NO162383B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO162383B
NO162383B NO831679A NO831679A NO162383B NO 162383 B NO162383 B NO 162383B NO 831679 A NO831679 A NO 831679A NO 831679 A NO831679 A NO 831679A NO 162383 B NO162383 B NO 162383B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenyl
hydroxy
compound
cis
Prior art date
Application number
NO831679A
Other languages
English (en)
Other versions
NO831679L (no
Inventor
Andrew George Brewster
Peter William Rodney Caulkett
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO831679L publication Critical patent/NO831679L/no
Publication of NO162383B publication Critical patent/NO162383B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,3-dioksan-5- yl-alkensyrer og derivater derav, som motvirker én eller flere av virkningene av tromboksan (i det følgende betegnet som "TXA2"), og er verdifulle terapeutiske midler.
Det er kjent at TXA2 er et kraftig aggregerende middel for blodplater og et kraftig karsammentrekkende middel. TXA2 er også et kraftig sammentrekkende middel for glatte bronkial- og tracheal-muskler. TXA2 ^an derfor v*re innblandet i en rekke forskjellige sykdomstilstander, f.eks. hjertesykdommer med lokal blodmangel så som myocardialt infarkt og angina, cerebrovaskulære sykdommer så som forbigående cerebral lokal blodmangel, migrene og slag, perifere karsykdommer så som aterosklerose, mikro-angiopati, hypertensjon og blodkoaguleringsdefekter på grunn av manglende fettbalanse, og pulmonare sykdommer så som pulmonar emboli, bronkial astma, bronkitt, lungebetennelse, åndenød og emfysem. Forbindelser som motvirker virkningene av TXA^ kan således ventes å være terapeutisk verdifulle ved at de hindrer eller lindrer én eller flere av de ovennevnte sykdommer eller andre sykdomstilstander hvor det er ønskelig å motvirke virkningene av TXA2.
Visse 4-substituerte 1,3-dioksan-trans-5-y1-alkensyrer med formel A (som sammen med de andre strukturformler som det hen-vises til her, er illustrert på tegningene) er kjent (britisk patentansøkning 80.04647, publisert som 2046733A) som inhibitorer for enzymet som er ansvarlig for syntesen av TXA^■ Visse 6- alkynyl-l,3-dioksan-cis-4-yl-alkensyrer som illustreres ved forbindelsen med formel B, er likeledes kjent (Fried et al,
Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research, 1980, 6, 427-436)
for å hemme forskjellige enzymer i arachidonsyre-kaskaden. Imidlertid er det ikke beskrevet at noen av disse grupper 1,3-dioksanyl-alkensyrer har noen antagonist-virkning mot virkningene av TXA^.
Vi har nu funnet at de nye, kjemisk forskjellige 4-substituerte 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer og deres derivater med formel I uventet er i besittelse av den egenskap at de motvirker én eller flere av virkningene av TXA2, og dette er grunnlaget for oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer med den generelle formel
hvor Ra og Rb uavhengig av hverandre er hydrogen, (2-6C)alkenyl, (1-8C)alkyl som eventuelt bærer opptil tre halogen-substituenter, pentafluorfenyl, fenyl, naftyl, fenyl(1-4C)alkyl eller naftyl (1-4C)alkyl, idet de fire sistnevnte eventuelt kan bære opptil to substituenter valgt fra halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-4C)alkylendioksy, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, (2-6C)alkanoyloksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkanoylamino og oksapolymetylen med 2 til 4 karbonatomer, forutsatt at når både Ra og Rb er alkyl eller alkenyl, er det totale antall karbonatomer i Ra og Rb sammen 8 eller lavere, og forutsatt at når en av Ra og Rb er eller inneholder en substituert fenyl-, naftyl-eller substituert naftylgruppe, eller er en fenyl(1-4C)alkyl-gruppe, da er den annen av Ra og Rb hydrogen; eller Ra og Rb sammen danner polymetylen med 2-7 karbonatomer, som eventuelt bærer én eller to (1-4C)alkyl-substituenter;
Rc er hydroksy, (1-6C)alkoksy eller (1-6C)alkansulfonamido;
n er 1 eller 2; A er etylen eller vinylen; Y er polymetylen med 2-5 karbonatomer; benzenringen B bærer eventuelt én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og nitro; og substituentene i 4-og 5-stilling i dioksan-ringen har cis-relativ stereokjemi;
eller for de forbindelser hvor Rc er hydroksy, et salt derav med en base som tilveiebringer et fysiologisk godtagbart kation.
Det vil være klart at forbindelsene med formel I inneholder minst to asymmetriske karbonatomer (dvs. ved C4 og C,- i dioksan-ringen) og kan eksistere og isoleres i racemiske og optisk aktive former. Dessuten kan forbindelsene med formel I hvor A er vinylen eksistere og isoleres i separate stereoisomere former
("E" og "Z") omkring denne gruppen. Det skal forstås"at oppfinnelsen omfatter fremstilling av en hvilken som helst racemisk, optisk aktiv eller stereoisomer form (eller blandinger av disse) som kan motvirke én eller flere av virkningene av TXA2, idet det er velkjent innen teknikken hvorledes de forskjellige optiske isomerer (f.eks. ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av den racemiske form) og de individuelle "E" og'"Z" stereoisomerer (f.eks. ved kromatografisk separering av en blanding av disse) kan fremstilles, og hvorledes TXA2 antagonist-egenskapene kan bestemmes i henhold til standard tester beskrevet i det følgende.
I beskrivelsen benyttes Ra, Rb og Rc etc. for å betegne generiske radikaler, og de har ingen annen betydning.
En særlig betydning for Ra eller Rb når den er (1-8C)alkyl er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl eller oktyl, og når den er (1-8C)alkyl med opptil tre halogen-substituenter, f.eks. klormetyl, 2-kloretyl, trifluormetyl eller 2,2,2-trifluoretyl.
En særlig betydning for Ra eller Rb når den er aryl, er f.eks. fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl; når den er aryl-(l-4C)-alkyl, f.eks. benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl; og når den er (2-6C)alkenyl, f.eks. vinyl, allyl eller 2-metylallyl.
Særlige betydninger for de substituenter som eventuelt
kan være til stede på benzenringen B eller på en aromatisk gruppe som utgjøres av, eller er en del av Ra eller Rb som angitt ovenfor, er f.eks.: for halogen: fluor, klor, brom eller jod;
for (l-6C)alkyl: metyl, etyl, propyl eller isopropyl;
for (1-6C)alkoksy: metoksy, etoksy eller propoksy;
for (1-4C)alkylendioksy: metylendioksy, etylendioksy eller isopropylidendioksy;
for (1-6C)alkyltio: metyltio eller etyltio;
for (1-6C)alkansulfonyl: metansulfony1 eller etansulfony1;
for (1-6C)alkanoylamino: formamido, acetamido eller propionamido; for (2-6C)alkanoyloksy: acetoksy eller propionyloksy; og for bksapolymetylen med 2 til 4 karbonatomer: en gruppe,med formelen -CH^OCH.,- eller -CH-CH-OCH.,-.
Når en av Ra og Rb er hydrogen foretrekks generelt at
den andre Ra eller Rb er arrangert med cis-relativ stereokjemi i forhold til substituentene i 4- og 5-stillingene i dioksan-ringen .
En særlig betydning for Ra og Rb når de sammen danner polymetylen med 2 til 7 karbonatomer, er f.eks. etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller heksametylen; og en særlig betydning for en eventuell (1-4C)alkyl-substituent på denne,
er f.eks. metyl.
En særlig betydning for Rc når den er (1-6C)alkansulfonamido er f.eks. metansulfonamido, etansulfonamido, propansulfonamido eller 1-metyletansulfonamido.
En særlig betydning for Rc når den er (1-6C)alkoksy er
f.eks; metoksy eller etoksy.
En særlig betydning for Y er f.eks. etylen, trimetylen eller tetrametylen; og en særlig betydning for en eventuell substituent på denne, er f.eks. metyl.
Spesielle eksempler på Ra og Rb er f.eks. hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-metylaHyl, trifluormetyl, klormetyl, 2-kloretyl,
fenyl som eventuelt bærer en fluor-, klor-, brom-, metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, metyltio-, metansulfony1-, nitro-, hydroksy-, cyano-, acetamido-, metylendioksy- eller metylenoksymetylen- {- CH^ OCU^) substituent, diklorfenyl, dimetylfenyl, pentafluorfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl eller benzyl; eller sammen f.eks. trimetylen, pentametylen eller heksametylen som eventuelt bærer en metyl-substituent.
Spesielle betydninger for benzenringen B er f.eks.
fenyl, 2-metylfenyl, 2-etylfenyl, 2-isopropylfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 2-bromfenyl, 2-hydroksyfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl> 3-fluorfenyl, 3-klor-fenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl eller 2,6-difluorfenyl.
En foretrukket betydning for Rc er f.eks. hydroksy, metoksy, etoksy, metansulfonamido eller etansulfonamido, hvorav hydroksy er spesielt foretrukket.
En foretrukket betydning for A er vinylen, og for Y f.eks. trimetylen. En foretrukket verdi for n er 1.
Når A er vinylen foretrekkes at det tilstøtende karbon-
atom har cis-relativ stereokjemi, dvs. "Z"-konfigurasjon.
En foretrukket betydning for benzen-ringen B er f.eks. usubstituert; orto-substituert med fluor, klor, metyl, hydroksy, metoksy, etyl eller isopropyl; eller meta-substituert med fluor eller klor.
En foretrukket gruppe syre-derivater fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel Ia hvor Ra og Rb: (i) uavhengig av hverandre er hydrogen eller (1-4C) alkyl som eventuelt bærer 1-3 halogensubstituenter; (ii) én er hydrogen eller (l-4C)alkyl og den annen fenyl, naftyl eller fenyl-(1-4C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, (I-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy), (1-4C)alkylendioksy, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, (2-4C)alkanoyloksy, (1-4C)alkyltio, (1-4C)alkansulfonyl, (1-4C)alkanoylamino og oksapolymetylen med 2 til 4 karbonatomer, eller pentafluorfenyl; (iii) én er hydrogen og den annen (5-8C)alkyl eller (2-6C)alkenyl; eller (iv) sammen danner polymetylen med 2 til 7 karbonatomer som eventuelt bærer-en (1-4C)alkyl-substituent;
Rc er hydroksy, (1-4C)alkoksy eller (1-4C)alkansulfonamido;
og benzenringen B eventuelt bærer en enkelt substituent i 2-stillingen, valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, (2-4C)alkanoyloksy, (1-4C)alkanoylamino og trifluormetyl, eller den bærer en 3-halogen-substituent; og substituentene i 4- og 5-stillingen i dioksan-ringen har cis-relativ stereokjemi;
eller når Rc er hydroksy, et salt derav med en base som gir et fysiologisk godtagbart kation.
Særlige betydninger for de forskjellige substituentene i den ovenfor angitte foretrukne gruppe er f.eks.: for (l-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl; for (5-8C)alkyl: pentyl, heksyl, heptyl eller oktyl;
for (1-4C)alkoksy: metoksy eller etoksy;
for (l-4C)alkyl med 1 til 3 halogensubstituenter: klormetyl, 2-kloretyl, 2 , 2,2-trifluoretyl eller trifluormetyl;
for fenyl-(1-4C)alkyl: benzyl, 2-fenyletyl eller 1-fenyletyl; for halogen: fluor, klor eller brom;
for (1-4C)alkylendioksy: metylendioksy, etylendioksy eller isopropylidendioksy;
for (2-4C)alkanoyloksy: acetoksy eller propionyloksy;
for (1-4C)alkyltio: metyltio eller etyltio;
for (1-4C)alkansulfonyl: metansulfonyl eller etansulfonyl;
for (1-4C)alkanoylamino: acetamido eller propionamido; og for oksapolymetylen med 2 til 4 karbonatomer: metylenoksymetylen (-CH2OCH2> eller etylenoksy (-CH2CH2"0-).
Spesielle kombinasjoner av Ra og Rb som foretrekkes er f . eks . : (i) Ra og Rb er begge hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl eller trifluormetyl; (ii) én av Ra og Rb er hydrogen og den annen er trifluormetyl, klormetyl, benzyl, isopropyl, heksyl, oktyl, fenyl (eventuelt med 1 eller 2 fluor-, klor-, brom-, metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, hydroksy-, cyano-, metyltio- eller acetamido-substituenter), fenyl som bærer metylendioksy eller metylenoksymetylen (-CH2OCH2-), pentafluorfenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl; og (iii) Ra og Rb sammen danner trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller en gruppe med formelen:
-CH2CH2-CHCH3-CH2CH2-.
Spesielt foretrukne betydninger for Ra eller Rb når den er mono-eller disubstituert fenyl er f.eks. 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-, 2- klor-, 3-klor-, 4-klor-, 2-brom-, 3-brom-, 4-brom-, 2-metyl-, 3- metyl-, 4-metyl-, 2-metoksy-, 3-metoksy-, 4-metoksy-, 2-trifluormetyl-, 3-trifluormetyl-, 4-trifluormetyl-, 3-hydroksy-, 4- cyano-, 4-metyltio-, 4-acetamido-, 3,4-diklor-, 2 ,4-dimetyl-, 3,4-metylendioksy- og 3,4-(metylenoksymetylen)-feny1.
Spesielt foretrukne betydninger for benzenringen B er f.eks.' fenyl, 2-fluor-, 2-klor-, 2-brom-, 2-metyl-, 2-etyl-, 2-isopropy1-, 2-metoksy-, 2-hydroksy-, 3-fluor- eller 3-klor-fenyl.
En ytterligere foretrukket gruppe syrer fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel Ib hvor:
(i) Ra og Rb begge er hydrogen, metyl, etyl, propyl,
butyl eller tri fluormetyl,
(ii) eller sammen danner trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller en gruppe med formelen:
-CH2CH2-CHCH3-CH2CH2-; eller
(iii) Ra er (3-8C)alkyl, trifluormetyl, klormetyl, 2-kloretyl, pentafluorfenyl eller fenyl, benzyl eller naftyl, idet de tre sistnevnte eventuelt kan bære 1 eller 2 halogen-, (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoksy-, trifluormetyl-, hydroksy-, cyano-, (1-4C)alkyltio-eller (1-4C)alkanoylamino-substituenter, eller en metylendioksy-eller metylenoksymetylen-substituent, og Rb er hydrogen; benzenringen B er usubstituert eller er 2-halogen-, 2- (1-4C)alkyl-, 2-(1-4C)alkoksy-, 2-hydroksy- eller 3-halogen-fenyl;
Ra og substituentene i 4- og 5-stillingene i dioksanringen har cis-relativ stereokjemi; og karbonatomet i nabostilling til vinylen-gruppen har den angitte cis-relative stereokjemi;
et salt derav med en base som gir et fysiologisk akseptabelt kation; en metyl- eller etyl-ester derav; eller et metansulfonamid-, etansulfonamid- eller 1-metyletansulfonamid-derivat derav.
En foretrukket betydning for Ra når den er (3-8C)alkyl
er f.eks. isopropyl, butyl, heksyl eller oktyl.
Foretrukne betydninger for substituentene på Ra når den
er fenyl, benzyl eller naftyl, er f.eks.:
for halogen: fluor, klor eller brom;
for (1-4C)alkyl: metyl;
for (1-4C)alkoksy: metoksy;
for (1-4C)alkyltio: metyltio; og
for (1-4C)alkanoylamino: acetamido.
Foretrukne betydninger for substituentene på benzenringen B er f.eks.: for 2-halogen: 2-fluor, 2-klor eller 2-brom;
for 3-halogen: 3-fluor eller 3-klor;
for 2-(1-4C)alkyl: 2-metyl, 2-etyl eller 2-isopropyi; og for 2-(1-4C)alkoksy: 2-metoksy.
Særlige salter av forbindelsene med formel I hvor Rc er hydroksy er f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallsalter,
så som litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsaltene, aluminium- og ammoniumsalter og salter med organiske aminer eller kvartære baser som danner fysiologisk godtagbare kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylen-diamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, etanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, tetrametylammoniumhydroksyd og benzyltrimetylammoniumhydroksyd.
Spesielle forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de følgende eksempler, og av disse er forbindelsen 5(Z)-7-(2,2-diety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)-heptensyre eller et farmasøytisk godtagbart salt av denne,
av spesiell interesse.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved vanlige metoder innen organisk kjemi som er velkjente for fremstilling av analoge forbindelser. Fremgangsmåtene illustreres i det følgende, hvor Ra, Rb, Rc, benzen-ringen B, n, A og Y har de ovenfor angitte betydninger: a) For fremstilling av en forbindelse hvor Rc er hydroksy og A er vinylen, omsettes et aldehyd med formel II med .et
Wittig-reagens med formelen:
hvor Rd er (l-6C)alkyl (særlig metyl eller etyl) eller aryl (særlig fenyl), og M<+> er f.eks. et alkalimetallkation så som et litium-, natrium.- eller kalium-kation.
Generelt gir fremgangsmåten forbindelser med formel I hvor karbonatomet i nabostilling til vinylen-qruppen har overveiende cis-relativ stereokjemi, dvs. "Z"-isomeren. Imidlertid dannes også forbindelser med formel I som har trans-relativ stereokjemi (dvs. "E"-isomeren) ved fremgangsmåten og kan erholdes ved konvensjonell separering av blandingen av "Z"- og "E"-isomerene som først ble oppnådd.
Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i et egnet oppiøsning.s-middel eller fortynningsmiddel, f.eks. et aromatisk oppløsnings-middel så som benzen, toluen eller klorbenzen, en eter så som 1,2-dimetoksyetan, dibutyleter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller tetrametylensulfon, eller i en blanding av ett eller flere slike oppløsningsmidler eller fortynningsmidler. Fremgangsmåten utføres generelt ved temperaturer i området -80 til 40°C, men utføres hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur, dvs. innen området 15 til 35°C.
Om ønsket kan ofte andelen av produktet med trans-relativ stereokjemi omkring dobbeltbindingen som oppnås ved fremgangsmåten, økes ved valg av et passende oppløsningsmiddel, f.eks. tetra-
metylensulfon, og/eller tilsetning av et alkalihalogenid,
f.eks. litiumbromid, til reaksjonsblandingen.
