Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-yloalkenokarboksylowych, które wywoluja jedno lub wiecej dzialan antagonistycznych trom- boksanu A2, oznaczanego dalej jako TXA2 i sta¬ nowia cenne srodki terapeutyczne.Wiadomo, ze TXA2 jest silnie dzialajacym srod¬ kiem powodujacym skupienie plytek krwi i sku¬ tecznie zwezajacym naczynia. TXA2 jest równiez silnie dzialajacym zwieraczem oskrzelowych i tcha- wiczych miesni gladkich. Dlatego tez TXA2 moze byc zwiazany z szerokim zakresem chorób, na przyklad z chorobami niedokrwienia serca takimi, jak zawal miesnia sercowego, dusznica bolesna, z chorobami naczyn mózgowych takimi, jak przej¬ sciowe niedokrwienie mózgu, migrena i udar mózgu, z chorobami naczyn obwodowych takimi, jak miazdzycowe stwardnienie naczyn, choroba wlosniczek, nadcisnienie i brak krzepnienia krwi spowodowany brakiem równowagi lipidów oraz z chorobami plucnymi takimi, jak zator plucny, astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, zapalenie pluc, zaburzenia w oddychaniu i rozedma. Mozna sie spodziewac, ze zwiazki, które wywoluja dzia¬ lanie antagonistyczne TXA2 sa cenne terapeutycz¬ nie w zapobieganiu lub leczeniu jednego lub wiek¬ szej ilosci wymienionych wyzej chorób lub dowol¬ nego innego stanu chorobowego, w którym poza¬ dane jest wywolywanie dzialania antagonistycznego TXA2. ii 20 30 2 W zgloszeniu patentowym brytyjskim nr 8 004 647 opublikowanym pod nr 2046733A opisano niektóre 4-podstawione kwasy l,3-dioksan-trans-5-yloalke- nokarboksylowe, których przykladem jest zwiazek o wzorze A, jako inhibitory enzymu odpowiedzial¬ nego za synteze TXA2. Podobnie w publikacji Fried i in., Adv. Prostaglandin and Thrombóxane Re¬ search, 1980, 6, 427—436 opisano niektóre kwasy 6-alkinylo - 1,3 - dioksan - 4 - yloalkenokarboksylowe, których przykladem jest zwiazek o wzorze B, sto¬ sowane do inhibitowania róznych enzymów w kaskadzie kwasu arachidowego. Jednakze dla ani jednej z grup kwasów 1,3-dioksanyloalkenókarbo- ksylowych nie opisano zadnego dzialania przeciw¬ nego wobec dzialania TXA2. Nieoczekiwanie stwier¬ dzono, ze nowe, chemicznie odmienne 4-pódstawio- ne kwasy l,3-dioksan-5-yloalkenokarboksylowe i ich pochodne o wzorze ogólnym 1 wykazuja wlas¬ nosci antagonizowania jednego lub wieccj dzialan TXA2.Wynalazek dotyczy sposobu Wytwarzania nowych pochodnych kwasu 4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo- alkenokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym podstawniki Ra i Rb sa niezalezne od siebie i oznaczaja atom wodoru, grupe alkenyloWa o 2—6 atomach wegla, grupe alkilowa o I—8 atomach wegla ewentualnie zawierajaca do trzech podstaw¬ ników chlorowcowych, grupe pentafluorofenylowa. grupe arylowa lub aryloalkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, z których ostat- 1404*3140 463 3 4 nie dwie moga ewentualnie zawierac do trzech podstawników wybranych sposród atomów chlo¬ rowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—6 atomach wegla, grup alkile- nodioksylowych o 1-^4 atomach wegla, grup triflu- orometylowych, cyjanowych, nitrowych, hydroksy¬ lowych, alkanoiloksylowych o 2—6 atomach wegla, alkjlotio o 1—6 atomach wegla, alkanosulfonowych o l!—6 atomach wegla, alkanoiloaminowych o 1—6 atoinach wegla lub oksapolimetylenowych zawie¬ rajacych 2^-4 atomów wegla, z tym ograniczeniem, ze gdy oba podstawniki Ra i Rb oznaczaja grupy alkilowe lub alkenylowe, calkowita liczba atomów wegla w obu grupach Ra i Rb razem wynosi 8 lub mniej; albo Ra i Rb razem tworza grupe polime- tylenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla ewen¬ tualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, Re oznacza gru¬ pe hydroksylowa, n jest liczba calkowita 1 lub 2, A oznacza grupe winylenowa, Y oznacza grupe po- limetylenowa zawierajaca 2—5 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla; pierscien benzenowy B moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema gru¬ pami wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylo¬ wych o 1—6 atomach wegla, grup hydroksylowych, grup alkanoiloksylowych o 2—6 atomach wegla, grup alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla, grup trójfluorometylowych lub grup nitrowych; a podstawniki pierscienia dioksanowego w pozy¬ cjach 4 i 5 maja wzgledna konfiguracje cis; lub ich soli z zasada dostarczajaca fizjologicznie do¬ puszczalny kation.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, to jest atomy wegla w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksanowego i moga istniec i byc wyodrebnione w postaci racemicznej i optycznie czynnej. Ponadto zwiazki o wzorze 1 istnieja i moga byc wyodrebnione w postaci od¬ dzielnych stereoizomerów E i Z.Wynalazek obejmuje swym zakresem postacie ra- cemiczne, optycznie czynne, stereoizomery lub ich mieszaniny zdolne do przeciwdzialania jednemu lub wiekszej liczbie dzialan TXA2 i znane sa spo¬ soby wytwarzania pojedynczych izomerów optycz¬ nych (na przyklad przez synteze z optycznie czyn¬ nych substratów lub przez rozklad postaci race- micznych) i pojedynczych stereoizomerów E i Z (na przyklad przez chromatograficzne rozdzielanie mieszanin) oraz sposób oznaczania wlasnosci anta- gonistycznych TXA2 za pomoca standardowego testu przedstawionego w dalszej czesci opisu.W opisie symbole Ra, Rb, Re itd. sa stosowane do przedstawienia ogólnych rodników i nie maja zadnego innego znaczenia. Szczególnie cenna grupa Ra lub Rb, gdy oznacza ona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pen- tylowa, heksylowa, heptylowa lub oktylowa, a gdy oznacza ona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla podstawiona najwyzej trzema atomami chlorowca, jest to na przyklad grupa chlorometylowa, 2-chlo- roetylowa, trifluorometylowa lub 2,2,2-trifluoroety- lowa. Szczególnie cenna grupa Ra lub Rb, gdy oznacza ona grupe arylowa, jest na przyklad gru¬ pa fenyIowa, 1-naftylowa lub 2-naftylowa, a gdy oznacza ona grupe aryloalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, jest to na przy¬ klad grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa lub 2-feny- loetylowa oraz, gdy oznacza ona grupe alkenylowa zawierajaca 2^-6 atomów wegla, jest to na przy¬ klad grupa winylowa, allilowa lub 2-metyloallilo- wa.Szczególnie wartosciowymi podstawnikami^ które moga byc obecne w pierscieniu benzenowym B lub w czesci aromatycznej i które stanowia lub sa czescia grup Ra lub Rb o wyzej podanym znacze¬ niu, sa na przyklad wsród atomów chlorowca: atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, #sród grup alkilowych zawierajacych 1—C[ a^omó^ wegla: gru¬ pa metylowa, etylowa, propylowa^ lub itofMI&pylo- wa, wsród grup alkoksylowych, zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa metdksylowa, k etoksylowa lub propoksylowa, wsród grup aHnlenodioksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metyleno- dioksylowa, etylenodioksylowa lub izopropylideno- dioksylowa, wsród grup alkilotio zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa metylotio lub etylotio, wsród grup alkenosulfonylowych, zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa metanosulfonylowa lub etanosulfonylowa, wsród grup alkanoiloaminowych zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa formami- dowa, acetamidowa lub propionamidowa, wsród grup alkanoiloksylowych zawierajacych 2—6 ato¬ mów wegla: grupa acetoksylowa lub propionyloksy- lowa i wsród grup oksapolimetylenowych zawiera¬ jacych 2—4 atomów wegla: grupa o wzorze -CH2OCH2- lub -CHaCHaOCHa-.Gdy jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru, korzystne jest, aby drugi z tych pod¬ stawników byl rozmieszczony przestrzennie tak, aby mial konfiguracje wzgledna cis w odniesieniu do podstawników w pozycji 4 i 5 pierscienia dio¬ ksanowego.Szczególnie cenna grupa Ra i Rb, gdy razem tworza grupe polimetylenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla na przyklad grupa etylenowa, tri- metylenowa, tetrametylenowa, pentametylenowa lub heksametylenowa i szczególnie cennym pod¬ stawnikiem tej grupy wybranym sposród grup al¬ kilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla jest na przyklad grupa metylowa. Szczególnie cenna grupa Y jest na przyklad grupa etylenowa, trime- tylenowa lub tetrametylenowa i szczególnie cen¬ nym podstawnikiem tej grupy Jest na przyklad grupa metylowa.Szczególnymi przykladami podstawników Ra i Rb sa na przyklad atom wodoru, grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pentylo- wa, heksylowa, oktylowa, winylowa, allilowa, 2-metyloallilowa, trifluorometylowa, chlorometylo- wa, 2-chloroetylowa, fenylowa ewentualnie podsta¬ wione atomem fluoru, chloru, bromu, grupa mety¬ lowa, metoksylowa, trifluorometylowa, metylotio, metanosulfonylowa, nitrowa, hydroksylowa, cyja- nowa, acetamidowa, metylenodioksylowa lub me- tylenooksymetylenowa (-CH2OCH2-), grupa dichlo- rofenylowa, dimetylofenylowa, pentafluorofenylo- wa, 1-naftylowa, 2-naftylowa lub benzylowa, lub 10 15 20 ag 30 35 40 45 50 515 140 463 6 sa na przyklad, gdy Ra i Rb razem tworza grupa trimetylenowa, pentametylenowa lub heksametyle- nowa ewentualnie podstawiona grupe metylowa.Szczególnie cennym pierscieniem benzenowym B jest grupa fenylowa, 2-n:etylofenylowa, 2-etylofe- nylowa, 2-izopropylofenylowa, 2-metoksyfenyIowa. 