FI80027B - 1,3-dioxan-5- ylalkenoylsyror. - Google Patents

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyy- li-1,3-dioksan-cis-5-yylialkenoyylihappojohdannaisten val mistamiseksi 1 80027 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeutti

sesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yylial-kenoyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

10 (CH 2) n · A · Y · CO · Rc 01 5Γ 4jl

Ra 0

Rb 3 ^ ] 15 B d) jossa Ra ja Rb ovat toisistaan riippumatta vety, vinyyli tai (l-8C)alkyyli, jossa mahdollisesti on enintään kolme 20 halogeeni-substituenttia, edellyttäen, että kun sekä Ra että Rb on alkyyli, hiiliatomien kokonaismäärä Ra:ssa ja Rb:ssä yhteensä on 8 tai pienempi; tai Ra:sta ja Rbtstä toinen on vety ja toinen on pentafluorifenyyli, naftyyli, bentsyyli tai fenyyli, jolloin fenyylissä mahdollisesti 25 on enintään kaksi substituenttia, jotka itsenäisesti merkitsevät halogeenia, metyyliä, metoksia, trifluorimetyy-liä, syaania, nitroa, hydroksia, metyylitioa tai asetami-doa, tai fenyyliryhmässä mahdollisesti on metyleenidioksi-tai metyleenioksimetyleenisubstituentti; tai Ra ja Rb muo-30 dostavat yhdessä polymetyleenin, jossa on 3-6 hiiliatomia ja jossa mahdollisesti on metyylisubstituentti; Rc on hyd-roksi, (l-6C)alkoksi tai (l-6C)alkaanisulfoniamido; n on kokonaisluku 1 tai 2; A on etyleeni tai cis-vinyleeni; Y on polymetyleeni, jossa on 2-4 hiiliatomia; bentseeni- 2 80027 rengas B on substituoimaton tai siinä on fluori-, kloori-, metyyli-, hydroksi-, metoksi, etyyli- tai isopropyy-lisubstituentti orto-asemassa tai fluori- tai kloorisubs-tituentti meta-asemassa; ja dioksaanirenkaan 4- ja 5-ase-5 mien substituentit ovat stereokemiallisesti cis-muotoa vastaavissa asemissa; tai yhdisteiden osalta, joissa Rc on hydroksi, niiden fysiologisesti hyväksyttävien emässuo-lojen valmistamiseksi.

Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden 10 johdannaisia on tromboksaani A2:n (seuraavassa käytetään nimitystä "TXA2") yhden tai useamman vaikutuksen vastainen vaikutus, joten ne ovat arvokkaita terapeuttisia aineita.

On tunnettua, että TXA2 on voimakkaasti verihiutaleita kasauttava aine ja voimakkaasti verisuonia supistava 15 aine. TXA2 on myös voimakkaasti keuhkoputken ja henkitorven sileätä lihasta kuristava aine. TXA2 voi sen vuoksi olla osallisena hyvin erilaisiin sairaustiloihin, esimerkiksi verettömässä sydäntaudissa kuten sydänlihasinfarktin ja angiinan yhteydessä, aivoverisuonitaudissa kuten tila-20 päisen aivojen verettömyystilan, migreenin ja halvauksen yhteydessä, ääreisverisuonitaudissa kuten valtimon hau-rauskovetustaudin, hiussuonisairauden, liikapaineisuuden ja rasva-aine-tasapainottomuudesta aiheutuvien veren hyy-tymättömyystilojen yhteydessä, ja keuhkosairaudessa kuten 25 keuhkotulpan, keuhkoastman, keuhkotulehduksen, keuhkokuumeen, hengenahdistuksen ja keuhkolaajentuman yhteydessä. Niinpä yhdisteiden, jotka vaikuttavat TXA2:n vaikutuksen vastaisesti, voidaan odottaa omaavan terapeuttista arvoa pyrittäessä estämään tai hoitamaan yhtä tai useampaa edel-30 lä mainituista sairauksista tai mitä tahansa muita sairaustiloja, joiden yhteydessä halutaan vastustaa TXA2:n vaikutuksia.

Eräät 4-substituoitu-l,3-dioksan-trans-5-yylialke-noyylihapot, joista tyypillisenä esimerkkinä on kaavan A 35 mukainen yhdiste 3 80027 Γ^Τ 2 Η \ (ΑΙ

CH

10 ovat tunnettuja (GB-patenttihakemus nro 8004647, julkaistu sarjanumerolla 2046733A) entsyymin inhibiittoreina, joka on syypää TXA2:n synteesiin.

Samoin eräiden 6-alkynyyli-l,3-dioksan-cis-4-yylialkenoyylihappojen, joista tyypillisenä esimerkkinä on 15 kaavan B

CO 2 H

^ B

OBut 25 mukainen yhdiste, tiedetään (Fried et alia, Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research, 1989 6, 427-436) inhi-bioivan erilaisia entsyymejä arakidonihappokaskadissa. Kuitenkaan kummankaan näistä 1,3-dioksanyylialkenoyylihap-30 poryhmistä ei ole selostettu omaavan mitään vasta-ainevai-kutusta TXA2:n vaikutuksia vastaan.

Olemme nyt keksineet, että uusilla kaavan I mukaisilla, kemiallisesti edellisistä selvästi erilaisilla 4-substituoitu-l,3-dioksan-5-yylialkenoyylihapoilla ja nii- 4 80027 den johdannaisilla on yllättäen ominaisuus vaikuttaa yhden tai useamman TXA2:n vaikutuksen vastaisesti.

Havaitaan, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia (so. dioksaaniren-5 kaan C4:n ja C5:n kohdalla) ja ne voivat esiintyä ja olla eristettävissä raseemisina ja optisesti aktiivisina muotoina. Kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi, joissa A on vinyleeni, on olemassa, ja on eristettävissä tuon ryhmän erillisiä stereoisomeerimuotoja (E ja Z). On selvää, 10 että tämän keksinnön piiriin sisältyy jokainen raseeminen, optisesti aktiivinen tai stereoisomeerinen muoto (tai niiden seokset), j oka pystyy vaikuttamaan yhden tai usemman TXA2:n vaikutuksen vastaisesti, asiantuntijoiden ollessa hyvin tietoisia tavoista kuinka valmistetaan yksityisiä 15 optisia isomeerejä (esimerkiksi syntesoimalla optisesti aktiivisista lähtöaineista tai hajoittamalla raseeminen muoto) ja yksityisiä Έ'- ja 'Z'-stereoisomeereja (esimerkiksi erottamalla kromatograafisesti niiden seos), ja kuinka määritetään TXA2:n vastaiset vasta-aineominaisuudet 20 myöhemmin selostettua standardin mukaista koetta käyttäen.

Tässä selityksessä termejä Ra, Rb ja Rc jne käytetään kuvaamaan yleisiä radikaaleja eikä niillä ole mitään muuta merkitystä.

Erityisen arvokas Ra tai Rb, sen ollessa (l-8C)al-25 kyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli tai oktyyli, sen ollessa (l-8C)alkyyli, jossa on enintään kolme halo-geeniatomia, on esimerkiksi kloorimetyyli, 2-kloorietyyli, trifluorimetyyli tai 2,2,2-trifluorietyyli.

30 Erityisen arvokas halogeenisubstitutentti, joka voi olla Ra:ssa tai Rb:ssä, kun Ra tai Rb on fenyyli, on esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi.

Yleensä toisen Ra:sta ja Rb:stä ollessa vety, on suositeltavaa, että toinen Ra:sta ja Rb:stä on sijoitunee-35 na siten, että dioksaanirenkaan asemien 4 ja 5 substituen- 5 80027 tit ovat stereokemiallisesti cis-muotoa vastaavissa asemissa .

Erityisen arvokkaita merkityksiä Ra:n ja Rb:n muodostaessa yhdessä polyraetyleenin, jossa on 3-6 hiiliato-5 mia, ovat trimetyleeni, pentametyleeni ja heksametyleeni.

Erityisen arvokas Rc, sen ollessa (l-6C)alkaanisul-foniamido, on esimerkiksi metaanisulfoniamido, etaanisul-foniamido, propaanisulfoniamido tai 1-metyylietaanisulfo-niamido.

10 Erityisen arvokas Rc, sen ollessa (l-6C)alkoksi, on esim. metoksi tai etoksi.

Erityisen arvokas Y on esimerkiksi etyleeni tai trimetyleeni.

Spesifisiä esimerkkejä Ra:sta ja Rb:stä ovat esi-15 merkiksi vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli, vinyyli, trifluori-metyyli, kloorimetyyli, 2-kloorietyyli, fenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina fluori-, kloori-, bromi-, metyyli-, metoksi-, trifluorimetyyli-, metyylitio-, nit-20 ro-, hydroksi-, syaani-, asetamido-, metyleenidioksi-tai metyleenioksimetyleeni(-CH2 OCH2-)substituentti, dikloori-fenyyli, dimetyylifenyyli, pentafluorifenyyli, 1-naftyyli, 2-naftyyli tai bentsyyli; tai esimerkiksi niiden yhdessä muodostama trimetyleeni, pentametyleeni tai heksametylee-25 ni.

Erityisen arvokas bentseenirenkaana B, esimerkiksi sen ollessa fenyyli, on esim. 2-metyylifenyyli, 2-etyyli-fenyyli, 2-isopropyylifenyyli, 2-metoksifenyyli, 2-fluori-fenyyli, 2-kloorifenyyli, 2-hydroksifenyyli, 3-fluorife-30 nyyli, 3-kloorifenyyli, tai 2,6-difluorifenyyli.

Ensisijaisen arvokas Rc:nä on esim. hydroksi, metoksi, etoksi, metaanisulfoniamido tai etaanisulfoniamido, joista erityisen ensisijainen on hydroksi.

Ensisijaisen arvokas A:na on cis-vinyleeni, ja Y:nä 35 esimerkiksi trimetyleeni. Ensisijaisen arvokas n on koko- 6 80027 naisluku 1.

Kun A on cis-vinyleeni, viereisten hiiliatomien stereokemia vastaa cls-muotoa, so. *Z'-konfiguraatiota.

Ensisijaisen arvokas bentseenirengas B on, esim.

5 sen ollessa substituoimaton; orto-substituoituna yhdellä fluorilla, kloorilla, metyylillä, hydroksilla, nietoksilla etyylillä tai isopropyylillä; tai meta-substituoituna fluorilla tai kloorilla.

Erityisesti keksintö koskee menetelmää kaavan I 10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ra ja Rb ovat: i) toisistaan riippumatta vety tai (l-4C)alkyyli; jossa on mahdollisesti 1-3 halogeeni-substituenttina; ii) toinen näistä kahdesta on vety tai (l-4C)alkyy-15 li, ja toinen pentafluorifenyyli, bentsyyli, naftyyli tai fenyyli, joka fenyyli on substituoimaton tai siinä on 2-, 3- tai 4-asemassa substituenttina halogeeni, metyyli, me-toksi, trifluorimetyyli, syaani, nitro, hydroksi, metyyli-tio tai asetamido; tai mainitussa fenyyliryhmässä on mety-20 leenidioksi- tai metyleenioksimetyleenisubstitutentti; tai mainitussa fenyyliryhmässä on kaksi halogeeni- tai (1-4C)-alkyylisubstituenttia asemissa 2 ja 4 tai asemissa 3 ja 4; iii) toinen näistä kahdesta on vety tai toinen on (5-8C)alkyyli tai vinyyli; tai 25 iv) molemmat yhdessä muodostavat polymetyleenin, jossa on 3-6 hiiliatomia ja jossa on mahdollisesti metyy-lisubstituentti;

Rc on hydroksi, (l-4C)alkoksi tai (l-4C)alkaanisul-foniamido; bentseenirenkaassa B on mahdollisesti 2-asemaan 30 sijoittuneena yksi substitutentti ryhmästä fluori, kloori, metyyli, hydroksi, metoksi, etyyli tai isopropyyli, tai siinä on 3-fluori- tai 3-kloorisubstituentti; n on 1 tai 2, A on cis-vinyleeni tai etyleeni, ja Y on etyleeni, tri-metyleeni tai tetrametyleeni; ja di-oksaani-renkaan ase-35 missä 4 ja 5 olevien substitutenttien stereokemia vastaa 7 80027 cis-muotoa; tai yhdisteiden osalta, joissa Rc on hydroksi, niiden suola emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin.

Erityisen arvokkaita edellä mainitun ensisijaisen 5 ryhmän erilaisia substituentteja ovat esimerkiksi; (l-4C)alkyylinä: metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli; (5-8C)alkyylinä: pentyyli, heksyyli, heptyyli tai oktyyli; (l-4C)alkyylinä: metoksi tai etoksi; 10 (l-4C)alkyylinä, jossa on 1-3 halogeenisubstitutenttia: kloorimetyyli, 2-kloorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli tai trifluorimetyyli; ja halogeenina: fluori, kloori tai bromi.

Spesifisiä Ra:n ja Rb:n yhdistelmiä, jotka ovat 15 ensisijaisia, ovat, esimerkkeinä mainiten: i) Ra ja Rb on kumpikin vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai trifluorimetyyli; ii) toinen Ra:sta ja Rb:stä on vety ja toinen on trifluorimetyyli, kloorimetyyli, bentsyyli, isopropyyli, 20 heksyyli, oktyyli, fenyyli (jossa on mahdollisesti substi-tuenttina 1 tai 2 fluoria, klooria, bromia, metyyliä, nietoksia, trifluorimetyyliä, hydroksia, syaania, metyylitioa tai asetamidoa), fenyyli, jossa on substituenttina mety-leenidioksi tai metyleenioksimetyleeni (-CH2 OCH2-), pen-25 tafluorifenyyli, 1-naftyyli tai 2-naftyyli; ja iii) Ra ja Rb yhdessä muodostavat ryhmän trimety-leeni, tetrametyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni tai ryhmän jolla on kaava: -CH2CH2 *CHCH3 »CH2CH2-.

Spesifisiä ensisijaisia merkityksiä Ra:n tai Rb:n 30 osalta, sen ollessa mono- tai disubstituoitu fenyyli, ovat esimerkiksi 2-fluori-, 3-fluori-, 4-fluori-, 2-kloori-, 3-kloori, 4-kloori-, 2-bromi-, 3-bromi, 4-bromi, 2-metyy-li-, 3-metyyli-, 4-metyyli-, 2-metoksi-, 3-metoksi-, 4-metoksi-, 2-trifluorimetyyli-, 3-trifluorimetyyli-, 4-tri-35 fluorimetyyli-, 3-hydroksi-, 4-syaani-, 4-metyylitio-, 4- 8 80027 asetamido-, 3,4-dikloori-, 2,4-dimetyyli-, 3,4-metyleeni-dioksi- ja 3,4-(metyleenioksimetyleeni)-fenyyli.

Keksinnön mukaisesti saatavien happojen edelleen ensisijaiseen ryhmään sisältyvät kaavan Ib mukaiset yhdis-5 teet, joissa: i) Ra ja Rb ovat kumpikin vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai trifluorimetyyli; tai ii) muodostavat yhdessä ryhmän trimetyleeni, tetra-metyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni tai ryhmän, jol- 10 la on kaava: -CH2CH2·CHCH3.CH2CH2-; tai lii) Ra on (3-8C)alkyyli, trifluorimetyyli, kloori-metyyli, 2-kloorietyyli, pentafluorifenyyli, bentsyyli, naftyyli tai fenyyli, joka fenyyli on substituoimaton tai siinä on 1 tai 2 halogeeni-, metyyli-, metoksi-, trifluo-15 rimetyyli-, hydroksi-, syaani-, metyylitio- tai asetamido-substitutenttia, tai metyleenidioksi- tai metyleenioksime-tyleeni-substituentti, ja Rb on vety; bentseenirengas B on substituoimaton tai se on 2-fluori-, 2-kloori-, 2-metyyli-, 2-etyyli-, 2-metoksi-, 2-hydrok-20 si-, 3-fluori- tai 3-2-isopropyylikloorifenyyli;

Ra:n ja dioksaanirenkaan asemissa 4 ja 5 olevien substitu-tenttien stereokemia vastaa cis-muotoa; tai niiden suola emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin; tai niiden metyyli- tai etyyliesterei tai niiden 25 metaanisulfoniamido-, etaanisulfoniamido- tai 1-metyyli-etaanisulfonlamido-johdannainen.

Ensisijaisen arvokas Ra, sen ollessa (3-8C)alkyyli, on esimerkiksi isopropyyli, butyyli, heksyyli tai oktyyli.

Ensisijaisen arvokas Ra:n halogeenisubstituentti, 30 kun Ra on fenyyli, on, esim. fluori, kloori tai bromi.

Erityisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rc on hydroksi, suoloja ovat esimerkiksi akalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten litium-, natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuolat, aluminium- ja ammo-35 niumsuolat, ja suolat orgaanisten amiinien tai kvaternää- 9 80027 risten emästen kanssa, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä kationeja, kuten suolat metyyliamiiin, dime-tyyliamiinin, trimetyyliamiinin, etyleenidiamiinin, pipe-ridiinin, morfoliinin, pyrrolidiinin, piperatsiinin, eta-5 noliamiinin, trietanoliamiinin, N-metyyliglukamiinin, tet-rametyyliammoniumhydroksidin ja bentsyylitrimetyyliammo-niumhydroksidin kanssa.