De som utgangsmaterialer anvendte Wittig-reagenser med formel III er generelt velkjente innen teknikken eller kan oppnås ved analoge metoder. De dannes generelt ved behandling av det tilsvarende fosfoniumhalogenid med en sterk base så som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid, kalium-t-butoksyd eller butyllitium i et egnet oppløsningsmidde1 så som det som anvendes under fremstillingen, og de dannes vanligvis in situ umiddelbart før fremgangsmåten (a) utføres.
Utgangsmaterialene med formel II kan oppnås ved trinnene vist i de følgende reaksjonsskjemaer 1 eller 2 (som mange er illustrert i de følgende eksempler).
Reagenser: (i) NaOEt, EtOH, ailylbromid
(ii) LiAlH4 eller LiBH^, THF
(iii) p-TsOH, P.aRb-CO eller RaRb-C(OMo) (iv) Zn(BH4)2, Et20 (v) o3, CH2C12, derefter t^P; eller
Os04, NalO^, t-BuOH, H20
(vi) NaH, DMSO, BrCHjCH(OMe)2
(vii) H+, H20
Bemerkning: R = (l-4C)alkyl, f.eks. Me eller Et.
Reagenser: (i) B2H6' derefter H2°2
(ii) Pyridiniumklorkromat, CH2CI2; eller DCCI, DMSO, pyridin, TFA (iii) NaBH , EtOH (iv) p-TsCl, pyridin; derefter Nal, aceton, l. H (v) 1,3-ditian, litiumdiisopropylamid, THF, -78°C (vi) Cerium(IV)-ammoniumnitrat, 0°C
Disse sekvenser omfatter selektive omdannelser av funksjonelle grupper som er velkjente innen syntese av strukturelt analoge forbindelser, så som prostaglandiner og deres analoger, og generelt anvendes reaksjonsbetingelser tilsvarende de som er kjent innen teknikken. Når f.eks. alkyltio-substituenter skal være til stede, anvendes den passende sekvens som unngår et ikke-spesifikt oksydasjons-trinn (f.eks. trinn (v)
i reaksjonsskjerna I og trinn (vi) i reaksjonsskjerna II). Tilsvarende, når en hydroksy-substituent skal være til stede på benzenringen B, anvendes et utgangsmateriale med formel IV
hvor hydroksy-substituenten er beskyttet f.eks. som dens trimetylsilyleter. Den beskyttende gruppen fjernes derefter, f.eks. ved omsetning med tetrabutylammoniumfluorid, på vanlig måte som siste trinn ved utførelsen av fremgangsmåte (a). Tilsvarende, når en acyloksy-substituent skal være til stede
på benzenringen B, kan denne tilveiebringes på vanlig måte som et siste trinn, ved acylering av det tilsvarende hydroksy-derivat med formel II.
Det vil sees at en blanding av stereoisomerer ved 4- og 5-stillingene i dioksan-ringen normalt oppnås ifølge reaksjonsskjerna I, og at det er nødvendig å skille ut den ønskede, cis-stereoisomer, hensiktsmessig efter ringslutning av 5-allyl-1,3-dioksan-forbindelsene VII, under anvendelse av vanlige metoder så som kromatografi.
5-ally1-1,3-dioksan-derivatene VII kan også oppnås ved acetal-utvekslingsreaksjon analog med den som er beskrevet under fremgangsmåte (b), f.eks. ved omsetning av [4,5-cis]-5-allyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan med et overskudd av det passende keton eller aldehyd med formelen RaRb.CO (eller dets dimetylacetal eller -ketal) i nærvær av p-toluensulfonsyre. Denne fremgangsmåte og beslektede alternativer er beskrevet i de følgende eksempler.
Keto-estrene IV kan oppnås ved konvensjonelle organiske synteser som illustrert i de følgende eksempler.
b) Et erytro-diol-derivat med formel XIII hvor en av Qa og Qb er hydrogen og den andre er hydrogen, alkansulfony1, arensulfonyl eller en gruppe med formelen -CRR -0H hvor R og R
er like eller forskjellige alkylgrupper, omsettes med en karbonyl-forbindelse med formelen RaRb-CO eller et acetal, hemiacetal eller hydrat derav.
En egnet betydning for Qa eller Qb når den er alkansulfony1 er f.eks. metansulfonyl eller etansulfony1, og når den er arensulfonyl, f.eks. benzensulfonyl eller p-toluensulfonyl. En egnet betydning for R eller R"*" er f.eks. metyl eller etyl.
Karbony1-forbindelsen med formelen RaRb-CO (eller dens hydrat, eller dens acetal eller hemiacetal med en (1-4C)-
alkanol) anvendes fortrinnsvis i overskudd.
Avhengig av arten av Qa og Qb er forskjellige reaksjonsbetingelser nødvendig. Når Qa og Qb begge er hydrogen eller når én er en gruppe med formelen -CRR^-OH og den andre er hydrogen, utføres således omsetningen i nærvær av en sur katalysator, f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, p-toluensulfonsyre eller den anioniske form av en sulfonert polystyreh-katalysator, hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. en eter så
som dietyleter, dibutyleter, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur i området f.eks. 10 til 120°C. Den sure katalysatoren kan også tilveiebringes ved den naturlige surhet i utgangsmaterialet med formel XIII hvor Rc er hydroksy, som illustrert i det følgende eksempel 8.
Tilsvarende, når en av Qa og Qb er alkansulfony1 eller arensulfonyl og den andre er hydrogen, utføres omsetningen først i nærvær av en sur katalysator, f.eks. under betingelsene beskrevet ovenfor for å fremstille et mellomprodukt med formel XIII hvor én av Qa og Qb er alkansulfonyl eller arensulfonyl og den andre er en gruppe med formelen -CRaRb-OH. Sistnevnte mellomprodukt kan derefter ringsluttes in situ til den ønskede forbindelse med formel I ved tilsetning av en sterk base, f.eks. natriumhydrid eller butyllitium, i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. i eter-oppløsningsmidlet anvendt i det syre-katalyserte trinn ovenfor, og ved en temperatur i området f.eks. 30-100°C.
Det vil være klart at det ovennevnte mellomprodukt også
kan isoleres, karakteriseres og ringsluttes separat under innvirkning av en sterk base for å gi en forbindelse med formel I. En slik metode omfattes også av oppfinnelsen.
De utgangsmaterialer med formel XIII hvor Qa og Qb begge
er hydrogen (dvs. en erytrodiol med formel XIII) kan oppnås ved mild hydrolyse eller alkoholyse av dioksanringen i en forbindelse med formel I hvor f.eks. både Ra og Rb begge er metyl-eller etyl-radikaler, oppnådd ved en annen fremgangsmåte som er beskrevet. Denne omsetning utføres normalt ved en temperatur i området f.eks. 25-100°C og fortrinnsvis innen området 30-60°C, under anvendelse av en vandig mineralsyre så som saltsyre i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som etanol eller 2-propanol.
De utgangsmaterialene med formel XIII hvor én av Qa og Qb er
en gruppe med formelen -CRR^-OH og den andre er hydrogen, oppnås generelt som mellomprodukter ved den ovennevnte dannelse av en erytro-diol med formel XIII (Qa=Qb=H) og isoleres og karakteriseres normalt ikke. Oppfinnelsen tilveiebringer således også
en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel I hvor f.eks. Ra og Rb er metyl eller etyl, med et overskudd av en forbindelse med formelen RaRb-CO i nærvær av en sur katalysator (så som de som er nevnt ovenfor), hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel (så som en eter som nevnt ovenfor) og ved en temperatur i området f.eks. 10 til 120°C.
De utgangsmaterialer med formel XIII hvor én av Qa og Qb er alkansulfony1 eller arensulfonyl og den andre er hydrogen, kan oppnås fra den tilsvarende erytro-diol med formel XIII
(Qa=Qb=H) ved omsetning med en molekvivalent av det passende alkansulfonyl- eller arensulfony1-halogenid, f.eks. metansulfony1-klorid eller p-toluensulfonylklorid, i et egnet oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel (så som en eter eller diklormetan) og i nærvær av en base så som pyridin eller trietylamin.
Erytro-diolene med formel XIII (Qa=Qb=H, A=vinylen, Rc=0H) kan alternativt oppnås ved at det utføres en Wittig-reaksjon'i fremgangsmåte (a) ovenfor under anvendelse av et trimetylsilylert aldehyd med formel XIV (som selv f.eks. kan fremstilles ved at trinn (iii) i Reaksjonsskjerna 1 erstattes med konvensjonell silylering), og at de trimetylsily1-beskyttende grupper derefter fjernes fra Wittig-reaksjonsproduktet med formel XV på vanlig måte, f.eks. med tetrabutylammoniumfluorid. Når det er nødvendig med et utgangsmateriale med formel XIII hvor Rc er forskjellig fra hydroksy, kan det fremstilles et derivat av karboksylsyregruppen i Wittig-reaksjonsproduktet XV ved metoder beskrevet i det følgende, før trimetylsilyl-beskyttelsesgruppene fjernes.
Utgangsmaterialer med formel XIII hvor A er etylen kan fremstilles ved konvensjonell hydrogenering av de tilsvarende forbindelser hvor A er vinylen.
Fremgangsmåte (b) er normalt ikke egnet for fremstilling
av forbindelser med formel I hvor både Ra og Rb er trifluormetyl.
Når Rc er hydroksy i utgangsmaterialene med formel XIII
vil det i noen tilfeller finne sted noen grad av samtidig forestring under fremgangsmåte (b) (se det følgende eksempel 83),
slik at hydrolyse [i henhold til fremgangsmåte d) i det følgende] av reaksjonsproduktet kan være nødvendig for å få den ønskede forbindelse med formel I hvor Rc er hydroksy.
De aktuelle utgangs-ketoner med formel RaRb-CO og derivater derav er generelt kjente eller de kan lett oppnås ved standard metoder innen organisk kjemi. c) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Rc er hydroksy, oksyderes en alkohol med formel XVI.
Flere oksydasjonsmidler er egnet for anvendelse ved denne fremgangsmåten, som f.eks. kromtrioksyd i vandig svovelsyre og aceton; platina og oksygen i vandig aceton eller tetrahydrofuran; eller alkalisk persulfat i nærvar av rutheniumtriklorid. Et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er godtagbart' sammen med oksydasjonsmidlet kan hensiktsmessig anvendes.
Fremgangsmåten kan utføres ved f.eks. en temperatur innen området 10 til 50°C, men utføres fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur for å redusere risikoen for oksydasjon av andre sensitive substituenter i molekylet. Når slike substituenter er til stede, kan fremgangsmåten av samme grunn hensiktsmessig utføres i to trinn under anvendelse av to oksydasjonsmidler,
dvs. ved mellomliggende dannelse av det tilsvarende aldehyd med formel XVII under anvendelse av et oksydasjonsmiddel så som
pyridinium-klorkromat (fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som diklormetan) eller Pfitzner-Moffat-reagens (dicykloheksylkarbodiimid og dimetylsulfoksyd i nærvær av en sur katalysator som f.eks. pyridin-trifluoracetat), i begge tilfeller ved eller nær romtemperatur. Aldehydet med formel XVII kan derefter oksyderes separat til den ønskede karboksylsyre med formel I
(Rc = OH) ved omsetning med et mildt oksydasjonsmiddel så som sølvoksyd i nærvær åv et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. en (1-4C)alkanol så som etanol, ved eller nær romtemperatur. Denne fremgangsmåte omfattes også av oppfinnelsen.
Utgangsmaterialene med formel XVI hvor A er et vinylen-radikal kan oppnås analogt med fremgangsmåte (a), men under anvendelse av et Wittig-reagens med formelen:
(hvor Rd har den ovenfor angitte betydning) og et aldehyd med formel II, og derefter fjerning av den trimetylsilyl-beskyttende gruppe på konvensjonell måte fra produktet for å gi den ønskede alkohol med formel XVI. Tilsvarende kan utgangsmaterialene med formel XVI hvor A er etylen fremstilles ved konvensjonell hydrogenering av de tilsvarende forbindelser med formel XVI hvor A er vinylen. d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Rc er hydroksy, hydrolyseres en forbindelse med formel XVIII hvor
W er alkoksykarbonyl, fenoksykarbony1, benzyloksykarbony1,
cyano eller karbamoyl.
En særlig betydning for W når den er alkoksykarbonyl, er metoksykarbonyl eller etoksykarbony1.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig under innvirkning av
en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd (så som natrium- eller kaliumhydroksyd) i et egnet vandig oppløsningsmiddel, f.eks.
en (1-4C)alkanol (så som metanol eller etanol) eller en glykol (så som etylenglykol) ved en temperatur f.eks. i området 15-150°C. Generelt kreves høyere reaksjonstemperaturer når W er cyano eller karbamoyl, f.eks. i området 80-150°C.
Utgangsmaterialene med formel XVIII hvor W er cyano
kan fremstilles ved at en alkohol med formel XIX omsettes med metansulfonylklorid i et egnet oppløsningsmiddel så som' diklormetan i nærvær av en base så som trietylamin for å gi mesylatet med formel XX som derefter omsettes med kaliumcyanid i dimetylsulfoksyd ved 5o-100°C. Utgangs-alkoholene med formel XIX kan på sin side fremstilles analogt med de med formel XVI
i fremgangsmåte (c) ovenfor under anvendelse av et Wittig-reagens med formelen:
hvor Rd har den ovenfor angitte betydning. Når A er etylen kan alkoholen med formel XIX hydrogeneres før omsetningen med metansulf ony lklorid .
De aktuelle utgangsmaterialer med formel XVIII kan fremstilles analogt med andre fremgangsmåter beskrevet her.
e) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor Ra, Rb eller benzen-ringen B bærer en hydroksy-substituent, fjernes
beskyttelsesgruppen fra et tilsvarende derivat av nevnte forbindelse hvor hydroksy-substituenten er beskyttet med en trimetylsilyl-, (1-6C)alkyl- (så som metyl eller etyl) eller
acyl- (så som acetyl eller benzoyl) beskyttelsesgruppe.
De betingelser som er nødvendige for fjernelse av beskyttelsesgruppen er avhengige av den aktuelle beskyttelsesgruppe.
Når den f.eks. er metyl eller etyl (dvs. utgangsmaterialet er
den tilsvarende metoksy- eller etoksy-forbindelse med formel I) kan beskyttelsesgruppen f.eks. fjernes ved oppvarmning med natriumtioetoksyd i et egnet oppløsningsmiddel (så som N,N-dimetyl-formamid) ved forhøyet temperatur, f.eks. 90-160°C. Likeledes, når den beskyttende gruppen er acylr kan den fjernes f.eks.
ved hydrolyse i nærvær av en base (så som natrium- eller kaliumhydroksyd) i et egnet vandig oppløsningsmiddel [så som (1-4C)-alkanol eller en glykol] ved en temperatur f.eks. i området 10-60°C. Tilsvarende, når det gjelder en trimetylsilyl-beskyttende gruppe, kan den f.eks. fjernes ved omsetning med vandig tetrabutylammoniumfluorid eller natriumfluorid på vanlig måte.
De nødvendige beskyttede derivater av forbindelsene med formel I kan fremstilles analogt med de andre fremgangsmåtene beskrevet her.
f) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Ra og Rb begge er hydrogen, omsettes en erytro-diol med
formel XIII hvor Qa og Qb begge er hydrogen, med metylenbromid i nærvær av en base.
En særlig egnet base er f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller natriumhydrid.
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, ved en temperatur f.eks. i området 10-40°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor Rc er (1-6C)alkoksy, forestres den tilsvarende syre med formel I
hvor Rc er hydroksy, eller et reaktivt derivat derav,
ved vanlige metoder.
Således kan f.eks. en syre med formel I hvor Rc er hydroksy, eller et reaktivt derivat derav, forestres ved omsetning med den passende (1-6C)alkanol.
Det vil være klart at når det anvendes en fri syre med formel I ved fremgangsmåten, produseres vann under omsetningen.
I slike tilfeller er det følgelig spesielt hensiktsmessig å utføre fremgangsmåten i nærvær av et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, aceton, metylenklorid eller 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur f.eks. i området 10 til 50°C, men fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur.
Et egnet reaktivt derivat av en syre med formel I er f.eks. et syreklorid, bromid, anhydrid, blandet anhydrid med maursyre, eller et azid, som kan fremstilles fra den frie syre på
vanlig måte. Når det anvendes et slikt derivat ved fremgangsmåten, er det ikke nødvendig med noe ytterligere dehydratiseringsmiddel, og (1-6C)alkanolen anvendes hensiktsmessig i et stort overskudd, eventuelt fortynnet med et egnet fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan.
Når det anvendes et reaktivt derivat av en syre med formel I er det generelt ikke nødvendig med noen ytre oppvarmning under reaksjonen.
Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor Rc er (1-6C)alkansulfonamido. omsettes den tilsvarende syre med
formel I hvor Rc er hydroksy, eller et reaktivt derivat derav,
med det passende (1-6C)alkansulfonamid.
Således kan f.eks. en fri syre med formel I hvor Rc er hydroksy, omsettes med et egnet dehydratiseringsmiddel,
f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eventuelt sammen med en organisk base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin, i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, ved en temperatur i området 10 til 50°C, men fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur. Alternativt kan et reaktivt derivat av en syre med formel I hvor Rc er hydroksy, f.eks. et syre-halogenid (så som syrekloridet) omsettes med et'alkalimetallsalt (så som natriumsaltet) av det passende (1-6C)alkansulfonamid, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur og i et egnet opp-løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. en eter, N,N-dimetylformamid eller metylenklorid.
Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor A er etylen, hydrogeneres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er vinylen i nærvær av' en katalysator.
Hydrogeneringen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel
eller fortynningsmiddel, f.eks. en (1-4C)alkanol (så som etanol eller 2-propanol), eventuelt i nærvær av vann, ved en temperatur f.eks. i området 15 til 35°C, under anvendelse av hydrogen ved et trykk på f.eks. 1 til 2 atmosfærer.