2-fluorofenylowa, 2-chlorofenylowa, 2-bromofeny- lowa, 2-hydroksyfenylowa, 2-trifluorometylofenylo- wa, 3-trifluoroir;etylofenyIowa, 3-fluorofenylowa, 3-chlorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 4-metylofeny- lowa, lub 2,6-difluorofenylowa.Korzystne jest, gdy sasiednie w stosunku do grupy winylenowej A atomy wegla maja konfigu¬ racje wzgledna cis, to jest konfiguracje Z. Ko¬ rzystne jest, gdy pierscien benzenowy B jest nie- podstawiony, orto-podstawiony atomem fluoru, chlo¬ ru, grupa metylowa, 'hydroksylowa, metoksylowa, etylowa lub izopropylowa lub meta-podstawiony atomem fluoru lub chloru.Do korzystnej grupy pochodnych kwasu wedlug wynalazku naleza te zwiazki o wzorze la, w któ¬ rym: (i) Ra i Rb sa niezalezne od siebie i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1—3 atomami chlo¬ rowca, (li) jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a drugi z podstawników oznacza grupe fenylowa, naftylowa lub fenyloalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej ewentualnie pod¬ stawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spo¬ sród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—4 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—4 ato¬ mach wegla, grup alkilenodioksylowych o 1—4 ato¬ mach wegla, grup trifluorometylowych, cyjano- wych, nitrowych, hydroksylowych, grup alkanoilo- ksylowych o 2—4 atomach wegla, grup alkilotio o 1—4 atomach wegla, grup alkanosulfonylowych o 1—4 atomach wegla, grup alkanoiloaminowych o 1—4 atomach wegla i grup oksapolimetylenowych o 2—4 atomach wegla, lub grupe pentafluorofeny- lowa, (iii) jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe alkilowa, zawiera¬ jaca 5—8 atomów wegla lub grupe alkenyIowa za¬ wierajaca 2—6 atomów wegla lub (iv) oba pod¬ stawniki Ra i Rb tworza grupe polimetylenowa, zawierajaca 2—7 atomów wegla ewentualnie pod¬ stawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla; Re oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanosulfona- hiidowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla i pierscien benzenowy B jest ewentualnie podstawiony jed¬ nym podstawnikiem znajdujacym sie w pozycji 2, wybranym sposród atomów chlorowca, grup alki¬ lowych zawierajacych 1—4 atomów wegla, grup alkoksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla, grup hydroksylowych, grup alkanoiloksylowych zawierajacych 2—4 atomów wegla, alkanoiloami¬ nowych zawierajacych 1—4 atomów wegla i grup trifluorometylowych lub jest podstawiony w po¬ zycji 3 atomem chlorowca; a podstawniki w po¬ zycji 4 i 5 pierscienia dioksanowego maja wzgledna konfiguracje cis; lub ich sole z zasada dostarcza¬ jaca fizjologicznie dopuszczalny kation.Korzystnymi grupami dla róznych podstawników wsród podanych powyzej grup sa na przyklad: 5 wsród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo¬ propylowa lub butylowa, wsród, grup alkilowych zawierajacych 5—8 atomów wegla: grupa pentylo- wa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, wsród grup 10 alkoksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metoksylowa lub etoksylowa, wsród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla pod¬ stawionych 1—3 atomami chlorowca: grupa chloro- metylowa, 2-chloroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa 15 lub trifuorometylowa, wsród grup fenyloalkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla w czesci alkilo¬ wej: grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa, 1-fenylo- etylowa, wsród atomów chlorowca: atom fluoru, chloru lub bromu, wsród grup alkilenodioksy- 10 Iowyeh zawierajacych 1—4 atomów wegla: gru¬ pa metylenodioksylowa, etylenodioksylowa lub izo- propylidenodioksylowa, wsród grup alkanoiloksy¬ lowych zawierajacych 2—4 atomów wegla: grupa acetoksylowa lub propionyloksylowa, wsród grup 15 alkilotio zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylotio lub etylotio, wsród grup alkanosulfonylo¬ wych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metanosulfonyIowa lub etanosulfonylowa, Wsród grup alkanoiloaminowych: grupa acetamidowa lub propionamidowa, a wsród grup oksapolimetyleno¬ wych zawierajacych 2—4 atomów wegla: grupa me- tylenooksymetylenowa (-CH2OCH2-) lub etyleno- ksylowa (-CH2CH20-). 35 Korzystne kombinacje podstawników Ra i Rb obejmuja na przyklad (i) Ra i Rb oba oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, propylo¬ we, butylowe lub trifluorometylowe, (ii) jeden z podstawników oznacza atom wodoru, a drugi 40 oznacza grupe trifluorometylowa, chlorometytowa, benzylowa, izopropylowa, heksylowa, oktyiowa, fe¬ nylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami fluoru, chloru, grupami metylowymi, metoksylo- wymi, trifluorometylowymi, hydroksylowymi, cy- « janowymi, metylotio lub acetamidowymi; grupe fe¬ nylowa podstawiona grupa metylenodioksylowa lub metylenooksymetylenowa (-CHaOCHj-), grupe pen- tafluorofenylowa, 1-naftylowa lub B-naftylowa 6rfiz (iii) Ra i Rb -razem tworza grupe trtanetytenouta, bo tetrametylenowa, pentametylenowa, heksametyle- nowa Klb grupe o wzorze -CH2CHa;CHCH3.CH2CHfc-.Szczególnie korzystnymi grupami d]^ Ra lub Hb, gdy oznaczaja one mono lub dwupodstawione gru- w py fenylowe sa na przyklad grupy 2-fiuoro-, 3-flu- oro-, 4-fluoro-, 2-chloro-, 3-chloro-, 4-chIoro-, 2-bromo-, 3-bromo-, 4-bromo-, 2-metylo-, 3-mety- lo-, 4-metylo-, 2-metoksy-, 3-metoksy-, 4-metoksy-, 2-trifluorometylo-, 3-trifluorometylo-, 4-trifluoro- 60 metylo-, 3-hydroksy-, 4-cyjano-, 4-metylotio-, 4-ace- tamido-, 3,4-dichloro-, 2,4-dimetylo-, 3,4-metyleno- dioksy- i 3,4-(nietylenooksymetyleno)-fenylowe.Szczególnie korzystnymi grupami dla pierscienia benzenowego B sa na przyklad grupa fenylowa lub 65 grupy 2-fluoro-, 2-chloro-, 2-bromo-, 2-metylo-.140 463 7 8 2-etylo-, 2-izopropylo-, 2-metoksy-, 2-hydroksy-. 3-fluoro- lub 3-chlorofenylowe.Do dalszej korzystnej grupy kwasów wedlug wy¬ nalazku naleza zwiazki o wzorze Ib, w którym (i) Ra i Rb oba oznaczaja atomy wodoru, grupy me¬ tylowe, etylowe, propylowe, butylowe lub triflu- orometylowe: (ii) Ra i Rb razem tworza grupe tri- metylenowa, tetrametylenowa, pentametylenowa, heksametylenowa lub grupe o wzorze -CH2CH2..CHCH3.CH2CH2-; lub (iii) Ra oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe tri- fluorometylowa, chlorometylowa, 2-chloroetylowa, pentafluorofenylowa, fenylowa, benzylowa lub naf¬ tyIowa, z których trzy ostatnie moga byc ewentu¬ alnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowca lub grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, gru¬ pami trifluorometylowymi, cyjanowymi, grupami alkilotio o 1—4 atomach wegla lub grupami alka- noiloaminowymi o 1—4 atomach wegla, grupami metylenodioksylowymi lub metylenoksymetyleno- wymi, a Rb oznacza atom wodoru; pierscien ben¬ zenowy B jest niepodstawiony lub oznacza grupe 2-halogenofenylowa, 2-alkilofenylowa o 1—4 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, 2-alkoksyfenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, 2-hyd- roksyfenylowa lub 3-halogenofenylowa; Ra i pod¬ stawniki w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksanowego maja wzgledna konfiguracje cis i atomy wegla sasiadujacego z grupa winylenowa maja wzgledna konfiguracje cis; lub sole tych zwiazków z zasada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny kation.Korzystnymi grupami dla Ra, gdy oznacza ona grupe alkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, sa na przyklad grupa izopropylowa, butylowa, heksy- lowa lub oktylowa. Korzystnymi grupami wsród podstawników grupy Ra, która oznacza grupe fenylowa, benzylowa lub naftylowa sa na przyklad wsród atomów chlorowca: atom fluoru, chloru lub bromu, wsród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylowa, wsród grup alko- ksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: gru¬ pa metoksylowa, wsród grup alkilotio zawieraja¬ cych 1—4 atomów wegla: grupa metylotio i wsród grup alkanoiloaminowych: grupa acetamidowa.Korzystnymi grupami wsród podstawników pier¬ scienia benzenowego B sa na przyklad, wsród grup 2-chlorowcowych: grupa 2-fluoro, 2-chloro lub 2-bromo, wsród grup 3-chlorowcowych: grupa '3*fluoro lub 3-chloro, wsród grup 2-alkilowych za¬ wierajacych 1—4 atomów wegla: grupa 2-metylo, 2*€tylo lub 2-izopropylo i wsród grup 2-alkoksylo- wych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa 2-metoksylowa.Korzystnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa na przyklad sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, takimi jak lit, sód, potas, magnez i wapn, sole glinowe i amonowe i sole z aminami organicznymi lub zasadami czwartorze¬ dowymi tworzacymi fizjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole z metyloamina, dimetylo¬ amina, trimetyloamina, etylenodiamina, piperydyna, morfolina, pirolidyna, piperazyna, etanoloamina, tritanoloamina, N-metyloglukamina, wodorotlen¬ kiem tetrametyloamoniowym i wodorotlenkiem benzylotrimetyloamoniowym.Szczególowe zwiazki wedlug wynalazku sa opi¬ sane w przykladach wykonania, a wsród nich szczególnie interesujacy jest kwas 5(Z)-7-(2,2-diety- lo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy lub jego 5 farmaceutycznie dopuszczalna sól.