Spesifisiä keksinnön yhdisteitä on selostettu oheisissa esimerkeissä ja näistä erityisen mielenkiintoinen 10 yhdiste on 5(Z)-7-(2,2-dietyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis- 5-yyli)heptenoyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, 15 että

a) yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rc on hydroksi ja A on vinyleeni, aldehydi, jolla on kaava II

20 0^\^<CH2)n*CH0

Ra^° (II)

Rb B

25 saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava 30 (Rd )3 P=CH·COj M* (III) jossa Rd on (l-6C)alkyyli tai aryyli ja M* on alkalimetal-likationi; b) kaavan XIII mukainen erytro-dioli-johdannainen 35 10 80027 (CH2) n* Α· Υ·CO· Rc

Qa · O I

5 Qb-O^V^ Π B Ί (XIII) jossa Qa:sta ja Qb:stä toinen on vety ja toinen on vety, 10 alkaanisulfonyyli, areenisulfonyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CRR1 ·ΟΗ, jossa R ja R1 ovat samoja tai erilaisia alkyylejä, saatetaan reagoimaan karbonyyli-yhdisteen kanssa, jolla on kaava RaRb*CO, tai sen asetaalin, puoliase-taalin tai hydraatin kanssa; 15 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rc on hydroksi, hydrolysoidaan kaavan XVIII mukainen yhdiste

20 (CH,) -A-Y-W

0

Ra'^'O

Rb 0 (XVIII) 25 jossa W on alkoksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, bentsyy-lioksikarbonyyli, syaani tai karbamoyyli; d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa Ra:ssa, Rb:ssä tai bentseenirenkaassa B on hydrok-sisubstituentti, poistetaan suojaus mainitun yhdisteen vastaavasta johdannaisesta, jonka hydroksisubstituentti on suojattu trimetyylisilyyli-, (l-6C)alkyyli- tai asyyli-suoj aryhmällä; 35 e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, n 80027 jossa Ra ja Rb ovat molemmat vetyjä, kaavan XIII mukainen erytrodioli, jossa Qa ja Qb ovat molemmat vetyjä, saatetaan reagoimaan metyleenibromidin kanssa emäksen läsnäollessa; tai 5 f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ra ja Rb mer kitsevät metyyliä tai etyyliä, saatetaan reagoimaan kar-bonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava RaRb*CO, tai sen asetaalin, puoliasetaalin tai hydraatin kanssa happokata-lyytin läsnäollessa; 10 minkä jälkeen haluttaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rc on (l-6C)alkoksi, esteröidään vastaava kaavan I mukainen happo, jossa Rc on hydroksi, tai sen reaktiokykyinen johdannainen, käyttämällä tavanomaista menetelmää; 15 haluttaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rc on (l-6C)alkaanisulfoniamido, vastaava kaavan I mukainen happo, jossa Rc on hydroksi, saatetaan reagoimaan sopivan (l-6C)alkaanisulfoniamidin kanssa vettä poistavan aineen läsnäollessa, tai mainitun kaavan I mukaisen hapon reak-20 tiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan sopivan (l-6C)alkaanisulfoniamidin tai sen alkalimetallisuolan kanssa; haluttaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on etyleeni, hydrataan katalyytin läsnäollessa vastaava 25 kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on vinyleeni; haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rc on hydroksi, suolaa, mainittu yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin; ja 30 haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivista muotoa, kukin edellä mainituista menetelmistä suoritetaan käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta, tai kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rc on hydroksi, raseeminen muoto saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen 35 emäksen optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen 12 80027 seuraa näin saadun suolojen diastereoisomeeri-seoksen erottaminen, ja mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen tarvittavan optisesti aktiivisen muodon vapauttaminen käsittelemällä hapolla, minkä jälkeen seuraa, Rc:n ollessa muu 5 kuin hydroksi, edellä mainittu esteröinti tai amidointi.

Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan III mukaisessa yhdisteessä Rd on (l-6C)alkyyli (erityisesti metyyli tai etyyli) tai aryyli (erityisesti fenyyli), ja M* on alkali-metallikationi kuten litium-, natrium- tai kaliumkationi. 10 Menetelmävaihtoehto a) tuottaa yleensä kaavan I

mukaisia yhdisteitä, joissa vinyleenin viereisten hiili-atomien stereokemia on pääasiallisesti cis-muodon mukainen, so. "Z"-isomeeria. Menetelmässä muodostuu kuitenkin myös kaavan I mukaisia yhdisteitä, joiden stereokemia on 15 trans-muodon mukainen (so. "E"-isomeeriä) Ja niitä voidaan saada tavanomaista erotusmenettelyä käyttäen ensiksi saatujen "Z"- ja "E"-isomeerien seoksesta.

Menetelmävaihtoehto a) suoritetaan mukavasti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi aromaat-20 tisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa tai klooribentseenissä, eetterissä kuten 1,2-dimetoksietaanis-sa, dibutyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dimetyyli-sulfoksidissa tai tetrametyleenisulfonissa, tai yhden tai useamman sellaisen liuottimen tai laimentimen seoksessa.

25 Menetelmä suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa; esimerkiksi rajoissa -80°C ... +40eC, mutta tarkoituksenmukaisesti se suoritetaan huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä, so. rajoissa 15-35°C.

Haluttaessa menetelmän tuotteen, jonka stereokemia 30 kaksoissidoksen lähellä vastaa trans-muotoa, osuutta voidaan usein lisätä valitsemalla sopiva liuotin, esimerkiksi tetrametyleenisulfoni ja/tai lisäämälllä reaktioseokseen alkalihaloidia, esimerkiksi litiumbromidia.

Lähtöaineina käytettävät kaavan III mukaiset Wit-35 tig-reagenssit ovat yleensä alalla hyvin tunnettuja tai 13 80027 niitä voidaan saada analogisin menetelmin. Niitä muodostetaan tavallisesti käsittelemällä vastaavia fosfoniumha-logenideja vahvan emäksen kuten natriumhydridin, litiumdi-isopropyyliamidin, kalium-t-butylaatin tai butyylilitiumin 5 kanssa sopivassa liuottimessa kuten itse prosessissa käytettävässä liuottimessa, ja tavallisesti ne muodostetaan in situ välittömästi ennen menetelmän (a) suorittamista.

Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan saada reak-tiosarjoin, jotka on esitetty kaavioissa 1 tai 2, ja jois-10 ta useita on valaistu oheisissa esimerkeissä.

i4 80027

Kaavio I

κο2^ (vi) Η02εΎ^^οΜβ I -r

5 ° IV L"ljjD VIII

(i) (iv) + (ii)

Y

2 jT (iv) ro2cY'^n^' ηυ f \)Me

0 1$) v * HCKVj H K

\ (ii) (ii) (iii) ΎΤλ _ ho hcc^Y^x"Crv

HO^V^ + yX/^soH

,, HOli|] ® ^ 10 x 15 via ^ (iiiV^ / \ 7 /,vii'

(V) ppCHO

~ ” Ra^k°'Ti?l ,„ m¢0 Rb ^3 20 VII 11 <n=1>

Reagenssit: i) NaOEt, EtOH, allyylibromidi

ii) LiAlH4 tai LiBH4, THF

25 iii) p-TsOH, RaRb.CO tai RaRb.C(OMe)2 iv) Zn(BH4)2» Et20 : v) 0^, CH2CI2/ sitten Ph^P; tai Os04, NalO^, t-BuOH, H20 vi) NaH, DMSO, BrCH2CH(OMe)2 30 vii) H+, H20

Huomautukset: R = (1-4C)alkyyli, esimerkiksi metyyli tai etyyli.

15 80027

Kaavio II

σ^ν^οΗ ο

Ra-^o\^ Ra'/^Ο^ί^Ί 11 (η=1)

Rb ||1U VII Rb (i) (ϋ) >r ’'

10 0/~γ^^ΟΗ O^V^ch2OH

xi Ra xii

Sr° ^ «S

1 (ϋ) l(iv) 15 0-V-CH21 II <n-2) ™ ΐφ

*</ (vK

20 o >r s

Rb IjJJJ

2 5 Reagenssit: i) B_HC; sitten H„0o 2 6 2 2

ii) Pyridiniumkloorikromaatti, CH2Cl2; tai DCCI, DMSO, pyridiini, TFA

iii) NaBH^, etanoli 30 iv) p-TsCl, pyridiini; sitten Nai, asetoni, L. h v) 1,3-ditiaani , litiumdi-isopropyyliainidi , THF,

-7 8°C

vi) Seriumairanoniumnitraatti, 0°C.

ie 80027 Näihin reaktiosarjoihin sisältyvät selektiiviset reaktiokykyisten ryhmien konversiot, jotka tunnetaan hyvin rakenteellisesti analogisten yhdisteiden kuten prostaglan-diinien ja näiden kanssa analogisten yhdisteiden synteesin 5 osalta ja yleensä käytetään samanlaisia alalla hyvin tunnettuja reaktio-olosuhteita. Esimerkiksi, kun yhdisteissä halutaan olevan alkyylitiosubstituentteja, käytetään sopivaa reaktiosarjaa, jolloin vältytään epäspesifiseltä hape-tusvaiheelta (esim. vaihe (v) kaaviossa I ja vaihe (vi) 10 kaaviossa II). Samalla tavalla, kun bentseenirenkaassa B on oltava hydroksisubstituentti, voidaan käyttää kaavan IV mukaista lähtöainetta, jossa hydroksisubstituentti on suojattu esimerkiksi trimetyylisilyylieetterinään. Senjälkeen suojaryhmä poistetaan, esimerkiksi reaktiossa tetra-15 butyyliammoniumfluoridin kanssa, tavalliseen tapaan viimeisenä vaiheena ennen menetelmän (a) suorittamista. Samalla tavalla, kun bentseenirenkaassa B on oltava asyyli-oksi-substituentti, tämä voidaan saada asyloimalla vastaava kaavan II mukainen hydroksijohdannainen käyttämällä 20 viimeisenä vaiheena tavanomaista menetelmää.

Havaitaan, että kaaviossa 1 saadaan tavallisesti dioksaanirenkaiden asemien 4,5 stereoisomeerien seosta ja että tarvittava cis-stereoisomeeri on eristettävä, tarkoituksenmukaisesti 5-allyyli-l,3-dioksaanien VII syklisoin-25 nin jälkeen, käyttämällä tavanomaista menetelmää kuten kromatografiointia.

5-allyyli-l,3-dioksaaneja VII voidaan saada myös asetaali-vaihtoreaktion avulla, joka on analoginen menetelmässä (b) selostetun kanssa, esimerkiksi antamalla 30 [4,5-cis]-5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaanin reagoida ylimäärin käytettävän sopivan kaavan RaRb*C0 mukaisen ketonin tai aldehydin (tai sen dimetyyliasetaalin tai -ketaalin) kanssa g-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Tätä menetelmää ja sen läheisiä vaihtoehtoja on selostettu 35 oheisissa esimerkeissä.

i7 80 027

Ketoestereitä IV voidaan saada tavanomaisten orgaanisten synteesien avulla, joita on kuvattu oheisissa esimerkeissä.

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan XIII mukainen 5 erytro-dioli-johdannainen, Qa:sta ja Qb:stä toinen on vety ja toinen on vety, alkaanisulfonyyli, areenisulfonyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CRR1·0Η, jossa R ja R1 ovat samoja tai erilaisia alkyylejä, saatetaan reagoimaan kaavan RaRb*CO mukaisen karbonyyli-yhdisteen, tai sen asetaalin, 10 puoliasetaalin tai hydraatin kanssa.

Sopiva Qa:n tai Qb:n merkitys sen ollessa alkaanisulfonyyli on, esimerkiksi, metaanisulfonyyli tai etaani-sulfonyyli ja sen ollessa areeni sulfonyyli, esimerkiksi bentseenisulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli tai p-toluee-15 nisulfonyyli. Sopiva R:n tai R1 :n merkitys on esimerkiksi metyyli tai etyyli.

Kaavan RaRb·CO mukaista karbonyyli-yhdistettä (tai sen hydraattia, tai sen asetaalia tai puoliasetaalia (l-4C)alkanolin kanssa) käytetään ensisijaisesti ylimää-20 rln.

Qa:n ja Qb:n luonteesta riippuen erilaiset reaktio-olosuhteet ovat välttämättömät. Täten Qa:n ja Qb:n ollessa molempien vetyjä tai toisen ollessa kaavan -CRR1·0Η mukainen ryhmä ja toisen ollessa vety, reaktio suoritetaan 25 happo-katalyytin, esimerkiksi kloorivedyn, bromivedyn, rikkihapon, fosforihapon, p-tolueenisulfonihapon tai sul-fonoidun polystyreeni-katalyytin anionisen muodon läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi eetterissä kuten dietyylieette-30 rissä, dibutyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa, ja lämpötilan ollessa alueella, esimerkiksi 10-120°C. Happokatalyytin voi muodostaa myös kaavan XIII mukaisen lähtöaineen, jossa Rc on hydroksi, oma happamuus, kuten myöhemmässä esimerkissä 8 on kuvattu.

35 Samalla tavalla, toisen Qa:sta ja Qb:stä ollessa ie 80027 alkaanisulfonyyli tai areenisulfonyyli ja toisen ollessa vety, reaktio suoritetaan aluksi happokatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi olosuhteissa, joita on selostettu edellä, kaavan XIII mukaisen väliyhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa toinen ryhmistä Qa ja Qb on alkaanisulfonyyli tai areenisulfonyyli, ja toinen on ryhmä, jonka kaava on -CRaRb*OH. Jälkimmäinen väliyhdiste voidaan sitten sykli-soida in situ halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi lisäämällä vahvaa emästä, esimerkiksi natriumhydridiä tai 10 butyylilitiumia, sopivassa liuottimessa tai laimentimes-sa, esimerkiksi edellä happokatalyysivaiheessa käytetyssä eetteri-liuottimessa, ja lämpötilan ollessa alueella, esimerkiksi 30-100°C.

Havaitaan, että edellä mainittu väliyhdiste voidaan 15 myös eristää, karakterisoida ja syklisoida erikseen vahvan emäksen vaikutuksen alaisena, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä. Sellainen menetelmä sisältyy keksinnön piiriin.

Kaavan XIII mukaisia lähtöaineita, joissa Qa ja Qb 20 ovat molemmat vetyjä (se on kaavan XIII erytro-diolia), voidaan saada hydrolysoimalla tai alkoholysoimalla varovaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen, esimerkiksi jossa Ra ja Rb ovat molemmat metyyli- tai etyyliradikaaleja, jota on saatu muulla tässä selostetulla menetelmällä, di-25 oksaanirengas. Tämä reaktio suoritetaan normaalisti lämpötilan ollessa rajoissa, esimerkiksi 25-100°C ja ensisijaisesti rajoissa 30-60°C, käyttämällä epäorgaanisen hapon kuten kloorivetyhapon vesiliuosta alkoholiliuottimessa kuten etanolissa tai 2-propanolissa. Kaavan XIII mukaisia 30 lähtöaineita, joissa Qa:sta ja Qb:stä toinen on ryhmä, jonka kaava on -CRR1·0Η ja toinen on vety, saadaan yleensä väliyhdisteinä edellä mainitussa kaavan (XIII) (Qa=Qb=H) mukaisen erytro-diolin muodostamisen yhteydessä eikä niitä normaalisti eristetä tai karakterisoida. Menetelmävaihto-35 ehdon f) mukaisesti kaavan I mukainen yhdiste, jossa esi- 19 80027 merkiksi Ra ja Rb merkitsevät metyyliä tai etyyliä, saatetaan reagoimaan ylimäärin käytettävän kaavan RaRb·CO mukaisen yhdisteen kanssa happokatalyytin (kuten edellä mainittujen) läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti sopivassa 5 liuottimessa tai laimentimessa (kuten edellä mainitussa eetterissä) ja lämpötilan ollessa rajoissa esimerkiksi 10-120° C.

Kaavan XIII mukaisia lähtöaineita joissa toinen Qa:sta ja Qbrstä on alkaanisulfonyyli tai areenisulfonyy-10 li ja toinen on vety, voidaan saada vastaavasta kaavan XIII mukaisesti erytro-diolista (Qa»Qb=H) antamalla sen reagoida yhden mooliekvivalentin kanssa sopivaa aikaani sulfonyyli- tai areenisulfonyylihaloidia, esimerkiksi me-taanisulfonyylikloridin tai g-tolueenisulfonyylikloridin 15 kanssa, sopivassa liuottimessa tai laimentimessa (kuten eetterissä tai dikloorimetaanissa) ja emäksen kuten pyri-diinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.

Kaavan XIII mukaisia erytro-dioleja (Qa*Qb«H, A=vinyleeni, Rc=OH) voidaan vaihtoehtoisesti saada suo-20 rittamalla Wittig-reaktio edellä esitetyssä menetelmässä (a) käyttämällä kaavan XIV mukaista trimetyylisilyloitua

25 «e3SiO-N-‘CH2>n-CHO

Me3SiO^VN^v>> XIV

U

30 aldehydiä (jota itseään valmistetaan, esimerkiksi korvaamalla vaihe (iii) kaaviossa 1 tavallisella silylointimene-telmällä) ja poistamalla sitten trimetyylisilyylisuojaryh-35 mät tavalliseen tapaan, esimerkiksi tetrabutyyliammonium- 20 8 0 0 2 7 fluoridilla, kaavan XV mukaisesta

(CH2)n-CH=CH· (CH2)3-C02H

5 J f

Me o S i O

jj B XV

10

Wittig-reaktiotuotteesta. Tarvittaessa kaavan XIII mukaista lähtöainetta, jossa Rc on muu kuin hydroksi, voidaan valmistaa Wittig-reaktiotuotteen XV karboksyylihappojohdannainen tässä myöhemmin selostetuin menetelmin, ennen 15 kuin poistetaan trimetyylisilyylisuojaryhmät.

