsobu podání, na závažnosti choroby a na hmotnosti a věku pacienta.

Sloučeniny obecného vzorce I se obecně používají ve formě farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, nebo popřípadě její sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou vyskytovat v řadě lékových forem. Tak například mohou mít tyto prostředky formu tablet, kapslí, roztoků či suspenzí pro orální podání, formu čípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků či suspenzí pro intravenózní nebo intramuskulární injekční aplikaci, formu aerosolů nebo nebulisovatelných roztoků či suspenzí pro inhalační aplikaci, nebo formu prášků, v nichž jsou účinné látky obsaženy společně s farmaceuticky upotřebitelnými inertními pevnými ředidly, jako laktózou, pro insuflační aplikaci.

Tyto farmaceutické prostředky je možno vyrábět obvyklými postupy za použití farmaceuticky upotřebitelných ředidel nebo nosičů známých v daném oboru. Tablety a kapsle k orálnímu podání mohou být účelně opatřeny povlakem, který je chrání před rozpadem v žaludku a jenž je tvořen například acetát-ftalátem celulózy, aby se omezil na minimum kontakt účinné látky obecného vzorce I se žaludečními kyselinami.

Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat jedno nebo několik činidel o nichž je známo, že se používají při léčbě shora zmíněných chorob nebo stavů, jako jsou například známé inhibitory shlukování krevních destiček, hypolipidemická činidla, antihypertenzivní činidla, látky blokující adrenergní /Sreeepto.ry nebo vasodilatační činidla. Tyto známé prostředky mohou být přítomny například v popisovaných farmaceutických prQstredcích určených k léčbě srdečních nebo vaskulárních chorob či poruch. Obdobně mohou být v popisovaných prostředcích určených k léčbě pllcních chorob nebo poruch, účelně přítomny například známá antihistaminika, steroidy (jako beclomethason-dipropio-nát), sodná sůl cromoglykové kyseliny, inhibitory fosfodiesterasy nebo látky stimulující adrenergní β-receptory.

Kromě terapeutického použití jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné rovněž jako farmakologické pomocné prostředky při vývoji a standardisaci testovacích systémů pro hodnocení účinků TXA2 na laboratorních zvířatech, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, které slouží při hledání nových terapeutických činidel. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I antagonisují účinky TXA2, lze je rovněž používat jako pomocné prostředky k udržování životaschopnosti krve, cévního a žilního systému u teplokrevných živočichů za podmínek umělého mimotělního oběhu, například během transplantace končetin nebo orgánu. Při použití k těmto účelům se sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelná sůl obecně aplikuje tak, aby se dosáhla a udržela její stálá koncentrace v krvi v rozmezí například od 0,5 do 50 mg/litr.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, se

i) všechna odpařování provádějí ve vakuu na rotační odparce;

V iij operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 26 °C;

iii) sloupcové chromatografie provádějí na sllokagelu Merek 60 za použití cca 50 až 70 gramů silikagelu na každý gram vzorku, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití desek Mersk 6OF 254 s vrstvou o tloušťce 0,25 mm; perkolace se provádějí na silikagelu Mersk;

iv) výtěžky uvádějí pouze pro ilustraci : a neznamenají nutně nejvýše dosažitelné výtěžky;

v) NMR spektra měří při 90 MHz v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, přičemž výsledky se vyjadřují jako chemické posuny (hodnoty á) oproti tetramethylsilanu a tvar hlavních signálů se popisuje zkratkami s následujícími významy:

s — singlet m — multiplet t = triplet br-široký signál d~ dublet;

Pokud pro multiplet (m) je uvedena jediná hodnota chemického posunu, odpovídá tato hodnota středu signálů tvořících tento multiplet; · vij všechny výsledné' produkty izolují jako racemáty a vil) ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená vinylenovou skupinu, mohou obsahovat 3 až 5 % hmotnostních stereoisomerní E-formy.

ří

Roztok 140 mg erythro-5(Z)-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenové kyseliny, 5 miligramů p-toluensulfonové kyseliny a 125 μΐ dimethylacetalu fenylacetaldehydu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se 24 hodiny zahřívá na 60 až 65 ^C'C. Ochlazená reakční směs se odpaří a zbytek se zředí 10 ml etheru. Získaný roztok se promyje 5 ml vody, 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý olejovitý zbytek, který se vyčistí sloupcovou chromatografií. Elucí směsí dichlormethanu a methanolu (19 : 1 objem/objem) se získá 100 mg 5(Z)-7-(2-benzyl-4-fenyl-l,3 - dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.

NMR:

»·<·......

1,,3-^2,6 (9H, m),

3,0 (2H, d),

3.7— 4,3 (2H, m),

4.8— 5,5 (4H, m) a

7,3 (5H, br s) ppm.

Mikroanalýza:

vypočteno:

75,79 % C, 7,37 % H, nalezeno:

75,7 _t % C, 7,6 % H.

Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:

Roztok obsahující 5,2 g 5(Z)-7-(2,2-dlmethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny (A), 20 ml vody a 3 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové ve 180 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá na 60 až 70 °C a pak se odpaří. Zbytek se zředí 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 4,5 g surové erythro-5(Z)-9-hyí.roxy •8-hydroxymethyl-9-fenyl-5-nonenové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Výchozí kyselina (A) se připraví následujícím způsobem:

K suspenzi 2 g lithiumaluminiumhydridu ve 130 ml tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání při teplotě —78 °C přidá během 5 minut roztok 10 g ethyl-2-allyl-3-oxo-3-fenylpropionátu (připraven v olejovíté formě způsobem analogickým postupu, který popsali C. S. Marvel a F. D. Hagej; v Organic Syntheses, Coll, Vol. I, str. 248). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 6 hodin se míchá, načež se k ní přidá 25 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se zfiltruje, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 150 ml etheru, etherická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 10 g světle žlutého oleje, který po sloupcové chromatografií za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1 objem/objem) poskytne 5,4 g 2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiolu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1.6- 2,2 (3H, m),

3,0 (1H, s) a

7,3 (5H, br sj.

K roztoku 5,4 g 1-allyl-l-fenyl-l,4-propandiolu ve 250 ml 1,2-climethoxypropanu se přidá 25 mg p toluensulfonové kyseliny, směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 5 kapek triethylaminu a reakční směs se odpaří. Hnědý olejovitý zbytek se velmi rychle chromatografuje na sloupci silikagelu (30 g silikagelu na 1 g vzorku) za použití směsi stejných objemových dílů toluenu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 2,1 g (4,5-cis) '5-allyl-1,2-cí 1 methyl-4-fenyl-l,3-dioxanu ve formě bezbarvého oleje, který stáním ztuhne. Získaný pevný produkt taje při 41 až 43 ^c'C.

NMR:

1,55 (6H, s),

1,2-1,6 (3H, m),

3.8- 4,2 (2H, m),

4.8— 5,9 (3H, m),

5.2 (1H, d, J = 2,7 Hz) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Současně se získá 1,8 g (4,5-trans)-5-allyl-2:^-^<ji]^nethyl-4-:fenyl-l,3-dioxanu ve formě bezbarvého oleje, který táním ztuhne na produkt o teplotě tání 31 až 34 °C.

NMR:

1.4 (3H, s),

1.5 (3H, s),

2.,3-2,2 (3H, m),

4,5-4,0 (2H, m),

4.5 (1H, d, J = 10 Hz),

5.7- 5,8 (3H, m) a

7,3 (5H, br s) ppm.

Do roztoku 2,1 g (4,5-cis )-5-aiiyi-1,1-dimethyl · 4-fenyl-l,3-dioxanu ve 200 ml methylenchloridu se při teplotě —78 °C uvádí ozon až do trvalého modrého zabarvení. Výsledný roztok se až do odbarvení profoukává argonem, pak se k němu přidá roztok 2,1 g trifenylfosfinu ve 40 ml dichlormethanu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se podrobí sloupcové chromatografií za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (19:1 objem/ /objem) jako elucníbo činidla. Získá se 2,0 g bílého pevného (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl (acetaldehydu o teplotě tání 67 až 69 °C.