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ra, Rb, Re, pierscien benzenowy B, n, A i Y maja znaczenie wyzej podane, otrzymuje sie przez- reakcje pochodnej erytrodiolu o wzorze 2, w któ¬ rym jedna z grup Qa i Qb oznacza atom wodoru, a druga oznacza atom wodoru, grupe alkanosulfo- nylowa, arenosulfonylowa lub grupe o wzorze -CRRi.OH, w którym R i R1 oznaczaja takie same lub rózne grupy alkilowe, a pierscien benzenowy B, A, Y, n i Re maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze RaRbCO, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenie, lub z jego acetalem, hemiacetalem lub hydratem.Odpowiednia grupa dla Qa i Qb, gdy oznacza on grupe alkanosulfonylowa, jest na przyklad grupa metanosulfonylowa lub etanosulfonylowa, a gdy oznacza on grupe arenosulfonylowa, jest to na na przyklad grupa benzenosulfonylowa lub p-tolu- enosulfonylowa. Odpowiednia grupa dla R lub R1 jest na przyklad grupa metylowa lub etylowa.Zwiazek karbonylowy o wzorze RaRb.CO lub jego hydrat, acetal lub hemiacetal z alkanolem o 1—4 atomach wegla korzystnie stosuje sie w nad¬ miarze. Warunki reakcji sa zalezne od rodzaju pod- stawnika Qa i Qb. I tak, gdy Qa i Qb oba ozna¬ czaja atomy wodoru lub gdy jeden z podstawników oznacza grupe o wzorze -CRR^OH, a drugi oznacza atom wodoru, reakcje prowadzi sie wobec kataliza¬ tora kwasowego, na przyklad chlorowodoru, brom- wodoru, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu p-toluenosulfonowego, anionowej formy sul¬ fonowanego polistyrenu, korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad w eterze, takim jak eter etylowy, eter dibutylowy, 1,2-dimetoksyetan lub tetrahydrofuran i w tempera¬ turze w zakresie na przyklad 10—120°C. Kataliza¬ tor kwasowy mozna równiez dostarczac przez sa- mozakwaszenie wyjsciowego zwiazku o wzorze 2, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, a Qa, Qb, pierscien benzenowy B, A, Y i n maja wyzej podane znaczenie.Podobnie, gdy jeden z podstawników Qa i Qb oznacza grupe alkanosulfonylowa lub arenosulfo¬ nylowa, a drugi oznacza atom wodoru, reakcje pro¬ wadzi sie najpierw w obecnosci katalizatora kwa¬ sowego, na przyklad w warunkach opisanych po¬ wyzej dla wytwarzania zwiazku posredniego o wzo¬ rze 2, w którym jeden z podstawników Qa i Qb oznacza grupe alkanosulfonylowa lub arenosulfo¬ nylowa, a drugi oznacza grupe o wzorze -CRaRb.OH, a pierscien benzenowy B, Ra, Rb, Re, A, n i Y maja wyzej podane znaczenie. Ten ostatni zwiazek po¬ sredni mozna nastepnie cyklizowac in situ do zada¬ nego zwiazku o wzorze 1 przez dodanie mocnej za¬ sady, na przyklad wodorku sodu lub butylolitu, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad w rozpuszczalniku eterowym stosowa¬ nym w poprzednim etapie reakcji katalizowanym kwasem i w temperaturze 30—100°C. 15 20 30 31 40 45 50 55 60140 463 9 10 Wymieniany powyzej zwiazek posredni moze byc równiez wyodrebniony, scharakteryzowany i od¬ dzielnie cyklizowany pod wplywem mocnej zasady do zwiazku o wzorze l.rSposób taki wchodzi takze w zakres wynalazku.Zwiazki wyjsciowe ó wzorze 2, w którym oba podstawniki Qa i Qb oznaczaja atomy wodoru (to jest erytrodiol o wiórze 2) mozna otrzymac przez lagodna hydrolize lub alkoholize pierscienia diok- sanowego zwiazku o wzorze 1, w którym na przy¬ klad oba podstawniki Ra i Rb oznaczaja grupy me¬ tylowe lub etylowa, otrzymanego innym opisanym tu sposobem. Reakcje zwykle prowadzi sie w tem¬ peraturze na przyklad 25—10Q°C, korzystnie w za¬ kresie 3Q~-60QC stosujac wodny roartwór kwasu mi¬ neralnego, takiego jak kwas solny, w rozpuszczal¬ niku alkoholowym, takim jak etanol lub 2-propa- nol. Te zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym Jeden z podstawników Qa i Qb oznacza grupe o wzorze -CRR^OH, a drugi oznacza atom wodoru, 2wykle otrzymuje sie jako zwiazki posrednie przy omawianym powyzej Wytwarzaniu erytrodiolu o wzorze 2 (Qa«^b%H) i zwykle nie sa one wy¬ odrebniane lub charakteryzowane. Wynalazek obej¬ muje «wym zakresem takze sposób, który polega na reakcji zwiazku o wzorze 1; w którym ©a przy¬ klad Ra i Rb oznaczaja grupy metylowe lub etylo¬ we a Re, pierscien benzenaUcy B, A, Y i n inaja wyzej podane znaczenie, z nadmiarem zwiazku o wzorze RaRb.CO w obecnosci katalizatora kwa¬ sowego, takiego jak wymieniony powyzej, dogodnie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczal¬ niku, takim jak wymieniony powyzej eter i w tem¬ peraturze w zakresie na przyklad 10—120°C.Te zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym jeden z podstawników Qa i Qb oznacza grupe alka- nosulfonylowa lub arenosulfonylowa, a drugi ozna¬ cza atom wodoru mozna otrzymac z odpowiedniego erytrodiolu o wzorze 2, (Qa=Qb=H) przez reakcje z równowaznikiem molowym odpowiedniego halo¬ genku alkanosulfonylu lub arenosulfonylu, na przy¬ klad chlorku metanosulfonylu lub chlorku p-tolu- enoscflfonylu w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak eter lub dichlorometan i w obeenosci zasady takiej, jak pirydyna lub, tri- etyloamina.Erytrodiole o wzorze 2 (Qa=Qb=H, A=winylen, Rc=OH) mozna tez wytwarzac droga reakcji Wi¬ ttiga stosujac aldehyd trimetylosililowy o wzorze 3, który mozna otrzymac na przyklad sposobem wska¬ zanym na podanym na schemacie droga konwen¬ cjonalnego sylilowania, a nastepnie usuwajac za¬ bezpieczajaca grupe trimetylosylilowa w znany sposób, na przyklad przez reakcje z fluorkiem te- trabutyloamoniowym, z otrzymanego produktu re¬ akcji Wittiga o wzorze 4. Gdy zadany jest zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym Re oznacza grupe inna niz. grupa hydroksylowa, grupa kwasu karbo- ksylowego w produkcie reakcji Wittiga o wzorze 4 moze byc podstawiona w opisanych w dalszej czesci procesach, przed usunieciem zabezpieczajacych grup trimetylosylilowych.Wyjsciowe zwiazkowe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe etylenowa, a Qa, Qb, Re, pierscien benzenowy B, n i Y maja wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac przez uwodornienie odpowied¬ nich zwiazków, w których A oznacza grupe winy- lenowa.W podanym, na rysunku schemacie wystepuja 6 nastepujace reagenty: (i) NaH, DMSO, BrCHaCH- (OME)2; (ii) Zn(BH4)2, Et20; (iii) LiAlH, lub LiBH4, THF; (iv) Me3SiCl, Et3N; (v) H0, aceton; (vi) Ph3P®, CH2, Y, C02H BrG, K0 OBu(t), THF lubDMSO.W schemacie tym R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 10 atomach wegla, np. Me (metyl) lub Et (etyl).Sposób wedlug wynalazku na ogni nie nadaje sie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym oba podstawniki Ra i Rb oznaczaja grupy triflu- oroir.etylowe, chyba ze Qa i Qb oznaczaja grupe 15 alfcanosulfonylowa lub arenosulfonylowa. Stoso¬ wane jako zwiazki wyjsciowe ketony o wzorze RnRb.CO, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenie, oraz ich pochodne sa znane i mozne je latwo otrzymac metodami znanymi w chemii orga- so nicznej.Gdy pozadana jest sól zwiazku o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, wytwarza sie ja przez reakcje z odpowiednia zasada dostar¬ czajaca fizjologicznie dopuszczalny kation lub w ai inny znany sposób. Gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1, prowadzi sie jeden z opisanych wyzej procesów stosujac optycz¬ nie czynny zwiazek wyjsciowy. Albo tez, gdy Re oznacza grupe hydroksylowa, racemiezna postac M tego zwiazku mozna poddac reakcji z optycznie czynna postacia odpowiedniej zasado na przyklaid efedryny, wodorotlenku N,N,N-trimetylo(l-fenylo- etylo)amoniowego lub 1-fenyloetyldatniny, a nas¬ tepnie po konwencjonalnym rozdzieleniu tak otrzy- 35 manej mieszaniny diastereoizomeryeznej soli, na przyklad przez krystalizacje frakcyjna z odpowied¬ niego rozpuszczalnika, takiego jak #lkajnol o 1—4 atomach wegla, optyeznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 mozna Wydzielic przez dzialanie kwa- 40 sem w znany sposób, na przyklad kwasem solnym.Jak zaznaczono wczesniej,—zwiazki o wiórze 1 wykazuja wlasnosci arttagoniaowama jednego luib wiecej dzialan TXA2, na przyklad niektórych dzia¬ lan na plytki krwi, uklad, naczyniowy i/lub pluca. 