Kaavan XIII mukaisia lähtöaineita, joissa A on ety-leeni, voidaan saada hydraamalla tavalliseen tapaan vastaavia yhdisteitä, joissa A on vinyleeni.

Eräissä tapauksissa Rc:n ollessa kaavan XIII mukai-20 sissa lähtöaineissa hydroksi, voi tapahtua jonkin asteista samanaikaista esteröityrnistä menetelmän (b) aikana (katso seuraavaa esimerkkiä 78) siten, että reaktiotuotteen hyd-rolysointi [menetelmävaihtoehdon (c) mukaisesti] voi olla välttämätöntä tarvittavan kaavan I mukaisen yhdisteen saa-25 miseksi, jossa Rc on hydroksi.

Tarvittavat kaavan RaRb·CO mukaiset lähtö-ketonit ja niiden johdannaiset ovat yleensä jo tunnettuja tai niitä voidaan saada helposti orgaanisen kemian tavanomaisin menetelmin.

30 Kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rc on hydroksi, voidaan valmistaa myös hapettamalla kaavan XVI mukainen

(CHo) -A-Y-CH90H

o ά n Δ 2i 80027 alkoholi.

Tässä menetelmässä käytettäviksi soveltuvat monet hapettavat aineet, esimerkiksi kromitrioksidi vesipitoisessa rikkihapossa ja asetonissa; platina ja happi vesipi-5 toisessa asetonissa tai tetrahydrofuraanissa; tai alkali-nen persulfaatti ruteniumtrikloridin läsnäollessa. Tarkoituksenmukaisuussyistä voidaan käyttää sopivaa liuotinta tai laimenninta, joka sekoittuu hapettavan aineen kanssa.

Menetelmä voidaan suorittaa lämpötilan ollessa ra-10 joissa, esimerkiksi 10-50°C, mutta ensisijaisesti se suoritetaan huoneen lämpötilassa tai sitä lähellä olevassa lämpötilassa jotta vaara molekyylin muiden herkkien subs-tituenttien hapettumisesta saadaan mahdollisimman vähäiseksi. Samoin, sellaisten substitutenttien ollessa läsnä, 15 menetelmä voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti kahdessa vaiheessa käyttämällä kahta hapettavaa ainetta, se on muodostamalla väliaikaisesti vastaavaa kaavan XVII mukaista aldehydiä 20 ^ (CHo) -A-Y-CHO 0 Z n

Ra:—

Rb I B XVII

25 U s) käyttämällä hapettavaa ainetta kuten pyridiniumkloorikro-30 maattia (ensisijaisesti liuottimessa kuten dikloorimetaa-nissa), tai Pfitzner-Moffatt-reagenssia (disykloheksyyli-karbodi-imidiä ja dimetyylisulfoksidia happokatalyytin, esimerkiksi pyridiini-trifluoriasetaatin läsnäollessa), kummassakin tapauksessa huoneen lämpötilassa tai lähellä 35 tätä. Kaavan XVII mukainen aldehydi voidaan sitten hapet- 22 80027 taa erikseen tarvittavaksi kaavan I mukaiseksi karboksyy-lihapoksi (Rc-OH) antamalla sen reagoida heikon hapettavan aineen kuten hopeaoksidin kanssa alkalimetallihydrioksidin kuten natriumhydroksidin läsnäollessa, tarkoituksenmukai-5 sesti liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi (1-4C)-alkanolissa kuten etanolissa, ja huoneen lämpötilassa tai sitä lähellä olevassa lämpötilassa.

Kaavan XVI mukaisia alkoholeja, joissa A on viny-leeniryhmä, voidaan saada samalla tavalla kuin menetelmäs-10 sä (a) mutta käyttämällä Wittig-reagenssia, jonka kaava on: (Rd)3 P»CH»Y»CH2»0«Si(CH3 )3 15 (jossa Rd:llä on aikaisemmin määritelty merkitys) ja kaavan II mukaista aldehydiä ja poistamalla sitten trimetyy-lisilyylisuojaryhmä tavalliseen tapaan tuotteesta, jolloin saadaan tarvittavaa kaavan XVI mukaista alkoholia. Samalla tavalla kaavan XVI mukaisia lähtöaineita, joissa A on ety-20 leeni, voidaan saada hydraamalla tavalliseen tapaan vastaavia kaavan XVI mukaisia yhdisteitä, joissa A on viny-leeni.

Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rc on hydroksi, hydrolysoidaan kaa-25 van XVIII mukainen yhdiste, jossa W on alkoksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, syaani tai karbamoyyli. Erityisen arvokas W, sen ollessa alkoksikarbonyyli, on metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli.

Hydrolyysi suoritetaan mukavasti emäksen, esimer-30 kiksi alkalimetallihydroksidin (kuten natrium- tai kalium-hydroksidin) vaikutuksen alaisena sopivassa vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi (l-4C)alkanolissa (kuten meta-nolissa tai etanolissa) tai glykolissa (kuten etyleenigly-kolissa) lämpötilan ollessa rajoissa, esimerkiksi, 15-35 150°C. W:n ollessa syaani tai karbamoyyli, yleensä tar- 23 8 0 0 2 7 vittavat reaktiolämpötilat ovat korkeammat, esimerkiksi rajoissa 80-150°C.

Kaavan XVIII mukaisia lähtöaineita, joissa W on syaani, voidaan saada saattamalla kaavan XIX mukainen 5 ^(CH?) -A-Y-OH O z n

Ra^^O

10 h ^1

B

Rb XIX

15 alkoholin reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa sopivassa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XX

20 (CH2) n-A-Y-0S02Me

Ra

Rb I B XX

25 mukaista mesylaattia, joka saatetaan sitten reagoimaan kaliumsyanidin kanssa dimetyylisulfoksidissa 50-100°C:ssa. 30 Kaavan XIX mukaisia lähtö-alkoholeja itseään voidaan saada samalla tavalla kuin edellä on kuvattu kaavan XVI mukaisia alkoholeja käyttämällä Wittig-reagenssia, jonka kaava on (Rd)3P=CH*Y-0*Si(CH3 )3 35 24 8 0 0 2 7 jossa Rd:llä on aikaisemmin määritelty merkitys. A:n ollessa etyleeni, kaavan XIX mukainen alkoholi voidaan hyd-rata ennen reaktiota metaanisulfonyylikloridin kanssa.

Tarvittavia kaavan XVIII mukaisia lähtöaineita voi-5 daan saada analogisesti muiden tässä selostettujen menetelmien kanssa.

Menetelmävaihtoehdossa d) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jonka Ra:ssa, Rb:ssä tai bentseeniren-kaassa B on hydroksisubstituentti, poistetaan suojaus mai-10 nitun yhdisteen vastaavasta johdannaisesta, jossa hydrok-si-substituentti on suojattu trimetyylisilyyli-, (1-6C)-alkyyli- (kuten metyyli tai etyyli) tai asyyli- (kuten asetyyli tai bentosyyli)suojaryhmällä.

Tarvittavat edellytettävät suojauksen poistamisolo-15 suhteet riippuvat kyseisistä suojaryhmistä. Täten, esimerkiksi, sen ollessa metyyli tai etyyli (so. lähtöaine on vastaava kaavan I mukainen metoksi- tai etoksiyhdiste) suojauksen poisto voidaan suorittaa, esimerkiksi, lämmittämällä natriumtioetoksidin kanssa sopivassa liuottimessa 20 (kuten N,N-dimetyyliformamidissa) normaalia korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi 90-160°C:ssa. Samalla tavalla, suojaryhmän ollessa asyyli, se voidaan poistaa, esimerkiksi hydrolysoimalla emäksen (kuten natrium- tai kaliumhyd-roksidin) läsnäollessa sopivassa vesipitoisessa liuotti-25 messa [kuten (l-4C)alkanolissa tai glykolissa] lämpötilan ollessa rajoissa, esimerkiksi, 10-60°C. Samalla tavalla kyseen ollessa trimetyylisilyylisuojaryhmästä, se voidaan poistaa esimerkiksi antamalla yhdisteen reagoida vesipitoisen tetrabutyyliammoniumfluoridin tai natriumfluoridin 30 kanssa tavalliseen tapaan.

Tarvittavia kaavan I mukaisten yhdisteiden suojattuja johdannaisia voidaan valmistaa analogisesti muiden tässä selostettujen menetelmien kanssa.

Menetelmävaihtoehdossa e) kaavan I mukaisen yhdis-35 teen valmistamiseksi, jossa Ra ja Rb ovat molemmat vetyjä.

25 8 0 0 2 7 kaavan XIII mukaisen erytrodioli, jossa Qa ja Qb ovat molemmat vetyjä, saatetaan reagoimaan metyleenibromidin kanssa emäksen läsnäollessa. Erityisen sopiva emäs on esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidi, tai natriumhydri-5 di.

Menetelmä suoritetaan ensisijaisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi dimetyylisul-foksidissa, ja lämpötilan ollessa rajoissa, esimerkiksi, 10-40°C, tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilaa vastaa-10 va tai lähellä sitä.

Tarvittaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rc on (l-6C)alkoksi, vastaava kaavan I mukainen happo, jossa Rc on hydroksi, tai sen reaktiokykyinen johdannainen, esteröidään käyttämällä tavanomaista menetelmää.

15 Täten, esimerkiksi, kaavan I mukainen happo, jossa

Rc on hydroksi, tai sen reaktiokykyinen johdannainen, voidaan esteröidä antamalla sen reagoida sopivan (l-6C)alka-nolin kanssa.

Havaitaan, että käytettäessä menetelmässä kaavan I 20 mukaista vapaata happoa, reaktion aikana muodostuu vettä. Niin muodoin sellaisissa tapauksissa on erityisen mukavaa suorittaa menetelmä sopivan dehydratoivan aineen, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, sopivassa liuottimessa tai laimentimessa esimerkiksi tetrahydro-25 furaanissa, asetonissa, metyleenikloridissa tai 1,2-dime-toksietaanissa, lämpötilan ollessa rajoissa, esimerkiksi, 10-50°C, joskin ensisijaisesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.

Sopiva reaktiokykyinen kaavan I mukaisen hapon joh-30 dannainen on, esimerkiksi, happokloridi, bromidi, anhydri-di, seka-anhydridi muurahaishapon kanssa, tai atsidi, jota voidaan valmistaa vapaasta haposta tavalliseen tapaan. Käytettäessä menetelmässä sellaista johdannaista, muuta dehydratoivaa ainetta ei tarvita, ja (l-6C)alkanolia käy-35 tetään tarkoituksenmukaisesti suurin ylimäärin, valinnai- 26 80027 sesti laimennettuna sopivalla laimentimellä tai liuottimena kuten eetterillä, esimerkiksi tetrahydrofuraanilla tai 1,2-dimetoksietaanilla.

Yleensä käytettäessä kaavan I mukaisen hapon reak-5 tiokykyistä johdannaista, reaktioseoksen ulkopuolinen lämmittäminen ei ole tarpeellista.

Tarvittaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rc (l-6C)alkaanisulfoniamido, vastaavan kaavan I mukaisen hapon, jossa Rc on hydroksi, tai sen reaktiokykyisen joh-10 dannaisen, annetaan reagoida sopivan (l-6C)alkaanisulfoni-amidin kanssa.

Täten esimerkiksi kaavan 1 mukaisen vapaan hapon, jossa Rc on hydroksi, voidaan antaa reagoida sopivan de-hydratoivan aineen, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-15 imidin kanssa, valinnaisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin kanssa, sopivan liuottimen tai laimentimen, esimerkiksi metyleenikloridin läsnäollessa lämpötilan ollessa rajoissa 10-50°C, joskin ensisijaisesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.

20 Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen hapon reaktiokykyisen johdannaisen, jossa Rc on hydroksi, esimerkiksi happo-ha-loidin (kuten happokloridin), voidaan antaa reagoida sopivan (1-6C)alkaanisulfoniamidin alkalimetallisuolan (kuten natriumsuolan) kanssa, tarkoituksenmukaisesti huoneen läm-25 pötilassa tai lähellä sitä ja sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi eetterissä, N,N-dimetyyliform-amidissa tai metyleenikloridissä.

Tarvittaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on etyleeni, hydrataan vastaava kaavan I mukainen yhdis-30 te, jossa A on vinyleeni, katalyytin läsnäollessa.

Hydraus voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi (l-4C)alkanolissa (kuten etanolissa tai 2-propanolissa), valinnaisesti veden läsnäollessa, ja lämpötilan ollessa, esimerkiksi, rajoissa 35 15-35°C, käyttämällä vetyä tämän paineen ollessa, esimer- 27 80027 kiksi 1-2 ilmakehää.

Sopiva katalyytti on esimerkiksi jalometallikata-lyytti kuten palladium-metalli, sopivasti neutraalilla kantajalla kuten hiilellä, bariumsulfaatilla tai barium-5 karbonaatilla.

Tarvittaessa kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rc on hydroksi, suolaa, sitä saadaan antamalla yhdisteen reagoida sopivan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin, tai millä tahansa muulla tavan-10 omaisella menetelmällä.

Edelleen, tarvittaessa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivista muotoa, jokin edellä mainituista menetelmistä suoritetaan käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta. Vaihtoehtoisesti, Rc:n ollessa hydroksi, 15 mainitun yhdisteen raseemisen muodon voidaan antaa reagoida sopivan orgaanisen emäksen, esimerkiksi efedriinin, N,N,N-trimetyyli(1-fenyylietyyli)ammoniumhydroksidin tai 1-fenyylietyyliamiinin optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen seuraa näin saadun suolojen diastereoisomee-20 riseoksen erottaminen tavalliseen tapaan, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä sopivasta liuottimesta, esimerkiksi (l-4C)-alkanolista, minkä jälkeen mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto voidaan vapauttaa käsittelemällä hapon kanssa tavanomaista menetelmää käyt-25 täen, esimerkiksi käyttämällä epäorgaanisen hapon vesi-liuosta kuten laimeata suolahappoa.

Tarvittaessa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivista muotoa, jossa Rc on muu kuin hydroksi, sitä voidaan saada käyttämällä edellä mainittuja esteröinti-30 tai amidointimenetelmiä käyttämällä mainitun hapon sopivaa optisesti aktiivista muotoa.

Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat antagonisteja, joilla on vastakkainen vaikutus yhteen tai useampaan TXA2:n vaikutukseen, esimerkik-35 si tiettyihin sen vaikutuksiin verihiutaleisiin, verisuo- 28 80027 riistossa ja/tai keuhkoissa. Antagonismi voidaan osoittaa yhden tai useamman seuraavan kokeen avulla: a) standardin mukainen kanin aorttasuikalemalli, jonka ovat suunnitelleet Piper ja Vane (Nature, 1969, 223, 5 29-35), käyttämällä agonistina vastapreparoltua TXA2-näy tettä, josta on kehitetty arakidonihappoa (25 pg) lisäämällä sitrattua, verihiutalerikasta kanin plasmaa (250 μΐ), ja antamalla seoksen kasautua täydellisesti 90 sekunnin ajan ennen käyttöä; 10 b) standardin mukainen verihiutale-kasautumiskoe, joka perustuu Born'in selostamaan menetelmään (Nature, 1962, 194, 927-929), ja johon sisältyy koeyhdisteen ehkäisevän vaikutuksen mittaaminen sitratoidun, verihiutalerik-kaan ihmisen plasman kasautumiseen, joka on aiheutettu 15 lähes maksimikonsentraatiolla (rajoissa 25-100 pg/ml) arakidonihappoa; ja c) standardin mukainen keuhkoputken kuristumakoe, johon sisältyy koeyhdisteen ehkäisevän vaikutuksen mittaaminen keuhkoputken kuristumaan, joka on aiheutettu Kon-20 zett-Rossler'in marsumallille (Collier'in ja James'in modifioimana, Brit.J.Pharmacol., 1967, 30, 283-307) antamalla laskimonsisäisesti TXA2:ta jäljittelevää ainetta, U46619, 1-1,5 pg/kg.

Vain kuvaamismielessä esittäen, kaavan I mukaisella 25 yhdisteellä, 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihapolla oli edellä mainituissa kokeissa seuraavat ominaisuudet: a) pA2 = 6,28; b) IC50 noin 6,7 x 10"5 moolia; ja 30 c) keuhkoputken kuristuman väheneminen 90 % annoksen ollessa 5 mg/kg laskimon sisäisesti annettuna. Yleensä, muilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä aktiivisuustaso on samanlainen tai parempi kokeessa (a) [pA2 5,0], ja ainakin toisessa kokeista (b) ja (c), minkäänlaisten merkkien il-35 maantumatta ilmeistä toksisuudesta vaikuttavana annoksena 29 8 0 0 2 7 kokeessa (c).

Samalla tavalla seuraavalla kaavan ib mukaisten happojen tyypillisellä ryhmällä ilmenee merkittävää aktiivisuutta kokeessa a) [pA2 s 5,9] ja oraalista aktiivisuut-5 ta annoksena 50 mg/kg (tai paljon pienempänä) kokeessa (c), ilmeisten toksisuusmerkkien ilmaantumatta.