En egnet katalysator er f.eks. en edelmetallkatalysator
så som palladium-metall, hensiktsmessig på en inert bærer så
som kull, bariumsulfat eller bariumkarbonat.
Når det ønskes et salt av en forbindelse med formel I hvor Rc er hydroksy, oppnås dette ved omsetning med en passende
base som tilveiebringer ct fysiologisk godtagbart kation, eller ved en hvilken som helst annen konvensjonell metode.
Videre, når det ønskes en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, utføres en av de ovennevnte fremgangsmåter under anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale. Alternativt, når Rc er hydroksy, kan en racemisk form av nevnte forbindelse omsettes med en optisk aktiv form av en egnet organisk base,
f.eks. efedrin, N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd
eller 1-fenyletylamin, fulgt av konvensjonell separering av den således oppnådde diastereoisomere blanding av salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en (1-4C)alkanol, hvorefter den optisk aktive form av nevnte forbindelse med formel I kan frigjøres ved behandling med syre under anvendelse av konvensjonelle metoder, f.eks. under anvendelse av vandig mineralsyre så som fortynnet saltsyre.
Når det ønskes'en optisk aktiv form av en forbindelse
med formel I hvor Rc er forskjellig fra hydroksy, kan dette oppnås under anvendelse av de tidligere angitte forestrings-eller amiderings-metoder under anvendelse av den passende optisk aktive form av nevnte syre.
De angitte mellomprodukter med formel II og VII er nye.
Som angitt ovenfor motvirker forbindelsene med formel I
én eller flere av virkningene av TXA^, som f.eks. noen av dens virkninger på blodplatene, vaskulaturen og/elier lungene. Denne antagonisme kan demonstreres ved en av de følgende tester: (a) Standard kanin-aortal-strimmel-modellen ifølge Piper og Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) hvor det anvendes som agonist en nylaget prøve av TXA2 som er fremstilt ved å sette arachidonsyre (25 ug) til citrat-tilsatt, blodplaterikt kanin-plasma (250 pl) og la denne blanding aggregere fullstendig i løpet
av 90 sekunder før anvendelse;
(b) standard blodplate-aggregasjons-test basert på den som
er beskrevet av Born (Nature, 1962, 194, 927-929) og som innbefatter måling av den hemmende virkning en prøveforbindelse har på aggregasjonen av citrat-tilsatt, blodplaterikt menneske-plasma, fremkalt av en sub-maksimal konsentrasjon (i området 25-100 Mg/ml) av arachidonsyre; og (c) standard bronko-konstriksjons-test som innbefatter måling av den hemmende virkning en prøveforbindelse har på bronkokonstriksjon fremkalt i Konzett-Rossler marsvin-modellen (som modifisert av Collier og James, Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283-307) ved intravenøs administrering av det TXA2-mimetiske middel, U46619 i en dose på 1-1,5 pg/kg.
Som en illustrasjon kan det angis at ved de ovenstående tester hadde en forbindelse med formel I, 5 ( Z)-7- (2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre, de følgende egenskaper: (a) pA2 6,28
(b) IC5Q ca. 6,7 x 10~<5>M; og
(c) 90% reduksjon av bronkokonstriksjon ved 5 mg/kg i.v. Generelt oppviser andre forbindelser med formel I lignende eller bedre aktivitetsnivå ved test (a) [pA2 5,0] og ved minst én av testene (b) og (c) uten tegn på åpenbar toksisitet ved det aktive dosenivå i test (c) De følgende representative grupper av syrer med formel Ib oppviser likeledes betydelig aktivitet i test (a) [p^2 - 5,9] og oral aktivitet ved 50 mg/kg (eller meget mindre) i test (c) uten tegn på åpenbar toksisitet:
Antagonismen mot virkningene av TXA^ på vaskulaturen kan demonstreres som følger: Hannrotter (Alderley Park stamme) bedøves med natrium-pentabarbital, og blodtrykket overvåkes ved halspulsåren.
Det TXA2~mimetiske middel kjent som U46619 (f.eks. R. L. Jones
et al, i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", ed. S. M. Roberts og F. Scheinmann, side 211, Pergamon Press, 1979) administreres intravenøst via halsblodåren, og ED^ (den dose som er nødvendig for å frembringe 50% av maksimum hypertensiv virkning) bestemmes (n = 3). ED50 for U46619 er ca. 5 pg/kg. En prøveforbindelse administreres derefter enten intravenøst via halsblodåren eller oralt via en kanyle direkte ned i maven, og dyret får tilført en EDj-q dose av U46619 fem minutter efter doseringen med prøveforbindelsen og derefter suksessivt hvert 10. minutt inntil den hypertensive virkning av U46619 ikke lenger blokkeres.
Som en illustrasjon kan det angis at ved denne testen
viste den venstredreiende form av 5(Z)-(2,2-dietyl-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre betydelig reduksjon (>30%) av den hypertensive virkning av det TXA^-mimetiske middel U46619 i en periode på 120 minutter efter oral administrering av 50 mg/kg. Generelt oppviser imidlertid foretrukne forbindelser méd formel I betydelig reduksjon av den hypertensive virkning av U46619,
i f.eks. minst 60 minutter efter intravenøs administrering av 10 mg/kg eller mindre, uten noen tegn på åpenbar toksisitet ved den aktive dose. Avl.andre illustrative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som oppviser betydelig reduksjon i den hypertensive virkning av U46619 i minst 60 minutter efter oral administrering ved ovennevnte test, kan f.eks. nevnes forbindelsene 1, 2, 3, 5, 11, 13, 20, 21, 23 og 24 i ovenstående tabell.
Som angitt ovenfor kan forbindelsene med formel I anvendes ved terapi eller for å hindre sykdommer eller skadelige tilstander i varmblodige dyr hvor det er ønskelig å motvirke én eller flere av virkningene av TXA2- Generelt administreres en forbindelse med formel I for dette formål oralt, rektalt, intravenøst, subkutant, intramuskulært eller ved inhalasjon slik at en dose i området f.eks. 0,5-20 mg/kg kroppsvekt vil bli administrert opptil fire ganger pr. dag, avhengig av administreringsmåten, alvorlighetsgraden av tilstanden og størrelse og alder av pasienten som skal behandles.
Forbindelsene med formel I anvendes generelt i form av
et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I eller, når dette passer, et salt derav som angitt ovenfor, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmidde1 eller bæremiddel. Slike preparater kan fremstilles i en rekke forskjellige doseringsformer. De kan f.eks. være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrering; i form av stikkpiller for rektal administrering; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs eller intramuskulær administrering; i form av aerosol- eller forstøvnings-oppløsninger eller -suspensjoner for inhalering; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk godtagbare inerte, faste fortynningsmidler så som laktose for administrering ved insufflering.
De farmasøytiske preparatene kan fremstilles ved vanlige metoder under anvendelse av farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler eller bærere som er velkjente innen teknikken. Tabletter og kapsler for oral- administrering kan hensiktsmessig fremstilles med et belegg, som f.eks. omfatter celluloseacetatftalat, som bevirker at de føres ned i tarmen med minst mulig kontakt mellom den aktive bestanddel med formel I og mavesyren.
De farmasøytiske preparatene kan også inneholde ett eller flere andre midler som er kjent å være verdifulle ved behandling av sykdommer og sykelige tilstander; f.eks. kan en kjent blodplateaggregasjons-inhibitor, et hypolipidemisk middel,
et antihypertensivt middel, en (3-adrenerg blokker eller en vasodilator hensiktsmessig være til stede i et farmasøytisk preparat som skal anvendes for behandling av hjerte- eller karsykdommer eller sykelige tilstander. Likeledes kan-f.eks.
et antihistamin, steroid (så som beclometason-dipropionat), natriumkromoglykat, fosfodiesterase-inhibitor eller et /3-adrenerg stimulerende middel hensiktsmessig være til stede i et farmasøytisk preparat som skal anvendes mot pulmonære sykdommer eller sykelige tilstander.
I tillegg til å være nyttige innen terapeutisk medisin er forbindelsene med formel I også nyttige som farmakologiske hjelpemidler ved utvikling og standardisering av test-systemer for vurdering av virkninger av TXA^ i laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som et ledd i forskningen efter nye terapeutiske midler. Forbindelsene med formel I kan også på grunn av sine TXA2~antagonist-egenskaper anvendes for å opprettholde levedyktigheten til blod og blodkar hos varmblodige dyr (eller deler av slike) som underkastes kunstig sirkulasjon utenfor kroppen, f.eks. ved lem-eller organ-transplantasjoner. Når de anvendes for dette formål administreres forbindelsene med formel I eller et fysiologisk godtagbart salt derav generelt, slik at det oppnås en jevn konsentrasjon f.eks. i området 0,5 til 50 mg/liter i blodet.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt,: (i) inndampninger ble utført på en rotasjonsinndamper i vakuum;
(ii) arbeidet ble' utført ved romtemperatur, dvs. i
området 18-26°C;
(iii) kolonnekromatografi ble utført på Merck Kieselgel 60 (Art, 7734) under anvendelse av ca. 50-70 g Si02 pr. g prøve, og overvåkning av prosessen ble foretatt ved hjelp av tynnskiktkromatografi på Merck 0,25 mm Kieselgel 60F 254 plater (Art. 5715), "flash"-kromatografi ble utført på Merck Kieselgel (Art 9385); disse^materialer fremstilles av E. Merck, Darmstadt, Vest-Tyskland;• (iv) utbyttene er angitt som illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) NMR-spektra vanligvis ble bestemt ved 90 MHz i CDCl^ under anvendelse av tetrametylsilan (TMS) som indre standard og uttrykt som kjemiske skift (6-verdier) i forhold til TMS,
idet følgende forkortelser er anvendt for å betegne hoved-toppene': s, singlett, m, multiplett, t, triplett, br, bred, d, dublett.
Når en enkelt kjemisk skift-verdi er angitt for en multiplett (m) tilsvarer denne senterpunktet av signalene som angir multipletten;
(vi) alle sluttproduktene ble isolert som racemater, og
(vii) de forbindelser med formel I hvor A er vinylen kan inneholde 3-5 vekt% av den E-stereoisomere form.
Eksempel 1
(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd
(2,0 g) ble med omrøring og isavkjøling under argon sat?t
til en oppløsning av ylidet fremstilt fra (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid (11,25 g) og dimsyl-natrium (5,4 g) i tørr dimetylsulfoksyd (150 ml), og blandingen ble omrørt natten over. Forsiktig tilsetning av vann (200 ml), fulgt av ekstraksjon med eter (3 x 150 ml) fjernet hovedmengden av nøytralt materiale, og surgjøring av det vandige lag til pH5-6 med vandig oksalsyre fulgt av ekstraksjon med eter, tørring (Na-jSO^) og inndampning ga råproduktet som en gul olje. Kolonnekromatografi med eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 volum/volum) ga 5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre som en olje (1,8 g) som stivnet ved henstand for å gi et materiale med sm.p. 76-78°C.
NMR: 1,55 (6H, s), 1,3-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5
(3H, m), 7,3 (5H, br s) og 9,59 (1H, s) ppm.
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En oppløsning av etyl-2-allyl-3-okso-3-fenyl-propionat (oppnådd som en olje ved en metode analog med den som er angitt av C.S. Marvel og F. D. Hager, Organic Syntheses, Coll. Vol. I, s. 248) (10 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble i løpet av 5 minutter satt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2 g) i tetrahydrofuran (130 ml) med omrøring ved -78°C under argon. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i
6 timer og ble derefter behandlet med etylacetat (25 ml) og mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning (100 ml). Filtrering, ekstraksjon av den vandige fase med eter (3 x 150 ml), tørring av eterlaget (Na2S04) og inndampning ga en blekbrun olje (10 g). Kolonnekromatografi med eluering med kloroform/etylacetat
(9:1 volum/volum) ga 2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiol som en farve-løs olje (5,4 g);
NMR: 1,6-2,2 (3H, m), 3,0 (1H, s) og 7,3 (5H, br. s).
En oppløsning av 2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiol (5,4 g) i 2,2-dimetoksypropan (250 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre (25 mg) og fikk stå natten over ved romtemperatur. Tilsetning av trietylamin (5 dråper) fulgt av inndampning ga en brun olje som ved "flash"-kolonnekromatografi (silika 30:1 pr. g prøve) med eluering med toluen/heksan (1:1 volum/volum) ga (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan som en farveløs olje
(2,1 g) som stivnet ved henstand for å gi et materiale med
sm.p. 41-4 3°C;
NMR: 1,55 (6H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9
(3H, m), 5,2 (1H, d, J=2,7Hz) og 7,3 (5H, br. s) ppm, og (4,5-trans)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan som en farveløs olje (1,8 g) som stivnet ved henstand for å gi et materiale med sm.p. 31-34°C;
NMR: 1,4 (3H, s)„ 1,5 (3H, s), 1,3-2,2 (3H, m), 3,5-4,0 (2H, m), 4,5 (1H, d, J=10 Hz), 4,7-5,8 (3H, m) og 7,3 (5H, br s) ppm.
Ozon ble ført 'gjennom en oppløsning av (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan (2,1 g) i metylenklorid (200 ml)
ved -78°C inntil en permanent blå farve utviklet seg. Opp-løsningen ble gjennomstrømmet med argon inntil den var farveløs. En■oppløsning av trifenylfosfin (2,1 g) i diklormetan (40 ml)
ble tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Inndampning fulgt av kolonnekromatografi med eluering med kloroform/etylacetat (19:1 volum/volum) ga (2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-y-l) acetaldehyd som et hvitt, fast stoff (2,0 g) , sm.p. 67-69°C;
NMR: 1,55 (6H, s), 2,0-3,1 (3H, m), 3,7-4,4 (2H, m), 5,2 (1H,
d, J=2,0 Hz) og 7,3 (5H, br s) ppm.
Eksempel 2
Diazometan ble destillert inn i en oppløsning av 5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-y1)-heptensyre (320 mg)
i tørr eter (10 ml) med isavkjøling inntil en gulgrønn farve ble vedvarende i blandingen. En oppløsning av eddiksyre i eter (10% volum/volum) ble tilsatt inntil brusing opphørte.
Blandingen ble konsentrert, fortynnet med tetraklormetan (20 ml), avfarvet med aktivt trekull ved romtemperatur og inndampet for for å gi mety1-5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-y1)-heptenoat som en farveløs olje (300 mg);
NMR: 1,5 (6H, s), 1,4-2,4 (9H, m), 3,65 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (3H, m) og 7,3 (5H, s) ppm; m/e 332 (M<+>).
Eksempel 3
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i ekjsempel 1, bortsett fra at (4-karboksypentyl)trifenylfosfoniumbromid ble anvendt istedenfor (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid,
fikk man 6(Z)-8-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-y1)-oktensyre som en farveløs olje (2,2 g) ;
NMR: 1,5 (6H, s), 1,2-3,5 (11H, m), 3,7-4,3 (2H, m) og 7,3 (5H, m) ppm; m/e 404 [M<+> + (CH^Si].
Eksempel 4
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, med ved å gå ut fra (2,2-diety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)-acetaldehyd, fikk man 5(Z}-7-(2,2-diety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre som en farveløs olje i et utbytte på 45%;
NMR: 0,7-1,2 (6H, m), 1,3-2,6 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m) og 7,3 (5H, br s) ppm; m/e: 347 (M<+> +H) og 317 (M<+> - C2H,-) .
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan (20 g) i tetrahydrofuran (400 ml) ble behandlet med en oppløsning av saltsyre (2M, 10 ml) i vann (100 ml), og den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøiing i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Den erholdte brune olje ble oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørret (Na2S04) og inndampet for å gi rått erytro-2-allyl-l-fenyl-1,3-propandiol (17 g) som en farveløs olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En oppløsning av rå erytro-2-ally1-1-fenyl-1,3-propandiol
(17 g) i toluen (200 ml) inneholdende 3-pentanon (10 g) og p-toluensulfonsyre (50 mg) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 4 timer under anvendelse av et Dean og Stark apparat for fjernelse av vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med toluen (100 ml), vasket med vandig natriumhydroksyd (2M, 50 ml)
og derefter vann (100 ml), tørret (Na^O^) og inndampet for å gi en brun olje som efter kolonnekromatografi under eluering med toluen, ga (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dietyl-4-fenyl-l,3-dioksan (5,8 g) som en farveløs olje;
NMR: 0,7-1,2 (6H, m) , 1,4-2,6 (7H, m) , 3,7-4,3 (2H, m) 4,7-5,9 (3H, m), 5,2 (1H, d, J=3Hz) og 7,3 (5H, m) ppm.
Ozon ble ført gjennom en oppløsning av (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dietyl-4-fenyl-l,3-dioksan (5,8 g) i diklormetan (600 ml)
ved -78°C inntil en permanent blå farve var utviklet. Opp-løsningen ble gjennomstrømmet med argon inntil den var farveløs. En oppløsning av trifenylfosfin (7,5 g) i diklormetan (150 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over ved
-20°C og 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet,
og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med kloroform/etylacetat (19:1 volum/volum) for å gi (2,2-dietyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd som en farveløs olje (4,3 g); '
NMR: 0,7-1,2 (6H, m), 1,6-3,0 (7H, m), 3,6-4,4 (2H, m), 5,2
(1H, d, J=2,4 Hz), 7,3 (5H, br s) og 9,5 (1H, s) ppm.
Eksempel 5
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra [2,2-dimetyl-4-(2-metylfeny1)-1,3-dioksan-cis-5-yl]acetaldehyd, fikk man 5(Z)-7- [2,2-dimetyl-4-(2-metyl-fenyl)-1,3-dioksan-cis-5-yl]heptensyre som et hvitt, fast stoff (0,69 g); sm.p. 72-75°C;
NMR: 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 1,3-2,7 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m) og 7,1-7,6 (4H, m) ppm; m/e: 333 [M<+> +H].