4i Antagonizm mozna przedstawic w jednym z nas¬ tepujacych testów: (a) standardowy model aortalny królika, obmyslo¬ ny przez Pipera i Vene'a (Natura lflBfl, 233, 29—35) stosujac jako agoniste swiezo sporzadzona próbke 50 TXA2, wywolany przez dodanie 25 jt% kwas.u ara- chidenowego do 250 pil osocza królika -bogatego w plytki z dodatkiem cytrynianu i 'pozostawienie mieszaniny do skupienia sie przez 90 sekund przed uzyciem; 55 (b) standardowy test skupiania portek krwi oparty na opisanym przez Borna (Nature, 1$62, 194, 927-h- —929) i obejmujacy pomiar hamowania przez ba¬ dany zwiazek skupiania sie osocza ludzkiego boga¬ tego w plytki z dodatkiem cytrynianu indnkowane- 60 go przez sub-maksymalne stezenie kwasu arachide- nowego (w zakresie 25—100 jlg/ml) i (c) standardowy test na zwezanie oskrzeli obejmu¬ jacy pomiar hamowania przez badany zwiazejk zwezania oskrzeli indukowanego w. modelu-swinki «5 morskiej Konzett-Rosslera (zmodyfikowanym przez140 463 11 12 Colliera i Jamesa, Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283—307), przez podawanie dozylne srodka nasla¬ dujacego TXA2, U46619 w ilosci 1,5 ^g/kg.Dla ilustracji zwiazek o wzorze 1 — kwas 5(Z)- -7-(2,2-dimetylo-4-fenylo -1,3-dioksan - cis-ylo)hepte- nowy posiada nastepujace wlasciwosci w powyz¬ szych testach: (a) pA2 6,28 (b) IC50 okolo 6,7X10-5M (c) 90ID/o redukcji zwezania oskrzeli przy dawce 5 mg/kg. i.v.Na ogól inne zwiazki o wzorze 1 wykazuja po¬ dobny lub lepszy poziom aktywnosci w tescie (a) (pA2 5,0) i w co najmniej jednym z testów (b) i (c) bez znaczacej toksycznosci przy dawce aktywnej stosowanej w tescie (c).Podobnie nastepujace reprezentatywne grupy kwasów o wzorze Ib wykazuja znaczaca aktywnosc w tescie (a) (pA2^5,9) i aktywnosc przy podawaniu doustnym w dawce 50 mg/kg (lub znacznie mniej) w tescie (c) bez zadnych oznak toksycznosci. Zwiaz¬ ki te zestawiono w tabeli 1.Tabela 1 Zwiazek 1 1 2 3 4 5 1 6 7 Ra | etyl Rb | etyl [ pentametylen 1 metyl metyl | metyl metyl etyl 1 metyl 1 metyl metyl 1 metyl etyl 8 | heksametylen 1 9 10 11 1 12 1 -13 1 14 1 15 1 16 17 18 | 19 | i 20 1 21 22 23 1 24 Pierscien benze¬ nowy B 1 fenyl 1 fenyl 1 3-fluoro¬ fenyl | 3-chloro- 1 fenyl ! 3-meto- 1 ksyfenyl 1 fenyl 1 1 2-fluoro- 1 fenyl fenyl I (3-metylo)pentametylen | fenyl 1 trifluorometyl 2-chlorofenyl 3-chlorofenyl 4-chlorofenyl 3-fluorofenyl 4-fluorofenyl 2-metylofenyl metyl 4-metoksyfenyl 4-metylotiofenyl 1 izopropyl 1 3,4-metyleno- 1 dioksyfenyl 3,4-(metyleno- ksymetyle^ no)fenyl metyl 1 metyl 1 H H H H H H H metyl H H H | H H H | metyl 1 fenyl 1 fenyl 1 fenyl fenyl fenyl I fenyl 1 fenyl 1 2-etylo- fenyl fenyl 1 fenyl | fenyl \\ fenyl fenyl I fenyl 2-metylo¬ fenyl 1 Antagonizm dzialania TXA2 na uklad naczynio¬ wy mozna przedstawic w nastepujacy sposób: Samce szczurów (Alderley Park strain) znieczula sie pentabarbitalem sodu i kontroluje cisnienie krwi w tetnicy szyjnej. Srodek nasladujacy TXA2 znany jako U46619 (R.L. Jones i inni, Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, wyd. S.M. Roberts i F. Scheinmamm, str. 211; Pergamon Press, 1979) podaje sie dozylnie poprzez zyle szyjna i ED5o (dawka konieczna do wytworzenia 5QP/o maksymalnego dzialania nad- cisnieniowego) ustala sie (n=3). Wartosc ED$o dla U46619 jest zblizona do 5 ^/g/kg. Nastepnie badany zwiazek podaje sie albo dozylnie przez zyle szyjna albo doustnie przez rurke bezposrednio do zoladka i zwierze sprowokowano dawka ED50 zwiazku U46619, piec minut po podaniu badanego zwiazku, a nastepnie kolejno po kazdych dziesieciu minutach az do chwili, gdy nadcisnieniowe dzialanie zwiazku U46619 nie jest dluzej blokowane.Dla zilustrowania w tym tescie lewoskretna pos¬ tac kwasu 5(Z)-(2,2-dietylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis- -5-ylo)heptenowego wykazuje znaczaca redukcje (30l0/o) nadcisnieniowego dzialania zwiazku U46619 nasladujacego TXA2 przez 120 minut po doustnym podaniu dawki 50 mg/kg. Jednakze korzystne zwiazki o wzorze 1 wykazuja znaczace zmniejszenie nadcisnieniowego dzialania U46619, na przyklad przez co najmniej 60 minut po dozylnym podaniu dawki 10 mg/kg lub mniejszej bez zadnych znaków toksycznosci tej dawki aktywnej. Do innych zwiaz¬ ków wedlug wynalazku, które wykazuja znaczace zmniejszenie nadcisnieniowego dzialania U46619 przez co najmniej 60 minut po podaniu doustnym w powyzszej próbie naleza na przyklad zwiazki 1, 2, 3, 5, 11, 13, 20, 21, 23 i 24 wymienione w ta¬ beli 1.Jak zaznaczono juz wczesniej, zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do zapobiegania lub leczenia cho¬ rób lub niepomyslnych stanów u zwierzat cieplo- krwistych, w których pozadane jest antagonizowa¬ nie jednego lub wiecej dzialan TXA2. Zwiazki o wzorze 1 w tym celu mozna podawac doustnie, doodbytniczo, dozylnie, podskórnie, domiesniowo lub przez inhalacje tak, aby dawka 0,5—20 mg/kg byla podawana do czterech razy dziennie zmienia¬ jac sie ze sposobem podawania, stanem, wielkoscia i wiekiem pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 zwykle sa stosowane w pos¬ taci kompozycji farmaceutycznej zawierajacej zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego sól okreslona powyzej razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcien¬ czalnikiem lub nosnikiem. Takie kompozycje moga byc np. w postaci tabletek, kapsulek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniczego; w postaci jalowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwa¬ nia dozylnego lub domiesniowego; w postaci aero¬ zoli roztworów do rozpylania lub zawiesin do po¬ dawania przez inhalacje i w postaci proszków razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi, obojetny¬ mi, stalymi rozcienczalnikami takimi jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie.Kompozycje farmaceutyczne mozna wytwarzac konwencjonalnymi metodami stosujac farmaceu- 10 15 20 25 M 35 40 45 S0 55 6013 140 463 14 tycznie dopuszczalne rozcienczalniki lub nosniki znane do tego celu. Tabletki i kapsulki do poda¬ wania doustnego moga byc formowane dogodnie z powloka jelitowa, na przyklad z octanoftalanu celulozy, aby zmniejszyc kontakt skladnika aktyw¬ nego o wzorze 1 z kwasami zoladkowymi. Kompo¬ zycje farmaceutyczne moga równiez zawierac jeden lub wiQksza ilosc srodków ananych i cennych w chorobach lub stanach, które beda poddane dzia¬ laniu, na przyklad znane inhibitory agregacji ply¬ tek, srodki hypolipidemiczne, srodki antynadcisnie- niowe, beta-adrenergiczne srodki blokujace lub srodki rozszerzajace naczynia moga znajdowac sie w kompozycjach farmaceutycznych wedlug wyna¬ lazku, stosowanych do leczenia chorób serca lub naczyn. Podobnie antyhistamina, steroidy takie jak dipropionian beclometazonu, cromoglikat sodu, in¬ hibitor fosfodiesteraza lub beta-adrenergiczny sty¬ mulant moga byc obecne w pompozycjach farma¬ ceutycznych wedlug wynalazku stosowanych do leczenia chorób plucnych, Ponadto zwiazki o wzprze l moga byc równiez stosowane jako narzedzia farmakologiczne w roz¬ woju i standaryzacji systemu badan do oceny dzia¬ lania TXA2 na zwierzetach laboratoryjnych takich, jaft koty, psy, króliki, malpy, szczury i myszy, jako czesc badan nowych srodków terapeutycznych.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane, ze wzgledu na ich wlasnosci autagonistyczne TXA2, jako pomagajace w utrzymaniu zywotnosci krwi i naczyn krwionosnych u zwierzat cieplokrwistych poddanych sztucznemu, pozaustrojowemu obiegowi, na przyklad podczas transplantacji konczyn lub narzadów. Stosowane do tego celu zwiazki o wzo¬ rze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa podawane tak, aby osiagnac równomierne ste¬ zenie w zakresie 0,5—50 mg/l obr. w krwi.Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przy¬ kladach wykonania nie ograniczajacych jego za¬ kresu, w których jesli nie podano inaczej to: (i) odparowanie prowadzi sie jako odparowanie ro¬ tacyjne pod próznia; (ii) operacje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej, w zakresie 18—26°C; (iii) kolumne chromatograficzna wykonano z Merck Kieselgel 60 (art 7734) stosujac okolo 50—70 g Si02 na gram próbki i kontrolujac proces za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na Merck 0,25 mm Kieselgel 60F 254 plates (art. 5715); materialy otrzymano z firmy E. Merck z Darmstadt w RFN; (iv) wydajnosci podano tylko dla ilustracji i nie zawsze sa one maksymalne; (v) widmo NMR oznaczano przy 90 MHz w CDC13 stosujac tetrametylosilan (TMS) jako wzorzec wew¬ netrzny i wyrazono jako przesuniecie chemiczne (wartosci delta) w stosunku do TMS stosujac nas¬ tepujace skróty do oznaczenia wazniejszych pików: s — singlet, m — multiplet, t — triplet, br — sze¬ roki, d — dublet.Gdy wartosc pojedynczego przesuniecia chemicz¬ nego jest dana dla multipletu (m) odpowiada to centralnemu punktowi sygnalów tworzacych mul¬ tiplet; (vi) wszystkie koncowe produkty wyodrebniono jako rac^maty i (vii) te zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe winylenowa moga zawierac 3—5°/o wago¬ wych stereoizomeru E.Przyklad I. Roztwór zawierajacy 140 mg 1 kwasu erytro-5(Z)-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9- -fenylononenowego, 5 mg kwasu p-toluenosulfono- wego i 125 ul dimetyloacetalu fenyloacetaldehydu w 5 ml suchego tetrahydrofuranu ogrzewano w temperaturze 60—65°C przez 24 godziny. Gchlodzo- 11 na mieszanine reakcyjna odparowano i pozosta¬ losc rozcienczono 10 ml eteru. Otrzymany roztwór przemyto 5 ml wódy, 5 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 5 ml wody i 5 ml nasyconego roztworu solanki, a nastepnie wysuszo- 15 no nad MgS04 i odparowano otrzymujac zólty olej, który oczyszczano metoda chromatografii kolumno¬ wej, eluujac kolumne mieszanina dichlorometan/me¬ tanol (19:1 obj./obj). Otrzymano 100 mg kwasu 5(Z)- -7-(2-benzylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)hepteno- 20 wego w postaci jasnozóltego oleju; NMR 1,3—2,6 (9H,m), 3,0 (2H,d), 3,7—4,3 (2H,m), 4,8—5,5 (4H,m) i 7,3 (5H, br s) ppm. Mikroanaliza: znaleziono: C — 75,7, H 7,6^/d; obliczono: C 75,79, H 7,37%.