NMR:

1,55 (6H, s),

2,0-3,1 [3H, m), .

3.7- 4,4 (2H, m),

5.2 (1H, d, J = 2,0 Hz) a

7.3 (5H, br s) ppm.

K roztoku ylidu, připravenému z 11,25 g (4-karboxybutyl (trifenylfosfoniumbromidu a

5,4 g sodného derivátu dimethylsulfoxidu ve 150 ml suchého dimethylsulfoxidu se za míchání a chlazení ledem pod argonem přidá 2,0 g (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,4-dioxan-cis-5-yl) acetaldehydu. Směs se přes noc míchá pak se k ní přidá opatrně 200 ml vody, většina neutrálního materiálu se odstraní trojnásobnou extrakcí vždy 150 ml etheru, vodná vrstva se vodnou kyselinou šťavelovou okyselí na pH 5 až 6 a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se na surový produkt ve formě žlutého olejovitého zbytku. Tento surový produkt poskytne sloupcovou chromatografií za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80 : 20 : 2 objem/objem) jako elučního činidla 1,8 g olejovité 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenové kyseliny, která stáním ztuhne. Získaný pevný materiál taje při 76 až 78 °C.

NMR:

1,55 (6H, s(,

1.3— 2,6 (9H, m(,

3.7- 4,3 (2H, m], 5Д—5,5 (3H, m),

7.3 (5H, br s) a 9,59 (1H, s( ppm.

Příklad 2

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití diethylacetalu cyklohexanonu jako výchozího materiálu získá 5(Z)-7-(4‘-f enyl [ cyklohexanspiro-2‘-l,3-dioxan ] cis-5‘-yljheptenová kyselina ve formě bezbarvého oleje, který stáním ztuhne na pevný produkt o teplotě tání 76 až 79 °C.

NMR:

1.3— 2,7 (19H, m),

4.7- 4,3 (2H, m),

5,2- 5,6 (3H, m),

7,3 (5H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 358 (M+(.

Příklady 3' až 6

Směs 0,165 ml cyklopentanonu, 0,52 g erysthro-5 (Z) -9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenové kyseliny, 0,4 ml triethyl-orthoformiátu a 5 mg p-toluensulfonové kyseliny se 3 hodiny míchá, pak se k ní přidá 25 ml etheru a výsledný roztok se extrahuje roztokem 0,21 g hydroxidu draselného v 10 mililitrů vody. Zásaditý extrakt se promyje 10 ml etheru a okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Vzniklá emulze se extrahuje dvakrát vždy 30 ml etheru, spojené extrakty se promyjí třikrát vždy 20 ml vody a pak 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Žlutý olejovitý odparek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80 : 20 : 2 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 400 mg 5(Z)-7-(4‘-fenyl- [ cyklopentanspiro-2‘-l,3-dioxan ] -cis-5-yl (heptenové kyseliny (příklad 3] ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1..4-2,5 (17H, m),

3.7— 4,2 (2H, m), 5,1 (1H, d, J = 2 Hz),

5.2— 5,5 (2H, m) a

7.1- 7,5 (5H, m).

Hmotnostní spektrum:

m/e = 344 (M+).

Analogickým postupem se za použití vždy příslušného ketonu získají následující kyseliny obecného vzorce Ib, kde benzenový kruh B není substituován:

Příklad 3

Ra + Rb — trimethylen. Produkt rezultuje ve formě oleje, ve výtěžku 37 '%.

NMR:

1.3— 2,7 (15H, m),

3.7— 4,1 (2H, m), 5,0 (1H, d, J = 2 Hz),

5.1- 5,5 (2H, m),

7.1- 7,4 (5H, m) a 9,0 (1H, br s( ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 330 (M+).

Příklad 4

Ra + Rb = hexamethylen. Produkt rezultuje ve formě oleje, ve výtěžku 42 %.

4 5 7 9 5

NMR:

1,2-2,6 (21H, m),

3.6— 4,3 (2H, m), ·

5.1— 5,5 (3H, m) a

7.1— 7,5 (5H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e-372 (M+).

Příklad 5

Ra = Rb = butyl. Produkt rezultuje ve formě oleje, ve výtěžku 10'%.

NMR:

0,7-2,6 (27H, m),

3.7- 4,2 (2H, m),

5.1— 5,4 (3H, m),

7.1— 7,4 (5H, mj - ppm.

Příklad 6

Ra = fenyl, Rb = methyl. Produkt rezultuje ve formě oleje, ve výtěžku 40 %.

NMR:

1,65 (3H, s),

7.0-7,,6 (10H, m) a

7.7— 8,7 (1H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 380 (M+).

Příklady 7 až 9

Za použití analogického - postupu jako v příkladu 1 se náhradou dimethylacetalu fenylacetaldehydu (a) - 1,1-dimethoxyheptanem získá ve výtěžku - 74 % 5 (Z1-7- {[- 2,4-cis]-2-hexyl-4-fe- nyl-l,3-dioxan-5-yyjheptenová kyselina (příklad 7) ve formě pevné látky o . teplotě tání 60 až 62 °C.

NMR:

0,9 (3H, t),

1.1— 2,6 (17H, m),

3.7- 4,2 (2H, m),

2,7 (1H, t, J = 4,0 Hz),

4,9 (1H, d, J = 3,0 Hz),

5.1— 5,5 (2H, m) a

7.1— 7,4 (5H, m) ppm; a (b) 1,1-diethoxypropanem získá - ve výtěžku 63% olejovitá 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-ethyl-4-fenyl-l,3-dloxan-5-yl)heptenová kyselina (příklad 8).

NMR:

1,0 - (3H, m],

1.3— 2,6 (11H, m),

4,7-4,3 (2H, m),

4.7 (1H, t, J = 0,5 Hz),

4,9 [1H, d, J = 3,0 Hz),

5.1— 5,5 (2H, m),

7.1— 7,4 (5H, m) a

8.2 (1H, br s) ppm.

Analogicky se postupem podle příkladu 1 z erythro-5 (Z) -9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-(2-methylfenyl]nonenové kyseliny- (A) a

3,3-dimothoxypentanu získá- ve výtěžku 65 % olejovitá 5 (Z) -7- ^^-diethyld- -(2-methylfenyl) -lddioxan-cisd-yy) hepteno vá kyselina (příklad - 9).

NMR:

0,7—1,3 - (6H, m),

1.4— 2,6 (13H, m),

2,13 (3H, s),

3,.- 4,2 (2H, m),

4,9-5,4- (3H, m) a

7,0-7,6 - (4H, m).

Potřebná výchozí kyselina (A) - se získá v olejovité formě analogickým způsobem- jako odpovídající 9-fenyTderivát- v příkladu 1, ale za použití 5(Z)-7-[2,2-dimxthyl·-3-(2-methylfxnyl)-l,3-dioxay-5-yl]hxptxnové kyseliny jako výchozí látky.

NMR: ··

1.1— 2,5 (9H, m),

2.3 (3H, s),

3.8 (2H, d, J = 5,0 Hz),

4,6—5,6 (3H, m) a

7,0-7,7 (4H, m) oo^m·

Příklad 10

101 mg (0,6 mmol) 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-3-fenyl-l,3dioxay-cis-5-yl)heotenové kyseliny se - rozpustí v 10 - ml suchého toluenu a k roztoku sq přidá 212 - mg (1,2 mmol) čerstvě destilovaného benza-ldehydu a 3 mg p-toluensulfonové kyseliny. Směs se - za mícháni 1 až 2 hodiny- zahřívá na - 100 °C za vyloučení přístupu vzdušné vlhkosti (vysoušeči trubice), až je podle chromatografie- na- tenké vrstvě reakce ukončena. Ochlazená reakční směs se vyčistí perkolací na 20 g silikagelu za použití 5% (objem/objem] methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 254- mg 5 (Z J-7- ([ - 2,4,5-cis]-2,3-3ifenyl-l,3-3ioxay-5-ylJhxptxnové kyseliny ve formě viskózního- oleje.