Utgangsmaterialet ble oppnådd som en olje ved å anvende
en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1; NMR: 1,5 (3H, s), 1,6 ( 3H, s), 1,8-2,9 (3H, m), 2,4 (3H, s), 3.6- 4,2 (2H, m), 4,9 (1H, d, J=9Hz), 7,1-7,6 (4H, m) og 9,45
(1H, s) ppm; ved å gå ut fra etyl-2-allyl-3-(2-metylfenyl)-3-oksopropionat som selv ble oppnådd som en olje ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten ifølge C.S. Marvel og F.D. Hager> Organic Syntheses Coll. Vol. I, s. 248.
De følgende mellomprodukter analoge med de i eksempel 1
ble isolert:
(a) 2-allyl-l-(2-metylfeny1)-1,3-propandiol som en farveløs Olje; NMR: 1,6-2,6 (3H, m), 2,3 (3H, s), 3,7 (2H, d), 4,8-6,0 (4H, m) og 7,0-7,7 (4H, m) ppm; (b) (4,5-cis)-5-ally1-2,2-dimety1-4-(2-metylfenyl)-1,3-dioksan som en olje; NMR: 1,3-2,6 (3H, m), 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 3.7- 4,3 (2H, m), 4,8-5,8 (3H, m), 5,3 (1H, d, J=2,7Hz) og 7,0-7,7 (4H, m) ppm.
Eksempel 6
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra (4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd, fikk man 5(Z)-7-(4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre som en farveløs olje i 61% utbytte som stivnet for å gi et materiale med sm.p. 42-46°C;
NMR: 1,5-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,6 (5H, m) og 7,3
(5H, br s) ppm; m/e 290 [M<+>].
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En oppløsning av rå erytro-2-allyl-3-fenyl-1,3-propandiol (50 g) i toluen (100 ml) inneholdende dimetoksymetan (5 ml) og p-toluensulfonsyre (25 mg) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Ytterligere dimetoksymetan (2 ml) ble tilsatt, og oppvarmning ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med vann (2 x 50 ml). Den organiske fase ble tørret (Na.,S04) og inndampet. Den erholdte brune olje ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med toluen for å
gi (4,5-cis)-5-allyl-4-fenyl-1,3-dioksan (A) (520 mg) som en farveløs olje;
NMR: 1,5-2,6 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,9 (5H, m), 5,3
(1H, d, J=6Hz) og 7,3 (5H, br s) ppm.
En oppløsning av A (500 mg) i t-butylalkohol (5 ml) bie
satt til en oppløsning inneholdende natriumperjodat (1,2 g),
vann (5 ml), t-butylalkohol (35 ml) og osmiumtetroksyd (5 mg). Blandingen ble omrørt i 3 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt
for å løse opp bunnfallet, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med toluen (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørret (Na2S04) og inndampet, og ga, efter kolonnekromatografi under eluering med kloroform/etylacetat (19:1 volum/volum), (4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd som en farveløs olje (200 mg); NMR: 2,1-3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m),'7,3 (5K,
br s) og 9,6 (1H, br s) ppm.
Eksempel 7
En oppløsning av 3-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)propionaldehyd (500 mg) i tørr dimetylsulfoksyd (5 ml)
ble satt under argon med isavkjøling til en omrørt oppløsning av ylidet fremstilt fra (4-karboksypropyl)trifenylfosfoniumbromid (2,4 g) og dimsy1-natrium (1,2 g) i tørr dimetylsulfoksyd (20 ml).
Blandingen ble omrørt i 18 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt,
og den vandige blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml)
for å fjerne hovedmengden av nøytralt materiale. Det vandige lag ble surgjort til pH 5-6 (2M saltsyre) og ekstrahert med eter (4 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na^SO^) og inndampet. Den gjenværende gule olje ble renset ved kolonnekromatografi med eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80/20/2 volum/volum) for å gi 4(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)-heptensyre som en olje (300 mg);
NMR: 1,5 (6H, s), 1,3-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,9-5,4
(3H, m) og 7,3 (5H, br s) ppm; m/e: 191, 107 og 91.
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En oppløsning av boran i tetrahydrofuran (IM, 11 ml) ble
i løpet av 10 minutter satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-i,3-dioksan (2,32 g)
i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under argon. Omrøring bie fortsatt i 30 minutter, og blandingen ble behandlet fortløpende med vandig natriumhydroksyd (IM, 20 ml) og hydrogenperoksyd (30% vekt/volum; 5 ml). Efter ytterligere 30 minutter ble mettet saltoppløsning (100 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 70 ml). Ekstraktene ble tørret (Na.,S04) og inndampet for å gi 3-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)-1-propanol (B) (2,6 g) som en farveløs olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. En suspensjon av pyridiniumklorkromat (1,62 g) i diklormetan (25 ml) ble behandlet med en oppløsning av B (1,25 g) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble omrørt i 40 minutter. Eter (100 ml) ble derefter tilsatt, og oppløsningen ble hellet gjennom en kort kolonne inneholdende aktivert magnesiumsilikat (25 g, 60-100 mesh). Kolonnen ble grundig eluert med eter, og eluatet ble inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi med eluering med kloroform/ctyl-acetat (9:1 volum/volum) for å gi 3-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)propionaldehyd som en farveløs olje (550 mg); NMR: 1,55 (6H, s), 1,2-2,3 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (1H,
br s), 7,3 (5H, br s) og 9,55 (1H, s) ppm.
Eksempel 8
En oppløsning inneholdende erytro-5(Z)-9-hydroksy-8-hydroksy-metyl-9-fenylnonensyre (140 mg), p-toluensulfonsyre (5 mg) og fenylacetaldehyd-dimety lacetal (125<y>Ul) i tørr tetrahydrof uran
(5 ml) ble oppvarmet ved 60-65°C i 24 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble fortynnet med eter (10 ml). Den oppnådde oppløsning ble vasket med vann (5 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (5 ml), vann (5 ml)
og mettet saltoppløsning (5 ml), og derefter tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en gul olje som ble renset ved kolonne-kromatograf i med eluering med diklormetan/metanol (19:1 volum/ volum) for å gi 5(Z)-7-(2-benzyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)-heptensyre som en blekgul olje (100 ml);
NMR: 1,3-2,6 (9H, m), 3,0 (2H, d), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5
(4H, m) og 7,3 (5H, br s) ppm;
mikroanalyse, funnet: C 75,7; H 7,6%; beregnet: C 75,79; H 7,37%.
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En oppløsning inneholdende 5(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (5,2 g), vann (20 ml) og vandig saltsyre (2M, 3ml) i tetrahydrofuran (180 ml) ble oppvarmer ved 60-70°C i 3 timer og derefter inndampet. Det erholdte residuum ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med vann (3 x 100 ml), tørret (Na2S04) og inndampet for å gi rå erytro-5(Z)-9-hydroksy-8-hydroksymety1-9-feny1-5-nonensyre som en farveløs olje (4,5 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 9
Ved å anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet
i eksempel 8, men ved å gå ut fra cykloheksanon-dietylacetal, fikk man 5(Z)-7-(4'-fenyl-[cykloheksanspiro-2'-1,3-dioksan]-cis-5'-yl)heptensyre som en farveløs olje som stivnet ved henstand for å gi et materiale med sm.p. 76-79°C;
NMR: 1,3-2,7 (19H, m) , 3,7-4,3 (2H, m) , 5,2-5,6 (3H, m) og
7,3 (5H, br s) ppm; m/e: 358 (M<+>).
Eksempel 10- 22
Ved å anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1» men ved å gå ut fra det passende aldehyd med formel II (n=l) og ylidet fra (4-karboksybutyl)trifenyl-fosfoniumbromid, fikk man de følgende forbindelser med formel Ib (Ra=Rb=metyl)
Fotnoter
(i) NMR: bestemt ved 90MHz i CDC13; alle spektrene inneholdt følgende signaler: 1,55 (6H, s, CH3), 1,3-2,6 (9H, rn;
CH2,CH), 3,7-4,3 (2H, m, OCH2) og 5,1-5,5 (3H, m; CH=CH,
OCHPh).
(ii) Baser som ble anvendt for ylid-dannelse:
D = dimsyl-natrium + dimetylsulfoksyd;
T = kalium-t-butoksyd + tetrahydrofuran;
B = butyllitium + tetrahydrofuran.
Oppløsningsmidlet som ble anvendt for ylid-dannelsen ble anvendt for omsetningen mellom ylidet og aldehydet med
formel II.
(iii) -I eksempel 21 ble ylidet satt til en oppløsning av aldehydet i tetrahydrofuran ved -70°C.
De nødvendige utgangs-aldehyder med formel II (Ra=Rb=CH3,
n = 1) ble oppnådd i utbytter på 56-95% fra de tilsvarende derivater med formel VII (Ra=Rb=metyl) analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å gå ut fra et passende ety 1 -j-2-allyl-3-(substituert feny1)-3-oksopropionat med formel V (R=etyl). Aldehydene hadde følgende egenskaper:
Fotnoter:
IR: Infrarøde spektra ble generelt bestemt som flytende film
på bergsalt-plater.
NMR: Alle spektra inneholdt følgende signaler i tillegg:
1,55 (6H, s, CH3), 2,0-3,1 (3H, m, CH-CH2CH0), 3,7 (2H, m, 0CH2> og 5,2 (1H, d, J=2Hz, OCHPh).
NMR-spektrum ble ikke bestemt; materialet var i det vesentlige rent ved tynnskiktkfomatografi (TLC) (SiO.,: 1:9 volum/volum etylacetat/kloroform).
De følgende (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-mellomprodukter med formel VII (Ra=Rb=metyl) ble isolert (idet en eventuell (4,5-trans)-5-allyl-2,2-dimetyl-4-feny1-1,3-dioksan-isomer ble fjernet ved kromatografi):
Fotnoter:
NMR: følgende NMR-signaler var felles for alle forbindelsene:
1,55 (6H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m)
og 5,2 (1H, d, J=2,7 Hz).
Utbytter: De angitte utbytter er fra 2-ally1-3-(substituert feny1)-3-okso-propionatet med formel V (Ra=Rb=metyl, R=etyl).
Det som er angitt for Nr. 16b er fra i det vesentlige ren erytro-2-allyl-l-(2,'6-dif luorfenyl)-1, 3-propandiol og det som er angitt for Nr. 13b er fra 4:1 erytro- : treo-2-allyl-l-(2-metoksyfenyl)-1,3-propandiol.
5-allyl-l,3-dioksan-derivatene med formel VII (Ra=Rb=metyl) ble selv oppnådd ved ringslutning av erytro-formen av den passende 2-allyl-l-(substituert fenyl)-1,3-propandiol med formel Via (Ra=Rb=metyl) i nærvær av 2,2-dimetoksypropan analogt med fremgangsmåten ifølge eksempel 1. De aktuelle erytro-dioler med formel Via ble generelt oppnådd, sammen med de tilsvarende treo-dioler med formel VIb, som oljer ved litiumaluminiumhydrid-eller litiumborhydrid~reduksjon av etyl-2-allyl-3-(substituert
i feny1)-3-oksopropionatet med formel V og ble anvendt uten spesiell rensning eller karakterisering.
Alternativt kan erytro-diolen med formel Via oppnås i
det vesentlige fri for treo-isomeren VIb ved en totrinns reduksjons-metode ved først å anvende sinkborhydrid, fulgt av litiumaluminiumhydrid. Sistnevnte metode illustreres ved fremstilling av erytro-2-ally1-1-(2,6-difluorfenyl)-1,3-propandiol: (a) En oppløsning av vannfritt sinkklorid (1,7 g) i vannfri eter (20 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av natrium-borhydrid (1,1 g) i vannfri eter (40 ml), og blandingen ble omrørt i 18 timer. Fast materiale ble fjernet ved filtrering.
En oppløsning av ety1-2-ally1-3-(2,6-difluorfeny1)-3-okso-propionat (1,4 g) i vannfri eter (10 ml) ble derefter tilsatt i løpet av 5 minutter til filtratet som var avkjølt til 0°C.
Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 45 minutter.
2N saltsyre ble derefter tilsatt inntil gass-utvikling opphørte.
Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet saltoppløsning, tørret (MgS04) og inndampet. Den oppnådde olje (1,3 g) ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika (40 g) under anvendelse av 15% volum/volum etylacetat i petroleter (k.p. 60-80°C) som elueringsmiddel for å gi etyl-erytro-2-allyl-3-(2,6-difluorfenyl)-3-hydroksypropionat (A) (400 mg) som en olje;
NMR: 1,02 (3H, t), 2,58 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,90 (2H, q),
5,13 (3H, m), 5,83 (1H, m), 6,83 (2H, m) og 7,24 (1H, m) ppm.
(b) En oppløsning av esteren (A) (340 mg) i vannfri eter (10 ml) ble i løpet av 3 minutter satt under nitrogen til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (120 mg) i vannfri eter (30 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter og avkjølt med is-vann. Etylacetat (2 ml)
i vannfri eter (10 ml) ble derefter tilsatt, fulgt av en mettet ammoniumklorid-oppløsning (25 ml). Den oppnådde blanding ble separert ved filtrering. Den organiske fasen ble vasket med mettet saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi erytro-2-allyl-l-(2,6-difluorfenyl)-1,3-propandiol som en olje (252 mg);
NMR: 2,30 (5H, m), 3,60 (2H, d), 5,18 (3H, m), 5,9 (1H, m),
6,95 (2H, m) og 7,30 (1H, m) ppm.
Litiumborhydrid-metoden illustreres ved fremstilling
av 2-allyl-l- (2-etylfenyl)-1,3-propandiol:
En oppløsning av 2-allyl-3-(2-etylfenyl)-3-oksopropionat (7,3 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (40 ml) ble i løpet av 10 minutter satt til en omrørt suspensjon av litiumborhydrid (1,32 g) i tørr THF (40 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 18 timer, avkjølt til 0-5°C og tilsatt vann (40 ml). Den vandige blanding ble surgjort til pH 2 (konsentrert saltsyre) og ekstrahert med etylacetat (3 x 120 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje (6,1 g) ble renset ved kromatografi på silika (180 g) under anvendelse av 3:7 volum/volum etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi 2-allyl-l-(2-etylfenyl)propan-1,3-diol (inneholdende ca. 4:1 erytro- : treo-former) som en olje (4,0 g);
NMR: 1,19 (3H, m), 2,04 (5H, m), 2,59 (2H, m), 3,76 (2H, m),
5,02 (3H, m), 5,67 (1H, m), 7,17 (3H, m) og 7,47 (1H, m) ppm.
De som utgangsmateriale anvendte etyl-2-allyl-3-(substituert fenyl)-3-oksopropionater med formel V (R=etyl) kan oppnås som oljer ved allylering av det passende 3-(substituert fenyl)-3-okso-propionat under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge Marvel og Hager. Eksempler på estere med formel V oppnådd på denne måte er de hvor benzen-ringen B er 2-klor-, 3-klor-, 3-fluor-, 2-metoksy-, 2-isopropyl-, 2-trifluormetyl-, 3-trifluormetyl- og 4-metyl-fenyl. De nødvendige utgangs-3-oksopropionater ble fremstilt ved en av de følgende, velkjente standard metoder:
a) omsetning av det passende substituerte benzoylklorid
med t-butyletylmalonat og magnesiumetoksyd for å gi det tilsvarende t-butyl-ety1-2-(substituert benzoy1)-malonat som derefter termolyseres ved 100°C i vakuum i nærvær av p-toluensulfonsyre (f.eks. de 3-oksopropionater hvor benzen-ringen B er 2- klor-, 2-metoksy-, 2-isopropyl- og 2-trifluormetyl-fenyl); eller
b) omsetning av det passende substituerte benzoylklorid med dilitiumsaltet av monoetyi-malonat (erholdt fra to molekvivalenter
av butyllitium i heksan ved -70°C) ved -65°C, fulgt av sur-gjøring med samtidig dekarboksylering ved romtemperatur
(f.eks. de 3-oksopropionater hvor benzen-ringen B er 3-fluor-, 3- klor-, 3-trifluormetyl- og 4-metylfenyl).
Alternativt kan utgangsmaterialene, 2-allyl-3-(substituert fenyl)-3-oksopropionater med formel V (R=etyl), erholdes fra t-butyletyl-malonat som illustrert nedenfor: a) Kaliumkarbonat (28,0 g) ble satt til en omrørt opp-løsning av t-butyletyl-malonat (37,6 g) i tørt N,N-dimetyl-formamid (DMF) (100 ml). Efter 1 time ble allylbromid (34 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 66 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (900 ml). Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Ekstraktene ble tørret (MgSO^) og inndampet. Den erholdte olje ble renset ved "flash" kolonnekromatografi med eluering med 1:15 volum/volum etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi t-butyletyl-2-allylmalonat som en farveløs olje (15,6 gi, k.p. 70-72°C ved 0,2 mm Hg; NMF: 1,21 (3H, t), 1,42 (9H, s), 2,66 (2H, m), 3,28 (1H, m), 4,16 (2H, q), 5,06 (2H, m) og 5,76 (1H, m) ppm b) Natriumhydrid (2,8 g, 50% vekt/vekt dispersjon i mineral-olje) ble i løpet av 15 minutter satt til'en isavkjølt opp-løsning av t-butyletyl-2-allylmalonat (13,4 g) i tørr DMF (120 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter og avkjølt til 0°C. 2-etylbenzoylklorid (10,1 g) ble tilsatt i løpet av 2 minutter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. DMF ble avdampet, og residuet ble rystet med vann (100 ml) og etylacetat (200 ml). Etylacetat-fasen ble fraskilt, vasket med mettet saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet. Den oppnådde olje (21,8 g) ble renset
ved "flash" kolonnekromatografi på silika (650 g) under anvendelse av toluen som elueringsmiddel for å gi t-butyletyl-2-allyl-2-(2-etylbenzoyl)malonat (14,3 g) som en olje;
NMR: 1,25 (15H, m), 2,7 (2H, q), 2,9 (2H, d), 4,12 (2H, q),
5,31 (2H, m), 6,05 (1H, m) og 7,35 (4H, m) ppm.
c) En blanding av t-butyletyl-2-allyl-2-(2-etylbenzoyl)-malonat (14,3 g), eddiksyreanhydrid (4 ml) og p-toluensulfonsyre
(100 mg) i eddiksyre (200 ml) ble oppvarmet ved 140°C under nitrogen i 75 minutter og ble derefter inndampet. Residuet ble rystet med en blanding av mettet natriumbikarbonat-oppløsning (100 ml) og etylacetat (100 ml). Den organiske fasen ble tørret (MgSO^) og inndampet. Den oppnådde olje
(9,3 g) ble renset ved "flash"-kolonnekromatcgrafi (280 g) under anvendelse av toluen som elueringsmiddel for å gi etyl-2-aliyl-3-(2-etylfenyl)-3-oksopropionat (7,4 g) som en blekgul olje;
NMR: 1,19 (6H, m), 2,74 (4H, m), 4,15 (3H, m), 5,05 (2H, rn),
5,79 (1H, m), 7,30 (3H, m) og 7,61 (IK, m) ppm.