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy 25 sposób: Roztwór zawierajacy 5,2 g kwasu 5(Z)-7- -(2,2-dimetylo-4-fenylo -l,3-dioksan-cis-5 - ylo)hepte- nowego (kwas1 A), 20 ml wody i 3 ml 2M wodnego roztworu kwasu solnego tv 180 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w temperaturze 'tfO—70°C przez 3 go- 39 dziny, a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozcien¬ czono 100 ml octanu etylu, przemyto woda (3X100 ml), wysuszono nad Na2SG4 i odparowano otrzymujac 4,5 g surowego kwasu erytro-5(Z)-9- -hydroksy-8-hydroksymetylo-9-fenylo-5 - nonenowe- 35 go, który stosowano bez dalszego oczyszczania.Kwas A otrzymano w nastepujacy sposób: Roz¬ twór 10 g 2-allilo-3-okso-3-fenylopropionianu etylu w 20 ml suchego tetrahydrofuranu dodawano przez 5 minut do zawiesiny 2 g glinowodorku litu W 130 ml tetrahydrofuranu mieszajac w temperaturze —78°C w atmosferze argonu. Mieszanine pozosta¬ wiono do ogrzania do temperatury pokojowej^ mie¬ szano przez 6 godzin, a nastepnie traktowano 25 ml octanu i 10,0 ml roztworu wodnego nasyconego chlorku amonu. Przesaczono; ekstrahowano faze wodn^ eterem (3X150 ml), wysuszono warstwe ete¬ rowa Na2S04 i odparowano otrzymujac jasno bra¬ zowy olej w ilosci 10 g. Olej poddano chromato¬ grafii kolumnowej stosujac jako eluent mieszanine chloroform/octan etylu (9:1 obj./obj.) i otrzymano 5,4 g 2-allilo-l-fenylo-l,3-propanodiolu w postaci bezbarwnego oleju. NiyiR: 1,6—2,2 ,(3H,m), 3,0 (lH,s) i 7,3 (5H, br s). 55 Roztwór 5,4 g 2-allilQ-l-fenylo-l,3rprppano^i(lu w 250 ml 2,2-dimetoksypropanu traktowano 25 mg kwasu p-toluenosulfonowego i pozostawiono do po¬ stania w temperaturze pokojowej przez noc. Po¬ dano 5 kropli trietyloaminy i po odparowaniu a9 otrzymano brazowy olej, który poddano chromato¬ grafii kolumnowej {krzemionka 30:1 na gram wagi próbki), eluujac kolumne mieszanina toluen/heksan (1:1 obj./obj.) i otrzyinano 3,1 g (4,5-cis)-5-alljlo-2,2- -dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksanu w postaci bezbarw- jg nego oleju, który zestalono po odstaniu otrzymujac 45 10140 463 15 16 produkt o temperaturze topnienia 41—43°C, NMR: 1,55 (6H, s) 1,2—1,6 (3H,m), 3,8—4,2 (2H,m), 4,8—5,9 (3H,m), 5,2 (1H, d, J=2,7 Hz) i 7,3 (5H, br s) ppm oraz 1,8 g (4,5-trans)-5-allilo-2,2-dimetylo-4-fenylo- -1,3-dioksanu w postaci bezbarwnego oleju, który zestalono po odstaniu i otrzymano produkt o tem¬ peraturze topnienia 31—34°C. NMR: 1,4 (5H,s), 1,5 (3H,s), 1,3—2,2 (3H,m), 3,5—4,0 (2H,m), 4,5 (lH,d, J= 10 Hz), 4,7—5,8 (3H,m) i 7,3 (5H, br s) ppm.Przez roztwór 2,1 g (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dimetylo-4- -fenylo-l,3-dioksanu w 200 ml chlorku metylenu w temperaturze —78°C przepuszczano ozon, az do wywolania trwalego niebieskiego koloru. Roztwór przeplukano argonem az do odbarwienia. Dodano roztwór 2,1 trifenylofosfiny w 40 ml dichlorometa¬ nu i mieszanine pozostawiono do ogrzania do tem¬ peratury pokojowej. Po odparowaniu poddano chro¬ matografii kolumnowej eluujac kolumne miesza¬ nina chloroform/octan etylu (19:1 obj./obj.) i otrzy¬ mano 2,0 g (2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis- -5-ylo)acetaldehydu w postaci bialego osadu o tem¬ peraturze topnienia 67—69°C. NMR: 1,55 (6H,s), 2,0—3,1 (3H,m), 3,7—4,4 (2H,m), 5,2 (lH,d, J=2,0 Hz) i 7,3 (5H, br s) ppm.Otrzymany w postaci oleju sposobem analogicz¬ nym do opisanego przez CS. Marvela i F.D. Hagera w Organie Synteses, Coli., Vol. I, str. 248). 2,0 g (2,2-Dimetylo-4-fenylo-rl,3-dioksano - cis-5- -ylo)acetaldehydu dodano w atmosferze argonu, mieszajac i chlodzac lodem do roztworu ylidu otrzy¬ manego z 11,25 g bromku (4-karboksybutylo)trife- nylofosfoniowego i 5,4 g dimsylu sodu (sól sodowa dimetylosulfotlenku) w 150 ml suchego dimetylo- sulfotlenku i mieszanine mieszano przez noc.Ostroznie dodano 200 ml wody i ekstrahowano ete¬ rem 3X150 ml usuwajac obojetny material. War¬ stwe wodna zakwaszono do pH 5—6 wodnym roz¬ tworem kwasu szczawiowego, nastepnie ekstraho¬ wano eterem, suszono Na2S04 i odparowano otrzy¬ mujac surowy produkt w postaci zóltego oleju.Produkt poddano chromatografii kolumnowej elu¬ ujac kolumne mieszanina toluen/octan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj./obj.) otrzymujac 1,8 kwasu 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan - cis-5-ylo)- heptenowego w postaci oleju. Olej zestalono po od¬ staniu otrzymujac zwiazek o temperaturze topnie- . nia 76—78°C. NMR: 1,55 (6H,s), 1,3—2,6 (9H,m) 3,7— —4,3 (2H,m), 5,1—5,5 (3H,m), 7,3 (5H, br s) i 9,59 (lH,s) ppm.Przyklad II. Sposób podobny do opisanego w przykladzie I lecz stosujac dietyloacetal cyklohek- sanonu otrzymano kwas 5(Z)-7-(4'-fenylo-/cyklo- heksenospiro-2'-l,3 - dioksan/cis - 5'- ylo) - heptenowy w postaci bezbarwnego oleju, który zestalono po odstaniu otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 76—79°C; NMR: 1,3—2,7 (19H,m), 3,7^,3 (2H,m), 5,2—5,6 (3H,m), 7,3 (5H, br s) ppm; m/e: 358 (M+).Przyklad III—VI. Mieszanine 0,165 ml cyklo- pentanonu, 0,52 g kwasu erytro-5(Z)-9-hydroksy-8- -hydroksymetylo-5-fenylononenowego, 0,4 ml orto- mrówczanu trietylu i 5 mg kwasu p-toluenosulfo- nowego mieszano przez 3 godziny. Nastepnie do¬ dano 25 ml eteru i roztwór ekstrahowano roztwo¬ rem 0,21 g wodorotlenku potasu w 10 ml wody.Zssadowy ekstrakt przemyto 10 ml eteru, a nas¬ tepnie zakwaszono do pH 4 2M kwasem solnym.Uzyskana emulsje ekstrahowano eterem (2X30 ml).Polaczone ekstrakty przemyto woda (3X30 ml) 5 i 20 ml nasyconego roztworu solanki, nastepnie wysuszono nad MgS04 i odparowano. Otrzymany zólty olej oczyszczano przez chromatografie kolum¬ nowa stosujac jako eluent mieszanine toluen/octan etylu/kwas octowy 80:20:2 obj./obj. i otrzymano 10 400 mg kwasu 5(Z)-7-(4'-fenylo-[cyklopentanospiro- -2'-l,3-dioksan]cis-5-ylo/heptenowego (przyklad III) w postaci bezbarwnego oleju; NMR: 1,4—2,5 (17H,m), 3,7—4,2 (2H,m), 5,1 (lH,d, J=2Hz), 5,2—5,5 (2H,m) i 7,1—7,5 (5H,m); m/e: 344 (M+). 15 Postepujac podobnie, lecz wychodzac z odpowied¬ niego ketonu, otrzymano nastepujace kwasy o wzo¬ rze Ib, w którym pierscien benzenowy B jest nie- podstawiony: (Przyklad III): Ra+Rb=grupa trimetylenowa; otrzy- 20 mano produkt w postaci oleju z wydajnoscia 37%; NMR: 1,3—2,7 (15H,m), 3,7—4,1 (2H,m), 5,0 (lH,d, J=2Hz), 5,1—5,5 (2H,m), 7,1—7,4 (5H,m) i 9,0 (1H, br s) ppm; m/e 330 M+.(Przyklad IV): Ra+Rb=grupa heksametylenowa; M produkt otrzymano w postaci oleju z wydajnoscia 42%; NMR: 1,2—2,6 (21H,m), 3,6^1,3 (2H,m), 5,1— —5,5 (3H,m) i 7,1—7,5 (5H,m) ppm; m/e: 372 M+.(Przyklad V): Ra=Rb=grupa butylowa; produkt otrzymano w postaci oleju z wydajnoscia 10%, 30 NMR: 0,7—2,6 (27H,m), 3,7^,2 (2H,m), 5,1—5,4 (3H,m) i 7,1—7,4 (5H,m) ppm.(Przyklad VI). Ra = grupa fenylowa, Rb = grupa metylowa; produkt otrzymano w postaci oleju z wy¬ dajnoscia 40%; NMR: 1,65 (3H,s), 7,0—7,6 (10H,m) 35 i 7,7—8,7 (1H, br s) ppm m/e: 380 (M+).P r z y k l a dy VII—IX. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac dimetyloacetal fenyloacetaldehydu przez: (a) 1,1-dimetoksyheptan, otrzymano kwas 5(Z)-7- [(2,4,5-cis)-2-heksylo-4-fenylo - 1,3 - dioksan - 5 - ylo]- heptenowy (przyklad VII) w postaci stalej o tem¬ peraturze topnienia 60—62°C, z wydajnoscia 74%.NMR: 0,9 (3H,t), 1,1—2,6- (17H,m), 3,7—4,2 (2H,m), 2,7 (lH,t, J = 4,0 Hz). 4,9 (1H, d, J= 3,0 Hz), 5,1—5,5 (2H,m) i 7,1—7,4 (5H,m) ppm:, i (b) 1,1-dietoksypropan, otrzymano kwas 5(Z)-7- -[(2,4,5-cis)-2-etylo-4-fenylo - l,3-dioksan-5 - ylo]hep- tenowy (przyklad VIII) w postaci oleju, z wydaj¬ noscia 63%; NMR: 1,0 (3H,m), 1,3—2,6 (UH, m), 3,7^,3 (2H,m), 4,7 (lH,t, J = 5,0 Hz), 4,9 (lH,d, J = 3,0 Hz), 5,1—5,5 (2H,m), 7,1—7,4 (5H,m) i 8,2 (1,H, br s) ppm.Podobnie postepujac w sposób przedstawiony w 55 przykladzie I, z kwasu erytro-5(Z)-9-hydroksy-8- -hydroksymetylo-9-(2-metylofenylo)nonenowego (A) i 3,3-dimetoksypentanu otrzymano kwas 5(Z)-7-(2,2- -dietylo-4-/2 - metylofenylo/-l,3 - dioksan-cis - 5-ylo)- -heptenowy (przyklad IX) w postaci oleju z wydaj- w noscia 65%; NMR: 0,7—1,3 (6H,m), 1,4^-2,6 (13H,m), 2,13 (3H,s), 3,6—1,2 (2H,m), 4,9—5,4 (3H,m) i 7,0—7,6 (4H,m).Wyjsciowy kwas (A) otrzymano w postaci oleju w sposób podobny do jego analogu 9-fenylowego 65 opisanego w przykladzie I, lecz wychodzac z kwa- 40 45 1017 140 463 18 su 5(Z)-7-[2,2-dimetylo-4-(2-metylofenylo)-l,3-diok- san-cis-5-ylo]heptenowego; NMR: 1,1—2,5 (9H,m), 2,3 (3H,s), 3,8 (2H,d, J= 5,0 Hz), 4,6—5,6 (3H,m) i 7,0 —7,7 (lH,m) ppm.Przyklad X. 191 mg (0,6 mM) kwasu 5(Z)-7- -(2,2-dimetylo-4-fenylo - 1,3-dioksan -cis-5-ylo)hepte- nowego rozpuszczono w 10 ml suchego toluenu i dodano swiezo przedestylowany benzaldehyd w ilosci 212 mg (1,2 mM) i 3 mg kwasu p-tolueno- sulfonowego. Mieszanine ogrzewano w temperatu¬ rze 100°C mieszajac i stosujac rurke suszasa przez 1—2 godziny, az do chwili, gdy cienkowarstwowa chromatografia (TLC) wskazala na zakonczenie re¬ akcji. Ochlodzona mieszanine reakcyjna oczysz¬ czano metoda chromatografii kolumnowej na 20 g krzemionki, eluujac kolumne 5% obj./obj. roztwo¬ rem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 