Yhdiste Ra_Rb_Bentseenlrengas B

1 Etyyli Etyyli Fenyyli 2 Pentametyleeni Fenyyli 10 3 Metyyli Metyyli 3-fluorifenyyli 4 Metyyli Metyyli 3-kloorifenyyli 5 Metyyli Metyyli 2-metoksifenyyli 6 Metyyli Metyyli Fenyyli*> 7 Etyyli Etyyli 2-fluorifenyyli 15 8 Heksametyleeni Fenyyli 9 (3-metyyli)pentametyleeni Fenyyli 10 Trifluorimetyyli H Fenyyli 11 2-kloorifenyyli H Fenyyli 12 3-kloorifenyyli H Fenyyli 20 13 4-kloorifenyyli H Fenyyli 14 3-fluorifenyyli H Fenyyli 15 4-fluorifenyyli H Fenyyli 16 2-metyylifenyyli H Fenyyli 17 Metyyli Metyyli 2-etyylifenyyli 25 18 4-metoksifenyyli H Fenyyli 19 4-metyylitiofenyyli H Fenyyli 20 Isopropyyli H Fenyyli 21 3,4-metyleenidioksi- fenyyli H Fenyyli 30 22 3,4-(metyleenioksi- metyleeni)fenyyli H Fenyyli 23 Metyyli H Fenyyli 24 Metyyli Metyyli 2-metyylifenyyli 35 *' metaanisulfoniamido-johdannainen 30 8 0 0 2 7 TXAj:n vaikutuksia verisuonistossa ehkäisevä vaikutus voidaan osoittaa seuraavalla tavalla:

Urosrotat (Alderley Park-kanta) nukutetaan natrium-pentabarbitaalilla ja verenpainetta seurataan yhteisen 5 päävaltimon kohdalta. TXA2:ta jäljittelevää ainetta, joka tunnetaan nimellä U46619 (esim. R.L. Jones, ym., Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", toim. S.M. Roberts ja F. Scheinmann, s. 211; Per-gamon Press, 1979), annetaan laskimonsisäisesti kaulalas-10 kimoon ja todetaan ED50-annos (annos, joka tarvitaan aiheuttamaan 50 % maksimiliikapaineisuusvaikutuksesta (n=3). U46619:n osalta ED50 on suunnilleen 5 pg/kg. Sitten annetaan koeyhdistettä joko laskimonsisäisesti kaulalaskimon kautta tai suun kautta kanyylillä suoraan mahaan ja eläin 15 altistetaan ED50-annoksella U46619:ää viisi minuuttia koe-yhdisteen antamisen jälkeen ja sitten peräkkäin joka kymmenes minuutti kunnes U46619:n liikapaineisuusvaikutusta ei enää saada estetyksi.

Vain kuvaamismielessä esittäen, tässä kokeessa 20 5(Z)-(2,2-dietyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)hep- tenoyylihapon vasemmalle kiertävällä muodolla olevan merkittävä TXA2:n jäljitelmän U46619:n liikapaineisuusvaiku-tuksia alentava vaikutus (>30 %) 120 minuutin ajan suun kautta tapahtuneen 50 mg/kg annoksen antamisen jälkeen.

25 Kuitenkin kaavan I mukaisilla ensisijaisilla yhdisteillä yleensäkin osoittautuu olevan merkittävästi U46619:n liikapaineisuusvaikutusta heikentävä vaikutus, esimerkiksi ainakin 60 minuutin kuluttua sen jälkeen kun laskimonsisäisesti on annettu niitä 10 mg/kg tai vähemmän, minkään-30 laisten merkkien ilmaantumatta ilmeisestä toksisuudesta vaikuttavana annoksena. Muita kuvaavia keksinnön yhdisteitä, joiden voidaan mainita osoittavan merkittävää U46619:n liikapaineisuusvaikutuksia alentavaa vaikutusta ainakin 60 minuutin ajan edellä mainitussa kokeessa suun kautta 35 tapahtuneen annon jälkeen, ovat esimerkiksi edellä olevan 3i 80027 luettelon yhdisteet 1, 2, 3, 5, 11, 13, 20, 21, 23 ja 24.

Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tautien tai haitallisten tilojen hoitamiseen tai ehkäisyyn lämminverisillä eläimillä, 5 joissa yhden tai useamman TXA2:n vaikutuksen ehkäiseminen on toivottavaa. Yleensä kaavan I mukaista yhdistettä annetaan tähän tarkoitukseen suun kautta, peräaukkoon, laskimonsisäisesti, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai sisäänhengitystietä siten, että annos, joka on rajoissa, 10 esimerkiksi 0,5-20 mg kehon painon kiloa kohden, annetaan enintään neljä kertaa päivässä, vaihdellen riippuen anto-tiestä, tilan vakavuudesta ja hoidettavan potilaan koosta ja iästä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä far-15 maseuttisen yhdistelmän muodossa, joka sisältää kaavan I

mukaista yhdistettä, tai sopivassa tapauksessa, sen edellä määriteltyä suolaa, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa. Sellaiset yhdistelmät voivat olla erilaisina annostemuotoina. Esimerkiksi ne 20 voivat olla suun kautta annettavien tablettien, kapselien, liuosten tai suspensioiden muodossa; peräaukkoon antoa varten peräpuikkojen muodossa; steriileinä liuoksina tai suspensioina, jotka on tarkoitettu annettaviksi laskimon-sisäisenä tai lihaksensisäisenä ruiskeena; aerosolien tai 25 sumutusliuosten tai -suspensioiden muodossa, jotka soveltuvat annettaviksi sisäänhengitystietä; ja jauheiden muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien neutraalien kiinteiden laimentimien kuten laktoosin kanssa, jotka soveltuvat annettavaksi sisään puhaltamalla.

30 Farmaseuttisia yhdistelmiä Voidaan saada tavanomai sin menetelmin käyttämällä alalla hyvin tunnettuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia ja kantajia. Suun kautta annettavia tabletteja ja kapseleita voidaan muodostaa käyttämällä suolessa hajaantuvaa pinnoitetta, joka 35 sisältää esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaattia, jotta 32 80027 kaavan I mukaisen aktiivisen aineosan kontakti mahahappojen kanssa saataisiin mahdollisimman vähäiseksi.

Farmaseuttiset yhdistelmät voivat sisältää myös yhtä tai useampaa ainetta, joilla tiedetään olevan arvoa 5 hoidettavaksi tarkoitetuissa sairauksissa tai tiloissa; esimerkiksi tunnetun verihiutaleiden kasautumista ehkäisevän aineen, seerumin rasvakonsentraatiota alentavan aineen, liikapaineisuutta ehkäisevän aineen, β-adrenergisen salpaajan tai verisuonia laajentavan aineen läsnäolo voi 10 myöskin olla edullista farmaseuttisessa yhdistelmässä, joka on tarkoitettu käytettäväksi sydän- tai verisuonisto-sairauden tai häiriötilan hoitamiseen. Samalla tavalla, esimerkkinä mainiten, myös antihistamiinin, steroidin (kuten beklometasoni-dipropionaatin), natriumkromiglykaatin, 15 fosfodiesteraasi-inhibiittorin tai β-adrenergisen stimulantin läsnäolo voi olla edullista farmaseuttisessa yhdistelmässä, joka on tarkoitettu käytettäväksi keuhkosairauden tai -häiriötilan hoitamiseen.

Terapeuttiseen lääkehoitoon käyttämisensä lisäksi 20 kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös farmakologisina välineinä, kehitettäessä ja standardisoitaessa koesysteemejä TXA2:n vaikutusten arvioimiseksi laborato-riokoe-eläimissä kuten kissoissa, koirissa, kaneissa, apinoissa, rotissa ja hiirissä, osana uusia terapeuttisia 25 aineita etsittäessä. Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää, johtuen niiden TXA2-antagonisti-ominaisuuksista, myötävaikuttamaan veren ja verisuonien elinkyvyn säilymiseen lämminverisissä eläimissä (tai niiden osissa), keinotekoisen kehon ulkopuolisen verenkierron aikana, esi-30 merkiksi jäsenten tai elimien siirtojen yhteydessä. Tähän tarkoitukseen käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa annetaan tavallisesti siten, että vereen saadaan sitä vakiokon-sentraationa rajoissa, esimerkiksi 0,5-50 mg litraa koh-35 den.

33 80027

Keksintöä valaistaan nyt seuraavin esimerkein, joissa, ellei toisin ole mainittu: i) haihdutukset suoritettiin pyörivässä haihduttimessa vakuumissa; 5 ii) toimenpiteet suoritettiin huoneen lämpötilas sa, se on välillä 18-26°C; iii) pylväskromatografiointi suoritettiin valmisteella Merck Kieselgel 60 (Art, 7734) käyttämällä suunnilleen 50-70 g Si02:ta grammaa kohden näytettä, ja tarkkai-10 lemalla prosessia ohkokromatograafisesti Merck 0,25 mm. Kieselgel 60F 254-levyillä (Art. 5715), pikakromatogra-fiointi suoritettiin Merck Kieselgel (Art. 9385)-valmistetta käyttäen; näitä aineita saatiin tuottajalta E.

Merck, Darmstadt, Länsi-Saksa; 15 iv) saannot on ilmoitettu ainoastaan kuvaamismie- lessä eivätkä ne ole välttämättä suurimpia saatavissa olevia; v) NMR-spektrit määritettiin normaalisti 90 MHz:n kohdalta CDC13:ssa käyttämällä sisäisenä standardina tet- 20 rametyylisilaania (TMS), ja ilmoitettiin kemiallisina siirtyminä (delta-arvoina) suhteessa TMS:ään käyttämällä seuraavia lyhenteitä pääpiikkien merkitsemiseen: s, sing-letti; m, multipletti; t, tripletti, br, leveä, d, dublet-ti. Kun yksi ainoa kemiallinen siirtymä on annettu multi-25 pietin (m) osalta, tämä vastaa multipletin muodostamien signaalien keskikohtaa; vi) kaikki lopputuotteet eristettiin rasemaatteina, ja vii) kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa A on 30 vinyleeni, voi olla 3-5 paino-% E-stereoisomeerimuotoa.

Esimerkki 1 (2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-asetaldehydiä (2,0 g) lisättiin argonin suojaamana sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen ylidi-liuokseen, joka oli val-35 34 80027 mistettu (4-karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromi-dista (11,25 g) ja dimsyl-natriumista (5,4 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (150 ml), ja seosta sekoitettiin yön ajan. Lisäämällä varovaisesti vettä (200 ml) ja uutta-5 maila sen jälkeen eetterillä (3 x 150 ml) poistettiin pääosa neutraalista aineesta; tekemällä vesikerros happa-meksi pH-arvoon 5-6 oksaalihapon vesiliuoksella, uuttamalla sen jälkeen eetterillä, kuivaamalla (Na2SO^) ja haihduttamalla kuiviin saatiin raakatuotetta keltaisena öljynä. 10 Kromatografioimalla kolonnissa eluoimalla tolueeni/etyyli-asetaatti/etikkahapposeoksella (til.suhde 80:20:2) saatiin 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa öljynä (1,8 g), joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan, jolloin saatiin ainetta, jonka 15 sp. oli 76-78°C; NMR: 1,55 (6H,s), 1,3-2,6 (9H,m), 3,7-4,3 (2H,m), 5,1-5,5 (3H,m), 7,3 (5H, br s) ja 9,59 (lH,s)ppm.

Lähtöainetta saatiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli etyyli-2-allyyli-3-okso-3-fenyyli-propionaattia ^saatu öljynä samanlaisella menetelmällä 20 kuin C.S. Marvel ja F.D. Hager, Organic Syntheses, Coll., Voi. I, s. 248/, (10 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin 5 minuutin aikana suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (2 g) tetrahydrofuraanissa (130 ml) sekoittamalla -78°C:ssa argonin suojaamana. Seok-25 sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 6 tuntia ja sitten käsiteltiin etyyliasetaatin (25 ml) ja kyllästetyn ammoniumkloridin vesiliuoksen (100 ml) kanssa. Suodattamalla, uuttamalla vesifaasi eetterillä (3 x 150 ml), kuivaamalla eetterikerros (Na2SO^) ja haihduttamalla kui-30 viin saatiin vaaleanruskeata öljyä (10 g). Kromatografioimalla kolonnissa eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 9:1) saatiin 2-allyyli-l-fenyyli-l,3-propaanidiolia värittömänä öljynä (5,4 g); NMR: 1,6-2,2 (3H,m) , 3,0 (1H,s) , ja 7,3 (5H,br,s).

35 80027

Liuosta, jossa oli 2-allyyli-l-fenyyli-l,3-propaa-nidiolia (5,4 g) 2,2-dimetoksipropaanissa (250 ml), käsiteltiin p-tolueenisulfonihapon (25 mg) kanssa ja annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa.

5 Lisäämällä trietyyliamiinia (5 pisaraa) ja haihduttamalla sen jälkeen kuiviin saatiin ruskeata öljyä, josta pika-kromatografioimalla kolonnissa (piidioksidi 30:1 grammaa kohden näytettä), eluoimalla tolueeni/heksaani-seoksella (til.suhde 1:1) saatiin (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-dimetyyli-10 4-fenyyli-l,3-dioksaania värittömänä öljynä (2,1 g), joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan, jolloin saatiin ainetta, jonka sp. oli 41-43°C; NMR: 1,55 (6H,s), 1,2-1,6 (3H,m), 3,8-4,2 (2H,m), 4,8-5,9 (3H,m), 5,3 (lH,d, 3=2,1 Hz) ja 7,3 (5H, br, s) ppm. ja (4,5-trans)-5-allyy-15 li-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaania värittömänä öljynä (1,8 g), joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan, jolloin saatiin ainetta, jonka sp. oli 31-34°C; NMR: 1,4 (3H,s) , 1,5 (3H,s), 1,3-2,2 (3H,m) , 3,5-4,0 (2H,m), 4,5 (lH,d,J = 10 Hz), 4,7-5,8 (3H,m) ja 7,3 (5H,br,s) ppm.

20 Otsonia johdettiin liuoksen läpi, jossa oli (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaania (2,1 g) me-tyleenikloridissa (200 ml) -78°C:ssa, kunnes kehittyi pysyvä sininen väri. Liuosta huuhdeltiin argonilla kunnes se oli väritön. Lisättiin liuos, jossa oli trifenyyli-25 fosfiinia (2,1 g) dikloorimetaanissa (40 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Haihduttamalla kuiviin ja kromatografioimalla sen jälkeen kolonnissa, eluoimalla kloroformi/etyyliasetaattiseoksella (til. suhde 19:1) saatiin (2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-30 asetaldehydiä valkeana kiinteänä aineena (2,0 g), sp.

67-69°C; NMR: 1,55 <6H,s), 2,0-3,1 (3H,m), 3,7-4,4 (2H,m), 5,2 (lH,d, J=2,0 Hz) ja 7,3 (5H, br, s) ppm.

Esimerkki 2

Diatsometaania tislattiin liuokseen, jossa oli 35 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)- 36 80027 heptenoyylihappoa (320 mg) kuivassa eetterissä (10 ml) jäillä jäähdyttäen kunnes seoksen keltaisenvihreä väri säilyi. Lisättiin liuosta, jossa oli etikkahappoa eetterissä (10 til.-%) kunnes kuohuminen lakkasi. Seos konsent-5 roitiin, laimennettiin tetrakloorimetaanilla (20 ml), tehtiin värittömäksi aktiivipuuhiilellä huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-5(Z) -7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteno-aattia värittömänä öljynä (300 mg); NMR: 1,5 (6H,s), 1,4-10 2,4 (9H,m), 3,65 (3H,s), 3,7-4,3 (2H,m), 5,2 (3H,m) ja 7(3 (5H,s) ppm; m/e 332 (M+).

Esimerkki 3.

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä (4-karboksipentyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (4-karboksi-15 butyyli)trifenyylifosfoniumbromidin asemesta, saatiin 6(Z)-8-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-oktenoyylihappoa värittömänä öljynä (2,2 g); NMR: 1,5 (6H, s), 1,2-3,5 (llH,m), 3,7-4,3 (2H, m) ja 7,3 (5H, m) ppm; m/e 404^M+ + (CH-j) ^Si/.

20 Esimerkki 4

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta lähtemällä (2,2-dietyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-asetaldehydistä, saatiin 5(Z)-7-(2,2-dietyyli-4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa värittömänä öljy-25 nä 45 %:n saannoin; NMR: 0,7-1,2 (6H,m), 1,3-2,6 (13H,m), 3,7-4,3 (2H,m), 5,1-5,5 (3H,m), ja 7,3 (5H, br, s) ppm; m/e: 347 (M+ + H) ja 317 (M+-C2H5).

Lähtöainetta saatiin seuraavasti:

Liuosta, jossa oli (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-dimetyy-30 li-4-fenyyli-l,3-dioksaania (20 g) tetrahydrofuraanissa (400 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli suolahappoa (2 mol., 10 ml) vedessä (100 ml) ja saatua liuosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin. Saatu ruskea öljy liuotettiin etyyliasetaattiin 35 (200 ml). Liuos pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin 37 8 0 0 2 7 (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raa-kaa erytro-2-allyyli-l-fenyyli-l,3-propaanidiolia (17 g) värittömänä öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta.