,2 ^: 4'5 7 9· 5

NMR: ,·

2,4--2,8 (9H, m),

4.1— 4,3 (2H^:, m)

5.1— 5,5 (3H, m),

5,75 (1H, s),

7.2— 7,7 (10H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

366 (M+),

348 (M-HžO),

279 [M (CH?)3-CO2HJ,

260 (M-CsHsCHO).

příkladu 10 s tím, že se benzaldehyd nahradí vždy příslušně substituovaným aldehydem obecného vzorce · Ra-CHO. Ve výtěžcích 37 až 92 % se získají následující kyseliny odpovídající obecnému vzorci Ib [benzenový kruh B není substituován, Rb = H), přičemž se při velmi rychlé chromatografií používají jako eluční činidla buď 10 % (objem/objem) methanol v · methylenchloridu, nebo 40·% (objem/objem) aceton v methylenchloridu nebo směs toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 40 : 10 : 1.

ř í

Pracuje · se analogickým postupem jako v

příklad číslo	Ra	forma	Ή NMR (ppm)	hmotnostní spektrum (m/e M+)
11	4-Cl-Ph	olej	, 7,2-7,7 (9H, m)	400, 402
			5,70 (1H, s)	(3:1)
12	4-F-Ph	olej	6,95—7,65 (9H, m) 5,70 (1H, s)	384
13	2-Cl-Ph	olej	7,8--8,0 (1H, m)	400, 402
		7,25—7,6 (8H, m) 6,17 (1H, s)	(3:1)

14	3-Cl-Ph	olej	7,0-7,6 (9H, m)	400, 402
	(iii)		5,7 (lH,s)	(3:1)
15	3-Cl-Ph	olej	7,0-7,6 (9H, m)	400, 402
	(iv).	5,7 (lH, s)	(3:1)
16	3-Cl-Ph	olej	7,0-7,6 (9H, m)	400, 402
	(v)	5,7 (1H,s)	(3:1)
17	2-Me-Ph	olej	7,7 (1H, dd, J 10, 3) 7,0--7,5 (8H, m) 5,85 (1H, s) 2,5 (3H, s)	380
18	4-Me-Ph	pevná látka	7,0--7,5 (9H, m)	380
		0 teplotě tání	5,65 (1H, s)
		93—95 °C	2,35 (3H, s)
19	4-NO2-Ph	olej	8.25 (2H, d, J 8) 7,7 (2H, d, J 8) 7.25 (5H, s) 5,75 (1H, s)	429*'
20 j	4-MeO-Ph	olej	7,6--8,2 (1H, CO2H) 7,5 (2H, d, J 8,5) 7,35 (5H, s)	396
			6,9 [2H, d, J 8,5) 5.6 (1H, s) 3,8 (3H, s)
21	3-Br-Ph	olej	7,15—8,2 (10H, m, aro-	462, 464*
		matické protony + CO2H)	(1:1)

5,65 (1H, s) .245795 příklad Ra číslo forma

1-naftyl olej

2-naftyl pevná látka o teplotě tání 118—119 °C

3-Me-Ph olej

3,4-Ch-Ph olej

CFs-Ph olej

3-CF3-Ph o_lej

3-MeO-Ph olej

2-F-Ph olej

2-MeO-Ph olej

4-Br-Ph olej

4-CN-Ph ole_j

3-F-Ph olej

2-CFž-Ph olej

1H NMR (ppm)	hmotnostní spektrum (m/e M+)
8,25 (1H, m) 8,0-7,7 (3H, m) 7,2-77 (9H, m, aromatické protony + + CO2H)	416
7,0-8,0 (13H, m, aromatické protony +CO2H) 5,85 (1H, s)	416
7,1-7,5 (10H, m, aromatické protony + CO2H) 5,85 (1H, s)	380
7,1-8,5 (9H, - m, aromatické protony + co₊h) 5,65 (1H, s)	452, 454 456*'
7,75 (4H, s) 7,3 (5H, s) 5,8 (1H, s)	434
7,0-8,8 (10H, m, aromatické protony + CO2H) 5,75 (1H, s)	452*'
9,0—10,0 (1H, br, CO2H) 7,05-7,5 (8H, m), 6,85 (1H, dd, J 8, 2) 5.7 (1H, s), 3.8 (3H, s)	396
8,0-9,4 (1H, br, CO2H) 7,75 (1H, m) 6,95—7,5 (8H, m) 6,05 (1H, s)	402*'
7.8 (1H, dd, J 8, 2) 7,2-7,5 (6H, m) 7,05 (1H, dt, J 1,5, 8) 6.9 (1H, dd, - J 1,5, 8) 6,07 (1H, s) 3,85 (3H, s)	396
7,5 (4H, m) 7,2 (5H, m) 5,7 (lHs)	462, 464*>
(1H, br, CO2H) 7,7 (4H, m) 7,3 (5H, m) 5,75 (1H, s)	409*»
8,0--9,0 (1H, br, CO2H) 6,8-7,4 (9H, m) 5,7 (1H, s)	384
7,3-8,7 (1H, br, CO2G) 8,1 (1H, d,J8) 7,,^-^7^,8 (8H, m) 6,05 (1H, s)	452*»

příklad číslo	Ra	forma	^XH NMR (ppm)	hmotnostní spektrum (m/e M⁺)
35	4-MeS-Ph	olej	8,3-9,2 (1H, br, CO2H) 7.5 (d, J8) 7,35 (s) -9H 7,25 (d, J 8) 5,7 (1H, s) 2.5 (3H, s)	412
36	3-HO-Ph	olej	6,65—7,5 (9H, m) 6,0—6,65 (2H, br s)	382
37	4-AcNH-Ph	pevná látka o teplotě tání 157—159 °C	8,9 (1H, br, NH) 7,4 -7,7 (4H, m) 7,1-7,4 (5H, m) 5,65 (1H, s) 2,1 (3H, s)	441*)
38	Fs Ph	olej	10,2—10,6 (1H, br, COjH) 7,1-7,6 (5H, m) 6,1 (1H, s]	456
39	3,4-OClW-Ph	olej	7,2-7,4 (5H, m) 7,1 (1H, br s) 7,05 (1H, dd, J 8, 2) 6,8 (1H, dd, J 8, 2) 5,95 (2H, s) 5,65 (1H, s]	410
40	2,4-МегРЬ	olej	7,55 (1H, d, J8) 7,2-7,4 (5H, m) 7,05 (1H, dd, J 8, 2) 7,0 (1H, br s) 5,8 (1H, s) 2,4 (3H,S) 2,3 (3H, s)	394
41	3,4-(CH2OCH2)	-Ph olej	7,1-7,6 (8H, m) 5,75 (1H, s) 5,2 (4H, s)	408

Legenda:

(i) NMR: všechna protonová NMR spektra byla měřena v deuterochloroformu při 90 MHZ s výjimkou příkladu 60, kde bylo spektrum měřeno v perdeuteroacetonu; v tabulce jsou uvedeny signály pro protony kruhu В a fragmentu Ra-CH, spektra však dále obsahují signály při 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m] a 5,1-5,5 (3H, m) ppm; interakční konstanty (J) jsou udávány v Hz;

(ii) Hmotnostní spektra: všechna hmotnostní spektra obsahují další charakteristické signály odpovídající m/e = M-Ra-CHO; hodnoty označené ^x) byly zjištěny chemickou ionizací za použití amoniaku a odpovídají m/e = M + NH4 (ne tedy X m/e = M); poměry hodnot pro izotopy jsou uvedeny v závorkách;

(iii) racemická ( + )-forma;

(iv) pravotočivý ( + )-enantiomer;

[a]o²⁰ = +88° c) =2,05, methanol);

(v) levotočivý [ — )-enantiomer; [> ]n²⁰ ~ —92° (c = 1,52 methanol).