254 mg kwasu 5(Z)-7- [(2,4,5-cis)-2,4-difenylo-l ,3- -dioksan-5-ylo]heptenowego w postaci lepkiego oleju; NMR: 1,4^-2,8 (9H,m), 4,1—4,3 (2H,m), 5,1—5,5 (3H,m), .5,75 (lH,s), 7,2—7,7 (10H,m) ppm; m/e: 366 (M+), 348 (M-H20), 279 [M-(CH2)3.C02H], 260 (M-PhCHO).Przyklad XI—XLI. Stosujac sposób podobny do opisanego w przykladzie X, lecz zastepujac ben¬ zaldehyd odpowiednim podstawionym aldehydem o wzorze Ra.CHO, otrzymano zestawione w tabeli 2 kwasy o wzorze Ib, w którym pierscien benzeno¬ wy B jest niepodstawiony, a Rb oznacza atom wo¬ doru. Kwasy otrzymano z wydajnoscia 37—92% stosujac jako eluent w chromatografii 10% obj./obj. roztwór metanolu w chlorku metylenu, 40% obj./obj. roztwór acetonu w chlorku metylenu lub 40:10:1 obj./obj. toluen/octan etylu/kwas octowy.Przy¬ klad 1 XI XII XIII XIV XV XVI Ra 2 4C1-Ph 4F-Ph 2C1-Ph 3C1-Ph (iii) 3C1-Ph (iv) 3C1-Ph (v) Tabela Postac 3 olej olej olej olej olej olej 1 L 2 W NMR (ppm) 4 7,2—7,7 (9H,m) 5,70 (lH,s) 6,95—7,65 (9H,m) 5,70 (lH,s) 7,8—8,0 (lH,m) 7,25—7,6 (8H,m) 6,17 (lH,s) 7,0—7,6 (9H,m) 5,7 (lH,s) 7,0—7,6 (9H,m) 5,7 (lH,s) 7,0—7,6 (9H,m) 5,7 (lH,s) Wid¬ mo maso¬ we (m/e M+) 5 400, 402 (3:1) 384 400, 1 402 (3:1) 400— —402 (31) 400, 402, (3:1) 400— —402 (3:1) 1 10 15 20 25 40 45 50 65 1 1 XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII 2 I 2Me-Ph 4Me-Ph 4NOa- -Ph 4MeO- -Ph 3Br-Ph 1-naftyl 2-naftyl 3Me-Ph 3,4C12- -Ph 4CF3- -Ph 3CF3- ~ -Ph 3MeO- -Ph 1 3 1 olej 1 stala t.top. 93— | —95°C 1 olej 1 olej olej olej stala t.top. 118— —119°C olej olej olej 1 olej olej 1 c. d. 1 * 1 7.7 (lH,dd; J=10,3) 7,0—7,5 (8H,m) 5,85 (lH,s) | 2,5 (3H,s) 7,0—7,5 (9H,m) 5,65 (lH,s) 2,35 (3H,s) 8,25 (2H,d,J8) 7,7 (2H,d,J8) 7,25 (5H,s) 5,75 (lH,s) C02H) 7.5 (2H,d,J8,5) 7,35 (5H,s) 6,9 (2H,d,J8,5) 5.6 (1H,S) 3,8 (3H,s) 7,15—8,2 (10H,m; aromat.+ +C02H) 5,65 (lH,s) 8,25 (lH,m) 8,0—7,7 (3H,m) 7,2—7,7 (3H,m) aromat.+ +C02H) 7,0—8,0 (13H,m; aromat.+ +C02H) 5,85 (lH,s) 7,1—7,5 (10H,m; aromat.+ +C02H) 5,85 (lH,s) 7,1—8,5 (9H,m; aromaL-f ' +C02H) 5,65 (1H,sO 7,75 <4H,s) 7,3 (5H,s) 5,8 (lH,s) 7,0—8,8 (10H,m; aromat.+ +C02H) 5,75 (lH,s) 9,0—10,0 (IH, br C02H) 7,05—7,5 (8H,m) 6,85 (lH,dd, J8,2) 5.7 (lH,s) 3.8 (3H,s) | tabeli 2 1 5 1 [ 380: 380-1 429* 396 462, 464* (1:1)1 416 416 11 ~T 1 380 J 452, 454 434 452* 396tt 140 4S3 20 c. d. tabeli 2 c. d. tabeli 2 1 1 i 2 XXIX xxx XXXI XXXII xxxnf XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVII] XXXIX- 2&VPh 2MeO- -Ph 4Br-Ph 4CN-Ph 3F-Ph 2CF3- - -Ph 4MeS- -Ph 3HO-Ph 4AcNH- -Ph Ps-Ph 3,4- -OCH20- ¦ 3 olej 1 olej olej olej olej olej olej olej stala t.top. 157— —159°C olej olej 1 4 ; 5 0,0—9,4 (IH, |4Q2* br C02H) 7,75 (lH,m) 6,95—7,5 !(8H,m) 6,5 (lH,s) 1 7,8 (lH,dd, J8,2) 396* 7,z—7,5 (6H,m) | 7,05 (lH,dt J 1.5,8) 6,9 (lH,dd, J 1.5,8) 6,7 (3H,s) 3,85 (3H,s) 7,5 (4H,m) 7,2 (5H,m) 5,7 (lH,s) 8,0—9,2 (IH, br C02H) 7,7 (4H,m) 7,3 (5H,m) 5,75 (lH,s) 8,0—9,0 (IH, br C02H) 6,8—7,4 (9H,m) 5,7 (lH,s) 7,3—8,7 (IH, br C02H) 8,1 (lH,d,J8) 7,2—7,8 (8H,m) 6,05 (lH,s) 8,3—9,2 (IH, br C02H) 7,5 (d J8) 7,35 (s) -9H 7,25 (d, J8) 5,7 (lH,s) 2,5 (3H,s) 6,65—7,5 (9H,m) 6,0—6,65 (2H,br s) 8,9 (lH,brNH) 7,4^-7,7 (4H,m 7,1^-7,4 (5H,m) 5,65 (lH,s) 2,1 (3H,s) 10,2^-10,6 (IH, br C02H) 7,1—7,6 (5H,m) 6,1 (lH,s) 1 7,2—7,4 (5H,m) 7,1 (IH, brs) 7,05 (lH,dd, J8,2) 6,8 (lH,dd, J8,2) 5,95 (lH,s) 5,65 (lH,s) | 462, 464* 409* 384 452* 412 382 441* 456 410 15 30 30 40 45 50 t«Q •65 1 1 XL XLI 2 2,4- -Me2Ph 3,4- -(CHa-* -OCH2)- -Ph 3 olej olej 1 4 7,55 (lH,d,J8) 7,2—7,4 (5H,m) 7,05 (lH,dd, , Ja,2) 7,0 (IH, brs) 5,8 (IH, s) 2,4 (3H, s) 2,3 (3H, s) 7,1—7,6 (8H,m) 5,75 (lH,s) 5,2 (4H,s) 5 | 394 408 Uwagi: (i) NMR: wszystkie protony NMR oznaczano w CDC18 przy 9ftMHz, z wyjatkiem przykladu XXXVII, który oznaczano w d, -acetonie; sygnaly podane w tabeli 2 sa dla proto¬ nów pierscienia B i fragmentu RaXH, lecz widmo za¬ wieraja dodatkowo sygnaly: 1,4—8,8 (9H,m), 4,1—4,3 (2H,m) i 5,1—^,5 (3H,m) ppm; stale sprzezenia podane sa w Hz; (ii) MS: wszystkie widma masowe zawieraly dodatkowe charakterystyczne sygnaly odpowiadajace m/e = M-Ra..CHO; oznaczone (*) byly oznaczane przez chemiczna jo¬ nizacje przy uzyciu amoniaku i odpowiadaja m/e = M + + NH4 zamiast m/e = M; wzgledne stezenia wartosci izo¬ topowych podano w nawiasach; (iii) postac racemiczna (±); (iv) enancjomer prawoskretny (+); [a] J*° = +88° (c.2,05, MeOH); (v) enancjomer lewoskretny (—); [a] £° =—92° (c.1,52, MeOH); Stosowany jako zwiazek wyjsciowy aldehyd (w przykladzie XLI) otrzymano w nastepujacy sposób: Do 1,265 g l,3-dihydro(5-benzo[c]furylo)metanolu w 10 ml suchego chlorku metylenu dodano w jed¬ nej porcji 3,23 g dichromianu pirydyniowego. Ciem¬ na mieszanine mieszano przez 90 minut i rozcien¬ czono 100 ml teru. Otrzymana zawisine rozdzielono przez przesaczenie przez ziemie okrzemkowa. Po¬ zostalosc przemyto 50 ml eteru i polaczono prze¬ sacz, a przemywki odparowano. Pozostaly olej oczyszczano przez chromatografie kolumnowa, elu- ujac .kolumne 40y)/o obj/obj. octan etylu/heksan i otrzymano 0,66 g l,3-dihydro(5-benzo[c]furylo)- -karboksyaldehydu w postaci pól stalej masy.NMR: 9,95 (lH,s), 7,7—7,8 (2H,m), 7,3 (IH, d, J= 8H) i 5,1 (4H,s) ppm.Przyklady XLII—XLVI. Sposobem podobnym do opisanego w przykladzie XI, lecz wychodzac z odpowiednich aldehydów o wzorze Ra.CHO, otrzymano nastepujace kwasy o wzorze Ib z wy¬ dajnoscia 30—80°/o; (Przyklad XLII): Ra = izopropyl, Rb *= H, pier¬ scien benzenowy B jest niepodstawiony; produkt jest w postaci oleju; NMR: 10,0 (IH, br s), 7,1—7,5 (5H,m&, 5,0—5,6 (2H,m), 4,9 (IH, d J = 1Hz), 4,5 (IH, d, J = 3Hz) , 3,8—4,2 (2H,m), 1,3—2,7 (10H,m) i 1,05 (6H, d, J = 8Hz); m/e: (M++ H); stosowano izobutyraldehyd zamiast benzaldehydu w tempera¬ turze pokojowej przez 3 dni; (Przyklad XLIII): Ra = pentyl, Rb =.H, pierscien benaeiaowy fi jest niepodstawiony; pradukt jest w postaci oleju; NMR: 7,2—7,4 (5H,m)„ 5,2—5,5 (2H,m), 4,0 (IH, d, J = 2Hz), 4,7 (IH, t, J = 3Hz), 3,7^,2140 463 21 22 (2H,m) i 0,7—2,6 (20H,m) ppm; m/e: 359 (M++H); stosowano hcksanol zamiast benzaldehydu; (Przyklad XLIV): Ra = oktyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony; produkt jest w postaci oleju; NMR: 7,1—7,4 (5H,m), 5,1—5,5 (2H,m), , 4,9 (1H, d, J = 1Hz), 4,75 (1H, t, J = 3Hz), 3,7—4,2 (2H,m), 1,05—2,6 (23H,m) i 0,85 (3H, br t) ppm; m/e: 403 (M++ H); stosowano 1-nonanol zamiast benzaldehydu; (Przyklad XLV): Ra = 2-chlorofenyl, Rb = H, pier- io scien benzenowy B jest grupa 2-fluorofenylowa; produkt jest w postaci oleju; NMR: 1,4—2,8 (9H,m). 4,1—4,3 (2H,m), 5,1—5,5 (3H,m), 6,05 (lH,s) 7,22 (7H,m) i 7,82 (lH,m) ppm; stosowano 2-chloroben- zaldehyd i kwas 5(Z)-7-[2,2-dimetylo-4-(2-fluorofe- 15 nylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heptenowy; (Przyklad XLVI): Ra = metylofenyl, Rb = H, pier¬ scien benzenowy B jest grupa 2-metoksyfenylowa: produkt jest w postaci oleju: NMR: 1,4—2,8 (9H,m), 2,44 (3H,s),, 3,85 (3H,s), 4,0^,3 (2H,m), 5,1—5,5 20 (3H,m), 5,87 (lH,s) i 7,28 (8H,m) ppm; stosowano 2-metylobenzaldehyd i kwas 5(Z)-7-[2,2-dimetylo- -4-(2-metoksyfenylo)-l,3 - dioksan-cis-5-ylo]hepteno- wy.Przyklad XLVII.. Roztwór zawierajacy eta- *5 nolan sodu (otrzymany z 0,095 g metalicznego sodu) w 20 ml etanolu traktowano roztworem 0,12 g kwasu 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis- -5-ylo)heptendwego w 20 ml etanolu i mieszanine mieszano 2 godziny. Odparowano rozpuszczalnik do 3° otrzymania bialego proszku, który krystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heksan otrzymujac sól sodowa kwasu 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dio- ksan-cis-5-ylo)heptenowego w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 160—169°C ( z roz- 35 kladem); mikroanaliza: znaleziono: C 66,1, H 7,5%; obliczono dla wzoru (Ci9H2504Na + 1/4 H20): C 66,2 H 7,4ll/o.Przyklad XLVIII. Roztwór zawierajacy 250 mg kwasu erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9-feny- lenonanowy, 93 mg 2,2-dimetoksypropanu i 3 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml suchego THF mieszano przez 30 minut, a nastepnie pozostawiono do odstania przez noc. Dodano 2 krople trietylo- 45 aminy i mieszanine rozdzielono miedzy 50 ml eteru i 50 ml wody. Warstwe organiczna przemyto 20 ml nasyconego roztworu solanki, wysuszono nad MgS04 i odparowano otrzymujac olej, który pod¬ dano chromatografii kolumnowej. Kolumne elu- owano mieszanina toluen/octan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj./obj. otrzymujac 180 mg kwasu 7-(2,2- -dimetylo-4-fenylo-l ,3-dioksan-cis-5- ylo)heptenowe- go w postaci bezbarwnego oleju; NMR: 1,55 (6H,d), 0,9—2,4 (13H,m), 3,7^,3 (2H,m), 5,15 (1H, br s) i 7,3 ^ (5H, br s) ppm.