5 Liuosta, jossa oli raakaa erytro-2-allyyli-l-fenyy- li-1,3-p.ropaanidiolia (17 g) tolueenissa (200 ml), jossa oli 3-pentanonia (10 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (50 mg), lämmitettiin kiehuttaen 4 tuntia käyttämällä veden poistamiseen Dean-Stark-laitetta. Reaktioseos laimennettiin tolu-10 eenilla (100 ml), pestiin natriumhydroksidin vesiliuoksella (2-mol., 50 ml) ja sitten vedellä (100 ml), kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskeata öljyä, josta kromatografioimalla kolonnissa, elu-oimalla tolueenilla, saatiin (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-di-15 etyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaania (5,8 g) värittömänä öljynä; NMR: 0,7-1,2 (6H,m), 1,4-2,6 (7H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7-5,9 (3H,m), 5,2 (1H, d, J = 3Hz) ja 7,3 (5H, m) ppm.

Otsonia johdettiin liuoksen läpi, jossa oli (4,5-cis)- 5-allyyli-2,2-dietyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaania (5,8 g) 20 dikloorimetaanissa (600 ml) -78°C:ssa kunnes kehittyi pysyvä sininen väri. Liuosta huuhdeltiin argonilla kunnes se oli väritön. Sitten lisättiin liuos, jossa oli trifenyyli-fosfiinia (7,5 g) dikloorimetaanissa (150 ml) ja seosta sekoitettiin yön ajan -20°C:ssa ja 3 tuntia huoneen lämpö-25 tilassa. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa, eluoimalla kloro-formi/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 19:1), jolloin saatiin (2,2-dietyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-asetaldehydiä värittömänä öljynä (4,3 g); NMR: 0,7-1,2 30 (6H, m), 1,6-3,0 (7H, m), 3,6-4,4 (2H, m), 5,2 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,3 (5H, br, s) ja 9,5 (1H, s) ppm.

Esimerkki 5

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta lähtemällä £2 ,2-dimetyyli-4-(2-metyylifenyyli)-1,3-dioksan-cis-5-35 yyli/asetaldehydistä, saatiin 5(Z)-7-^2,2-dimetyyli-4- 38 80027 (2-metyylifenyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli7-heptenoyyli-happoa valkeana kiinteänä aineena (0,69 g); sp. 72-75°C; NMR: 1,55 (6H, s), 2,3 (3H,s), 1,3-2,7 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m) ja 7,1-7,6 (4H, m) ppm; m/e: 5 333 /M++h7.

Lähtöainetta saatiin öljynä käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 1; NMR: 1,5 (3H, s), 1,6 (3H, s), 1,8-2,9 (3H, m), 2,4 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9 (1H, d, J=9Hz), 7,1-7,6 (4H, m) ja 10 9,45 (1H, s) ppm; lähtemällä etyyli-2-allyyli-3-(2-metyy lifenyyli) -3-oksopropionaatista, jota itseään saatiin öljynä käyttämällä samanlaista menetelmää kuin C.S. Marvel ja F.D. Hager, Organic Synthese, Coll, Voi. I, s. 248. Eristettiin seuraavia esimerkin 1 kanssa analogisia väli-15 yhdisteitä: a) 2-allyyli-l-(2-metyylifenyyli)-1,3-propaani-diolia värittömänä öljynä; NMR: 1,6-2,6 (3H, m), 2,3 (3H,s), 3,7 (2H, d), 4,8-6,0 (4H, m) ja 7,0-7,7 (4H, m) ppm; b) (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-(2-metyyli-20 fenyyli)-1,3-dioksaania öljynä; NMR: 1,3-2,6 (3H, m), 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,8 (3H, m), 5,3 (1H, d, J = 2,7 Hz) ja 7,0-7,7 (4H, m) ppm.

Esimerkki 6

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta lähtemällä 25 (4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydistä, saatiin: 5(Z)-7-(4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihap-poa värittömänä öljynä 61 %:n saannoin, joka muuttui kiinteäksi, jolloin saatiin ainetta, jonka sp. oli 42-46°C; NMR: 1,5-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,6 (5H, m) ja 30 7,3 (5H, br,s) ppm; m/e 290 /y^J- Lähtöainetta saatiin seuraavasti:

Liuosta, jossa oli raakaa erytro-2-allyyli-3-fenyyli- 1,3-propaanidiolia (50 g) tolueenissa (100 ml), jossa oli dimetoksimetaania (5 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (25 mg), 35 lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Lisättiin vielä dimetoksi- 39 80027 metaania (2 ml) ja lämmittämistä jatkettiin tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja pestiin vedellä (2 x 50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu ruskea öljy puhdistettiin 5 kromatografioimalla kolonnissa, eluoimalla tolueenilla, jolloin saatiin (4,5-cis)-5-allyyli-4-fenyyli-l,3-di-oksaania (A) (520 mg) värittömänä öljynä; NMR: 1,5-2,6 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,9 (5H, m), 5,3 (1H, d, J = 6Hz) ja 7,3 (5H, br. s) ppm.

9 10 Liuos, jossa oli yhdistettä A (500 mg) t-butyylialko- holissa (5 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli natrium-perjodaattia (1,2 g), vettä (5 ml), t-butyylialkoholia (35 ml) ja osmiumtetroksidia (5 mg). Seosta sekoitettiin 3 tuntia. Sakan liuottamiseksi lisättiin vettä (100 ml) ja 15 vesiliuos uutettiin tolueenilla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin kuiviin ja saatiin, kro-matografioinnin jälkeen kolonnissa, kloroformi/etyyliase-taatti-seoksella (til.suhde 19:1) eluoiden, (4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydiä värittömänä öljynä 20 (200 mg); NMR: 2,1-3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m), 7,3 (5H, br, s) ja 9,6 (1H, br, s) ppm.

Esimerkki 7

Liuos, jossa oli 3-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-di-oksan-cis-5-yyli)-propionialdehydiä (500 mg) kuivassa di-25 metyylisulfoksidissa (5 ml), lisättiin argonin suojaamana jäillä jäähdyttäen sekoitettuun liuokseen, jossa oli ylidiä, jota oli valmistettu (4-karboksipropyyli)trifenyylifosfo-niumbromidista (2,4 g) ja dimsyl-natriumista (1,2 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 30 18 tuntia. Lisättiin vettä (50 ml) ja vesiseos uutettiin eetterillä (3 x 50 ml) neutraalin aineksen pääosan poistamiseksi. Vesikerros tehtiin happameksi pH-arvoon 5-6 (2-mol. suolahapolla) ja uutettiin eetterillä (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. 35 Jälelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografioimalla kolon- 40 80027 nissa, eluoimalla seoksella tolueeni/etyyliasetaatti/-etikkahappo (til.suhde 80/20/2), jolloin saatiin 4(Z) — 7 — (2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli) -heptenoyylihappoa öljynä (300 mg); NMR: 1,5 (6H, s), 5 1,3-2,6 (9H, m) , 3,7-4,3 (2H, in), 4,9-5,4 (3H, m) ja 7,3 (5H, br, s) ppm; m/e: 191, 107 ja 91.

Lähtöainetta saatiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli boraania tetrahydrofuraanissa (1-mol., 11 ml), lisättiin 10 minuutin kuluessa jäillä 10 jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4,5-cis)- 5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaania (2,32 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) argonin suojaamana. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia ja seosta käsiteltiin peräkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksen (1-mol, 15 20 ml) ja vetyperoksidin kanssa (30 %, paino/tilavuus; 5 ml).

Edelleen 30 minuutin kuluttua lisättiin kyllästettyä suolaliuosta (100 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 70 ml). Uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-di-20 oksan-cis-5-yyli)-1-propanolia (B) (2,6 g) värittömänä öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta. Suspensiota, jossa oli pyridiniumkloorikromaattia (1,62 g) dikloorime-taanissa (25 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli yhdistettä B (1,25 g) dikloorimetaanissa (10 ml). Seosta 25 sekoitettiin 40 minuuttia. Sitten lisättiin eetteriä (100 ml) ja liuos kaadettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli aktivoitua magnesiumsilikaattia (25 g, 60-100 meshiä). Kolonni eluoitiin perusteellisesti eetterillä ja eluaatti haihdutettiin kuiviin. Jälelle jäänyt öljy puhdistettiin kroma-30 tografioimalla kolonnissa, eluoimalla kloroformi/etyyli- asetaattiseoksella (til.suhde 9:1), jolloin saatiin 3-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)propionialde-hydiä värittömänä öljynä (550 mg); NMR: 1,55 (6H, s), 1,2- 2,3 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (1H, br, s), 7,3 (5H, br, 35 s) ja 9,55 (1H, s) ppm.

41 80027

Esimerkki 8

Liuosta, jossa oli erytro-5(Z)-9-hydroksi-8-hydroksi-metyyli-9-fenyyli-nonenoyylihappoa (140 mg), p-tolueeni-sulfonihappoa (5 mg) ja fenyyliasetaldehydi-dimetyyliasetaa-5 lia (125 /ui) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), lämmitettiin 60-65°C:ssa 24 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös laimennettiin eetterillä (10 ml). Saatu liuos pestiin vedellä (5 ml), kyllästetyllä natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella (5 ml), vedellä (5 ml) ja 10 kyllästetyllä suolaliuoksella (5 ml), sitten kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa eluoimalla dikloorimetaani/metanoli-seoksella (til.suhde .19:1), jolloin saatiin 5(Z)-7-(2-bentsyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-15 cis-5-yyli)heptenoyylihappoa vaaleankeltaisena öljynä (100 mg); NMR: 1,3-2,6 (9H, m), 3,0 (2H, d), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5 (4H,m) ja 7,3 (5H, br, s) ppm; mikroanalyysi, saatu: C, 75,7; H, 7,6 %; laskettu: C, 75,79; H, 7,37 %.

Lähtöainetta saatiin seuraavasti: 20 Liuosta, jossa oli 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (5,2 g), vettä (20 ml) ja kloorivetyhapon vesiliuosta (2-mol, 3 ml) tetrahydrofuraanissa (180 ml), lämmitettiin 60-70°C:ssa 3 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös laimennet-25 tiin etyyliasetaatilla (100 ml), pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa erytro-5(Z)-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyyli-5-nonenyylihappoa värittömänä öljynä (4,5 g), jota käytettiin enempää puhdistamatta.

30 Esimerkki 9 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8, mutta lähtemällä sykloheksanoni-dietyyliasetaalista, saatiin 5(Z)-7-(41-fenyyli-^sykloheksaanispiro-2'-1,3-dioksan7~ cis-5'-yyli)heptenoyylihappoa värittömänä öljynä, joka muut-35 tui kiinteäksi paikoillaan ollessaan, jolloin saatiin ainetta, 42 80027 jonka sp. oli 76-79°C: NMR: 1,3-2,7 (19H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2-5,6 (3H, m) ja 7,3 (5H, br, s) ppm; m/e:

Esimerkit 10-17 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selos-5 tettu esimerkissä 1, mutta lähtemällä sopivasta kaavan II mukaisesta aldehydistä (n«=l) ja ylidistä (4-karboksibutyy-li)trifenyylifosfoniumbromidista, saatiin seuraavia kaavan Ib Ra-Rb-metyyli) mukaisia yhdisteitä: 10 ^_______

Esim Rengas Sp. NMR Massa- Emäs/saanto B:n (°C) (Rengas spektri (%) subst. B-1H) m/e ___(ppm)___ 15 10 2-C1 58-62 7,28 (3H,m) (M+H) D/63 7,75 (lH,m) 353 11 2-F 71-74 7,07 (3H,m) (M+H) D/35 7,5 (lH,m) 337 12 2-OMe 112-114 7,1 (4H,m) (M+H) T/59 20 3,7 (3H,s;OMe) 349 13 2-Pr1 öljy 7,2 (3H,m) (M+H) D/32 7.3 (lH,m) 361 3.03 (lH,m) 1,21 (6H,d) 25 14 2-Et öljy 7,17 (3H,m) (M+H) T/81 7,46 (lH,m) 347 2,57 (2H,q) 1,16 (3H,t) 15 2,5-F2 öljy 6,86 (3H,m) (M+H) T/44 30 7,19 (lH,m) 335 16 3-F 50-53 6,8-7,5 (4H,m) (M-Me) D/27 321,150 17 3-C1 öljy 7,0-7,3 (4H,m) (M-Me) T/60 337,120 43 80027

Huomautuksia: i) NMR: määritetty kohdalta 90MHz CDC13:ssa; kaikissa spektreissä oli seuraavat lisäsignaalit: 1,55 (6H, s, CH3 ), 1,3-2,6 (9H, m; CH2CH), 3,7-4,3 (2H, m, 5 OCH2 ) ja 5,1-5,5 (3H, m; CH-CH, OCHPh).

ii) Ylidin muodostamiseen käytetyt emäkset: D = dimsyl-natrium + dimetyylisulfoksidi; T = kalium-t-butylaatti + tetrahydrofuraani; B * butyylilitium + tetrahydrofuraani.

10 Ylidin ja kaavan II mukaisen aldehydin välisessä reaktiossa käytettiin ylidin muodostamiseen liuotinta.

Tarvittavia kaavan II (Ra=Rb*CH3, n=l) mukaisia lähtöaldehydejä saatiin 56-95 %:n saannoin vastaavista 15 kaavan VII (Ra*Rb=metyyli) mukaisista johdannaisista samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1 lähtemällä sopivasta kaavan V (R-etyyli) mukaisesta etyyli-2-allyyli- 3-(substituoitu fenyyli)-3-oksopropionaatista. Aldehydien ominaisuudet olivat seuraavat: 20 -----

Nro Rengas NMR (rengas IR (-CHO) Fysikaalinen B:n subst. B-1H) cm'1 muoto 10a 2-C1 7,25 (3H,m) 1720 öljy 7,55 (lH,m) 25 11a 2-F ** 1720 öljy 12a 2-OMe ** 1720 öljy 13a 2-Pr1 ** 1720 öljy 14a 2-Et ** 1720 öljy 15a 2,6-F2 7,12 (3H,m) 1720 öljy

30 sp. 46-47°C

16a 3-F ** 1720 öljy 17a 3-C1 ** 1720 öljy

Huomautuksia: 35 IR: Infrapunaspektrit määritettiin yleensä nestekalvoina vuorisuolalevyillä.

44 8 0 0 2 7 NMR: Kaikissa spektreissä oli seuraavat lisäsignaalit: l, 55 (6H, s, CH3), 2,0-3,1 (3H, m, CH-CH?CHO), 3,7 (2H, m, OCH2) ja 5,2 (1H, d, J=2Hz, OCHPh).

**): NMR-spektriä ei määritetty; aine pääasiallisesti puh-5 dasta ohkokerroskromatografisesti (TLC) (Si02; etyyliase-taatti/kloroformi, til.suhde 1:9).

Eristettiiin seuraavat kaavan VII (Ra*Rb*metyyli) mukaiset (4,5-cls)-5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaani-väliyhdisteet (poistamalla jokainen (4,5-trans)-10 5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaani-isomeeri kromatografioimalla):

Nro Rengas NMR (rengas Saanto Fysikaalinen B:n subst. B-1H) (%) muoto 15 10b 2-C1 7,27 (3H,m) 38 öljy 7,61 (lH,m) 11b 2-F 7,07 (3H,m) 24 öljy 7,49 (lH,m) 12b 2-OMe 7,11 (4H,m) 56 kiinteä

20 3,82 (3H,s,OMe) sp. 77-79°C

13b 2-Pr1 21 öljy 14b 2-Et 7,17 (3H,m) 42 öljy 7,42 (1H,m) 1,21 (3H,m,Me) 25 15b 2,6-F2 6,95 (2H,m) 80 öljy 7,31 (lH,m) 16b 3-F 6,8-7,45 (4H,m) 28 öljy 17b 3-C1 7,1-7,35 (4H,m) 26 öljy 30 45 80027

Huomautuksia: NMR: seuraavat NMR-signaalit olivat yleisiä kaikille yhdisteille: 1,55 (6H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m) ja 5,2 (1H, d, J=2,7 Hz).

5 Saannot: ilmoitetut saannot on laskettu kaavan V (Ra=Rb= metyyli, R=etyyli) mukaisesta 2-allyyli-3-(substituoitu fenyyli)-3-okso-propionaatista. nro 15b:n osalta ilmoitettu on laskettu pääasiallisesti puhtaasta erytro-2-allyyli-1-(2,6-difluorifenyyli)-1,3-propaanidiolista ja 10 nro 12b:n osalta ilmoitettu seoksesta erytro/treo-2-allyy- li-1-(2-metoksifenyyli)-1,3-propaanidioli (4:1) laskettuna.

Kaavan VII (Ra=Rb=metyyli) mukaisia 5-allyyli-l,3-dioksaani-johdannaisia itseään saatiin syklisoimalla sopivan kaavan Via (Ra=Rb=metyyli) mukaisen 2-allyyli-l-(subs-15 tituoitu fenyyli)-1,3-propaanidiolin erytro-muotoa 2,2-di-metoksipropaanin läsnäollessa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Tarvittavia kaavan Via mukaisia erytro-dioleja saatiin yleensä, yhdessä vastaavien kaavan VIb mukaisten treo-diolien kanssa, öljyinä pelkistämällä litiumalumi-20 niumhydridillä tai litiumboorihydridillä kaavan V mukaista etyyli-2-allyyli-3-(substituoitu fenyyli)-3-oksopro-pionaattia, ja niitä käytettiin erityisemmin puhdistamatta. tai karakterisoimatta.