En fremgangsmåte analog med a)-c) ovenfor ble i tillegg anvendt for fremstilling av: (i) etyl-2-allyl-3-(2,6-difluorfenyl)-3-oksopropionat, erholdt som en olje; NMR: 1,2 (3K, t) , 2,70 (2H, m) , 4,17 (3H, m) , 4,92 (2H, m), 5,73 (1H, m), 6,95 (2H, m) og 7,26 (1H, m) ppm; og (ii) etyl-2-allyl-3-(2-fluorfenyl)-3-oksopropionat, erholdt som en olje; NMR: 1,23 (3H, t), 2,67 (2H, m), 4,20 (3H, m),
5,04 (2H, m), 5,83 (1H, m), 7,09 (2H, m), 7,37 (lH,.m) og 7,73 (1H, m) ppm.
Karakteristiske NMR-data for andre representative 2-allyl-3-oksopropionater med formel V (R=etyl) erholdt som oljer ved direkte natriumetoksyd-allylering av det tilsvarende etyl-3-(substituert fenyl)-3-oksopropionat er som følger: (i) etyl-2-allyl-3-(2-trifluormetylfeny1)-3-oksopropionat ; NMR: 1,21 (3H, m), 2,75 (2H, m), 4,14 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,90 (1H, m) og 7,59 (4H, m) ppm; (ii) ety1-2-ally1-3-(2-klorfenyl)-3-oksopropionat;
NMR: 1,20 (3H, m), 2,71 (2H, m) , 4,18 (3H, m), 4,93 (2H, m) ,
5,73 (1H, m) og 7,34 (4H, m) ppm; og
(iii) etyl-2-allyl-3-(2-metoksyfenyl)-3-oksopropionat;
NMR: 1,17 (3H, m), 2,69 (2H, m), 4,10 (6H, m), 5,00 (2H, m),
5,81 (1H, m), 6,9b (2H, m), 7,38 (1H, m) og 7,51 (1H, m) ppm.
Eksempler 23- 24
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble følgende syrer med formel I oppnådd: ( Eksempel 23): 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-metyl-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre, som et fast stoff i 55% utbytte, sm.p. 31-32°C; NMR: 1,0-2,4 (12H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7-5,0 (2H, m), 5,1-5,5 (2H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm; ved å gå ut fra ( [2 , 4 , 5-cis] - 2-metyi-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)acetaldehyd og ved å anvende kalium-t-butoksyd og tetrahydrofuran istedenfor dimsyl natrium og dimetylsulfoksyd;
( Eksempel 24) : 5(Z)-7-(2,2-dipropy1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)-heptensyre som en olje i 60% utbytte; NMR: 0,8-2,8 (23H, m) , 3.6- 4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m), 7,1-7,6 (5H, m) og 9,3 (1H,
br s) ppm, ved å gå ut fra ( 2,2-dipropy1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd.
Utgangs-acetaldehydet for eksempel 23 ble erholdt som en Olje [NMR: 1,45 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,1-3,1 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4.7- 5,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m) og 9,55 (1H, s) ppm] i 89% utbytte ved oksydasjon av (2,4,5-cis-5-ally1-2-mety1-4-fenyl-1,3-dioksan, som selv ble erholdt som en olje [NMR: 1,45
(3H, d, J=5,0 Hz), 1,5-2,6 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,1
(4H, m), 5,3-5,8 (1H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm] i 79% utbytte ved ringslutning av erytro-formen av 2-allyl-l-fenyl-1,3-propandiol med acetaldehyd, under anvendelse av metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 1.
Utgangs-acetaldehydet for eksempel 24 ble erholdt som en olje i 95% utbytte ved oksydasjon av (4,5-cis)-5-allyl-2,2-di-propyl-4-feny1-1,3-dioksan under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 4. Sistnevnte dioksan ble selv erholdt som en olje; NMR: 0,7-2,7 (17H, m) , 3,7-4,2 (2H, m) , 4,7-5,8 (4H, m) og 7,0-7,4 (5H, m) ppm, i 42% utbytte ved omsetning av erytro-2-allyl-l-fenyl-1,3-propandiol med 4-heptanon under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for analoge forbindelser i eksempel 4.
Eksempler 25- 29
En blanding av cyklopentanon (0,165 ml), erytro-5(Z)-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-fenylnonensyre (0,52 g), trietyl-ortoformiat (0,4 ml) og p-toluensulfonsyre (5 mg) ble omrørt i 3 timer. Eter (25 ml) ble derefter tilsatt, og oppløsningen ble ekstrahert med en oppløsning av kaliumhydroksyd (0,21 g) i vann (10 ml). Den basiske ekstrakten ble vasket med eter (10 ml) og derefter surgjort til pH 4 (2M saltsyre). Den resulterende emulsjon ble ekstrahert med eter (2 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 20 ml) og mettet salt-oppløsning (20 ml), og derefter tørret (MgSO^) og inndampet.
Den erholdte gule olje ble renset ved "flash" kolonnekromatografi under anvendelse av 80:20:2 volum/volum toluen/etylacetat/eddiksyre for å gi 5(Z)-7-(4'-fenyl-[cyklopentanspiro-2'-1,3-dioksan]-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 25) som en farveløs olje (400 mg); NMR: 1,4-2,5 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 5,1 (1H, d, J=2Kz), 5,2-5,5 (2H, m) og 7,1-7,5 (5H, m); m/e: 344 (M<+>).
Under anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte, men ved
å gå ut fra det passende keton, fikk man de følgende syrer med formel Ib hvor benzen-ringen B er usubstituert: ( Eksempel 26): Ra + Rb = trimetylen; som en olje i 37% utbytte; NMR: 1,3-2,7 (15H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 5,0 (1H, d, J=2Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) og 9,0 (1H, br s) ppm;
m/e: 3 30 M<+>.
( Eksempel 27): Ra + Rb = heksametylen; som en olje i 42% utbytte; NMR: 1,2-2,6 (21H, m) , 3,6-4,3 (2H, m) , 5,1-5,5 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm; m/e: 372 M<+.>
( Eksempel 28): Ra = Rb = butyl; som en olje i 10% utbytte;
NMR: 0,7-2,6 (27H, m) , 3,7-4,2 (211, m) , 5,1-5,4 (3H, ra) og 7,1-7,4 (5H, m) ppm.
( Eksempel 29): Ra = fenyl, Rb = metyl; som en olje i 40% utbytte; NMR: 1,65 (3H, s), 7,0-7,6 (10H, m) cg 7,7-8,7 (1H, br s) ppm;
m/e: 380 (M<+>).
Eksempler 30- 32
Ved å anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 8, men ved å erstatte fenylacetaldehyd-dimetylacetal med: a) 1,1-dimetoksyheptan, fikk man 5 ( Z)-7-( [ 2,4,5-cis]-2-heksyl-4-fenyl-l,3-uioksan-5-yl)heptensyre (eksempel 30) som et
fast stoff, sm.p. 60-62°C i 74% utbytte; NMR: 0,9 (3H, t), 1,1-2,6 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 2,7 (1H, t, J=4,0Hz), 4,9
(1H, d, J=3,0 Hz), 5,1-5,5 (2H, m) og 7,1-7,4 (5H, m) ppm; og
b) 1,1-dietoksypropan, fikk man 5 (Z)-7-( [2,4,5-cis]-2-ety1-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (eksempel 31) sem en olje
i 63% utbytte; NMR: 1,0 (3H, m) , 1,3-2,6 (11H, m) , 3,7-4,3
(2H, m), 4,7 (1H, t, J=5,0Hz), 4,9 (1H, d, J=3,0 Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) og 8,2 (1H, br s) ppm.
Likeledes, ved å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 8 med erytro-5(Z)-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-(2-metylfeny1)-nonensyre (A) og 3,3-dimetoksypentan, fikk man 5(Z)-7-(2,2-dietyl-4-(2 -metylfenyi)-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 32) som en olje i 65% utbytte; NMR: 0,7-1,3 (6H, m), 1,4-2,6 (13H, m), 2;i3 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9-5,4 (3K, m) og 7,0-7,6 (4H, m).
Den nødvendig utgangssyre (A) ble oppnådd som en olje ved
en lignende metode som 9-fenyl-analogen beskrevet i eksempel 8, med ved å gå ut fra 5(Z)-7-[2,2-dimety1-4-(2-metylfenyl)-1,3-dioksan-cis-5-yl]heptensyre; NMR: 1,1-2,5 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,8 (2H, d, J=5,0Hz), 4,6-5,6 (3H, m) og 7,0-7,7 (4H, m) ppm.
Eksempel 33
5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)-heptensyre (191 mg, 0,6 mM) ble oppløst i tørr toluen (10 ml), og nydestillert benzaldehyd (212 mg, 1,2 mM) og p-toluensulfonsyre (3 mg) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C med omrøring mens den ble beskyttet fra atmosfæren (tørrerør) i 1-2 timer inntil tynnskiktkromatografi (TLC) viste at omsetningen var fullført. Den avkjølte reaksjonsblanding ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika (20 g) med eluering med 5% volum/volum metanol i metylenklorid. Man fikk således 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2,4-difeny1-1,3-dioksan-5-y1)heptensyre
som en viskøs olje (254 mg); NMR: 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3
(2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 5,75 (1H, s), 7,2-7,7 (10H, m) ppm; m/e: 366 (M<+>), 348 (M-H20), 279 [M-(CH2)3.COOH], 260 (M-PhCHO).
Eksempler 34- 64
Ved å anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet
i eksempel 33, med ved å erstatte benzaldehydet med det passende substituerte aldehyd med formelen Ra.CHO, fikk man følgende syrer med formel Ib (benzen-ringen B er usubstituert, Rb = H) i utbytter på 37-92% under anvendelse av enten 10% volum/volum metanol i metylenklorid, 40% volum/volum aceton i metylenklorid eller 40:10:1 (efter volum) toluen/etylacetat/eddiksyre som elueringsmiddel for "flash"-kromatografien.
Fotnoter:
(i) NMR: alle proton-NMR ble bestemt i CDC13 ved 90 MHz, bortsett fra eksempel 60 som ble bestemt i d^-aceton; signaler er angitt -i tabellen for ring B-protoner og fragmentet Ra.CH, men spektrene inneholder også signaler ved 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m) og 5,1-5,5 (3H, m) ppm; koblingskonstanter (J) er angitt i Hz; (ii) MS: alle masse-spektrene inneholdt ytterligere karakteristiske signaler svarende til m/e = M-Ra.CHO; de som er merket med en stjerne (<*>) ble bestemt ved kjemisk ionisering under anvendelse av ammoniakk og svarer snarere til m/e M + NH^ enn m/e = M; relativ styrke av isotopiske verdier er angitt i parentes; (iii) racemisk (1) form; (iv) høyredreiende (+) enantiomer; [o]^0 = +88° (c 2,05 MeOH); (v) venstredreiende (-) enantiomer; [a]^°= -92° (c 1,52, MeOH).
Aldehyd-utgangsmaterialet for eksempel 64 ble oppnådd
som følger:
Til en oppløsning av 1,3-dihydro-(5-benzo[c]furyl)-metanol (1,265 g) i tørr metylenklorid (10 ml) ble satt pyridinium-dikromat (3,23 g) i én porsjon. Den mørke blandingen ble omrørt i 90 minutter og ble fortynnet med eter (100 ml). Den erholdte suspensjon ble separert ved filtrering gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med eter (50 ml), og samlet filtrat og vaskevæsker ble inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved "flash" kolonnekromatografi med eluering med 40% volum/volum etylacetat/heksan for å gi 1,3-dihydro-(5-benzo[c]furyl)-karboksaldehyd som et halvfast stoff (0,66 g) ;
NMR: 9,95 (1H, s); 7,7-7,8 (2H, m); 7,3 (1H, d, J 8Hz) og 5,1
(4H, s) ppm.
Eksempler 65- 6 9
Ved å anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra de passende aldehyder med formel Ra.CHO fikk man følgende syrer med formel Ib i et utbytte på 30-80%: ( Eksempel 65): Ra=isopropy1, Rb=H, benzenringen B er usubstituert; som en olje; NMR: 10,0 (1H, br s), (7,1-7,5 (5H, m), 5,0-5,6
(2H, m), 4,9 (1H, d, J=lHz), 4,5 (1H, d, J=3Hz) 3,8-4,2 (2H, m), 1,3-2,7 (10H, m) og 1,05 (6H, d, J=8Hz) ppm; m/e: 331 (M<+>+H); under anvendelse av isobutyraldehyd istedenfor benzaldehyd ved romtemperatur i 3 dager;
( Eksempel 66): Ra=pentyl, Rb=H, benzenringen B er usubstituert; som en olje; NMR: 7,2-7,4 (5H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 4,9 (1H,
d, J=2Hz), 4,7 (1H, t, J=3Hz), 3,7-4,2 (2H, m) og 0,7-2,6 (20H, m) ppm; m/e: 359 (M<+>+H); under anvendelse av heksanal istedenfor benzaldehyd;
( EksempeI 6 7): Ra=oktyl, Rb=H, benzenringen B er usubstituert;
som en olje; NMR: 7,1-7,4 (5H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 4,9 (1H, d, J=lHz), 4,75 (1H, t, J=3Hz), 3,7-4,2 (2H,'m), 1,05-2,6 (23H, m)
og 0,85 (3H, br t) ppm; m/e: 403 (M<+>+H); ved å gå ut fra 1- nonanal istedenfor benzaldehyd;
( Eksempel 68): Ra= 2-klorfenyl, Rb=H, benzenringen B er 2-fluorfenyl; som en olje; NMR: 1,4-2,8 (9H, m) , 4,1-4,3 (2H, m) ,
5,1-5,5 (3H, m), 6,05 (1H, s), 7,22 (7H, m) og 7,82 (1H, m) ppm; ved å gå ut fra 2-klorbenzaldehyd og 5 ( Z)-7-[2,2-dimety1-4-(2-fluorfenyl)-1,3-dioksan-cis-5-yl]heptensyre;
( Eksempel 69): Ra= 2-metylfeny1, Rb=H, benzenringen B er 2- metoksyfenyl; som en olje; NMR: 1,4-2,8 (9H, m) , 2,44 (3H, s) ,
3,85 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 5,87 (1H, s) og 7,28 (8H, m) ppm; ved å gå ut fra 2-metylbenzaldehyd og 5(Z)-7-[2,2-dimety1-4-(2-metoksyfenyl)-1,3-dioksan-cis-5-yl] heptensyre.
Eksempel 70
Ved å anvende en metode lik den som er beskrevet i
eksempel 4 fikk man<->5(Z)-7-[2,2-dietyl-4-(2-fluorfenyl)-1,3-dioksan-cis-5-y1]heptensyre; NMR: 0,7-1,2 (6H, m), 1,3-2,6
(13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,11 (3H, m) og
7,52 (1H, m) ppm; som en olje i 54% ved å starte fra [2,2-dietyl-4- (2-fluorfenyl)-1,3-dioksan-cis-5-yl]acetaldehyd, som selv var oppnådd i 64% utbytte som en olje med IR-absorpsjon ved 1720 cm ved oksydasjon av (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dietyl-4-(2-fluorfenyl)-1,3-dioksan. Sistnevnte forbindelse viste betydelige NMR aromatiske protonsignaler ved 7,15 (3H, m) og 7,58 (1H, m) ppm og ble erholdt i 23% utbytte fra erytro-2-allyl-1-(2-fluorfenyl)-1,3-propandiol ved å anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for det tilsvarende utgangsmateriale i eksempel 4, med ved å starte fra (4,5-cis)-5- ally1-2,2-diety1-4-(2-fluorfenyl)-1,3-dioksan.
Eksempel 71
Rå lignende måte som i eksempel 1, men ved å starte fra [2,2-bis(trifluormetyl)-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl]acetaldehyd fikk man 5(Z)-7-[2,2-bis(trifluormetyl)-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl]heptensyre som en farveløs olje i 65% utbytte;
NMR: 1,3-2,6 (9H, m), 4,0-4,5 (2H, m), 4,9-5,6 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm; m/e: 426 (M<+>).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) En oppløsning av p-toluensulfonylklorid (15,8 g) i metylenklorid (50 ml) ble i løpet av 1 time satt til en omrørt
oppløsning av rå erytro-2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiol (15,4 g)
i metylenklorid (150 ml) inneholdende trietylamin (12,0 ml) og holdt ved 4°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere. 1 time ved 4°C og derefter i 64 timer ved romtemperatur før den ble fortynnet med eter (500 ml). Den resulterende blanding ble vasket suksessivt med vann (100 ml), 5% vekt/volum natriumhydrogen-
karbonatoppløsning (100 ml), vann (2 x 100 ml) og mettet salt-oppløsning (100 ml), og ble derefter tørret (MgSO^) og konsentrert for å gi en olje som efter kolonnekromatografi med eluering
med 10% volum/volum etylacetat/heksan ga 3-(erytro-2-allyl-l-fenyl-1,3-propandiol)-p-toluensulfonatester (X) som en farve-
løs olje i 69% utbytte;
NMR: 1,8-2,3 (4H, m), 2,4 (3H, s), 3,7-4,2 (2H, m), 4,7-5,0
(3H, m), 5,35-5,8 (1H, m), 7,2-7,4 (7H, m) og 7,75 (2H, d,
J=8Hz) ppm.
b) En oppløsning av esteren (X) (3,46 g) i tørr eter (10 ml) inneholdende vannfri p-toluensulfonsyre (5 mg) ble i løpet av 10 minutter satt til en omrørt oppløsning av heksafluoraceton (fremstilt fra 3,0 ml av seskvihydratet) ved -70°C. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved -70°C og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur med omrøring i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble oppløst i vannfri eter (50 ml), og natriumhydrid (0,36 g) ble tilsatt porsjonsvis. Den omrørte blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time, avkjølt og behandlet med etanol (2 ml) og eter (50 ml). Denne blanding ble vasket med vann (4 x 15 ml), tørret (MgSO^,) og inndampet. Den gjenværende olje ga efter kolonnekromatografi med eluering med 1,5% volum/volum etylacetat/heksan, (4,5-cis)-5-allyl-2,2-bis(trifluormetyl)-4-fenyl-1,3-dioksan (Y) som et krystallinsk fast stoff (61%); sm.p. 34-35°C.