Výchozí aldehyd pro práci podle příkladu 41 se získá následujícím způsobem.

К roztoku 1,265 g l,3-dihydro(5-benzo[c]furyl)methanolu v 10 ml suchého methylenchloridu se v jediné dávce přidá 3,23 g pyridinium-dichromátu. Tmavě zbarvená směs se 90 minut míchá, pak se zředí 100 ml etheru a vzniklá suspenze se rozdělí filtrací přes křemelinu. Zbytek se promyje 50 ml etheru, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se. Olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií za použití 40% (objem objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 0,66 g l,3-dihyuro-(5-benzo[c]furyl)karboxaldehydu ve formě polotuhé látkv2 4 5 7 9 5

NMR:

9,95 (1H, s),

7.7- 7,8 (2H, m),

7,3 (1H, d, J = 8Hz) a

5,1 (4H, s] ppm.

Příklady 42 až 46

Analogickým postupem jako v příkladu 11, ale za použití vždy příslušného aldehydu obecného vzorce Ra CHO se ve výtěžcích 30 až 80 % získají následující kyseliny odpovídající obecnému vzorci Ib:

Příklad 42

Ra — isopropyl, Rb = vodík, benzenový kruh není substituován. Produkt rezultuje ve formě oleje.

NMR:

10,0 (1H, br s),

7.1- -7,5 (5H, m),

5,0-5,6 (2H, m),

4,9 (lil, d, J=1 I-Izj,

4,5 (1H, d, j =3 Hz),

3.8- 4,2 (21-1, m),

1,3-2,8 (10H, m) a

1,05 (6H, d, J = 8 Hz) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 331 (M+ + H).

Produkt se připravuje za použití isobutyraldehydu namísto benzaldehydu. Pracuje se 3 dny při teplotě místnosti.

Příklad 43

Ra = pentyl, Rb = vodík, benzenový kruh není substituován. Produkt rezultuje ve formě oleje.

NMR:

7.2- 7,4 (5H, m],

5.2- --5,6 (2H, m],

4,9 (1H, d, J — 2 Hz),

4,7 (1H, t, J = 3 Hz),

3,7-4,2 (2H, m) a

0,7-2,6 (20H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e == 359 (М'+Н).

Produkt se připravuje za použití hexanolu namísto benzaldehydu.

Příklad 44

Ra = oktyl, Rb — vodík, benzenový kruh není substituován. Produkt rezultuje ve formě oleje.

NMR:

7.1- 7,4 (5H, m),

5.1- 5,5 (2H, m),

4,9 (1H, d, J = 1Hz),

4,75 (1H, t, J = 3 Hz),

3,7-4,2 (2H, m),

1,05—2,6 (23H, m) a

0,85 (3H, br t) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 403 (Μ¹ +H).

Produkt se připravuje za použití 1-nonanalu namísto benzaldehydu.

Příklad 45

Ra - 2-chlorfenyl, Rb = H, benzenový kruh В = 2-fluorfenyl. Produkt rezultuje ve formě oleje.

NMR:

1,4-2,8 (9H, m],

4.1- 4,3 (2H, m),

5.1- 5,5 (3H, m),

6.05 (1H, s),

7,22 (7H, m) a

7,82 (1H, m) ppm.

Produkt se připravuje za použiti 2-chlorbenzaldehydu a 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-fluorfenyl) l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenové kyseliny jako výchozích látek.

Příklad 46

Ra = 2-methyl, Rb = vodík, benzenový kruh В = 2-methoxyfenyl. Produkt rezultuje ve formě oleje.

NMR:

1,4-2,8 (9H, m),

2,44 (3H, s),

3,85(311, s),

4,0-4,3 (2H, m),

5.1- 5,5 (3H, m),

5,87 (1H, s) a

7,28 (8H, m) ppm.

Produkt se připravuje za použití 2-methylbenzaldehydu a 5(Z)-7-[2,2-dlmethyl-4-(2-methoxyf enyl) -l,3-dioxan-cis-5-yl ] heptenové kyseliny jako výchozích látek.

Příklad 47

Roztok obsahující 584 mg methyl-5-(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenoátu, 10 mg p-toluensulfonové kyseliny a 2 ml 2-chlor-l,l-dimethoxyethanu se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochlazená reakční směs se zředí 80 ml etheru a postupně se

24S79S promyje dvakrát vždy 10 ml 5% (hmotnost/ /hmotnost) roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vždy 10 ml vody a jednou 10 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem horečnatým se roztok odpaří na olejovitý zbytek, který se podrobí sloupcové chromatografii za použití 2% (objem/objem) ethylacetátu v toluenu jako elučního činidla. Ve výtěžku 52 % se získá methyl-5(Z)-7-[ (2,4,5-cis)-2-chlormethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-5-yi]heptenoát ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1.4— 2,65 (9H, m),

3.6- 3,8 (5H, m),

3.8— 4,25 (2H, m), 4,85—5,55 (H m) a

7,2—7,45 (5H, mj ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 351 (M ⁺—H).

Výchozí materiál se získá následujícím postupem:

К roztoku 3,99 g 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenové kyseliny v 50 ml suchého etheru se při teplotě 4 °C přidává etherický roztok diazomethanu až do trvalého žlutého zbarvení, к níž se pak až doznění pěnění přidá několik kapek kyseliny octové.

Reakční směs se odpaří na olejovitý zbytek, který se podrobí sloupcové chromatografii za použití směsi toulenu, ethylacetátu a kyseliny octové (70 : 30 : 2 objemově) jako elučního činidla. Ve výtěžku 81 % se získá methyl-5 (Z )-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenoát ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1.4- 2,4 (9H,m),

2.6- 3,1 (2H, br s), 3,55—3,8 (5H, m),

4.9— 5,55 (3H, m) a 7,15—7,45 (5H, m) ppm.

Příklady 48 až 50

Analogickým postupem jako v příkladu 47 se z methyl-5 (Z )-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenoátu získají následující estery:

Příklad 48

NMR:

1,4-2,6 (11H, m),

3,55-4,3 (7H, m),

4,85—5,5 (4H, m) a

7,15—7,45 (5H, m) ppm.

Při výrobě tohoto produktu se namísto 2-chlor 1,1-dimethoxyethanu použije 3-chlor-1,1-dimethoxypropan, reakce se provádí 16 hodin při teplotě místnosti a produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla.

Příklad 49

Methyl-5(Z)-7- [4‘-fenyl-(4 methylcyklohexanspiro-2'-l,3-dioxan) -cis-5‘yl ] heptenoát [méně polární isomer při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v 10% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako rozpouštědlovém systému] ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 38 %.

NMR:

0,9 (3H, d),

1,0-2,7 (18H, m),

3,6 (3H, s),

3,8 (1H, m),

4,05 (1H, m),

5.1- 5,4 (ЗН, m) a

7.1- 7,4 (5H, m) ppm.

Příklad 50

Methyl-5 (Z) -7- [ 4‘-f enyl- (4-methylcyklohexanspiro-2^<-l,3-dioxan)-cis-5‘-yl] heptenoát [polárnější isomer podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu v 10% (objem/objemjethylacetátu v hexanu jako rozpouštědlovém systému] ve formě bezbarvého oleje, ve výtěžku 28 %.

NMR:

0,9 (3H, d),

1,0-2,7 (18H, m),

3.6 (3H, s),

3.7 (1H, d),

4,2(1H, d),

5,15 (1H, d),

5,2(1H, m),

5,3 (1H, m) a

7.2- 7,4 (5H, m) ppm.