Vaihtoehtoisesti kaavan Via mukaista erytro-diolia 25 voidaan saada pääasiallisesti vapaana treo-isomeerista VIb kaksivaiheisella pelkistysmenetelmällä käyttämällä ensin sinkkiboorihydridiä ja sen jälkeen litiumaluminium-hydridiä. Jälkimmäistä menetelmää kuvataan valmistamalla erytro-2-allyyli-l-(2,6-difluorifenyyli)-1,3-propaani-30 diolia: a) Liuos, jossa oli vedetöntä sinkkikloridia (1,7 g) kuivassa eetterissä (20 ml), lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumboorihydridiä (1,1 g) kuivassa eetterissä (40 ml) ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Kiin-35 teä aine poistettiin suodattamalla. Suodokseen, joka oli 46 80027 jäähdytetty Q°C:seen, lisättiin sitten 5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli etyyli-2-allyyli-3-(2,6-difluori-♦ fenyyli)-3-oksopropionaattia (1,4 g) vedettömässä eetterissä (10 ml). Saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 45 mi-5 nuuttia. Sitten lisättiin 2-mol. suolahappoa kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy (1,3 g) puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti piidioksidi-kolon-10 nissa (40 g) käyttämällä eluenttina 15-tilavuusprosent- tista etyyliasetaatin petrolieetteri (kp. 60-80°C)-seosta, jolloin saatiin etyyli-erytro-2-allyyli-3-(2,6-difluori-fenyyli)-3-hydroksipropionaattia (A) (400 mg) öljynä; NMR: 1,02 (3H,t), 2,58 (3H,m), 3,12 (lH,m), 3,90 (2H,q), 15 5,13 (3H,m), 5,83 (lH,m), 6,83 (2H,m) ja 7,24 (lH.m) ppm.

b) Liuos, jossa oli esteriä (A) (340 mg) vedettömäs sä eetterissä (10 ml), lisättiin typen suojaamana 3 minuutin kuluessa sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0°C:ssa litiumaluminiumhydridiä (120 mg) vedettömässä eetterissä 20 (30 ml). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja jäähdytettiin jäävedellä. Sitten lisättiin etyyliasetaattia (2 ml) kuivassa eetterissä (10 ml), sen jälkeen kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (25 ml). Saatu seos erotettiin suodattamalla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä 25 suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin erytro-2-allyyli-l-(2,6-difluori-fenyyli)-1,3-propaanidiolia öljynä (252 mg); NMR: 2,30 (5H,m), 3,60 (2H,d), 5,18 (3H,m), 5,9 (lH,m), 6,95 (2H,m) ja 7,30 (lH,m) ppm.

30 Litiumboorihydridi-menetelraää kuvataan valmistamalla 2-allyyli-l-(2-etyylifenyyli)-1,3-propaanidiolia:

Liuos, jossa oli 2-allyyli-3-(2-etyylifenyyli)-3-oksopropionaattia (7,3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (40 ml), lisättiin 10 minuutin aikana sekoitettuun 35 suspensioon, jossa oli litiumboorihydridiä (1,32 g) kui- 47 80027 vassa THF:ssa (40 ml) 0°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jäähdytettiin 0-5°C:seen ja lisättiin vettä (40 ml) . Vesiseos tehtiin happameksi pH-arvoon 2 (väke-5 väliä suolahapolla) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 120 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jälelle jäänyt öljy (6,1 g) puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla (180 g) käyttämällä 10 eluointiin etyyliasetaatti/petrolieetteri (kp. 60-80°C) seosta (til.suhde 3:7), jolloin saatiin 2-allyyli-l-(2-etyylifenyyli)propaani-l,3-diolia (jossa oli suhteessa noin 4:1 erytro- ja treo-muotoja) öljynä (4,0 g); NMR: 1,19 (3H,m), 2,04 (5H,m), 2,59 (2H,m), 3,76 (2H,m), 15 5,02 (3H,m), 5,67 (lH,m), 7,17 (3H,m) ja 7,47 (lH,m) ppm.

Kaavan V (R=etyyli)mukaisia etyyli-2-allyyli-3-(substituoitu fenyyli)-3-oksopropionaatti-lähtöaineita voidaan saada öljyinä allyloimalla sopivaa 3-(substituoitu-fenyyli)-3-oksopropionaattia käyttämällä yleistä Marvel'in 20 ja Hager'in menetelmää. Esimerkkejä tätä tietä saaduista kaavan V mukaisista estereistä ovat yhdisteet, joissa bentseenirengas B on 2-kloori-, 3-kloori-, 3-fluori-, 2-metoksi-, 2-isopropyyli-, 2-trifluorimetyyli-, 3-tri-fluorimetyyli- ja 4-metyyli-fenyyli. Tarvittavia 3-okso-25 propionaatti-lähtöaineita valmistettiin käyttämällä jotakin seuraavista hyvin tunnetuista standardin mukaisista menetelmistä: a) Sopivasti substituoidun bentsoyylikloridin annetaan reagoida t-butyylietyylimalonaatin ja magnesium-30 etylaatin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa t-butyyli- etyyli-2-(substituoitu bentsoyyli)malonaattia, joka termo-lysoidaan sitten lQ0°C:ssa vakuumissa p-tolueenisulfoni-hapon läsnäollessa (esim. 3-oksopropionaatit, joissa bentseenirengas B on 2-kloori-, 2-metoksi-, 2-isopropyyli- ja 35 2-trifluorimetyyli-fenyyli); tai 48 80027 b) sopivasti substituoidun bentsoyylikloridin annetaan reagoida monoetyylimalonaatin dilitiumsuolan kanssa (jota on saatu kahdesta molekyyli-ekvivalentista butyylilitiumia heksaanissa -70°C:ssa) -65°C:ssa, minkä 5 jälkeen seuraa happameksi tekeminen, jolloin samanaikaisesti tapahtuu dekarboksyloituminen huoneen lämpötilassa (esim. 3-oksopropionaatit, joissa bentseenirengas B on 3-fluori-, 3-kloori-, 3-trifluorimetyyli- ja 4-metyyli-fenyyli).

10 Vaihtoehtoisesti kaavan V (R=etyyli) mukaisia 2-allyy- li-3-(substituoitufenyyli)-3-oksopropionaatti-lähtöaineita voidaan saada t-butyyli-etyylimalonaatista alla kuvatulla tavalla: a) Kaliumkarbonaattia (28,0 g) lisättiin sekoitet-15 tuun liuokseen, jossa oli t-butyylietyylimalonaattia (37,6 g) kuivassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF) (100 ml). Tunnin kuluttua lisättiin allyylibromidia (34 ml). Seosta lämmitettiin 70°C:ssa 66 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedellä (900 ml). Saatu seos 20 uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti kolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti/petrolieetteri (kp. 60-80°C)-seoksella (til.suhde 1:15), jolloin saatiin t-butyylietyyli-2-allyyli-25 malonaattia värittömänä öljynä (15,6 g), kp. 70-72°C/0,2 mmHg; NMR: 1,21 (3H,t), 1,42 (9H,s), 2,66 (2H,m), 3,28 (lH,m), 4,16 (2H,q), 5,06 (2H,m) ja 5,76 (lH,m) ppm.

b) Natriumhydridiä (2,8 g, 50 paino-% dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin 15 minuutin kuluessa jäillä jääh- 30 dytettyyn liuokseen, jossa oli t-butyylietyyli-2-allyyli-malonaattia (13,4 g) kuivassa DMF:ssa (120 ml) typen suojaamana. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia ja jäähdytettiin 0°C:seen. 2 minuutin aikana lisättiin 2-etyylibentsoyylikloridia (10,1 g) ja seosta sekoi-35 tettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. DMF haihdutettiin 49 8 0 0 2 7 pois ja jäännöstä ravisteltiin veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (200 ml) kanssa. Etyyliasetaattifaasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy (21,8 g) 5 puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti silikageeli-kolonnissa (650 g) käyttämällä eluenttina tolueenia, jolloin saatiin t-butyylietyyli-2-allyyli-2-(2-etyylibentso-yyli)malonaattia (14,3 g) öljynä; NMR: 1,25 (15H,m), 2,7 (2H,q), 2,9 (2H,d), 4,12 (2H,q), 10 5,31 (2H,m), 6,05 (lH,m) ja 7,35 (4H,m) ppm.

c) Seosta, jossa oli t-butyylietyyli-2-allyyli-2-(2-etyylibentsoyyli)malonaattia (14,3 g), etikkahappoan-hydridiä (4 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (100 mg) etikkahapossa (200 ml), lämmitettiin 140°C:ssa typen suo-15 jaamana 75 minuuttia ja sitten haihdutettiin kuiviin.

Jäännöstä ravisteltiin seoksen kanssa, jossa oli kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta (100 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy (9,3 g) puhdistettiin kro-20 matografroimalla nopeasti kolonnissa (280 g) käyttämällä eluenttina tolueenia, jolloin saatiin etyyli-2-allyy-li-3-(2-etyylifenyyli)-3-oksopropionaattia (7,4 g) vaaleankeltaisena öljynä; NMR: 1,19 (6H,m), 2,74 (4H,m), 4,15 (3H,m), 5,05 (2H,m), 25 5,79 (lH,m), 7,30 (3H,m) ja 7,61 (lH,m) ppm.

Samanlaista menetelmää kuin edellä kohdissa (a)-(c) käytettiin lisäksi valmistettaessa: i) etyyli-2-allyyli-3-(2,6-difluorifenyyli)-3-oksopropionaattia, jota saatiin öljynä; 30 NMR: 1,2 (3H,t), 2,70 (2H,m), 4,17 (3H,m), 4,92 (2H,m), 5,73 (lH,m), 6,95 (2H,m) ja 7,26 (lH,m) ppm; ja ii) etyyli-2-allyyli-3-(2-fluorifenyyli)-3-oksopropionaattia, jota saatiin öljynä; NMR: 1,23 (3H,t), 2,67 (2H,m), 4,20 (3H,m), 5,04 (2H,m), 35 5,83 (lH,m), 7,09 (2H,m), 7,37 (lH,m) ja 7,73 (lH,m) ppm.

so 80027

Luonteenomaisia NMR-arvoja muiden kaavan V mukaisten tyypillisten 2-allyyli-3-oksopropionaattien (R=etyyli) osalta, joita saatiin öljyinä allyloimalla suoraan nat-riumetylaatiila vastaavaa etyyli-3-(substituoitu fenyyli)-5 3-oksopropionaattia, ovat seuraavat: i) etyyli-2-allyyli-3-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 3-oksopropionaatti; NMR: 1,21 (3H,m), 2,75 (2H,m), 4,14 (3H,m), 5,04 (2H,m), 5,90 (lH,m) ja 7,59 (4H,m) ppm; 10 ii) etyyli-2-allyyli-3-(2-kloorifenyyli)-3-oksopropio naatti; NMR: 1,20 (3H,m), 2,71 (2H,m), 4,18 (3H,m), 4,93 (2H,m), 5,73 (lH,m) ja 7,34 (4H,m) ppm; ja iii) etyyli-2-allyyli-3-(2-metoksifenyyli)-3-oksopro-15 pionaatti; NMR: 1,17 (3H,m), 2,69 (2H,m), 4,10 (6H,m), 5,00 (2H,m), 5,81 (lH,m), 6,95 (2H,m) , 7,38 (lH,m) ja 7,51 (lH,m) ppm. Esimerkit 18-19 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selos-20 tettu esimerkissä 1, saatiin seuraavia kaavan I mukaisia happoja: (Esimerkki 18): 5(Z)-7-(/2,4,5-cis7-2-metyyli-4-fenyyli-1,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa, kiinteänä aineena 55 %:n saannoin, sp. 31-32°C; 25 NMR: 1,0-2,4 (12H,m), 3,7-4,3 (2H,m), 4,7-5,0 (2H,m), 5,1-5,5 (2H,m) ja 7,1-7,5 (5H,m) ppm; lähtemällä , 4,5-cis7-2-metyyli-4-fenyyli-l, 3-dioksan- 5-yyli)asetaldehydistä ja käyttämällä kalium-t-butylaat-tia ja tetrahydrofuraania dimsyl-natriumin ja dimetyyli-30 sulfoksidin asemesta; (Esimerkki 19): 5(Z)-7-(2,2-dipropyyli-4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)-heptenoyylihappoa öljynä 60 %:n saannoin; NMR: 0,8-2,8 (23H,m), 3,6-4,3 (2H,m), 5,0-5,6 (3H,m), 7,1-35 7,6 (5H,m) ja 9,3 (lH,br,s) ppm, lähtemällä (2,2-dipropyyli- si 80027 4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydistä.

Esimerkin 18 lähtö-asetaldehydiä saatiin öljynä /NMR: 1,45 (3H,d, J=5,0 Hz), 2,1-3,1-(3H,m), 4,05 (2H,s), 4.7- 5,1 (2H,m), 7,1-7,5 (5H,m) ja 9,55 (lH,s) ppm/ 89 %:n 5 saannoin hapettamalla (2,4,5-cis-5-allyyli-2-metyyli-4- fenyyli-1,3-dioksaania, jota itseään saatiin öljynä ^SMR: 1,45 (3H,d, J=5,OOHz), 1,5-2,6 (3H,m), 3,7-4,3 (2H,m), 4,8-5,1 (4H,m), 5,3-5,8 (lH,m) ja 7,1-7,5 (5H,m) ppm/ 79 %:n saannoin syklisoimalla 2-allyyli-l-fenyyli-l,3-10 propaanidiolin erytro-muotoa asetaldehydin kanssa käyttämällä samanlaisia menetelmiä, joita on selostettu esimerkissä 1.

Esimerkin 19 lähtö-asetaldehydiä saatiin öljynä 95 %:n saannoin hapettamalla (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-dipropyyli-4-15 fenyyli-1,3-dioksaania käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 4. Jälkimmäistä dioksaania itseään saatiin öljynä? NMR: 0,7-2,7 (17H,m), 3,7-4,2 (2H,m), 4.7- 5,8 (4H,m) ja 7,0-7,4 (5H,m) ppm 42 %:n saannoin antamalla erytro-2-allyyli-l-fenyyli-l,3-propaanidiolin rea- 20 goida 4-heptanonin kanssa käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu analogisen yhdisteen osalta esimerkissä 4.

Esimerkit 20-24

Seosta, jossa oli syklopentanonia (0,165 ml), erytro-25 5(Z)-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonenoyylihap- poa (0,52 g), trietyyliortoformiaattia (0,4 ml) ja p-tolu-eenisulfonihappoa (5 mg), sekoitettiin 3 tuntia. Sitten lisättiin eetteriä (25 ml) ja liuos uutettiin liuoksella, jossa oli kaliumhydroksidia (0,21 g) vedessä (10 ml).

30 Emäksinen uute pestiin eetterillä (10 ml) ja tehtiin sitten happameksi pH-arvoon 4 (2-mol.suolahapolla). Saatu emulsio uutettiin eetterillä (2 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 x 20 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (20 ml), sitten kuivattiin (MgSO^) ja haih-35 dutettiin kuiviin. Saatu keltainen öljy puhdistettiin kro- 52 80027 matografioimalla nopeasti kolonnissa käyttämällä seosta tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo til.suhteessa 80:20:2, jolloin saatiin 5(Zj-7-(4'-fenyyli-^syklopen-taanispiro-2'-1,3-dioksan7-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa 5 (esimerkki 20) värittömänä öljynä (400 mg); NMR: 1,4-2,5 (17H,m), 3,7-4,2 (2H,m), 5,1 (lH,d, j=2Hz) , 5,2-5,5 (2H,m) ja 7,1-7,5 (5H,m); m/e: 344 (M+).

Käyttämällä samanlaista menetelmää, mutta lähtemällä sopivasta ketonista, saatiin seuraavia kaavan Ib mukaisia 10 happoja, joissa bentseenirengas B on substituoimaton: (Esimerkki 21 ) : Ra + Rb = trimetyleeni; öljynä 37 %:n saannoin; NMR: 1,3-2,7 (15H,m), 3,7-4,1 (2H,m), 5,0 (lH,d, J=2Hz), 5.1- 5,5 (2H,m), 7,1-7,4 (5H,m) ja 9,0 (lH,br.s) ppm; 15 m/e: 330 M+.

(Esimerkki 22 ) : Ra + Rb = heksametyleeni; öljynä 42 %:n saannoin; NMR: 1,2-2,6 (2lH,m), 3,6-4,3 (3H,m), 5,1-5,5 (3H,m) ja 7.1- 7,5 (5H,m) ppm; m/e: 372 M+.

20 (Esimerkki 23): Ra=Rb=butyyli; öljynä 10 %:n saannoin; NMR: 0,7-2,6 (27H, m), 3,7-4,2 (2H,m), 5,1-5,4 (3H,m) ja 7.1- 7,4 (5H,m) ppm.

(Esimerkki 24): Ra=fenyyli, Rb=metyyli; öljynä 40 %:n saannoin; 25 NMR: 1,65 (3H,s), 7,0-7,6 (10H,m) ja 7,7-8,7 (lH,br,s) ppm; m/e: 380 (M+).