NMR: 1,6-2,5 (3H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 4,8-5,7 (4H, m) og
7,1-7,4 (5H, m) ppm; m/e: 340 (M<+>).
c) Ozon ble ført gjennom en oppløsning av dioksanet (Y)
(1,70 g) i etylacetat (100 ml) ved -78°C inntil det ble utviklet
en permanent blå farve. Oppløsningen ble derefter gjennom-strømmet med argon inntil den var farveløs. En oppløsning av trifenylfosfin (1,97 g) i etylacetat (20 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C og derefter natten over ved 4°C. Blandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi med eluering med 15% volum/ volum etylacetat/heksan for å gi [2,2-bis(trifluormetyl)-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl]acetaldehyd som et krystallinsk, fast stoff, sm.p. 52,5-53,5°C i 93% utbytte; NMR: 2,15-3,1 (3H, m), 4,0-4,7 (2H, m), 5,55 (1H, br s), 7,15-7,55 (5H, m) og 9,55 (1H, s) ppm;
m/e: 342 (M<+>).
Eksempler 72- 73
På lignende måte som beskrevet i eksempel 71 ble frem-
stilt:
5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-trifluormety1-4-feny1-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre (eksempel 72) som et krystallinsk, fast stoff, sm.p. 87,5-88,5°C, i 76% utbytte; NMR: 1,2-2,7 (9H, m), 3,8-4,3 (2H, m), 4,95-5,6 (4H, m), 7,1-7,4 (5H, m) og 9,25 (1H, br s) ppm; m/é: 357 (M<+->H);
og
5(Z)-7- ([2,4-trans,4,5-cis]-2-trifluormety1-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (eksempel 73) som et krystallinsk,
fast stoff, sm.p. 62-64°C i 96% utbytte; NMR: 1,5-2,6 (9H, m) , 3,85-4,5 (2H, m), 5,05-5,6 (4H, m), 7,1-7,5 (5H, m) og 9,85
(1H, br s) ppm; m/e: 358 (M<+>).
Følgende mellomprodukter ble oppnådd:
(i) [2,4,5-cis]-2-trifluormety1-4-feny1-1,3-dioksan-5-yl)-acetaldehyd som en olje i 96% utbytte; NMR: 2,15-3,2 (3H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 7,15-7,5 (5H, rn) og 9,6 (1H, s) ppm; m/e: 274 (M ); og (ii) ([2,4-trans,4,5-cis]-2-trifluormety1-4-fenyl-1,3-dioksan-5-y1)acetaldehyd som et krystallinsk, fast stoff,
sm.p. 62-63°C i 92% utbytte; NMR: 2,2-3,05 (3H, m), 3,8-4,65
(2H, m), 5,1-5,55 (2H, m), 7,15-7,5 (5H, m) og 9,6 (1H, s) ppm.
Disse aldehydene ble oppnådd ved oksydasjon av de tilsvarende 5-allyl-l,3-dioksaner som beskrevet i eksempel 71. Dioksanene ble fremstilt sammen ved å erstatte heksafluoraceton
med trifludracetaldehyd ved fremgangsmåte (b) i eksempel 71,
fulgt av kromatografisk separering på silikagel under anvendelse av 2% volum/volum etylacetat/heksan som elueringsmiddel, noe som resulterte i isolering av:
(iii) [2,4,5-cis]-5-allyl-2-trifluormety1-4-fenyl-1,3-
dioksan i 49% utbytte som et krystallinsk fast stoff, sm.p. 60-61°C, NMR: 1,6-1,95 (2H, m), 2,1-2,6 (1H, m), 3,9-4,4 (2H, m), 4,8-
5,15 (4H, m), 5,3-5,8 (1H, m) og 7,2-7,4 (5H, m) ppm;
m/e: 2 72 (M<+>); og
(iv) 12,4-trans,4,5-cis]-5-a1ly1-2-trifluormety1-4-feny1-1,3-dioksan i 15% utbytte som et krystallinsk, fast stoff,
sm.p. 78-79°C; NMR: 1,65-2,45 (3H, m), 3,9-4,5 (2H, m), 4,8-5,8
(5H, m) og 7,25-7,45 (5H, m) ppm; m/e 272 (M<+>).
Eksempel 74
Til en oppløsning av metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-klormetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat (300 mg) i metanol
(10 ml) ble satt vandig kaliumhydroksyd (2M, 2,6 ml).
Blandingen ble omrørt i 4,5 timer og fortynnet med vann (50 ml), den ble derefter ekstrahert med eter (2 x 20 ml), og ekstraktene ble kastet. Det vandige lag ble surgjort til pH 5 (2M saltsyre) og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Ekstraktene ble tørret
(MgSO^) og inndampet for å gi en olje som efter kolonne-kromatograf i med eluering med 85:12:2 (efter volum) toluen/etylacetat/eddiksyre ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-klormety1-4-feny1-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre i 92% utbytte som et krystallinsk, fast stoff; sm.p. 58-61°C;
NMR: 1,4-2,7 (9H, m), 3,65 (2H, d, J=4Hz), 3,85-4,3 (2H, m), 4,85-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m) og 8,4 (1H, br s) ppm.
Eksempel 75
En oppløsning inneholdende metyl-5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-fenylnonenoat (584 mg), p-toluensulfonsyre (10 mg) og 2-klor-l,1-dimetoksyetan (2 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjcnsblanding ble fortynnet med eter (80 ml), vasket suksessivt med 5% vekt/vekt natriumhydrogen-karbonat-oppløsning (2 x 10 ml)', vann (3 x 10 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (1 x 10 ml), og derefter tørret (MgSO^)
og inndampet for å gi en olje som efter kolonnekromatografi under anvendelse av 2% volum/volum etylacetat/toluen som elueringsmiddel, ga mety1-5(Z)-7-(2,4,5-cis]-2-klcrmety1-4-feny1-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat som en farveløs olje i 52% utbytte;
NMR: 1,4-2,65 (9H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-4,25 (2H, m), 4,85-5,55 (4H, m) og 7,2-7,45 (5H, m) ppm; m/e: 351 (M<+->H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En eterisk oppløsning av diazometan ble satt til en opp-løsning av 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydrok syme ty 1-9-fenylnonen-syre (3,99 g) i tørr eter (50 ml) ved 4°C inntil en gul farve ble vedvarende i blandingen. Noen få dråper eddiksyre ble derefter tilsatt inntil brusing opphørte. Blandingen ble inndampet for å gi en olje som efter kolonnekromatografi under anvendelse av 70:30:2 (efter volum) toluen/etylacetat/eddiksyre som elueringsmiddel , ga metyl-5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksynrety1-9-fenyl-nonenoat som en farveløs olje i 81% utbytte;
NMR: 1,4-2,4 (9H, m) , 2,6-3,1 (2H, br s) , 3,55-3,3 (5H, m) , 4,9-5,55 (3H, m) og 7,15-7,45 (5H, m) ppm.
Eksempler 76- 79
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 74 ble følgende forbindelser oppnådd ved hydrolyse av de tilsvarende mety1-estere: ( Eksempel 76) : 5 (Z)-7- ( [2,4,5-cis]-2-klorety1-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre som et krystallinsk, fast stoff, sm.p. 54-54,5 C
i 92% utbytte; NMR: 1,4-2,6 (11H, m), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 3.8- 4,2 (2H, m), 4,9-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m) og 9,8 (1H,
br s) ppm;
( Eksempel 77): 5(Z)-7-(4'-fenyl-[4-metylcykioheksanspiro-2'-1,3-dioksan]-cis-5'-yl)heptensyre (isomer A<*>) som en farveløs olje i 81% utbytte; NMR: 0,7-2,9 (21H, m), 3,6-4,2 (2H, m), 4.9- 5,6 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm; m/e: 372 (M<+>); og ( Eksempel 78) : 5(Z)-7-(4'-fenyl-[4-metylcykloheksanspiro-2'-1,3-dioksan]-cis-5'-yl)heptensyre (isomer B<*>) som en farveløs olje i 53% utbytte; NMR: 0,7-2,9 (21H, m) , 3,6-4,4 (2H, m) , 5,0-5,5 (3H, m) og 7,1-7,5 (5H, m) ppm; m/e: 372 (M<+>);
[<*>isomerene A^og B ble erholdt ved hydrolyse av henholdsvis denmindre eller mer polare isomer av metyl-5 ( Z)-7-(4 '-f enyl-[4-metylcykloheksanspiro-2'-1,3-dioksan]-cis-5'-yl)heptenoat, ifølge TLC analyse i 10% volum/volum etylacetat/heksan].
( Eksempel 79): 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-vinyl-4-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)heptensyre som et fast stoff, sm.p. 40-43°C i 80% utbytte; NMR: 1,4-2,7 (9H, m), 3,8-4,3 (2H, m), 5,05 (1H, d, J=3Hz), 5,1-5,55 (4H, m), 5,6-5,7 (1H, m), 5,8-6,3 (1H, m), 7,2-7,4
(5H, m) og 7,7 (1H, br s) ppm; m/e: 316 (M<+>).
Eksempler 80- 82
Ved å anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 75 ble følgende estere fremstilt fra metyl-5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksynrety1-9-fenylnonenoat: ( Eksempel 80): metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-klorety1-4-feny1-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat som en farveløs olje i 63% utbytte; NMR: 1,4-2,6 (11H, m), 3,55-4,3 (7H, m), 4,85-5,5 (4H, m) og 7,15-7,45 (5H, m) ppm; ved å erstatte 2-klor-l,1-dimetoksyetan med 3-klor-l,1-dimetoksypropan, utføre fremgangsmåten ved romtemperatur i 16 timer og rense ved kolonnekromatografi på
silika under anvendelse av 10% volum/volum etylacetat/heksan som elueringsmiddel;
( Eksempel 81): metyl-5(Z)-7-(4'-fenyl-[4-metylcykloheksanspiro-2'-1,3-dioksan]-cis-5'-yl)heptenoat (dén mindre polare isomer ved TLC: Si02/ 10% volum/volum etylacetat/heksan), som en farveløs olje i 38% utbytte; NMR: 0,9 (3H, d), 1,0-2,7 (18H, m), 3.6 (3H, s), 3,8 (1H, m), 4,05 (1H, m), 5,1-5,4 (3H, m) og 7,1-7,4 (5H, m) ppm;
( Eksempel 82): metyl-5(Z)-7-(4'-fenyl-[4-metylcykloheksanspiro-2'-1,3-dioksan]-cis-5<1->yl)heptenoat (mer polare isomer ved TLC: Si02» 10% volum/volum etylacetat/heksan) som en farveløs olje i 28% utbytte; NMR: 0,9 (3H, d), 1,0-2,7 (18H, m), 3,6 (3H, s), 3.7 (1H, d), 4,2 (1H, d), 5,15 (1H, d), 5,2 (1H, m), 5,3 (1H, m) og 7,2-7,4 (5H, m) ppm;
[både eksempel 81 og 82 ble oppnådd ved samme reaksjon
ved å erstatte 2-klor-l,1-dimetoksyetan med 4-metylcykloheksanon (0,27 ml) og trimetylortoformiat (0,29 ml), idet omsetningen
ble utført ved romtemperatur i 2 timer og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 10% volum/volum etylacetat/heksan som elueringsmiddel].
Eksempel 83
En oppløsning inneholdende 5 ( Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-fenylnonenoat (222 mg), p-toluensulfonsyre
(5 mg) og 3,3-dimetoksy-l-propen (0,2 ml) i toluen (1 ml)
ble omrørt i 3 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket suksessivt med vann (2 x 10 ml) og mettet saltoppløsning (1 x 50 ml),, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en olje som efter kolonnekromatografi under anvendelse av 20% volum/volum etylacetat/heksan som elueringsmiddel, ga metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-vinylfenyl-l,3-dioksan-5-yl)heptenoat
som en farveløs olje i 48% utbytte, i det vesentlige ren ved TLC analyse.
Eksempel 84
En oppløsning inneholdende 5 {Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksy-metyl-9-(2-metylfenyl)nonensyre (2,75 g) og pulverisert kaliumhydroksyd (4,19 g) i dimetylsulfoksyd (23 ml) ble behandlet med dibrommetan (3,26 g) med omrøring under argon. Omrøringen ble fortsatt natten over. Blandingen ble derefter hellet i is-vann (70 ml), surgjort til pH 5 (2M saltsyre) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en olje (2,8 g) som ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 80:20:2 (efter volum) toluen/etylacetat/eddiksyre for å gi 5(Z)-(4-[2-metylfenyl]-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (1,0 g) som en olje som stivnet ved henstand for å gi et krystallinsk fast, stoff, sm.p. 83-86°C;
NMR: 7,1-7,5 (4H, m), 4,9-5,4 (5H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 1,5-2,65 (9H, m) og 2,25 (3K, s) ppm.
Eksempel 85
En oppløsning inneholdende natriumetoksyd (fra natrium-metall, 0,095 g) i etanol (20 ml) ble behandlet med en opp-løsning av 5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)-heptensyre (0,12 g) i etanol (20 ml), og blandingen ble omrørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi et hvitt pulver som efter krystallisasjon fra diklormetan/heksan ga natrium-5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptenoat som hvite krystaller, sm.p. 160-169°C (dekomponering); Mikroanalyse: Funnet: C 66,1; H 7,5%;
Beregnet (<C>i<gH>25<0>4<N>a + 1/4 H20): C 66,2, H 7,4%.
Eksempler 86- 92
En oppløsning inneholdende 5 ( Z)-7-( 2,2-dimetyl-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-y1)heptensyre (318 mg), 4-dimetylaminopyridin (122 mg) og metansulfonamid (95 mg) i tørr diklormetan (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (206 mg) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble omrørt natten over og filtrert, og filtratet ble inndampet. Den gjenværende
olje ble fordelt mellom mettet vandig natriumkarbonat-
oppløsning (50 ml) og eter (50 ml), og den vandige fase ble vasket med mer eter (2 x 25 ml). Den vandige fasen ble sur-
gjort med saltsyre (2M) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning,
tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en olje som efter kolonne-kromatograf i med eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre
(80:20:2 volum/volum) ga N-metansulfony1-5(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptenamid, som en farveløs olje (100 ml);
NMR: 1,2-2,5 (9H, m), 1,55 (6H, s), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, br s) og 8,4 (1H, br s) ppm.
Under anvendelse av en lignende metode kan følgende N-alkansulfonyl-heptenamider fremstilles ved å gå ut fra den passende heptensyre med formel Ib: ( Eksempel 87): N-metansulfonyl-(5(Z)-7-(4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptenamid som et fast stoff, sm.p. 85-87°C i 71% utbytte; NMR: 1,2-2,5 (9H, m), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5 (4H, m), 7,1-7,4 (5H, br s) og 8,4 (1H, br s) ppm; m/e: 368 (M<+>+H); ( Eksempel 88 ) : N-metansulf ony.1-5 ( Z )-7- (2 , 2-diety 1-4-f enyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptenamid, som en olje i 70% utbytte; NMR: 0,7-1,3 (6H, m), 1,2-2,5 (13H, m), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, br s) og 8,5 (1H, br s) ppm; m/e 424 (M<+>+H); ( Eksempel 89): N-etansulfony1-5(Z)-7-[4-(2-fluorfeny1)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-y1]heptenamid som en olje i 77% utbytte; NMR: 1,35 (3H, t), 2,15 (15H, m), 3,45 (2H, q), 4,03 (2H, m), 5,34 (3H, m), 7,12 (4H, m) og 7,50 (1H, m) ppm; m/e: 428 (M<+>+H); ( Eksempel 90): N-etansulfony1-5-(Z)-7-[4-(2-etylfeny1)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl]heptenamid, som en olje i 74% utbytte; NMR: 1,32 (6H, m), 1,64 (8H, m), 2,33 (9H, m), 3,46 (2H, q), 4,07 (2H, m), 5,30 (3H, m), 7,23 (4H, m) og 7,50 (1H, m) ppm; m/e 438 (M<+>+H); ( Eksempel 91): N-metansulfony1-5(Z)-7-[4-(2-etylfenyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl]heptenamid, som en olje i 81% utbytte; NMR: 1,13 (3H, t), 2,05 (17H, m), 3,16 (1H, s), 3,83 (2H, m), 5,15 (3H, m), 7,1 (4H, m) og 7,37 (1H, m) ppm; m/e; 424 (M<+>+H);
( Eksempel 92): N-(1-metyletansulfonyl)-5(Z)-[4-(2-etylfenyl)-2,2-dimety1-1,3-dioksan-cis-5-yl]heptenamid, som en olje i 73% utbytte; NMR: 1,4 (15H, m), 2,27 (11H, m), 3,83 (3H, m), 5,18 (3H, m), 7,10 (4H, m) og 7,46 (1H, m) ppm;
m/e: 452 (M<+>+H).
Eksempel 93
En oppløsning inneholdende erytro-9-hydroksy-8-hydroksy-mety1-9-fenylnonansyre (250 mg), 2,2-dimetoksypropan (93 mg)
og p-toluensulfonsyre (3 mg) i tørr THF (10 ml) ble omrørt i 30 minutter og fikk derefter stå natten over. Trietylamin
(2 dråper) ble tilsatt, og blandingen ble fordelt mellom eter
(50 ml) og vann (50 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (20 ml), tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en olje. Kolonnekromatografi med eluering med 80:20:2 (efter volum) toluen/etylacetat/eddiksyre ga 7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-y1)heptansyre (180 mg) som en farveløs Olje; NMR: 1,55 (6H, d), 0,9-2,4 (13H, m) , 3,7-4,3 (2H, m) ,
5,15 (1H, br s) og 7,3 (5H, br s) ppm.