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 320 mg kwasu 5(Z)-erytro-9-hydr- roksy-8-hydroksymetylo-9-fenylenonenowego w 20 ml octanu etylu poddano uwodornieniu stosujac 60 katalizator Adam'a (30 mg) przez 2 godziny pod cisnie¬ niem atmosferycznym, a nastepnie przesaczono i odparowano otrzymujac 317 mg kwasu erytro-9- -hydroksy-8-hydroksymetylo-9-fenylenonanowego w postaci oleju, który byl zasadniczo czysty, co 65 sprawdzono za pomoca analizy TLC i stosowano dalej bez oczyszczania.Przyklady XLIX—L. Roztwór 6,0 g kwasu (+)-5(Z)- -7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-5-ylo)hepteno- wego o temperaturze topnienia 84—84,5°C i J?14 g (—)-a-metylobenzyloaminy w 100 ml eteru zaszcze¬ piono krysztalami soli X (patrz ponizej). Wydzie¬ lone krysztaly odsaczono i roztwór macierzysty pozostawiono (A). Krysztaly [a]^ +45°C (c, 3,08, MeOH) przekrystalizowano przez rozpuszczenie w minimalnej objetosci wrzacego metanolu i dodanie eteru w ilosci 30 ml/g krysztalów. Po czterokrotnej krystalizacji otrzymano czysta sól X w postaci igiel (B) w ilosci l,6go[«]^ +68,8° (c, 3,14, MeOH) i temperaturze topnienia 123—128°C. Krystalizacja roztworu macierzystego dala dalsze ziarna soli X o róznej czystosci [a]£°+44 do +68c/ i roztwór ma¬ cierzysty (C).Polaczone roztwory macierzyste (A) i (C) odpa¬ rowano. Pozostalosc rozpuszczono w minimalnej objetosci zimnego metanolu. Otrzymany roztwór rozcienczono eterem, przemyto trzykrotnie bufo¬ rem Mcllvaine o pH 4,0, pieciokrotnie woda, wy¬ suszono nad Na2S04 i odparowano, 4,0 g oleistego stalego produktu [a] \? —29,9° (c, 3,60, MeOH) roz¬ puszczono w 100 ml eteru zawierajacego, 1,0 g (+)-a-rretylobenzyloaminy. Roztwór zaszczepiono sola Y (patrz ponizej). 3,2 g krysztalów, które od¬ dzielono Md —55,3° (c, 3,05, MeOH) krystalizowano cztery razy w sposób opisany dla soli X otrzymujac czysta sól Y w postaci igiel (D) w ilosci 1,72 g 0 [«]d°—68,7°C (c, 3,10 MeOH) i temperaturze top¬ nienia 123—128°C. 1,7 g igiel D (sól Y) rozpuszczono w minimalnej objetosci metanolu i roztwór rozcienczono eterem.Nastepnie roztwór przemyto trzy razy buforem Mc Ilvaine o pH 4,0 piec razy woda, wysuszono nad Na2S04 i odparowano. Nastepnie roztwór po¬ zostalosci w 15 ml pentanu przesaczono przez 0,6 g krzemionki. Przesacz i przemywki polaczono i od¬ parowano otrzymujac 1,02 g kwasu (—),-5(Z)-7-(2,2- -dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis -5-ylo)heptenowe- go (przyklad XLIX) w postaci syropu o [a]^0 —105° (c, 3,99, MeOH), którego widmo NMR jest iden¬ tyczne z widmem racemicznej postaci kwasu opi¬ sanego w przykladzie I.Z podobnie traktowanych igiel B (1,6 g, sól X) otrzymano kwas (+)-5(Z)-7-(2,2-dimetylo-5-fehylo- -l,3-dioksan-cis-5-ylo)-heptenowy w ilosci 0,95 g (przyklad L) w postaci syropu o [a] D° +106° (c,'4,l, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem racemicznej postaci kwasu opisanego w przykladzie I.Krysztaly do szczepienia otrzymano w nastepu¬ jacy sposób: Z roztworu 163 mg kwasu (+) i 62 mg (—)-a-metylobenzyloaminy w 2 ml eteru wytracila sie odpowiednia sól X jako slupy w ilosci 201 mg, o temperaturze topnienia 123—128°C (nieoznaczo¬ na), [a]£° +67,8° (c, 3,17, MeOH).Podobnie z roztworem 187 mg kwasu (—)-71 mg (+)-a-metylobenzyloaminy w 2 ml eteru wytra¬ cilo sie 221 mg odpowiedniej soli Y w postaci slu-140 463 23 24 pów o temperaturze topnienia 123—28°C(nieozna- czana), [a] D° +67,9° (c, 2,78, MeOH).Kwasy (+) i f—) otrzymuje sie w sposób naste¬ pujacy: Stosujac proces podobny do opisanego w przykladzie I, lecz wychodzac z (+)-(2,2-dimetylo- -4-ienylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo) acetaldehydu otrzy¬ mano kwas ' (+)-5(ZH-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-cis-5-ylo)heptenowy w postaci syropu z wydajnoscia 62°/©, [«]£? +99,5° (c, 4,00, MeOH), któ¬ rego widmo NMR jest identyczne z widmem pos¬ taci racemicznej opisanej w przykladzie I zawiera¬ jacy okolo 4°/o izomeru 5(E), na co wskazuje spek¬ troskopia 13C-NMR.Podobnie otrzymano kwas (—)-5(Z)-7-(2,2-dime- tylo-4-fenylo-l ,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy w postaci syropu z wydajnoscia 65%, [a]^0 —101° (c, 4,24 MeOH), kt6rego widmo NMR jest iden¬ tyczne z widmem postaci racemicznej opisanej w przykladzie I, zawierajacy okolo 5% izomeru 5(E) na co wskazuje spektroskopia "C-NMR. Substra- tem w procesie byl (—)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3- •dióksan Wyjsciowe enancjomeryczne aldehydy otrzymano w nastepujacy sposób: (i) roztwór 14,0 g przekrystalizowanego (±-(2,2- -dimetylo-4-fenylo-l,3 -dioksan - 5 - ylo)acetaldehydu o temperaturze topnienia 69—70°C i 9,9 g (—)-efe- dryny w 200 ml benzeny ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny stosujac aparat Dean Stark'a do azeotropowego usuwania wody. Nas¬ tepnie roztwór odparowano i pozostaly olej utarto na proszek z heksanem odparowano i pozostaly olej utarto na proszek z heksanem otrzymujac staly produkt, który krystalizowano z heksanu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 30—40°C. Otrzy¬ mano 5,9 g (—)-(2,4,5-cis)-3,4-dimetylo-2-[(2,2-dime- tylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)metylo]-5-fenylo- oksazolidyny (A) w postaci stalego krystalicznego produktu o temperaturze 104^105°C, [«] ™ —46D (c, 4,23, aceton); mikroanaliza znaleziono: C 75,5, H 8,3, N 3,7%; obliczono dla wzoru C24H31NO3: C 75,5, H 8,2, N 3,7%; m/e: 382 (M+ +H). (ii) roztwór 2,98 g bezwodnego kwasu (+)-wino- wego W 299 ml acetonu zawierajacy 1% obj./obj. wody dodano do roztworu 7,6 g enancjomeru (—) powyzszego zwiazku A w 50 ml acetonu. Miesza¬ nine mieszano przez 18 godzin i osad winianu efe¬ dryny oddzielono przez filtracje. Pozostalosc prze¬ myto acetonem i polaczone przemywki i przesacz odparowano. Pozostalosc rozdzielono miedzy eter i wode. Faze eterowa wysuszono nad Na2S04 i od¬ parowano. Otrzymany olej oczyszczono przez chro¬ matografie kolumnowa stosujac mieszanine hek¬ san/eter 3:1 obj./obj. jako eluent. Otrzymano (—)- -(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis - 5-ylo)acetal- dehyd w postaci syropu w ilosci 4,3 g, [«] D —58 ° (c, 4,20, MeOH), którego widmo NMR jest iden¬ tyczne z widmem postaci racemicznej opisanej w przykladzie I. (iii) w procesie podobnym do (i) stosujac (+)-efe- dryne i wychodzac z 12,9 g racemicznej postaci al¬ dehydu otrzymano (+)-(2,4,5-cis)-3,4-dimetylo-2- -[(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,4 - dioksan-cis-5-ylo)mety- lo]-5-fenylooksazolidyne (B) w postaci krystalicz¬ nego, stalego produktu w ilosci 4,5 g, o tempera¬ turze topnienia 104—105°C, [a]™ +46° (c, 4,02, ace¬ ton); mikroanaliza: znaleziono: — C 75,9, H 8,0, N 3,8%; obliczono dla Wzoru C24H31NO3: C 75,5, 5 H 8,2, N 3,7%; m/e 382 (M+ + H). (iv) w procesie* podobnym do (ii) stosujac kwas (+)-winowy i 7,9 g enancjomeru (+) zwiazku B otrzymano (+)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo)acetaldehyd w ilosci 4,4 g, w postaci sy- 10 ropu [a] d° +57° (c, 4,20, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem postaci racemicz¬ nej aldehydu opisanego w przykladzie I. (i) 1,1 ml IM kwasu solnego utrzymywano w tem¬ peraturze otoczenia przez 18 godzin, a nastepnie 15 odparowano. Eterowy roztwór pozostalosci prze¬ myto woda, az do zaniku obecnosci jonów chlorko¬ wych w przemywkach, wysuszono nad Na2S04 i od¬ parowano otrzymujac 1,23 g kwasu (—)-5(Z)-erytro- -9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9-fenylononenowego 10 w postaci syropu la] £° —32° (c, 2,14, MeOH); *H-NMR: 1,4^-2,2 (7H,m), 2,86 (2H,t, J=7Hz), 3,68 (2H,d), 4,8 (3H,br), 4,99 (1H, d, J=3,6Hz), 5,2 (2H,m) i 7,33 (5H,s) ppm. (ii) w podobny sposób, lecz wychodzac z 1,26 g kwasu (+)-5(2)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo)heptenowego otrzymano 1,1 g kwasu (+)- -5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9-fenylo- nonenowego w postaci syropu o [a]™ +32° (c, 2,16, 3ft MeOH),którego widmo iH-NMR jest zasadniczo identyczne z widmem izomeru (—) w punkcie (i).Powyzsze sposoby mozna równiez stosowac do wytwarzania racemicznych (±) postaci kwasu 5(Z)- -(2,2-dietylo-4-fenylo-l,3-dioksan - cis-5-ylo)hepteno- 35 wego, którego widmo *H-NMR jest identyczne, jak dla enancjomerów (—) lub (+) (przyklady L, LI), wychodzac z racemicznej postaci kwasu 5(Z)- -erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9- fenylonone- nowego. 40 Przyklady LII—LV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z odpo¬ wiedniej pochodnej aldehydu lu ketonu oraz ery- tro-diolu o wzorze 2 (Qa = Qb = H), n = 1, A = wi- nylen, Y = trójmetylen, Re = OH), otrzymuje sie 25 45 nastepujace kwasy karboksylowe o wzorze 1: (Przyklad LII): Ra=Rb=Et, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony; olej; NMR: 0,7—1,2 (6H,m), 1,3—2,6 (13H, m) 3,7—4,3 (2H, m), 5,1—5,5 (3H, m) 50 i 7,3 (5H, br s) ppm; m/e: 347 (M+ + H), 317 (M+ — —C2H5); stosujac 3-pentanon jako wyjsciowy keton: (Przyklad Lin): Ra = Rb = H, pierscien benzeno¬ wy B jest niepodstawiony; olej krzepnacy zwolna na substancje stala o temperaturze topnienia 42— 55 —46°C; 1,5—2,6 (9H,rn), 3,7—4,3 £2H, m), 4,8—5,6 (5H,m) i 7,3 (5H, br s) ppm; m/e: 290 (M+) sto¬ sujac dwumetoksymetan jako wyjsciowy aldehyd.(Przyklad LIV): Ra = metyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony; substancja stala 60 o temperaturze topnienia 31—32°C; NMR: 1,0—2,4 (12H,m), 3,7—1,3 (2H,m), 4,7—5,0 (2H,m), 5,1—5,5 (2H, m) i 7,1—7,5 (5H,m) ppm; stosujac aldehyd octowy jako wyjsciowy aldehyd.