Produkty v obou příkladech 49 a 50 se získají stejnou reakcí, přičemž 2-chlor-l,l-dimethoxyethan se nahradí 0,27 ml 4-methylcyklohexanonu a 0,28 ml trimethyl-orthoformiátu, přičemž reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití 10% (objem/objem)ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla.

Methyl-5 (Z) -7- [ (2,4,5-cis) -2-chlorethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-5-yl ] heptenoát ve formě bezbarvého oleje, ve výtěžku 63 %.

P ř í к 1 a d 5 1

Roztok 222 mg 5 (Z^-erythro-S-hydroxy-B -hydroxymeÍhyl-9-fenylnonenoátu, 5 mg p-toluensulfonové kyseliny a 0,2 ml 3,3-dimethoxy 1-propenu v 1 ml toluenu se 3 hodiny míchá, pak se к němu přidá 20 ml vody se směs extrahuje třikrát vždy 10 ml etheru. Spojené organické extrakty se postupně promyjí dvakrát vždy 10 ml vody a jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na olejovitý odparek, který po sloupcové chromatografii za použití 20% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla poskytne ve výtěžku 48 % bezbarvý olejovitý methy 1-5 (Z) 7-[ (2,4,5-cic) -2-vinylf enyl-1,3-dioxan-5-yl]heptenoát, který je podle chromatografie na tenké vrstvě v podstatě čistý.

Příklad 52

К roztoku eihoxidu sodného (z 0,095 g kovového sodíku) ve 20 ml ethanolu se přidá roztok 0,12 g 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny ve 20 ml ethanolu a směs se 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří a bílý práškovitý zbytek se krystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu, čímž se získá natrium-5(Z)-7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl )heptenoát ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 160 až 169 °C.

Mikroanalýza:

pro C.i9H25O.iNa + l/4 H2O vypočteno:

66,2 % C, 7,4 % H;

nalezeno:

66,1 % C, 7,5 %: H.

Příklady 53 až 59

К roztoku 318 mg 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenové kyseliny, 122 mg 4-dimethylaminopyridinu a 95 mg methansulfonamidu ve 20 ml dichlormethanu se přidá roztok 206 mg dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 ml dichlormethanu. Směs se přes noc míchá, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se rozstřepe mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml etheru, vodná fáze se ještě dvakrát promyje vždy 25 ml etheru, okyselí se 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří na olejovitý zbytek, který sloupcovou chromatografií za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80 : 20 : 2 objemově) jako elučního činidla poskytne 100 mg N-methansulfonyl-5 (Z) -7 - (2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenamidu ve formě bezbarvého oleje (příklad 53).

NMR:

1,2-2,5 (9H, m),

1,55 (6H, s),

3,25 (3H, s),

3,7-4,3 (2H, m),

5.1- 5,5 (3H, m),

7.1- 7,4 (5H, br s) a

8,4 (1H, br s) ppm.

Analogickým postupem je možno za použití vž ly příslušné heptonové kyseliny obecného vzorce Ib jako výchozího materiálu získat následující N-alkansulfonyl-heptenamidy:

Příklad 54

N-methansulfonyl-5 (Z) -7- (4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl Jheptenamid ve formě pevné látky o teplotě tání 85 až 87 °C. Výtěžek činí 71 %.

NMR:

1.2- 2,5 (9H, m),

3,25 (3H, s),

3.7- 4,3 (2H, m).

4.8- 5,5 (5H, m),

7.1- 7,4 [5H, br s) a

8.4 (1H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 368 (M⁺ + H).

P ř í к 1 a d 5 5

N-methansulfonyl-5 (Z )-7-( 2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenamid ve formě oleje. Výtěžek činí 70 %.

NMR:

0,7—1,3 (6H, m),

1.2- 2,5 (13H, m),

3,25 (3H,s),

7—4,3 (2H, m),

5.1- 5,5 (3H, m),

7.1- 7,4 (5H, br s) a

8.5 (1H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 424 (M⁺ + H).

Příklad 56

N-ethansulf onyl-5 (Z) -7- [ 4- (2-f luorf enyl) -2,2dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenamid ve formě oleje. Výtěžek činí 77 %.

NMR:

1,35 (3H, t),

2.15 (15H, m),

3.45 (2H, q),

4,03 (2H, m),

5,34 (3H, m),

7.12 (4H, m) a

7,50 (1H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 428 (H^F + H).

Příklad 57

N-ethansulf onyl-5 (Z) -7-[ 4- (2-ethylf enyl) -2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl ] heptenamid ve formě oleje. Výtěžek činí 74 %.

NMR:

1.32 (6H, mj,

1,64 (8H, m),

2.33 (9H, m),

3.46 (2H, q),

4,07 (2H,m),

5,30 (3H, m),

7,23 (4H, m) a

7,50 (1H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 438 (M + + H.

Příklad 58

N-methansulfonyl-5 (Z)-7-[ 4- (2-ethylf enyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenamicl ve formě oleje. Výtěžek činí 81 %.

NMR:

1.13 (3H, t),

2,05 (17H, ni),

3.16 (1H, s),

3,83 (2H, m),

5,15 (3H, m),

7,1 (4H, mj a

7,37 (1H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 424 (Μ* +H).

Příklad 59

N- (1-me thylethansulf onyl) -5 (Z) - [ 4- (2-ethylf enyl ) -2,2-d.imethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl] heptenamid ve formě oleje. Výtěžek činí 73 %.

NMR:

1,4 (15H, m),

2,27 (11H, m),

3,83 (3H, m),

5,18 (3H, m),

7,10 (4H, m) a

7,46 (1H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 452 (Μ + + H).

Příklad 60

Roztok 250 mg eryth.ro-9-hydroxy-8-hydroxymcdhyl-9 fenylnonanové kyseliny, 93 mg

2,2-dimethoxoprouanu a 3 mg p-toluensul^fonové kyseliny v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se 30 minut míchá a pak se nechá přes noc stát. Po přidání 2 kapek triethylaminu se směs roztřepe mezi 50 ml etheru a 50 ml vody, organická vrstva se promyje 20 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří na olejovitý zbytek, který po sloupcové chromatografií za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80 : 20 : : 2 objemově) poskytne 180 mg 7-(2,2-dlmethhl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis~5-yl) heptenové ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1,55 (6H, d),

0,9-2,4 (13H, m),

3,7-4,3 (2H, m),

5,15 ,(1H, br s) a

7,3 (H, br s) oo^m·

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

Roztok 320 mg 5(Zj-exhthгo-9-hydгexh-8-hydxexhmethhl-9-fenyloonenové kyseliny ve 20 ml ethylacetátu se za použití 30 ml Adamsova katalyzátoru 2 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá 317 mg erythro-9-hhdгexy-8-hydгoxymethyl-9-fenylnonanové kyseliny ve formě oleje. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě v podstatě čistý a používá se bez charakterizace.

Příklady 61 až 62

Roztek 6,0 g ( + )-5(Z]|-7^-22^1-dltoe¢^thhl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenové kyseliny (teplota tání 84 až 84,4 °C) a 1,14 g ( — )-«-methylbenzylaminu ve 100 ml etheru se naočkuje krystalky soli X (viz níže). Vyloučené krystaly se odfiltrují a matečný louh (A) se uschová.

Krystaly o optické rotaci [a]_D ²1 = +45°C (c -- 3,08, methanol) se překrystalují tak, že se rozpustí v minimálním objemu vroucího mehanolu a k roztoku se přidá ether v množství 30 ml/g krystalů. Po čtyřnásobném překrystalování se získá 1,6 g čisté soli X ve formě jehličkovitých krystalů (B) o kon245795 stantní specifické rotaci [a]_D ²⁰ = + 68,8° (c = 3,14, methanol) a teplotě tání 123 až 128 °C. Po překrystalování matečných louhů se získají další podíly soli X s různou čistotou ( [«]_d20 = +44 až +68°) a matečné louhy (C).