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
Hydrogenering av en oppløsning av 5 ( Z)-erytro-9-hydroksy-8- hydroksymetyl-9-fenylnonensyre (320 mg) i etylacetat (20 ml) under anvendelse av Adams katalysator (30 mg) i 2 timer ved atmosfærisk trykk, fulgt av filtrering og inndampning ga erytro-9- hydroksy-8-hydroksymety1-9-fenylnonansyre (317 mg) som en olje som var i det vesentlige ren ifølge TLC analyse og ble anvendt uten karakterisering.
Eksempel 94
En porsjon (2,1 ml) av en 0,5M oppløsning av natriumtioetoksyd i N,N-dimetylformamid ble under nitrogen satt til 5(Z)-7-[2,2-dimety1-4-(2-metoksyfeny1)-l,3-dioksan-cis-5-yl]-heptensyre (104 mg). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1,1 time og ble derefter fortynnet med is-vann til et totalt volum på 25 ml. Den vandige blanding ble surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltoppløsning, tørret
(MgSO^) og inndampet. Den erholdte olje ble renset ved kolonnekromatografi på silika (12 g) med eluering med 80:20:2 (efter volum) toluen/etylacetat/eddiksyre for å gi 5(Z)-7-[2,2-dimety1-4-(2-hydroksyfenyl)-1,3-dioksan-cis-5-yl]heptensyre som en olje (25 mg); NMR: 1,50 C6H, s), 2,22 (9H, m), 3,97 (2H, m), 5,31
(3H, m), 6,98 (4H, m) og 8,38 (2H, s) ppm.
Eksempel 95
Kalium-t-butoksyd (7,4 g) ble satt til en omrørt blanding av (4-karboksybuty1)trifenylfosfoniumbromid (14,7 g) og THF
(170 ml) ved 0-5°C under nitrogen. Denne blandingen ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av (2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (3,1 g)
i THF (50 ml) ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt i 18 timer, hellet på is (400 g), og oppløsningsmidlet ble avdampet. Det vandige residuum ble vasket med etylacetat, og uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering gjennom ditaoméjord. Filtratet ble avkjølt til 0°C og surgjort til pH 4 ved tilsetning av en mettet oppløsning av natriumhydrogentartrat (160 ml). Den resulterende emulsjon ble ekstrahert med en 1:1 volum/volum blanding av eter og pentan.
De samlede ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørret (Na2S04) og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi under anvendelse av en 3:1 volum/volum blanding av heksan og eter som elueringsmiddel fer å gi 5 (Z)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,J-dioksan-cis-5-y1)heptensyre som et oljeaktiq, fast stoff (2,6 g), sm.p. 79-85°C , som ble krystallisert fra heksan (3 ganger) for å gi et materiale med sm.p. 86-86,5°C; <1>H NMR: 1,55 (6H, s), 1,4-2,7 (9H, m), 3,80 (1H, dd), 4,15
(1H, br d), 5,0-5,5 (3H, m), 7,30 (5H, s) og 11,0 (1H, br s) ppm; og <lJ>C NMR (CDC13, 22,5 Hz): 19,02 (aksial CH3>, 21,67 (C7<*>, cis), 24,49 (C3<*>), 26,28 (C4<*>, cis), 29,64 (ekvatorial CH3), 33,j7 (C2<*>), 39,66 (dioksan-C5), 62,52 (dioksan-C6), 73,08 (dioksan-C4), 76 , 93 (CDC13) , 98,98 (dioksan-C2) , 125,31 (fenyl-L'2), 126,72 (fenyi-C4), i27,96 ifenyl-C3>, 128,99 (C6<*>j, 130,18 (C5<*>), 140,80 (fenyl-Cl) og 179,05 (Cl<*>, COOH) ppm (relativ til TMS).
[<*> angir heptensyre-karbonatomer]; dvs. i det vesentlige fri for
)
5(E)-isomeren.
Utgangs-aldehydet ble oppnådd som følger:
En oppløsning av osmiumtetroksyd (47 mg) i vann (6,0 ml)
ble satt til en omrørt oppløsning av (4,5-cis)-5-allyl-4-fenyl-1,3-dioksan (3,6 g) i THF (160 ml). Da oppløsningen var blitt brun (5 minutter) ble den behandlet dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av natriumperjodat (13,7 g) i vann (90 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer,
og det faste stoff ble fjernet ved filtrering. Filterkaken ble vasket først med THF (15 ml) og derefter med heksan (200 ml).
Den vandige fase av filtratet ble vasket med heksan, og heksan-vaskevæskende ble blandet med den organiske fasen av filtratet. Den erholdte oppløsning ble konsentrert i vakuum til lite volum, og det gjenværende materialet ble fortynnet med ytterligere heksan. Den oppnådde oppløsning ble vasket med 10% vekt/volum natriumsulfid-oppløsning, derefter med saltoppløsning, og ble derefter tørret (Na2S04) og inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 1:1 volum/volum heksan og eter sem elueringsmiddel. Man fikk således (2,2-dimety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-y1)acetaldehyd som et fast stoff,
sm.p. 69-70°C (efter omkrystallisasjon fra heksan);
NMR: 1,56 (6H, s), 2,09-2,45 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,33 (1H, dt), 5,24 (1H, d), 7,33 (5H, s) og 9,59 (1H, s) ppm.
Eksempler 96- 97
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 95, med ved å gå ut fra (+)-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd, fikk man (+)-5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 96)
2 0 o
som en sirup i 62% utbytte, [a]D +99,5 (c 4,00, MeOH) som hadde identisk NMR-spektrum med det som er angitt for den racemiske form i eksempel 95 og som inneholdt ca. 4% av 5(E)-isomeren, bedømt ved NMR-spektroskopi.
Tilsvarende ble (-)-5 ( Z)-7-( 2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 97) oppnådd som en sirup i 65% utbytte, [a]p° -101° (c 4,24, MeOH), som hadde identisk NMR-spektrum med det som er beskrevet for den racemiske form i eksempel 95,
og som inneholdt ca. 5% av 5(E)-isomeren ifølge NMR-spektroskopi, ved å gå ut fra (-)-(2,2-dimetyl-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd.
De entantiomere utgangsaldehyder ble oppnådd som følger:
(i) En oppløsning av omkrystallisert (±)-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (14,0 g, sm.p.69-7CTC)
og (-)-efedrin (9,9 g) i benzen (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer under anvendelse av et Dean og Stark apparat for azeotrop fjernelse av vann. Oppløsningen ble derefter inndampet, og den gjenværende olje ble utgnidd med heksan for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan og petroleter (k.p. 30-40°C) for å gi (-)-[2,4,5-cis]-3,4-dimetyl-2-[(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)metyl]-5-fenyloksazolidin (A) som et krystallinsk, fast stoff (5,0 g), 104-105'C, [a]2)<0> -46° (c 4,23, aceton);
Mikroanalyse, funnet: C 75,5; H8,3, N3,7%;
<C>24H31N03 krever: C 75,5; H8,2, N3,7%;
m/e 382 (M<+>+H).
(ii) En oppløsning av vannfri (+)-vinsyre (2,98 g) i
aceton (229 ml) inneholdende 1 % volum/volum vann ble satt til en oppløsning av (-)-enantiomeren (A ovenfor) (7,6 g) i aceton (50 ml). Blandingen ble omrørt i 18 timer, og det utfelte efedrin-tartrat ble fraskilt ved filtrering. Residuet ble vasket med aceton, og de samlede vaskevæsker og filtrat ble inndampet. Dette residuum ble fordelt mellom eter og vann. Eter-fasen ble tørret (Na2So4) og inndampet. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 3:1 volum/volum heksan og eter som elueringsmiddel. Man fikk således
(-)-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd som en sirup (4,3 g) , [cx]2)0 -58" (c 4,20, MeOH) som hadde et NMR-spektrum identisk med det som er beskrevet for det racemiske aldehyd i eksempel 95. (iii) Ved å anvende en fremgangsmåte lik (i) ovenfor,men ved å anvende (+)-efedrin og gå ut fra 12,9 g av det racemiske aldehyd, fikk man (+)-[2,4,5-cis]-3,4-dimetyl-2-[(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)metyl]-5-fenyloksazolidin (B) som et krystallinsk, fast stoff (4,5 g), sm.p. 104-105°C,
[a]2,<0> +46° (c, 4,02, aceton);
Mikroanalyse, funnet: C 75,9, H 8,0, N 3,8%;
<C>24H31N03 krever: C 75,5, H 8,2, N 3,7%;
N/e: 382 (M<+>+H).
(iv) Ved å anvende en fremgangsmåte lik (ii) ovenfor,
men ved å anvende (+)-vinsyre og (+)-enantiomer (B, ovenfor)
(7,9 g) fikk man (+)-(2,2-dimety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-y1)-acetaldehyd som en sirup (4,4 g), [a]* ° +57° (c 4,20, MeOH)
som hadde NMR-spektrum identisk med det som er angitt for det racemiske aldehyd i eksempel 95.
Eksempler 98- 99
En oppløsning av ( t)-5(Z)-7- (2,2-dimety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (6,0 g, sm.p. 84-84,5°C) og (-)-a-metylbenzylamin (1,14 g) i eter (100 ml) ble podet med krystaller av salt X (se nedenfor). Krystallene som ble utskilt ble opp-samlet ved filtrering, og moderluten (A) holdt tilbake.
Krystallene, [a]^<1> +45° (c 3,08, MeOH) ble omkrystallisert ved oppløsning i minst mulig volum av kokende metanol fulgt av tilsetning av eter (30 ml)/g krystaller). Efter fire om-krystalliseringer ble rent salt X oppnådd som nåler (B) (1,6 g) med konstant spesifikk dreining [a] 20 +68,8 o (c 3,14, MeOH) og sm.p. 123-128 C. Omkrystalliserings-moderlutene ga ytterligere porsjoner av saltet X med varierende renhetsgrad [a]^ +44 til 68°) og moderluter (C).
De samlede moderluter (A) og (C) ble inndampet. Residuet
ble oppløst i minst mulig volum kald metanol. Den oppnådde oppløsning ble fortynnet med eter, vasket tre ganger med Mcllvaine buffer med pH 4,0, fem ganger med vann, og ble tørret (Na2S04> og inndampet. Det gjenværende oljeaktige, fast stoff [4,0 g, [a]p° -29,9° (c 3,60, MeOH)] ble oppløst i eter (100 ml) inneholdende (+)- -metylbenzylamin (1,0 g). Oppløsningen ble podet med salt Y (se nedenfor). Krystallene [3,2 g, [a] -55,3°
(c, 3,05, MeOH] som ble utskilt, ble omkrystallisert fire ganger som beskrevet for saltet X ovenfor for å gi rent salt Y som nåler (D) (1,72 g) med konstant spesifikk dreining [a]^° <-6>8,7°
(c 3,10, MeOH) og sm.p. 123-128°C.
Nålene D (1,7 g, salt Y) ble oppløst i minst mulig volum metanol, og oppløsningen ble fortynnet med eter. Oppløsningen ble derefter vasket tre ganger med Mcllvaine buffer med pH 4,0, fem ganger med vann, tørret (Na2S04) og inndampet. En oppløsning av residuet i pentan (15 ml) ble derefter silt gjennom silika (0,6 g). Filtratet og vaskevæskene ble samlet og inndampet for å gi (-)-5(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)-heptensyre (eksempel 98) som en sirup (1,02 g), [a]p° -105°
(c 3,99, MeOH) som har NMR-spektrum identiskmed det til den racemiske syren beskrevet i eksempel 95.
Tilsvarende behandling av nålene B (1,6 g, salt X) ga (+)-5(Z)-7-(2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 99) som en sirup (0,95 g), [a]p<0> +106° (c 4,1, MeOH) som hadde identisk NMR-spektrum med det til den racemiske syren beskrevet i eksempel 95.
Utgangs-podekrystallene ble oppnådd som følger:
En oppløsning av (+)-syren (eksempel 96) (163 mg) og (-)-a-metylbenzylamin (62 mg) i eter (2 ml) felte ut det tilsvarende salt X som prismer (201 mg), sm.p. 123-I28°C (ubestemt), Icr]^° +67,8° (c, 3,17, MeOH) .
Tilsvarende ble det fra en oppløsning av (-)-syren (eksempel 97) (187 mg) og (+)-a-metylbenzylamin (71 mg) i eter (2 ml) utfelt det tilsvarende salt Y som prismer (221 mg),
sm.p. 123-128°C (ubestemt), [a]^° -67,9° (c 2,78, MeOH).
Eksempler 100- 101
En blanding av (-)-5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyi-9-fenylnonensyre (1,2 g), 3,3-dietoksypentan (5 mi) og p-toluen-sulf onsyre-monohydrat (én krystall) ble omrørt i 18 tiner. Blandingen ble fortynnet med eter, behandlet med trietylamin
(2 dråper) og inndampet i vakuum. En eterisk oppløsning av residuet ble vasket tre ganger med vann, tørret (Na_S0.) oq inndampet for å gi en olje (1,4 g). Denne ble kromatografert på silika. Eluering av kolonnen med blandinger av heksan og eter (10:1 til 3:1) gir (-)-5(Z)-(2,2-dietyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 100) som en olje (0,68 g),
[a]^° -82,5° (c 4,22, MeOH) (inneholdende 2, Sl av den til-
13
svarende 5(E)-isomer ifølge C NMR spektroskopi);
■""H-NMR: 0,86 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,45-1,95 (10H, m) , 2,23
(2H, t) , 2,45 (1H, m) , 3,80 (III, dd), 4,13 (lH, br d) , 5,10
(1H, d), 5,02-5,52 (2H, m), 7,32 (5H, s) og 10,05 (1H, br s) ppm.
Ved å anvende en tilsvarende fremgangsmåte og gå ut fra (+)-5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksyrnety1-9-fenylnonensyre (0,6 g) fikk man (+)-5(Z)-(2,2-dietyl-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (eksempel 101) som en olje (0,4 g),
[a]^° +82,7°(c 4,26, MeOH) (inneholdende mindre enn 3% av den
13
tilsvarende 5(E)-isomer ifølge C-NMR-spektroskopi) som hadde et i det vesentlige identisk "''H-NMR-spektrum med det i eksempel 100 ovenfor.
De nødvendige utgangsmaterialer ble oppnådd som følger:
(i) En oppløsning av (-)-5 ( Z)-7-(2,2-dimety1-4-fenyi-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (1,45 g) i en blanding av THF (45 ml) og IM saltsyre (1,1 ml) fikk stå ved omgivelsestemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet. En eterisk oppløsning av residuet ble vasket gjentatte ganger med vann inntil det ikke var noe ionisk klorid tilstede i vaskevæsken, tørret (Na^SO^) og inndampet for å gi (-)-5-(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymety1-9-fenylnonensyre som en sirup (1,23 g), la) -32° (c 2,14, metanol). H-NMR: 1,4-2,2 (7H, m), 2,86 (2H, t, J 7 Hz),
3,68 (2H, d), 4,8 (3H, br), 4,99 (1H, d, J=3,6 Hz), 5,2-5,6
(2H, m) og 7,33 (5H, s) ppm.
(ii) Ved en tilsvarende metode, men ved å gå ut fra (+)-5(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-diok5an-cis-5-yl)heptensyre (1,26 g) fikk man (.+ )-5 ( Z) -erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-fenylnonensyre som en sirup (1,1 g), l°] D +32° (c 2,16, MeOH) som hadde i det vesentlige identisk H-NMR-spektrum med det til (-)-isomeren i (i) ovenfor.
Metodene ovenfor ble også anvendt for å fremstille den racemiske (l)-form av 5 ( Z)-(2,2-diety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre som hadde identisk H-NMR-spektrum med det til (-)- eller (+)-enantiomerene (eksempler 100, 101),
ved å gå ut fra racemisk 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksy-mety1-9-fenylnonensyre.
Eksempel 102
En oppløsning av 5 ( Z)-7- [ 2,4,5-cis]-2-mety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre (500 mg) i absolutt etanol (10 ml) inneholdende 5% vekt/vekt palladium-på-trekull-katalysator (100 mg) ble omrørt under atmosfærisk trykk med hydrogen i 3 timer. Katalysatoren ble.* fraskilt ved filtrering gjennom kiselgur, og filtratet ble inndampet for å gi 7-[2,4,5-cis]-2-metyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptansyre som en farveløs olje i 99% utbytte; NMR: 0,8-1,8 (14H, m), 2,2 (2H, t, J=8Hz), 3,8-4,25 (2H, m), 4,75-5,0 (2H, m), 7,14-7,4 (5H, m)
og 8,5-9,3 (1H, br ) ppm; m/e: 307 (M<+>+H).
Eksempel 103
Vandig kaliumhydroksyd (34 ml av en 40% vekt/volum opp-løsning) ble satt til en omrørt oppløsning av 5(E)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heptennitril (831 mg) i nydestillert etylenglykol (34 ml) under en argonatmosfære, og blandingen ble oppvarmet under tilbake løpskjøling i 3,5 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (100 ml) og metylenklorid (100 ml), og ble derefter omrørt og surgjort til pH 5 (2M saltsyre). Den organiske fase ble fraskilt, tørret (MgS04) cg inndampet. Residuet ble renset ved "flash"-kromatografi med eluering med 1:99 volum/volum eddiksyre og etylacetat for å gi 5(E)-7-(2,2-dimety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heptensyre som en olje (454 mg): <1>H-NMR: 8,7-9,6 (1H, br, C00H) m, 7,0-7,5 (5H, m), 4,85-5,5
(3H, m), 4,0 (2H, q, J=12Hz) og 1,35-2,55 (15H, m; omfattende
s ved 1,52 og 1,54)-ppm; <13>C-NMR: (CDC13; 22,5 MHz) 178,94 (Cl<*>), 140,80 (Ph, Cl), 130,78 (C5<*>), 129,70 (C6<*>). 128,02 (C5<*>),
128,02 (Ph,C3), 126,77 (Ph, C4), 125,42 (Ph, C2), 99,03
(dioksan, C2), 78,39 + 76,93 + 75,52 (CDC13), 73,08 (dioksan, C4), 62,63 (dioksan, C6), 39,55 (dioksan, C5), 33,21 (C2<*>), 31,70 (C4*) , 29, 58 (ekvatorial CH3>, 27,09 (C7<*>), 24,38 (C3<*> ) og 19,13 (aksial CH3) ppm
[<*> angir heptensyre-delen]; m/e: 318 (M<+>), 303 (M-CH3) og 260 [M-(CH3)0C0].