(Przyklad LV): Ra = Rb = propyl; pierscien ben- 65 zenowy B jest niepodstawiony; olej; NMR: 0,8—2,8140 463 25 26 (23H,m), 3,6—1,3 (2H,m), 5,0—5,6 (3H,m), 7,1—7,6 (5H,m) i 9,3 (1H, br s) ppm; stosujac 4-heptanon jako wyjsciowy keton.Przyklady LVI—LXIX. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I, lecz wychodzac z 2,2-dwu- metoksypropanu i odpowiedniego erytrodiolu o wzorze 2 (Qa = Qb = H), n = 1, A = winylen.Y = trójmetylen, Re = OH), otrzymuje sie naste¬ pujace kwasy karboksylowe o wzorze Ib zebrane w tabeli 3.Tabela 3 Nr przy¬ kladu LVI LVII LVIII ~'lix— LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX Podstaw¬ nik pier¬ scienia B 2wGl 2-F 2-CF3 2-OMe 2-Pri 2-Et 2,6-F2 3-F 4-Me 3-CF3 3-C1 4-N02 4-F 2-Me I Tern- j pera- tura top¬ nienia (°C) 58—! —62 71—¦ —74 olej 1112— —114 olej olej olej 5Q^ —53 94— —99 55— —58 olej olej 74— —77 72— —75 | NMR (pierscien B-IH) ppm 1 7.28 (3H,m) 7.75 (lH,m) 7.07 (3H,m) | 7.5 (lH,m) 7.55 (4H,m) 7.1 (4H,m) 3.7 (3H,s;OMe) 7.2 (3H,m) 7.3 (lH,m) 3.03 (lH,m) 1.21 (6H,d) 7.17 (3H,m) 7.46 (lH,m) 2.57 (2H,q) 1.16 (3H,t) 6.86 (3H,m) 7.19 (lH,m) 6.8—7.5 (4H,m) 7.1—7.28 (4H,m) 2.3 (3H,s; CH3) 7.4^7.58 (4H,m) 7.0—7.3 (4H,m) 7.4^-8.4 (4H,m) | 6.9—7.4 (4H,m) | 7.1—7.6 (4H,m) 1 I Widmo masowe m/e I (M + H) 353 (M + H) 337 | (M + H) 387 (M + H) 349 (M + H) 361 (M + H) 347 (M + H) 355 (M—Me) 321.150 (M + H) 333 (M—Me) 386.1698 (M—Me)! 337.120 (M) 363.1671 (M + H) 337 1 (M + H)| 333 | Uwagi: NMR: oznaczone przy 90MHz w CDC1,; Wszyst¬ kie widma zawieraja nastepujace sygnaly dodatkowe: 1,55 (6H, s, CH8), 1,3—2,6 (9H,m; CHj, CH), 3,7—4,3 2H, m,OCH,) i 5,1^5,5 (3H,m; CH-CH, OCHPh).Postepujac w sposób analogiczny do przykla¬ du LVII, lecz zastepujac 2,2-dwumetoksypropan 3-pentanonem, otrzymuje sie kwas 5(Z)-7-[2,2-dwu- 10 20 25 30 35 45 50 II GO 65 etylo-4-(2-fluorofenylo)-l,3-dioksano-cis - 5-ylo]-hep- tenowy w postaci oleju; NMR: 0,7—1,2 (6H,m), 1,3—2,6 (13H,m), 3,7—1,3 (2H,m), 5,1—5,5 (3H,m) 7,11 (3H,m) i 7,52 (lH,m) ppm.Przyklady LXX—LXXII. Nastepujace kwasy karboksylowe o wzorze Ib mozna otrzymac przez reakcje odpowiedniego monoestru p-toluenosulfo- nowego o wzorze 2 (np. Qa = p-toluenosulfonyl, Qb = H, n = 1, A = winylen, Y = trójmetylen, Re = OH) z odpowiednim zwiazkiem karbonylowym o wzorze RaRb.CO w obecnosci kwasu p-tolueno- sulfonowego, przy czym otrzymuje sie posredni he- miacetal o wzorze 2, w którym Qa = p-toluenosul¬ fonyl, Qb = -CRaRb.OH, a n, A, Y i Re maja zna¬ czenie wyzej podane, który nastepnie cyklizuje sie przez reakcje z nadmiarem wodorku sodu i nas¬ tepne ostrozne zakwaszanie: (Przyklad LXX): Kwas 5(Z)-7-[2,2-bis-(trójflu- orometylo)-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heptenowy w postaci bezbarwnego oleju; NMR: 1,3—2,6 (9H,m), 4,0—4,5 (2H,m), 4,9—5,6 (3H,m) i 7,1—7,5 (5H,m) ppm; m/e: 426 (M+), stosujac szesciofluoroaceton jako zwiazek RaRb.Co.(Przyklad LXXI): Kwas 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-trójflu- orometylo-4-fenylo-l ,3-dioksan-5-ylo)-heptenowy w postaci,, krystalicznej substancji stalej o tempera¬ turze topnienia 87,5—88rl5°C; NMR: 1,2—2,7 (9H,m), 3,8—4,3 (2H,m), 4,95—5,6 (4H,m); 7,1—7,4 (5H,m); i 9,25 (1H, br s) ppm; m/e: 357 (M+ —H).(Przyklad LXXII): Kwas 5(Z)-7-(t2,4-trans,4,5-cis]- -2-trójfluorometylo-4-fenylo-l,3-dioksan-5-ylo)-hep- tenowy w postaci krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 62—64°C. NMR: 1,5—2,6 (9H,m), 3,85—4,5 (2H,m), 5,05—5,6 (4H.m), 7,1—^,5 (5H,m) i 9,85 (1H, br s) ppm; m/e 358 (M+).Uwagi: Zwiazki z przykladu LXXI i LXXII otrzy¬ muje sie z tej samej reakcji i rozdziela droga chromatografii, wychodzac z trójfluoroacetaldehydu jako zwiazku RaRb.CO.Przyklad LXXIII. Rpztwór,550 mg kwasu 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetylp - 9-(2-hyd- roksyfenylo)-nonenowego, 20 mg kwasu p-tolueruo- sulfonowego i 1,85 ml 2,2-dwumetoksypropanu mie¬ sza sie w ciagu 18 godzin. Dodaje sie 10 ml wody i mieszanine ekstrahuje 20 ml octanu etylu. Faze octanu etylu oddziela sie, przemywa 15 ml nasyco¬ nej solanki, suszy nad MgS04 i odparowuje. Otrzy¬ many jako pozostalosc olej oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej, eluujac ukladem dwu- chlorometan/etanol (9:1 obj./obj.) i otrzymuje kwas 5(Z)-7-[2,2-dwumetylo - 4-(2-hydroksyfenylo)-l,3-dio- ksan-cis-5-ylo]-heptenowy w ilosci 280 mg w pos¬ taci oleju, który krzepnie na stala substancje o tem¬ peraturze topnienia 78—80°C; NMR: 1,50 (6H, s), 2,22 (9H,m), 3,97 (2H,m), 5,31 (3H,m), 6,98 (4H,m) i 8,38 (2H, s) ppm.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, wycho¬ dzac z innego odpowiedniego kwasu o wzorze la, np. Ra=Rb =pieciometylen, otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I, przy czym otrzymuje sie bezbarwny olej, NMR: 1,60 (2H,m), 1,98 (4H,m) 2,42 (3H,m), 2,72 (2H,m), 5,32 (3H,m), 6,80 (2H,m) i 7,05 (2H,m) ppm; m/e: 294 (M+).27 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa sób 4-fehylo-l ,3-dioksan-cis-5-y]o-alkenokarboksy- lowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ra i Rb sa niezalezne od siebie i oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alki¬ lowa o li—8 atomach wegla ewentualnie zawiera¬ jaca do trzech podstawników chlorowcowych, grupe pentafluorofenylowa, arylowa lub aryloalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, z których ostatnie dwie moga ewntualnie zawierac do trzech podstawników, wybranych sposród ato¬ mów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—6 atomach wegla, grup alkilenodioksylowych o 1—4 atomach wegla, grup trójfluorometylowych, cyjanowyeh, nitrowych, hydroksylowych, alkanoiloksylowych o 2—6 ato¬ mach wegla, alkilotio o 1—6 atomach wegla, alka- nosulfonylowych o 1—6 atomach wegla, alkanoilo- aminowych o 1—6 atomach wegla lub oksapolime- tylenpwych, zawierajacych 2—4 atomów wegla, z tym ograniczeniem, ze gdy oba podstawniki Ra i Rb oznaczaja grupy alkilowe lub alkenylowe, cal¬ kowita liczba atomów wegla w obu grupach Ra i Rb wynosi 8 lub mniej; albo Ra i Rb razem two¬ rza grupe polimetylenowa, zawierajaca 2—7 ato¬ mów wegla ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, Re oznacza grupe hydroksylowa, n jest liczba cal¬ kowita 1 lub 2, A oznacza grupe winylenowa, Y oznacza grupe polimetylenowa, zawierajaca 2—5 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla; pierscien benzeno¬ wy B moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema grupami, wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—6 atomach wegla, grup hydroksylowych, grup alkanoiloksylowych o 2—6 atomach wegla," grup alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla, grup trifluorometylowych lub grup nitrowych; a podstawniki pierscienia dioksanowego w pozycjach 4 i 5 maja wzgledna konfiguracje cis; lub ich soli z zasada dostarczajaca fizjologicznie do- 9 463 28 puszczalny kation, znamienny tym, ze pochodna erytrodiolu o wzorze 2, w którym jedna z grup Qa i Qb oznacza atom wodoru, a druga oznacza atom wodoru, grupe alkanosulfonylowa, are- 5 nosulfonylowa lub grupe o wzorze -CRR^OH, w którym R i R1 oznaczaja takie same lub rózne grupy alkilowe, a pierscien benzenowy B, A, Y, n i Re maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 10 RaRbCO, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenie, lub z jego acetalem, hemiacetalem lub hydratem; a nastepnie gdy pozadana jest sól zwiazku o wzorze 1, zwiazek ten poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada dostarczajaca fizjologicznie 15 dopuszczalny kation; a gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie opisany powyzej proces stosujac aptycznie czynny zwiazek wyjsciowy, albo racemiczna postac zwiaz¬ ku o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czyn¬ no na postacia odpowiedniej zasady organicznej, a nas¬ tepnie po rozdzieleniu tak otrzymanej mieszaniny diastereoizomerycznej soli wydziela sie zadana optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 przez dzialanie kwasem. 25 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym obydwa podstawniki Qa i Qb oznaczaja wodór, albo jeden z nich oznacza grupe o wzorze -CRR^OH, a drugi oznacza wodór, a Re, Y, A i n maja znaczenia, po- 30 dane w zastrz. 1, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasnego katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim, jak eter, w temperaturze 10—120°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym Qa i Qb maja znaczenia podane w zastrz. 1, za wy¬ jatkiem grup alkanosulfonylowej lub arenosulfo- nylowej, stosuje sie zwiazek powstajacy in situ przez reakcje zwiazku o wzorze 1, w którym oby- 4U dwa podstawniki Ra i Rb oznaczaja rodnik mety¬ lowy lub etylowy, a pozostale podstawniki maja znaczenia, podane w zastrz. 1 z kwasnym kataliza¬ torem.140 463 gr6 s Ra/'pO |CH2)n.A.Y.CO.Rc 2 4. 3 WZÓR 1 Qa.O Qb.O ..(CH2!n.A.Y.C0.Rc WZÓR 2 CH7.CH=CH.(CH2)3.CO.Rc WZÓR 1a y Me.jSiO -{c::jnX!iO Me3SiO || B ¦y WZÓR 3 WZÓR 1b Me3SiO Me3SiO CH2)n.CH = CH.!CH2)3.C02H WZÓR 4140 463 RO,C R0,C Me3SiO MeoSiO Me3SiO Me3SiO CHO Mo3SiO Me.SiO WZÓR 3 (n-1) YC0,H WZÓR A (n=1) SCHEMAl OH WZÓR A OBut WZÓR B OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 559 (85+15) 11.8? Cena 130 zl PL PL