Spojené matečné louhy (A) a (C) se odpaří a zbytek se rozpustí v minimálním objemu studeného methanolu. Vzniklý roztok se zředí etherem, třikrát se promyje Mcllvainovým pufrem o pH 4,0 a pětkrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 4,4 g pevné látky s olejovitým podílem {[•а]и·⁰ — — 29,9° c = 3,60, methanol);-, která se rozpustí ve 100 ml etheru obsahujícího 1.0 g (+ )-a-methylbenzylaminu. Roztok se naočkuje krystaly soli Y (viz níže), vyloučené krystaly {3,2 g [a]D²1 = —55,3° . (c = 3,05, methanol); se čtyřikrát překrystalují tak jak je popsáno výše pro sůl X, čímž se získá 1,72 gramu čisté soli Y ve formě jehličkovitých krystalů (D) o konstantní specifické rotaci [a]n20 = —68,7° (c = 3,10, methanol) a teplotě tání 123 až 128 °C.

1,7 g jehličkovitých krystalů D (sůl Y) se rozpustí v minimálním objemu methanolu a roztok se zřeli etherem. Výsledný roztok se promyje třikrát Mcllvainovým pufrem o pH 4,0 a pětkrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 15 ml pentanu a perkoluje se přes sloupce 0,6 g silikagelu. Filtrát se spojí s ' promývacími kapalinami a odpaří se, čímž se získá 1,02 g sirupovité (—) -5 (Z) -7- (2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny (příklad 61) o optické rotaci [a%20 = — 105° (c = 3,99, methanol), která má NMR spektrum identické se spektrem racemické kyseliny popsané v příkladu 1.

Obdobným zpracováním jehličkovitých krystalů B (1,6 g sůl X) se získá 0,95 g sirupovité ( + )-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny (příklad 62) o optické rotaci [a]D²0 = +106° (c —4,1, methanol), jejíž NMR spektrum je identické se spektrem racemické kyseliny popsaná v příkladu 1.

Krystaly užívané k očkování se připraví následujícím způsobem:

Z roztoku 163 ( + )-kyseliny a 62 mg ( — )-α-methylbenzylaminu ve 2 ml etheru se vyloučí 201 mg odpovídající soli X ve formě hranolkovitých krystalů tajících neurčitě při 123 až 128 °C, s optickou rotací [cz]d²° = = + 67,8° (c — 3,17, methanol).

Obdobně se z roztoku 187 mg ( — ]-kyseliny a 71 mg ( + )-a-methylbenzylaminu ve 2 mililitrech etheru vyloučí 221 mg odpovídající soli Y ve formě hranolkovitých krystalů o teplotě tání 123 až 128 %C (neurčitá) a optické rotaci [a]D²⁰ = —67,9° (c = 2,78, methanol).

Shora zmíněné ( + )- a ( — )-kyseliny se připraví následujícím způsobem:

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití ( + )-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehydu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 62 % - ( + )-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cls-5-yl)heptenová kyselina ve formě sirupu o optické rotaci [a]_LJ20 — +99,5° (c = 4,0, methanol), jejíž NMR spektrum je identické se spektrem racemické formy popsané v příkladu 1, a která podle 13C-NMR spektroskopie obsahuje cca 4 % 5(E)-isomeru.

Obdobně se ve výtěžku 65 % získá sirupovitá ( — )-5 (Z )-7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenová kyselina o optické rotaci [α]_ο ²0 = —101° (c = 4,24, methanol), jejíž NMR spektrum je identické' se spektrem racemické formy popsané v příkladu 1, a která podle 13C-NMR spektroskopie obsahuje cca 5% 5(E]-isomeru. Jako výchozí materiál se v daném případě používá (— )-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd.

Výchozí enantiomerní aldehydy se připraví následujícím způsobem:

(i) Roztok 14,0 g překrystalovaného ( + )-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehydu (teplota tání 69 až 70 °C) a 9,9 gramu ( — ) - efedrinu ve 200 ml benzenďse

2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkovy aparatury k azeotropickému odstraňování vody. Reakční roztok se odpaří a olejovitý zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá - pevný materiál, který po překrystalování z hexanu a petroletheru (teplota varu 30 až 40°C] poskytne 5,9 g ( — )-('2,4,5-cis]-3,4-dimethyl-2-[ (2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-di.oxan-cis-5-yl)methyl]-5-fenyloxazolidinu (A) ve formě krystalické látky o teplotě tání 104 až 105 °C a optické rotaci [α]„²0 = — 46° (c = 4,23, aceton ).

Mikroanalýza: pro C24H31NO3 vypočteno:

75,5 % C, 8,2 % H, 3,7 % N, nalezeno:

75,5 % C, 8,3 H, 3,7 % N.

Hmotnostní spektrum:

m'e = 382 (M⁺+H).

(ii) K roztoku 7,6 g ( — )-enantiomeru (viz shora připravená sloučenina A) v 50 ml acetonu se přidá roztok 2,98 g bezvodé ( + )-vinné kyseliny ve 299 ml acetonu obsahujícího 1 % (objem/objem) vody. Směs se 18 hodin míchá, načež se vysrážený efedrin-tartrát odfiltruje. Zbytek na filtru se promyje acetonem, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se. Odparek se roztřepe mezi ether a vodu, etherická fáze se vysuší síra .2 245795 nem sodným a odpaří se. Olejovitý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a etheru (3:1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 4,3 g sirupovitého ( — H 2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5 yljacetal .iehydu o optické rotaci [α]°20 — —58° [c = 4,20, methanol), jehož NMR spektrum je identické . se spektrem racemického aldehydu popsaného v příkladu 1.

(iii) Analogickým postupem jako shora v odstavci (i), . ale za použití ( + J-efedrinu a 12,9 g racemického aldehydu jako výchozího materiálu se získá 4,5 g (+-)-[ 2,4,5-cis )-3,4-dimethyl-2-[ (2,2dimethyl-4f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) methyl ] -5-f enyloxazolidinu (B) ve formě krystalické látky o teplotě tání 104 až 105 °C a optické rotaci [a]_D2<0=+46^o (c = = 4,02, aceton).

Mikroanalýza: pro C24H31NO5 vypočteno:

75,5 % C, 8,2 % H, 3,7 % N, nalezeno:

75,9 % C, 8,0 % H, 3,8 % N.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 382 (M++H).

(iv) Analogickým postupem jako výše v odstavci (ii) se za použití ( + )-vinné kyseliny a ( + )-enantiomeru (viz shora připravenou sloučeninou B; 7,9 g) získá 4,4 g sirupovitého (-I- )-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehydu o optické rotaci [α)_β20 = +570 (_C = 4,20, methanol), jehož NMR spektrum je identické se spektrem popsaným pro racemický aldehyd v příkladu 1.

Příklady 63 až 64

Směs 1,2 g ( — ]-5(Z)-arythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenové kyseliny, 5 mililitru 3,3-diethoxypentanu a jednoho krystalu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se 18 hodin míchá, pak se zředí etherem, přidají se k ní 2 kapky triethylaminu a výsledná směs se odpaří ve vakuu. ' Zbytek se rozpustí v etheru, roztok se třikrát promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří na olejovitý odparek o hmotnosti 1,4 g, který se chromatografuje na silikagelu. Elucí sloupce směsmi hexanu a etheru (10 : 1 až 3 : 1) se získá 0,68 g olejovité ( — )-5 (Z )-(2,2-diethy 1-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenové kyseliny (příklad 63) o optické rotaci ]α]ο²0 = —82,5° (c = 4,22, methanol), která podle 13E-NMR spektroskopie obsahuje 2,8 % odpovídajícího 5(E)-isomeru.

Ш-NMR:

0,86 (3H, s),

1,08 (3H, s),

1.45—1,95 (10H, m),

2,23 (2H, t),

2,45 (1H, m),

3,80 (1H, dd),

4,13 (1H, vr d),

5.10 (1H, d),

5,02—5.52 (2H, m),

7,32 (5H, s) a

10,05 (1H, br s) ppm.