Esimerkit 25-27 Käyttämällä samanlaista menetelmää jota on selostettu esimerkissä 8, mutta korvaamalla fenyyliasetaldehydi-30 dimetyyliasetaali: a) 1,1-dimetoksiheptaanilla,saatiin 5(Z)-7-(/2,4,5-cis/-2-heksyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa (esimerkki 25 ) kiinteänä aineena, sp. 60-62°C 74 %:n saannoin ; 35 NMR: 0,9 (3H,t), 1,1-2,6 (17H,m), 3,7-4,2 (2H,m), 2,7 (lH,t, 53 80027 J=4,0 Hz), 4,9 (lH,d, J=3,0 Hz), 5,1-5,5 (2H,m) ja 7.1- 7,4 (5H,m) ppm; ja b) 1,1-dietoksipropaanilla, saatiin 5 (Z)-7-(/,2,4,5-cis/-2-etyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa 5 (esimerkki 26) öljynä 63 %:n saannoin; NMR: 1,0 (3H,m), 1,3-2,6 (llH,m), 3,7-4,3 (2H,m), 4,7 (1H,t, J=5,0 Hz), 4,9 (lH,d, J = 3,0 Hz), 5,1-5,5 (2H,m), 7.1- 7,4 (5H,m) ja 8,2 (lH,br,s) ppm.

Samalla tavalla, käyttämällä esimerkin 8 menetelmää 10 erytro-5(Z)-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-(2-metyylifenyy-li)nonenoyylihapon (A) ja 3,3-dimetoksipentaanin kanssa, saatiin 5(Z)-7-(2,2-dietyyli-4-(2-metyylifenyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (esimerkki 27 ) öljynä 65 %:n saannoin; 15 NMR: 0,7-1,3 (6H,m), 1,4-2,6 (13H,m), 2,13 (3H,s), 3,6-4,2 (2H,m), 4,9-5,4 (3H,m) ja 7,0-7,6 (4H,m).

Tarvittavaa lähtöhappoa (A) saatiin öljynä samalla tavalla kuin esimerkissä 8 selostettua 9-fenyyli-analogia, mutta lähtemällä 5(Z)-Ί-fä.,2-dimetyyli-4-(2-metyylifenyyli)-20 1/3-dioksan-cis-5-yyli7heptenoyylihaposta; NMR: 1,1-2,5 (9H,m), 2,3 (3H,s), 3,8 (2H,d, J=5,0 Hz), 4,6-5,6 (3H,m) ja 7,0-7,7 (4H,m) ppm.

Esimerkki 28 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-25 yyli)heptenoyylihappoa (191 mg, 0,6 mmoolia) liuotettiin kuivaan tolueeniin (10 ml) ja lisättiin tuoreeltaan tislattua bentsaldehydiä (212 mg, 1,2 mmoolia) ja p-tolueenisulfo-nihappoa (3 mg). Seosta lämmitettiin 100°C:ssa sekoittaen, suojaamalla ilmakehän vaikutukselta (kuivausputki) 1-2 30 tuntia kunnes ohkokromatograafinen tarkkailu (TLC) osoitti reaktion päättyneen. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti piidioksidi-pylväässä (20 g) eluoimalla 5-tilavuusprosenttisella metanolin metyleeni-kloridiliuoksella. Näin saatiin 5-(Z)-7-(/2,4,5-cis7~2,4-35 difenyyli-1,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa viskoosisena 54 80027 öljynä (254 mg); NMR: 1,4-2,8 (9H,m), 4,1-4,3 (2H,m), 5,1-5,5 (3H,m), 5,75 (lH,s), 7,2-7,7 (10H,m) ppm; m/e: 366 (M+) , 348 (M-H20) , 279 /M- (CH2) . CO^J, 260 (M-PhCHO).

5 Esimerkit 29-59 Käyttämällä samanlaista menetelmää jota on selostettu esimerkissä 28/ mutta korvaamalla bentsaldehydi sopivasti substituoidulla kaavan Ra.CHO mukaisella aldehydillä, saatiin seuraavia kaavan Ib mukaisia happoja (bentseenirengas 10 B on substituoimaton, Rb=H) 37-92 %:n saannoin käyttämällä pikakromatografioinnissa eluenttina joko 10-tilavuus-prosenttista metanolin metyleenikloridiseosta, 40-tila-vuusprosenttista asetonin metyleenikloridi-seosta, tai tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo-seosta tilavuus-15 suhteessa 40:10:1.____

Esim Ra Muoto NMR (ppm) Massaspektri (m/e M ) 29 4C1-Ph öljy 7.2-7,7 (9H,m) 400,402 20 ' 5.70 (1H,s) (3:1) 30 4F-Ph öljy 6,95-7,65 (9H,m) 384 j 5.70 (1H,s ) ! 31 2C1-Ph Öljy 7,8-8,0 (lH,m) 400,402 25 7,25-7,6 (8H,m) (3:1) 6,17 (1H,s) 32 3C1-Ph öljy 7,0-7,6 (9H,m) 400,402 (iii) 5,7 (1H,s) (3:1) 33 3C1-Ph öljy 7,0-7,.6 (9H,m) 400,402 30 Uv) 5,7 (1H, s) (3:1) 34 3C1-Ph öljy 7,0-7 >6 (9H,m) 400-402 (v) 5 r7 (1H,s) (3:1) 55 8 0 0 2 7

Esim, ,

Ra· Muoto H NMR Massa- 5 (ppm) spektri (m/e M+) 10 35 2Me-Ph öljy 7,7 (1H,ddyJ10,3) 380 7 f0-7,5 (8H,m) 5,85 (lH,s) 2.5 ( 3H,s) 36 4Me-Ph kiinteä 7,0-7,5 (9H,m) 380 15 sp.93-95, 5,65 (lH,s) °c 2,35 (3H,s) 37 4N02-Ph öljy 8,25 (2H,d;J8) 429* 7.7 (2H,d;J8) 20 7,25 (5H,s) 5,75 (1H,s) 38 4MeO-Ph öljy 7,6-8,2 (1H,C02H) 396 7.5 (2H,d; J8.5) 7,35 (5H,s) 25 6,9 (2H,d; J8.5) 5.6 (lH,s) 3.8 (3H,s) 39 3Br-Ph öljy 7,15-8,2 (10H,my 462,464* aromaattinen + C02 H) (1:1) 30 5,65 (1H,s) 40 1-naftyyli 8.,25 (lH,m) 416 8,0-7,7 (3H,m) 7,2-7,7 f 9H,m; 25 aromaattinen + C02H) 5« 80027 I ^—I—=—^—

Esilr. Ra. toto 1H NMR

5 “*»> IStal (m/e M+) 41 2-naftyyli kiinteä 7,0-8,0 U3H,m; 416 sp. 118- -*-u 119°c aramaattin.+ CO2H) 5.85 (lH,s) 42 3Me-Ph 01jy 7,1-7,5 '10H(m; 380 araraatt. + C02H) 15 5,85 (1H,s) 43 3,4Cl2~Ph öljy 7,1-8,5 (9H,mr 452,454 arcmaatt. + co2H) 456* 5165 (1H,s) 44 4CF3-Ph öljy 7,75 (4H,s) 434 20 7,3 (5H,s) 5.8 (1H,s) 45 3CF3-Ph 01jy 7,0-8,8 (ΙΟΗ,ιη; 452* aromaatt. + C02H) 5.75 (1H,s) 25 46 3MeO-Ph 01jy 9,0-10,0 (1H; 396 br C02H) 7,05-7,5 (8H,m) 6.85 (1H dd;J8,2) 30 5,7 UH.s) 3.8 (3H,s) 47 2F-Ph öljy 8,0-9,4 (1H, 402* br C02H) i 7.75 (lH,m) 35 6,95-7,5 (8H,m) 6,05 (1H,s) 57 80027 3sim. Ra · Muoto NMR Massa- 5 (ppm) spektri (m/e M+) 48 2MeO-Ph öljy 7,8 (lH,dd;J8,2) 396 10 7.2- 7,5 (6H,m) 7.05 (1H,dt; J 1.5,8) 6,9 (lH.dd; 15 J 1.5,8) 6.07 (lH,s) 3,85 (3H,s) 49 4Br-Ph 013Υ 7,5 (4H,m) 462,464* 7.2 (5H,m) 20 5,7 (1H,s) 50 4CN-Ph öljy 8,0-9,2 (1H? 409* br C02H) 7.7 (4H,m) 7.3 (5H,m) 25 5,75 (1H,s) 51 3F-Ph öljy 8,0-9,0 (1H, 384 br C02H) 6;8-7,4 (9H,m) 5.7 (1H,s) 30 52 2CF3-Ph öljy 7,3-8,7 (1H; 452* br C02H) 8,1 (lH;d,J8) 7.2- 7,8 (8H,m) 6.05 (1H,s) 35 58 80027 5 Esin. Ra. Muoto 1h nmr

Massa- (ppm) sjsektri (m/e M+) 10 53 4MeS-Ph öljy 8,3-9,2 (1H, 412 br C02H) 7.5 (d, J8)>

7,35 (s) ( 9H

7,25 (d,J8)J

15 5,7 (1H,s) 2.5 (3H,s) 54 3HO-Ph öljy 6,65-7,5 (9H,m) 382 . 6,0-6,65 (2H,br s) 55 4AcNH-Ph kiinteä 8,9 (lH,br NH) 441* 20 ggOc57" 7>4-7>7 7.1- 7,4 (5H,m) 5.65 (1H,s) 2.1 (3H,s) 25 56 F5_Ph öljy 10,2-10,6 (1H, 456 br C02H) 7.1- 7 j 6 (5H,m) 6.1 (lH,s) 57 3,4-0CH20- öljy 7,2-7,4 (5H,m) 410 30 “Ph 7,1 (1H,br s) 7.05 (1H,dd;J8,2) 6,8 (lH,dd;J8,2) 5,95 (2H,s) 5.65 (1H,s) 35 59 80027

Esin- Ra· Muoto lfl NMR Massa- (ppm) spektri (m/e M+) 58 2,4-Me2Ph öljy 7,55 (lH,d,J8) 394 1Q 7,2-7,4 (5H,m) 7,05 (1H,dd,J8,2) 7,0 (lH,br s) 5,8 (1H,s) 2,4 (3H,s) 15 2,3 (3H,s) 59 3,4-(CH2- 31jy 7,1-7.6 (8H,m) 408 -OCH2)-Ph 5,75 (lH,s) 5,2 (4H,s) 20

Huomautuksia: i) NMR: kaikki protoni-NMR-arvot määritettiin CDCl^: ssa kohdalta 90 MHz paitsi esimerkin 55 arvot, jotka määritettiin dg-asetonissa; signaalit on ilmoitettu taulu- 25 kossa renkaan B protonien ja osan Ra.CH osalta, mutta spektreissä on lisäksi signaaleja kohdilla 1,4-2,8 (9H,m), 4,1-4,3 (2H,m) ja 5,1-5,5 (3H,m) ppm; kytkentä-vakiot (J) on ilmoitettu Hz-arvoina; ii) MS: kaikissa massaspektreissä oli lisäksi tyypil-30 lisiä signaaleja, jotka vastasivat arvoja m/e = M-Ra.CHO; tähdellä (x) merkitys arvot määritettiin kemiallisen ioni-saation avulla käyttämällä ammoniakkia ja vastasivat pikemminkin arvoja m/e =M + NH^ kuin arvoja m/e = M; iso-tooppiarvojen suhteelliset voimakkuudet on ilmoitettu 35 suluissa; 6o 80027 iii) raseeminen (+)-muoto; 2 Π iv) oikealle kiertävä (+)-enantiomeeri; /0^7^ - +88° (c 2,05, MeOH); 2 Π ν) vasemmalle kiertävä (-)-enantiomeeri; /7^(7^ = 5 -92° (c 1,52, MeOH).

Esimerkin 59 aldehydi-lähtöainetta saatiin seuraavasti :

Liuokseen, jossa oli 1,3-dihydro-(5-bentso/c7~ furyyli)-metanolia (1,265 g) kuivassa metyleenikloridis-10 sa (10 ml), lisättiin pyridiniumdikromaattia (3,23 g) yhtenä eränä. Tummaa seosta sekoitettiin 90 minuuttia ja laimennettiin eetterillä (100 ml). Saatu suspensio erotettiin suodattamalla piimään läpi. Jäännös pestiin eetterillä (50 ml) ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutet-15 tiin kuiviin. Jälelle jäänyt öljy puhdistettiin pikakromato-grafioimalla kolonnissa eluoimalla 40-tilavuusprosenttisella etyyliasetaatti/heksaani-seoksella, jolloin saatiin 1,3-dihydro-(5-bentso/c7furyyli)-karboksialdehydiä puoli-kiinteänä massana (0,66 g); 20 NMR: 9,95 (lH,s); 7,7-7,8 (2H,m); 7,3 (lH,d, J-8H) ja 5,1 (4H,s) ppm.

Esimerkit 60-64 Käyttämällä samanlaista menetelmää jota on selostettu esimerkissä 28, mutta lähtemällä sopivista kaavan Ra.CHO 25 mukaisista aldehydeistä, saatiin 30-80 %:n saannoin seuraa-via kaavan Ib mukaisia happoja: (Esimerkki 60): Ra = isopropyyli, Rb = H, bentseeni-rengas B on substituoimaton; öljynä; NMR: 10,0 (lH,br,s), 7,1-7,5 (5H,m), 5,0-5,6 (2H,m), 4,9 (lH,d, J=lHz), 4,5 30 (1H,d, J= 3Hz), 3,8-4,2 (2H,m), 1,3-2,7 (10H,m) ja 1,05 (6H,d, J=8Hz) ppm; m/e: 331 (M+ +H); käyttämällä isobutyr-aldehydiä bentsaldehydin asemesta huoneen lämpötilassa 3 päivän ajan.

(Esimerkki 61): Ra =pentyyli, Rb = H, bentseeniren-35 gas B on substituoimaton; öljynä; NMR: 7,2-7,4 (5H,m), Λ1 80027 61 5.2- 5,5 (2H,m), 4,9 (lH,d, J=2Hz), 4,7 (lH,t, J=3Hz), 3.7- 4,2 (2H,m>. ja 0,7-2,6 (20H,m) ppm; m/e: 359 (M+ +H) ; käyttämällä heksanaalia bentsaldehydin asemesta.

(Esimerkki 62): Ra = oktyyli, Rb = H, bentseeni-5 rengas B on substituoimaton; öljynä; NMR: 7,1-7,4 (5H,m), 5,1-5,5 (2H,m), 4,9 (lH,d, J=lHz), 4,75 (lH,t, J=3Hz), 3.7- 4,2 (2H,m), 1,05-2,6 (23H,m), ja 0,85 (3H,br,t) ppm; m/e: 403 (M+ +H); lähtemällä 1-nonaalista bentsaldehydin asemesta.

10 (Esimerkki 63): Ra = 2-kloorifenyyli, Rb = H, bents- eenirengas B on 2-fluorifenyyli; öljynä; NMR: 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H,m), 5,1-5,5 (3H,m), 6,05 (lH,s), 7,22 (7H,m) ja 7,82 (lH,m) ppm; lähtemällä 2-klooribentsaldehydistä ja 5(Z)-7-/5,2-dimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-1,3-dioksan-cis-15 5-yyli/heptenoyylihaposta.

(Esimerkki 64): Ra = 2-metyylifenyyli, Rb = H, bents-eenirengas B on 2-metoksifenyyli; öljynä; NMR: 1,4-2,8 (9H,m), 2,44 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,0-4,3 (2H,m), 5,1-5,5 (3H,m), 5,87 (lH,s) ja 7,28 (8H,m) ppm; lähtemällä 2-metyylibents-20 aldehydistä ja 5(Z)-7-/2,2-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)- 1.3- dioksan-cis-5-yyli7heptenoyylihaposta.

Esimerkki 65 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selos-tettu esimerkissä 4, saatiin 5(Z)-7-/2,2-dietyyli-4-(2-25 fluorifenyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli7heptenoyylihappoa; NMR: 0,7-1,2 (6H,m), 1,3-2,6 (13H,m), 3,7-4,3 (2H,m), 5,1- 5,5 (3H,m), 7,11 (3H,m) ja 7,52 (lH,m) ppm; öljynä 54 %:n saannoin lähtemällä /5,2-dietyyli-4-(2-fluorifenyyli)- 1.3- dioksan-cis-5-yyl/7asetaldehydistä, jota itseään saa-30 tiin 64 %:n saannoin öljynä IR-absorption ollessa 1720 cm hapettamalla (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-dietyyli-4-(2-fluorifenyyli) -1, 3-dioksaania. Jälkimmäisellä yhdisteellä osoittautui olevan merkittävät NMR-aromaattiset protonisignaalit kohdilla 7,15 (3H,m) ja 7,58 (lH,m) ppm ja sitä saatiin 23 %:n 35 saannoin erytro-2-allyyli-l-(2-fluorifenyyli)-1,3-propaani- 62 8 0 0 2 7 diolista käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu vastaavan lähtöaineen osalta esimerkissä 4, mutta lähtemällä (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-dietyyli-4-(2-fluorifenyyli)-1,3-dioksaanista.

5 Esimerkki 66

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta lähtemällä /2,2-bis(trifluorimetyyli)-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis- 5-yyli7asetaldehydistä, saatiin 5(Z)-Ί-/2 ,2-bis(tri-fluorimetyyli)-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli7-hepteno-10 yylihappoa värittömänä öljynä 65 %:n saannoin; NMR: 1,3-2,6 (9H,m), 4,0-4,5 (2H,m), 4,9-5,6 (3H,m) ja 7,1-7,5 (5H,m) ppm; m/e: 426 (M+).