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En oppløsning av 2-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (518 mg) i tørr THF (10 ml) ble i løpet av 30 minutter satt til en omrørt oppløsning av vinyl-magnesium-bromid (3,4 ml av 1,3M oppløsning i tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (5 ml), ved 0°C under en atmosfære av argon. Efter ytterligere omrøring ved 0°C i 1 time ble mettet ammoniumklorid-oppløsningen tilsatt for å stanse reaksjonen. Den oppnådde blanding ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved "flash"-kromatografi, med eluering med 1:1 volum/volum etylacetat/heksan for å gi en epimer blanding av 3-hydroksy-4-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)-but-l-en (A) som en olje (564 mg), NMR: 7,3 (5H, s), 5,35-5,9 (1H, m) ; 4,8-5,3 (3H, m) , og 0,8-2,2 (10H, m) innbefattet 2 s ved 1,55 m + OH) ppm.
Propionsyre (7,4 mjtioI) ble satt til en oppløsning av A
(433 mg) i trietyloftoacetat (2,2 ml). Blandingen ble omørrt
ved 140-145°C idet etanol ble fjernet ved destillasjon i løpet av 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet, og residuet ble renset ved "flash"-kromatografi med eluering med 15:85 volum/volum etylacetat/heksan for å gi etyl-4(E)-6-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksenoat (B) som en olje (329 mg); NMR: 7,3 (5H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 3,75-4,2 (4H, rn; innbefattet q ved 4,1, J=7Hz), 2,0-2,6 (6H, m), 1,4-1,8 (7H, m, innbefattet s ved 1,55) og 1,25 (3H, t, J 7 Hz) ppm.
En oppløsning av B (2,593 g) i vannfri eter (15 ml) ble
satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (297 mg) i vannfri eter (60 ml) avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i ytterligere 1 time. Vann (40 ml) ble derefter tilsatt forsiktig. Blandingen ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med eter (4 x 60 ml). De samlede eter-
faser ble tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved
"flash"-kromatografi med eluering med 3:2 volum/volum etylacetat/ heksan for å gi 4(E)-6-(2,2-dimety1-4-feny1-1,3-dioksan-cis-5-y1)-heksenol (C) som en olje (2,22 g); NMR: 7,1-7,45 (5H, m), 5,0-5,6 (3H, m), 3,95 (2H, q, J = 12Hz), 3,05 (2H, t, J=9Hz), 1,8-2,6
(4H, m) og 1,4-1,8 (10H, m) ppm.
Metansulfonylklorid (0,57 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av trietylamin (1,0 ml) og C (2,083 g) i metylenklorid (25 ml nyfiltrert gjennom en kort kolonne av basisk aluminiumoksyd) avkjølt til 5°C. Den omrørte blanding fikk derefter oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Eter (100 ml) ble derefter tilsatt. Blandingen ble vasket suksessivt med vann og mettet saltoppløsning, og ble derefter tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved "flash"-kromatografi under anvendelse av 3:2 volum/volum etylacetat/heksan for å
gi 4(E)-6-(2,2-dimety1-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksenol-O-metansulfonat som en olje (D) (2,176 g);
NMR: 7,3 (5H, s), 5,0-5,55 (3H, m), 4,15 (2H, t, J=6Hz), 3,85 (2H, q, J=12Hz), 2,95 (3H, s) og 1,4-2,65 (13H, m, innbefattet 2 s ved 1,55) ppm.
Kaliumcyanid (405 mg) ble satt porsjonsvis til en opp-løsning av D (1,115 g) i vannfritt dimetylsulfoksyd (20 ml) under argon. Blandingen ble omrørt ved 75°C i 2 timer og ble derefter fortynnet med vann (15 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med mettet saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved "flash"-kromatografi under anvendelse av 3:7 volum/ volum etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 5(E)-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-1,3-dioksan-cis-5-y1)heptennitril som en olje (687 mg); NMR: 7,3 (5H, s), 5,0-5,5 (3H, m), 4,0 (2H,
q, J=llHz), 1,9-2,5 (5H, m) og 1,3-1,9 (10H, m, innbefattet 2 s ved 1,50) ppm.
FORSØKSRAPPORT
Tromboksan- antagonist- egenskaper hos representative forbindelser
Under anvendelse av kanin-aortal-strimmel-modellen ifølge Piper og Vane ( Nature, 1969, 223, 29-35) beskrevet på side 20, Test (a), ble tromboksan A2 antagonist-egenskapene for en representativ serie av forbindelser med formelen:
undersøkt ved å bestemme pA2-verdiene:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk
    aktive 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer med den generelle formel
    hvor Ra og Rb uavhengig av hverandre er hydrogen, (2-6C)alkenyl,
    (1-8C)alkyl som eventuelt bærer opptil tre halogen-substituenter, pentafluorfenyl, fenyl, naftyl, fenyl(1-4C)alkyl eller naftyl (1-4C)alkyl, idet de fire sistnevnte eventuelt kan bære opptil to substituenter valgt fra halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-4C)alkylendioksy, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, (2-6C)alkanoyloksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkanoylamino og
    oksapolymetylen med 2 til 4 karbonatomer, forutsatt at når både Ra og Rb er alkyl eller alkenyl, er det totale antall karbon
    atomer i Ra og Rb sammen 8 eller lavere, og forutsatt at når en av Ra og Rb er eller inneholder en substituert fenyl-, naftyl-eller substituert naftylgruppe, eller er en fenyl(1-4C)alkyl-gruppe, da er den annen av Ra og Rb hydrogen; eller Ra og Rb sammen danner polymetylen med 2-7 karbonatomer, som eventuelt bærer én eller to (1-4C)alkyl-substituenter;
    Rc er hydroksy, (1-6C)alkoksy eller (1-6C)alkansulfonamido;
    n er 1 eller 2;
    A er etylen eller vinylen;
    Y er polymetylen med 2-5 karbonatomer;
    benzenringen B bærer eventuelt én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og nitro;
    og substituentene i 4-og 5-stilling i dioksan-ringen har cis-relativ stereokjemi;
    eller for de forbindelser hvor Rc er hydroksy, et salt derav med en base som tilveiebringer et fysiologisk godtagbart
    kation, karakterisert ved ata) for fremstilling av en forbindelse hvor Rc er hydroksy
    og A er vinylen, omsettes et aldehyd med formel II
    med et Wittig reagens med formelen:
    hvor Rd er (l-6C)alkyl eller aryl, og M<+> er et alkalimetallkation; b) et erytro-diol-derivat med formel XIII
    hvor en av Qa og Qb er hydrogen, og den annen er hydrogen, alkansulfony1, arensulfonyl eller en gruppe med formelen -CRR^OH, hvor R og R<1> er like eller forskjellige alkyl, omsettes med er. karbonylforbindelse med formelen RaRb-CO, eller et acetal, hemiacetal eller hydrat derav; c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Rc er hydroksy, oksyderes en alkohol med formel XVI d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Rc
    er hydroksy, hydrolyseres en forbindelse med formel XVIII
    hvor W er alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyi, benzyloksykarbony1, cyano eller karbamoyl; e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Ra, Rb eller benzen-ringen B bærer en hydroksy-substituent, fjernes beskyttelsesgruppen fra et tilsvarende derivat av nevnte forbindelse hvor hydroksy-substituenten er beskyttet med en trimetylsilyl-, (l-6C)alkyl- eller acy1-beskyttelsesgruppe; f) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Ra og Rb begge er hydrogen, omsettes en erytro-diol med formel XIII hvor Qa og Qb begge er hydrogen, med metylenbromid i nærvær av en base;
    hvorefter: når en forbindelse med formel I hvor Rc er (1-6C)alkoksy ønskes, forestres den tilsvarende syre med formel I hvor Rc er hydroksy, eller et reaktivt derivat derav, når en forbindelse med formel I hvor Rc er (1-6C)alkansulfonamido ønskes, omsettes den tilsvarende syre med formel I hvor Rc er hydroksy, med det passende (1-6C)alkansulfonamid i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eller et reaktivt derivat av nevnte syre med formel I omsettes med det passende (1-6C)alkansulfonamid eller et alkalimetallsalt derav, når en forbindelse med formel I hvor A er etylen ønskes, hydrogeneres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er vinylen, i nærvær av en katalysator, når et salt av en forbindelse med formel I hvor Rc er hydroksy ønskes, omsettes nevnte forbindelse med en passende base som tilveiebringer et fysiologisk godtagbart kation, og når en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I ønskes, utføres en av de ovenstående fremgangsmåter under anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale, eller en racemisk form av en forbindelse med formel I hvor Rc er hydroksy, omsettes med en optisk aktiv form av en passende organisk base, fulgt av separering av den diastereoisomere blanding av de således oppnådde salter, og frigjøring av den ønskede optisk aktive form av forbindelsen med formel I ved behandling med syre, fulgt av, når Rc er forskjellig fra hydroksy, forestring eller amid-dannelse som ovenfor.
NO831679A 1982-05-12 1983-05-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer. NO162383B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8213702 1982-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO831679L NO831679L (no) 1983-11-14
NO162383B true NO162383B (no) 1989-09-11

Family

ID=10530304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831679A NO162383B (no) 1982-05-12 1983-05-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer.

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4567197A (no)
EP (1) EP0094239B1 (no)
JP (1) JPS58222081A (no)
KR (1) KR880002001B1 (no)
AR (1) AR240817A1 (no)
AT (1) ATE28329T1 (no)
AU (1) AU562056B2 (no)
CA (4) CA1258464A (no)
CS (2) CS245795B2 (no)
CY (1) CY1453A (no)
DD (2) DD212515A5 (no)
DE (1) DE3372483D1 (no)
DK (1) DK163431C (no)
ES (4) ES8407038A1 (no)
FI (1) FI80027C (no)
GB (1) GB8310407D0 (no)
GR (1) GR78138B (no)
HK (1) HK17889A (no)
HU (1) HU198705B (no)
IE (1) IE55114B1 (no)
IL (1) IL68628A0 (no)
KE (1) KE3823A (no)
MW (1) MW1583A1 (no)
NO (1) NO162383B (no)
NZ (1) NZ204202A (no)
PH (1) PH21691A (no)
PL (3) PL140462B1 (no)
PT (1) PT76684B (no)
SG (1) SG57088G (no)
SU (1) SU1277893A3 (no)
ZA (1) ZA833179B (no)
ZW (1) ZW10083A1 (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids
FR2551446B1 (fr) * 1983-08-31 1987-03-20 Elf Aquitaine Compositions de resines ayant une resistance amelioree au choc renfermant un polymere thermoplastique, un additif choc du type copolymere greffe, et eventuellement d'autres additifs, et copolymere greffe correspondant, a caractere d'additif choc
GB8330120D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Chemical process
GB8330097D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cyclic ethers
GB8330094D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Diphenyl compounds
GB8417314D0 (en) * 1984-07-06 1984-08-08 Ici Plc Carboxylic acid derivatives
GB8511890D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Benzene derivatives
DE3685775T2 (de) * 1985-05-10 1993-01-21 Ici Plc Alkenderivate.
GB8511894D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Phenol derivatives
GB8511895D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Heterocyclic compounds
HU198706B (en) * 1985-05-10 1989-11-28 Ici Plc Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them
GB8511892D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Fluoralkane derivatives
GB8511897D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Carboxylic acids
GB8511891D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Alkenoic acids
ATE56967T1 (de) * 1985-11-12 1990-10-15 Ici Plc Amidderivate.
GB8611174D0 (en) * 1986-05-08 1986-06-18 Ici Plc Amide derivatives
GB8531892D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Ici Plc Carboxylic acids
DE3603662A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Basf Ag Acetalisierte oder ketalisierte dihydroxyaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende loesungen
GB8626296D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Therapeutic agents
GB8626297D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8709794D0 (en) * 1987-04-24 1987-05-28 Ici Plc Heterocyclic acids
GB8901201D0 (en) * 1988-02-16 1989-03-15 Ici Plc Pyridine derivatives
US5248780A (en) * 1988-02-16 1993-09-28 Imperial Chemical Industries, Plc Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
EP0346511A1 (en) * 1988-06-15 1989-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxygen-containing hererocyclic compound, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
IE81170B1 (en) * 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
CN1034120C (zh) * 1988-10-21 1997-02-26 曾尼卡有限公司 制备二噁烷链烯酸衍生物的方法
GB9021571D0 (en) * 1990-10-04 1990-11-21 Ici Plc Heterocyclic acids
US5925795A (en) * 1996-09-16 1999-07-20 Zeneca Limited Processes for the preparation of aryl-β-diketones, arylpyrimidine ketones and crop protection intermediates
GB0413970D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2637803A1 (en) * 2006-01-18 2007-12-06 Evolva Sa Ppar modulators
EP2124558A4 (en) * 2007-01-18 2010-07-14 Evolva Sa SUBSTITUTED 1, 3-DIOXANES AND THEIR USE
CA2676435C (en) * 2007-01-18 2015-03-24 Evolva Sa Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators
CA2871545A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Sanofi Benzo[1,3]dioxine derivatives and their use as lpar5 antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243592A (en) * 1979-03-12 1981-01-06 The Upjohn Company 9,11-Dideoxy-10-oxa-TXB compounds
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids
GB8417314D0 (en) * 1984-07-06 1984-08-08 Ici Plc Carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0094239B1 (en) 1987-07-15
KR880002001B1 (ko) 1988-10-11
DK163431C (da) 1992-07-20
SU1277893A3 (ru) 1986-12-15
DD219769A5 (de) 1985-03-13
CA1268772A (en) 1990-05-08
PL140274B1 (en) 1987-04-30
CS333683A2 (en) 1985-09-17
EP0094239A3 (en) 1984-12-12
US5166377A (en) 1992-11-24
CS245783B2 (en) 1986-10-16
GR78138B (no) 1984-09-26
GB8310407D0 (en) 1983-05-25
NZ204202A (en) 1986-05-09
DK211883A (da) 1983-11-13
PL250098A1 (en) 1985-07-02
PT76684B (en) 1986-01-14
IL68628A0 (en) 1984-05-31
ES8608507A1 (es) 1986-06-16
FI831664A0 (fi) 1983-05-12
JPH0378389B2 (no) 1991-12-13
KR840004739A (ko) 1984-10-24
HU198705B (en) 1989-11-28
DK163431B (da) 1992-03-02
FI831664L (fi) 1983-11-13
ZA833179B (en) 1984-04-25
ATE28329T1 (de) 1987-08-15
FI80027C (fi) 1990-04-10
DE3372483D1 (de) 1987-08-20
PL140462B1 (en) 1987-04-30
ES522331A0 (es) 1984-08-16
PT76684A (en) 1983-06-01
CA1258464A (en) 1989-08-15
PL241920A1 (en) 1985-03-26
EP0094239A2 (en) 1983-11-16
MW1583A1 (en) 1985-02-13
CA1268771C (no) 1990-05-08
NO831679L (no) 1983-11-14
CS245795B2 (en) 1986-10-16
ES8700250A1 (es) 1986-10-16
PH21691A (en) 1988-01-13
US4745198A (en) 1988-05-17
DD212515A5 (de) 1984-08-15
IE55114B1 (en) 1990-06-06
HK17889A (en) 1989-03-10
ZW10083A1 (en) 1984-11-28
FI80027B (fi) 1989-12-29
KE3823A (en) 1988-10-21
ES8407038A1 (es) 1984-08-16
SG57088G (en) 1989-01-27
ES528575A0 (es) 1986-10-16
PL140463B1 (en) 1987-04-30
CY1453A (en) 1989-07-21
IE831005L (en) 1983-11-12
ES528577A0 (es) 1986-06-16
AU1422383A (en) 1983-11-17
ES528576A0 (es) 1986-10-16
PL250099A1 (en) 1985-07-02
US4567197A (en) 1986-01-28
ES8700249A1 (es) 1986-10-16
DK211883D0 (da) 1983-05-11
JPS58222081A (ja) 1983-12-23
CA1268771A (en) 1990-05-08
AR240817A2 (es) 1991-02-28
AR240817A1 (es) 1991-02-28
CA1269109A (en) 1990-05-15
AU562056B2 (en) 1987-05-28
CS725784A2 (en) 1985-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162383B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1,3-dioksan-5-yl-alkensyrer.
EP0201354B1 (en) 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
US4668698A (en) [(4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)alkyl]phenylalkanoic acid derivatives
JPH0542420B2 (no)
US4704399A (en) 1,3-dioxan-4-ylalkenoic acids
JP2620298B2 (ja) １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体
EP0266980B1 (en) Pharmaceutical compositions, comprising a 2,4-diphenyl-1,3-dioxane derivative and an inhibitor of thromboxane a2 synthesis
NO852721L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-2-trifluormetyl-1-3-dioksan-5-yl-heptensyre-derivater
US4772625A (en) 1,3-dioxan-5-yl-hexenoic acids
EP0201351B1 (en) 1,3-dioxane ethers
JPS6212775A (ja) 〔５，６〕‐シス‐１，３‐オキサチアン誘導体、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物
JPS6216478A (ja) ５−〔（４−ｏ−ヒドロキシフエニル−１，３−ジオキサン−５−イル）アルケニル〕−１（ｈ）−テトラゾ−ル、その製造方法及び該化合物を含有する製剤組成物
EP0228887B1 (en) Dioxane hexenoic acids