Analogickým postupem se za použití 0,6 g (+ )-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9 fenylnonenové kyseliny jako výchozí látky získá 0,4 g olejovité ( + )-5 (Z)- (2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny (příklad 64) o optické rotaci [a]_D2°=+8^2!,7^o .(c = 4,26, methanol). Produkt obsahuje podle ¹³C-NMR spektroskopie méně než 3% odpovídajícího 5(E)-isomeru a má v podstatě identické Ш-NMR spektrum jako sloučenina z výše uvedeného příkladu 63.

Potřebné výchozí látky se získají následujícím způsobem:

(i) Roztok 1,45 g ( — )-5(Z7-([2,2-dimethyM-fenyl-l^-dioxan-cis-S-y^heptenoVé kyseliny ve směsi 45 ml tetrahydrofuranu a 1,1 mililitru 1M kyseliny chlorovodíkové se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti a pak se odpaří. Etherický roztok odparku se opakovaně promývá vodou tak dlouho, až v promývací kapalině nejsou přítomny žádné chloridové ionty, pak se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 1,23 g sirupovité ( — )-5 (Z) -er ythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenové kyseliny o optické rotaci [α]_π20 = —32° (c= 2,14, methanol).

Ш-NMR:

1,4-2,2 (7H, m),

2,86 (2H, t, J = 7 Hz),

3,68 (2H, d),

4,8 (3H, br),

4,99 (1H, d, J = 3,6 Hz),

5,2-5,6 (2H, m) a

7,33 (5H, s) ppm.

(ii) Analogickým způsobem se za použití

1,26 g ( 4-)-5(Z)-7-(2,2-dimethy--4-fenyl-2,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny jako výchozí látky získá 1,1 g sirupovité ( + )-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenové kyseliny o optické rotaci [α]_η ²0 = = +32° (c = 2,16, methanol), která má v podstatě stejné 1H-NMR spektrum jako ( — )-isomer popsaný výše v odstavci (i).

Shora popsané postupy se rovněž používají k získání racemické ( + )-formy 5(Z)-(2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny, která má stejné Ш-NMR spektrum jako ( — )- nebo ( + )-enantiomery (příklady 63, 64). Jako výchozí materiál se používá racemická 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8hydroxymethyl-9-fenylnonenová kyselina.

45 7 9 5

Příklad 65

Roztok 500 mg 5(Z)-7-( [2,4,5-cis]-2-methyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl )heptenové kyseliny v 10 ml absolutního ethanolu se v přítomnosti 100 mg 5% (hmotnost/hmotnost) paládia na uhlí jako katalyzátoru 3 hodiny míchá pod vodíkem za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří, čímž se ve výtěžku 99 % získá 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-methyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yy)heptanová kyselina ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

0,8-1,8 [14H, m),

2.2 (2H, t, J = 8 Hz),

3,8—4,25 (2H, m),

4,75—5,0 (2H, m),

7,14—7,4 (5H, m) a

8,5-9,3 (1H, br) ppm.

Příklady 6 6 a ž 69

Analogickým postupem jako v příkladu 1, za použití vždy příslušného aldehydického či ketonického derivátu a erythro-diolu obecného vzorce XIII [Qa = Qb = H, m = l, A = vinylenová skupina, Y = trimethylenová skupina a Rc — hydroxyskupina) jako výchozích látek, je možno získat následující karboxylové kyseliny obecného vzorce I.

Příklad 66:

Ra - Rb -- ethyl, benzenový kruh B není substituován; produkt rezultuje ve formě oleje (jako výchozí ketoderivát se používá 3-pentanon).

NMR:

0,7--1,2 (6, m),

1,3-2,6 (13H. m),

37—4,3 (2H, m),

5,1-5,5 (3H, m) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e — 347 (Μ* -I- H),

317 (M+ — C2H5).

Příklad 67

Ra = Rb = H, benzenový kruh B není substituován; produkt rezultuje ve formě oleje, který pomalu ztuhne na pevný materiál o teplotě tání 42 až 46 °C (jako výchozí aldehydický derivát se používá dimethoxymethan).

NMR:

1.5- 2,6 (9H, m),

3.7— 4,3 (2H, m),

4.8— 5,6 (5H, m) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Hmotnostní spektr um:

m/e = 290 (M+).

Příklad 68

Ra = methyl, Rb = H, benzenový kruh není substituován; produkt rezultuje ve formě pevné látky o teplotě tání 31 až 32 T (jako výchozí aldehydický derivát se používá acetaldehyd).

NMR:

1,0-2,4 (12H, m),

37—4,3 (2H, m),

47— 5,0 (2H, m),

5.1— 5,5 (2H, m) a

7.1— 7,5 (5H, m) ppm.

P ríklad 69

Ra — Rb = propyl, benzenový kruh B není substituován; produkt rezultuje ve formě 0leje (jako výchozí ketoferivát se používá 4-heptanon).

NMR:

0,8-2,8 (23H, m),

3.6- 4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (2H, m),

7.1— ^7,6 (5H, m) a

9.3 (1H, br s) ppm.

Příklady 7 0- až 8 3

Analogickým postupem jako v příkladu 1, ' za použití 2,2-dimcthoxypropanu - a vždy příslušného erythro-diolu obecného vzorce XIII (Qa = Qb = H, n = l, A = vinylenová skupina, Y = trimethylenová skupina a Rc = hydroxyskupina) jako výchozích látek, je možno získat následující kyseliny odpovídající obecnému vzorci Ib.

.2 45 7 95

příklad číslo	substituce kruhu В	teplota tání ГС)	NMR (kruh B-1H) (ppm]	hmotnostní spektrum (m/e)
70	2-C1	58—62	7,28 (3H, m)	(M+H)
			7,75 (1H, m)	353
71	2-F	71—74	7,07 (3H, m)	(M + H)
			7,5 (lH,m)	337
72	2-CFo	olej	7,55 (4H, m)	(M + H) 387
73	2-OCH3	112—114	7,1 (4H, m)	(M-J-H)
			3,7 (3H, s, ОСНз)	349
74	2-1-C3H7	olej	7,2 (3H, m)	(M + H)
			7,3 (1H, m) 3,03 (1H, m) 1,21 (6H, d)	361
75	2-C2H5	olej	7,17 (3H, m)	(M+H)
			7,46 (1H, m) 2,57 (2H, q) 1,1.6 (3H,t)	347
76	2,6-Fž	olej	6.86 (3H, m)	(M+H)
			7,19 (1H, m)	355
77	3-F	50—53	6.8—7,5 (4H, m)	(M—СНз) 321, 150
78	4 СНз	94—99	7,1—7,28 (4H, m) 2,3 (3H, s, СНз)	(M+H) 333
79	3-CFj	55—58	7,4—7,58 (4H, m)	(M—СНз) 386, 1698
80	3-C1	olej	7,0-7,3 (4H, m)	(M—СНз) 337, 120
81	4-NO2	olej	7,4-8,4 (4H, m)	(M) 363, 1671
82	4-F	74-77	6,9-7,4 (4H, m)	(M + H) 337
83	2-CHj	72—75	7,1-7,6 (4H, m)	(M+H) 333
Poznámky:		NMR:
NMR spektra měřena při 90 MHz v	deute 0,7 —1,2 (6H, m),
rochloroformu; všechna	spektra obsahují 1,3--2,6 (13H, m),
ještě ná;	sledující další signály:	3,7—4.3 (2H, m),
			5,1--5,5 (3H, m),
J ,55 (6H,	, s, СНз),		7,11 Í3H, m) a
1,3-2,6	(9H, m, CH2, CH),		7.52 (1H, m) ppm.
3,7—4,3 (2H, m, ОСНг) a
5,1 až	5,5 (3H, m, CH =	CH, OCHCeHs	). P г í к 1 a d у 8 4 a ž	8 6

Analogickým způsobem jako v příkladu 71 s tím rozdílem, že se namísto 2,2-dimethoxypropanu použije 3-pentanon, je možno získat olejovitou 5(Z)-7-[2,2-diethyl-4-(2~fluorfenyl)-l,3-dioxan-cis-5yl]heptenylovou kyselinu.

Následující karboxylové kyseliny odpovídající obecnému vzorci lb je možno získat tak, že se příslušný mono-p-toluensulfonát obecného vzorce XIII (například Qa = p-toluensulfonová skupina, Qb‘=H, n = l, A = vinylenová skupina, Y = trimethylenová skupina,

Rc =hydroxyskupina) nechá reagovat s odpovídající karboxylovou sloučeninou obecného vzorce RaRb—CO v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny za vzniku intermediárního hemicetalu obecného vzorce XIII, v němž Qa = p-toluensulfonyl, Qb = skupina vzorce — CRaRb-OH a n, A, Y a Rc mají shora uvedený význam, který se pak cyklizuje reakcí s nadbytkem natriumhydridu s následujícím opatrným okyselením.

Příklad 84 (Z)-7-[ 2,2-bis- (trifluormethyl)-4-fenyl-l,3-dioxsn cisTyljhieptenová kyselina ve formě bezbarvého oleje (za použití hexafluoracetonu jako sloučeniny vzorce RaRb-CO).

NMR:

1,,3--2,6 (9H, m), 4,0-4,5 (2H, m),

4,9-5,6 (3H, m) a

7.1— 7,5 (5H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 426 (M' - ).

Příklad 85

5(2)-7-(( 2,4,5-cis ] -2-trif luormethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-5-yl)heptenová kyselina ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání

87,5 až 88,5 °C.

NMR:

1.2— 2,7 (9H, m),

4,8-4,3 (2H, m), 4,95—5,6 (4H, m), 7,1.....-7,4 (5H, m) a

9,25 (1h, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 357 (M ⁺—H).

Příklad 86 [ Z) -7- [ (2,4-^J-rans,4,5-cis ] -2-trifluormethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)heptenová kyselina ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 62 až 64 °C.

NMR:

1,5--2,6 (9H, m),

3,85—4,5 (2H, m), 5,04—5,6 (4H, m), 7,1-7,5 (5H, m) a

9,85 (1H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 358 (M+).

Poznámka:

Obě sloučeniny z příkladu 85 a z příkladu 86 se získávají při téže reakci za použití trifluoracetaldehydu jako sloučeniny obecného vzorce RaRb-CO. Produkty se oddělují chromatograficky.

P4klad 87

Roztok 550 mg 5(Z)-erythro-9hydroxy-8-hydroxymethyl^-^-hydroxyfeny^nonenové kyseliny a 20 mg p-toluensulfonové kyseliny v 1,85 ml 2,2-dimethoxypropanu se 18 hodin míchá, pak se přidá 10 ml vody a směs se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje se 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za. použití směsi dichlormethanu a ethanolu (9 : 1 objemově) jako elučního činidla. Získá se 280 mg 5(Z)-7-[2(2-dimethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-l,3-dioxanJCiSJ5Jyl]heptenové kyseliny ve formě oleje, který pomalu ztuhne na pevný materiál o teplotě tání 78 až 80 °C.

NMR:

1,50 (6H, s),

2,22 (9H, m),

3.97 (2H, m),

5.31 (3H, m),

6.98 (4H, m) a

8.38 (2H, s) ppm.

Výchiczí materiál je možno získat analogickým způsobem, jaký je popsán výše pro příklad 1, za použití příslušné kyseliny obecného vzorce Ia (například Ra = Rb = pentamethylenová skupina) připravené alternativním postupem jaký je popsán v příkladu . 1. Žádaný produkt rezultuje ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1,60 (2H, m),

1.98 (4H, m),

2,42 (3H, m),

2,72 (2H, m),

5.32 (3H, m),

6,80 (2H, m) a

7,05 (2H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 294 (M⁺).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů 4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenových kyselin obecného vzorce I (CH₂)^A-Y-C0-Rc (l) vzájemném uspořádání cis, a solí těch sloučenin obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, vyznačující se tím, že se erythro-diolový derivát obecného vzorce XIII

Qa (CH₂)fiA-Y-CO-Rc ( Xltl) ve kterém

Ra a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí až tři halogenové substituenty, pentafluorfenylovou skupinu, arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina, popřípadě substituovaná až třemi substituenty vybíranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 1 až 4 atomy uhlíku s tím omezením, že znamenají-li oba symboly Ra a Rb alkylovou či alkenylovou skupinu, pak celkový počet atomů uhlíku v obou zbytcích Ra a Rb je nevýše 8, nebo Ra a Rb společně tvoří polymethylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí jako substituenty jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rc představuje . hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě i nebo 2,

A znamená ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,

Y představuje polymethylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a benzenový kruh B je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a kde substituenty v polohách 4 a 5 dixoanového kruhu jsou ve ve kterém jeden ze symbolů Qa a Qb znamená atom vodíku a druhý představuje atom vodíku, alkansulfonylovou skupinu, arensulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce — CRR*-OH, kde R a R¹ představují stejné nebo rozdílné alkylové skupiny a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce

RaRb—CO ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo s jejím acetalem, hemiacetalem či ketalem, načež se popřípadě vzniklá kyselina obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, obvyklým způsobem esterifikuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se vzniklá kyselina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v přítomnosti dehydratačního činidla, nebo se reaktivní derivát této kyseliny obecného vzorce I nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo s jeho solí s alkalickým kovem, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená vinylenovou skupinu, hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená ethylenovou skupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxylovou skupinu, reakcí s příslušnou bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt převede na sůl, přičemž v případě, že se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provede se kterýkoli z výše uvedených postupů za použití opticky aktivního výchozího materiálu, nebo se racemická /

.2 4 5 79 5 forma sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, podrobí reakci s opticky aktivní formou vhodné organické báze, takto vzniklá diastereomerní směs solí se rozdělí a působením kyseliny se z ní uvolní požadovaná opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě podrobí shora popsané esterifikaci nebo amidaci za vzniku odpovídajících sloučenin, v nichž Rc neznamená hydroxyskupinu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce XIII, v němž oba symboly Qa a Qb znamenají atom vodíku nebo jeden z nich představuje skupinu —CRR¹—OH a druhý znamená atom vodíku, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a reakce se provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle či ředidle, jako v etheru, při teplotě v rozmezí od 10 do 120 °C.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozího materiálu obecného vzorce XIII, v němž Qa a Qb mají shora uvedený význam s výjimkou alkansulfonylové a arensulfonylové skupiny, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, připraveného in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž oba symboly Ra a Rb znamenají methylovou nebo ethylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, s kyselým katalyzátorem.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž

i) oba symboly Ra a Rb buď znamenají atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo trifluormethylovou skupinu, nebo ii) Ra a Rb společně tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou či hexamethylenovou skupinu nebo zbytek vzorce —СНз—CH2—СНСНз— CH2—CH2—, nebo iii] Ra znamená alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu nebo fenylovou, benzylovou či naftylovou skupinu, přičemž tři posledně jmenované skupiny mohou popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mohou být substituovány methylendioxyskupinou nebo methylenoxymethylenovou skupinou, a Rb představuje atom vodíku, benzenový kruh В buď není substituován, nebo znamená 2-halogenfenylový zbytek, 2-alkylfenylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxyfenylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-hydroxyfenylový zbytek nebo 3-halogenfenylový zbytek, n je číslo o hodnotě 1, Y představuje trimethylenovou skupinu a A znamená vinylenovou skupinu, přičemž uhlíkové atomy sousedící s vinyíenovou skupinou jsou ve vzájemném uspořádání cis.