Lähtöainetta saatiin seuraavasti: a) Liuos, jossa oli p-tolueenisulfonyylikloridia 15 (15,8 g) metyleenikloridissa (50 ml), lisättiin tunnin ku luessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli raakaa erytro-2-allyyli-l-fenyyli-1,3-propaanidiolia (15,4 g) metyleenikloridissa (150 ml), jossa oli trietyyliamiinia (12,0 ml) ja jota pidettiin 4°C:ssa. Seosta sekoitettiin edelleen 20 tunnin ajan 4°C:ssa ja sitten 64 tuntia huoneen lämpötilassa ennen kuin laimennettiin eetterillä (500 ml). Saatu seos pestiin peräkkäin vedellä (100 ml), 5-prosenttisella (paino/-tilavuus) natriumvetykarbonaatin liuoksella (100 ml), vedellä (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml), 25 sitten kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografioitiin kolonnissa eluoimalla 10-tilavuusprosenttisella etyyliasetaatti/heksaaniseoksella, ja saatiin 3-(erytro-2-allyyli-l-fenyyli-l,3-propaanidioli)-p-tolueenisulfonaatti-esteriä (X) värittömänä öljynä 69 %:n 30 saannoin; NMR: 1,8-2,3 (4H,m), 2,4 (3H,s), 3,7-4,2 (2H,m), 4,7-5,0 (3H,m), 5,35-5,8 (lH,m), 7,2-7,4 (7H,m) ja 7,75 (2H, d, J = 8Hz) ppm.

b) Liuos, jossa oli esteriä (X) (3,46 g) kuivassa eet- 35 terissä (10 ml), jossa oli vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa 63 80027 (5 mg), lisättiin 10 minuutin kuluessa sekoitettuun -70°C: ssa olevaan heksafluoriasetonin liuokseen (valmistettu 3,0 ml:sta seskvihydraattia). Seosta sekoitettiin 2 1/2 tuntia -70°C:ssa ja sitten sen annettiin lämmetä huoneen 5 lämpötilaan sekoittamalla 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jälelle jäänyt öljy liuotettiin kuivaan eetteriin (50 ml) ja annoksittain lisättiin natriumhydridiä (0,36 g). Sekoitettua seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan, jäähdytettiin, ja käsiteltiin etanolin (2 ml) ja eetterin (50 ml) 10 kanssa. Tämä seos pestiin vedellä (4 x 15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jälelle jääneestä öljystä saatiin kromatografioimalla kolonnissa, eluoimalla 1,5-tilavuusprosenttisella etyyliasetaatti/heksaani-seoksella, (4,5-cis)-5-allyyli-2,2-bis(trifluorimetyyli)-4-fenyyli-15 1,3-dioksaania (Y) kiteisenä kiinteänä aineena (61 %); sp. 34-35°C.

NMR: 1,6-2,5 (3H,m), 4,1-4,5 (2H,m), 4,8-5,7 (4H,m) ja 7,1-7,4 (5H,m) ppm; m/e: 340 (M+).

c) Otsonia johdettiin liuoksen läpi, jossa oli di-20 oksaania (Y) (1,70 g) etyyliasetaatissa (100 ml) -78°C:ssa, kunnes oli kehittynyt pysyvät sininen väri. Sitten liuos huuhdeltiin argonilla värittömäksi. Sitten lisättiin liuos, jossa oli trifenyylifosfiinia (1,97 g) etyyliasetaatissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan -78°C:ssa ja 25 sitten yön ajan 4°C:ssa. Tämä seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa, eluoimalla 15-tilavuusprosenttisella etyyliasetaatti/heksaani-seoksella, jolloin saatiin £λ,2-bis(trifluorimetyyli)- 4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli^asetaldehydiä kiteisenä 30 kiinteänä aineena, sp. 52,5-53,5°C 93 %:n saannoin; NMR: 2,15-3,1 (3H,m), 4,0-4,7 (2H,m), 5,55 (lH,br,s), 7,15-7,55 (5H,m) ja 9,55 (lH,s) ppm; 342 (M+).

Esimerkit 67-68

Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 66 35 valmistettiin: 5(Z)-7-(^2,4,5 -cis7~2-trifluorimetyyli-4-fenyyli- 64 8 0 0 2 7 1,3-dioksan-5-yyli)-heptenoyylihappoa (esimerkki 67) kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 87,5-88,5°C, 76 %:n saannoin; NMR: 1,2-2,7 (9H,m), 3,8-4,3 (2H,m), 4,95-5,6 (4H,m), 5 7,1-7,4 (5H,m) ja 9,25 (lH,br,s) ppm; m/e: 357 (M+-H); ja 5(Z)-7-(/2,4-trans-4,5-cis7-2-trifluorimetyyli-4-fenyyli-1,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa (esimerkki 68) kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 62-64°C, 96 %:n saannoin; NMR: 1,5-2,6 (9H,m), 3,85-4,5 (2H,m), 5,05-5,6 10 (4H,m), 7,1-7,5 (5H,m) ja 9,85 (1H, br, s) ppm; m/e: 358 (M+) .

Saatiin seuraavia väliyhdisteitä: i) /.2,4,5-cis7-2-trif luorimetyyli-4-fenyyli-l, 3-di-oksan-5-yyli)asetaldehydiä öljynä 96 %:n saannoin; NMR: 15 2,15-3,2 (3H,m), 4,0-4,2 (2H,m), 5,0-5,2 (2H,m), 7,15- 7,5 (5H,m) ja 9,6 (lH,s) ppm; m/e: 274 (M+); ja ii) (^2,4-trans-4,5-cis7“2-trifluorimetyyli-4-fenyyli-1,3-dioksan-5-yyli)asetaldehydiä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 62-63°C 92 %:n saannoin; NMR: 2,2-3,05 20 (3H,m), 3,8-4,65 (2H,m), 5,1-5,55 (2H,m), 7,15-7,5 (5H,m) ja 9,6 (1H,s) ppm.

Näitä aldehydejä saatiin hapettamalla vastaavia 5-allyyli-l,3-dioksaaneja esimerkissä 66 selostetulla tavalla. Näitä dioksaaneja saatiin yhdessä korvaamalla esimerkin 25 66 menetelmässä (b) heksafluoriasetoni trifluoriasetalde- hydillä, minkä jälkeen seurasi kromatograafinen erotus piidioksidilla käyttämällä eluenttina 2-tilavuusprosenttista etyyliasetaatti/heksaani-seosta, minkä tuloksena saatiin eristetyksi: 30 iii) /2,4,5-cis/r-5-allyyli-2-trif luorimetyyli-4-f enyy- li-1,3-dioksaania 49 %:n saannoin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 60-61°C; NMR: 1,6-1,95 (2H,m), 2,1-2,6 (lH,m), 3,9-4,4 (2H,m), 4,8-5,15 (4H,m), 5,3-5,8 (lH,m) ja 7,2-7,4 (5H,m) ppm; 35 m/e: 272 (M+); ja iv) /2,4-trans-4,5-cis7-5-allyyli-2-trifluorimetyyli- 65 80027 4-fenyyli-l,3-dioksaania 15 %:n saannoin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 78-79°C; NMR: 1,65-2,45 (3H,m), 3,9-4,5 (2H,m), 4,8-5,8 (5H,m) ja 7,25-7,45 (5H,m) ppm; m/e: 272 (M+).

5 Esimerkki 69

Liuokseen, jossa oli metyyli-5(Z)-7-(/2,4,5-cis7-2-kloorimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)hepteno-aattia (300 mg) metanolissa (10 ml), lisättiin kalium-hydroksidin vesiliuosta (2-mol, 2,6 ml). Seosta sekoi-10 tettiin 4 1/2 tuntia ja laimennettiin vedellä (50 ml), sitten uutettiin eetterillä (2 x 20 ml) ja uutteet hävitettiin. Vesikerros tehtiin happameksi pH-arvoon 5 (2-mol. suolahapolla) ja uutettiin eetterillä (3 x 20 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-15 tiin öljyä, joka kromatografioitiin kolonnissa eluoimalla seoksella tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo (ti 1.suhde 85:12:2) ja saatiin 5 (Z)-7-(/2,4,5-cis7-2-kloorimetyyli- 4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa 92 %:n saannoin kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 58-61°C; 20 NMR: 1,4-2,7 (9H,m), 3,65 (2H,d, J=4 Hz), 3,85-4,3 (2H,m), 4,85-4,85-5,55 (4H,m), 7,2-7,4 (5H,m) ja 8,4 (lR,br,s) ppm.

Esimerkki 70

Liuosta,jossa oli metyyli-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonenoaattia (584 mg), p-tolueeni-25 sulfonihappoa (10 mg) ja 2-kloori-l,1-dimetoksietaania (2 ml), lämmitettiin 100°C:ssa 18 tuntia. Jäähtynyt reaktio-seos laimennettiin eetterillä (80 ml) ja pestiin peräkkäin 5 paino-%:lla natriumvetykarbonaatti-liuoksella (2 x 10 ml), vedellä 3 x 10 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella 30 (1 x 10 ml), sitten kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kui viin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografioitiin kolonnissa käyttämällä eluenttina 2-tilavuusprosenttista etyyli-asetaatti/tolueeni-seosta, ja saatiin metyyli-5(Z)-7-/2,4,5-cis7-2-kloorimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)hepteno-35 aattia värittömänä öljynä 52 %:n saannoin; NMR: 1,4-2,65 66 80027 (9H,m), 3,6-3,8 (5H,m), 3,8-4,25 (2H,m), 4,85-5,55 (4H,m) a 7,2-7,45 (5H,m) ppm; m/e: 351 (M+-H).

Lähtöainetta saatiin seuraavasti:

Diatsometaanin eetteriliuosta lisättiin liuokseen, 5 jossa oli 5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonenoyylihappoa (3,99 g) kuivassa eetterissä (50 ml) 4°C:ssa, kunnes seoksen keltainen väri säilyi.

Sitten lisättiin muutama pisara etikkahappoa kunnes kuohuminen lakkasi. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 10 öljyä, josta kromatografioimalla kolonnissa käyttämällä eluenttina tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahapposeosta tilavuussuhteessa 70:30:2, saatiin metyyli-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonenoaattia värittömänä öljynä 81 %:n saannoin; 15 NMR: 1,4-2,4 (9H,m), 2,6-3,1 (2H, br,s), 3,55-3,8 (5H,m), 4,9-5,55 (3H,m) ja 7,15-7,45 (5H,m) ppm.

Esimerkit 71-74 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 69, hydrolysoimalla vastaavia metyyliesterei-20 tä saatiin seuraavia yhdisteitä: (Esimerkki 71): 5(Z)-7-(^2,4,5-cis7-2-(2-kloorietyyli)- 4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 54-54,5°C 92 %:n saannoin; NMR: 1,4-2,6 (HH,m), 3,75 (2H,t, J=7Hz) , 3,8-4,2 (2H,m) , 4,9-25 5,55 (4H,m), 7,2-7,4 (5H,m) ja 9,8 (lH,br,s) ppm.

(Esimerkki 72): 5 (Z) -7-(4 '-fenyyli-^-metyylisyklo-heksaanispiro-2'-1,3-dioksan7~cis-5'-yyli)heptenoyylihap-poa (isomeeri A ) värittömänä öljynä 81 %:n saannoin; NMR: 0,7-7,5 (21H,m), 3,6-4,2 (2H,m), 4,9-5,6 (3H,m) ja 7,Ι-ΙΟ 7,5 (5H,m) ppm; m/e: 372 (M+); ja (Esimerkki 73 ) : 5 (Z)-7- (4 '-fenyyli-^-metyy lisyklo-heksaanispiro-2'-1,3-dioksan7-cis-5’-yyli)heptenoyylihappoa (isomeeri Bx) värittömänä öljynä 53 %:n saannoin; NMR: 0,7-2,9 (2lH,m), 3,6-4,4 (2H,m), 5,0-5,5 (3H,m) ja 35 7,1-7,5 (5H,m) ppm; m/e: 372 (M+); 67 8 0 0 2 7 £x) Isomeerejä A ja B saatiin, vastaavasti, hydrolysoimalla metyyli-5 (Z) -7- (4 ' -fenyyli—4-metyylisykloheksaani-spiro-2'-1,3-dioksan7-cis-5'-yyli)-heptenoaatin polaarit-tomampia ja polaarisempia isomeerejä, todettuna TLC-ana-5 lyysin avulla 10-tilavuusprosenttisessa etyyliasetaatti/-heksaaniseoksessaj.

(Esimerkki 74 ) : 5 (Z) -7- (/2,4,5-cis/f-2-vinyyli-4-fenyyli-1,3-dioksan-5-yyli)heptenoyylihappoa kiinteänä aineena, sp. 40-43°C, 80 %:n saannoin; 10 NMR: 1,4-2,7 (9H,m), 3,8-4,3 (2H,m), 5,05 (lH,d, J=3Hz), 5,1-5,55 (4H,m), 5,6-5,7 (lH,m), 5,8-6,3 (lH,m), 7,2-6,3 (lH,m), 7,2-7,4 (5H,m) ja 7,7 (lH,br,s) ppm; m/e: 316 (M+).

Esimerkit 75-77 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selos-15 tettu esimerkissä 70, metyyli-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonenoaatista saatiin seuraavia estereitä: (Esimerkki 75): Metyyli-5(Z)-7-(/2,4,5-cis7~2-(2-kloo-rietyyli)-4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)heptenoaattia värit-20 tömänä öljynä 63 %:n saannoin; NMR: 1,4-2,6 (llH,m), 3,55- 4,3 (7H,m), 4,85-5,5 (4H,m) ja 7,15-7,45 (5H,m)ppm; korvaamalla 2-kloori-l,1-dimetoksietaani 3-kloori-l,1-dimetoksi-propaanilla, suorittamalla reaktio huoneen lämpötilassa 16 tunnin aikana, ja puuhdistamalla kromatografroimalla kolon-25 nissa piidioksidilla käyttämällä eluenttina 10-tilavuus-prosenttista etyyliasetaatti/heksaaniseosta.

(Esimerkki 76): Metyyli-5(Z)-7-(4'-fenyyli-^4-metyy-lisykloheksaanispiro-2’-1,3-dioksan7~cis-5’-yyli)heptenoaattia (polaarittomampaa isomeeriä TLC:ssä: Si02» 10-tilav.-% 30 etyyliasetaatti/heksaani-seos) värittömänä öljynä 38 %:n saannoin; NMR: 0,9 (3H,d), 1,0-2,7 (18H,m), 3,6 (3H,s), 3,8 (lH,m), 4,05 (lH,m), 5,1-5,4 (3H,m) ja 7,1-7,4 (5H,m) ppm, (Esimerkki 77): Metyyli-5(Z)-7-(41-fenyyli-^4-metyy-35 lisykloheksaanispiro-21-1,3-dioksan/-cis-5'-yyli)hepteno- 68 80027 aattia (polaarisempaa isomeeriä TLC:ssä: Si02, 10-til.-% etyyliasetaatti/heksaaniseos) värittömänä öljynä 28 %:n saannoin; NMR: 0,9 (3H,d), 1,0-2,7 (18H,m), 3,6 (3H,s), 3,7 (lH,d), 4,2 (lH,d), 5,15 (lH,d), 5,2 (lH,m), 5,3 5 (lH,m) ja 7,2-7,4 (5H,m) ppm.

hummankin esimerkin 76 ja 77 yhdisteitä saatiin samassa reaktiossa korvaamalla 2-kloori-l,1-dimetoksi-etaani 4-metyylisykloheksanonilla (0,27 ml) ja trimetyyli-ortoformiaatilla (0,29 ml), suorittamalla reaktio huoneen 10 lämpötilassa 2 tunnin aikana, ja puhdistamalla raakatuote kromatografioimalla kolonnissa käyttämällä eluenttina 10 tilavuusprosenttista etyyliasetaatti/heksaaniseosta/.

Esimerkki 78

Liuosta, jossa oli 5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksi-15 metyyli-9-fenyylinonenoaattia (222 mg), p-tolueenisulfoni-happoa (5 mg) ja 3,3-dimetoksi-l-propeenia (0,2 ml) toluee-nissa (1 ml), sekoitettiin 3 tuntia. Lisättiin vettä (20 ml) ja seos uutettiin eetterillä (3 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin vedellä (2 x 10 ml) ja kyl-20 lästetyllä suolaliuoksella (1 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, josta kromatograf ioimalla kolonnissa, käyttämällä 20-tilavuusprosenttis-ta etyyliasetaatti/heksaaniseosta eluenttina, saatiin metyy-li-5(Z)-7-{/2,4,5-cis7-2-vinyylifenyyli-l,3-dioksan-5-yyli)-25 heptenoaattia värittömänä öljynä 48 %:n saannoin, TLC-ana-lyysin perusteella pääasiallisesti puhtaana.

Esimerkki 79

Liuosta, jossa oli 5 (Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksi-metyyli-9-(2-metyylifenyyli)nonenoyylihappoa (2,75 g) ja 30 jauhemaista kaliumhydroksidia (4,19 g) dimetyylisulfoksidissa (23 ml), käsiteltiin dibromimetaanin (3,26 g) kanssa sekoittaen argonin suojaamana. Sekoittamista jatkettiin yön ajan. Seos kaadettiin sitten jää-yeteen (70 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 5 (2-mol.suolahapolla), ja uutettiin etyyliase-35 taatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja 69 80027 haihdutettiin öljyksi (2,8 g), joka puhdistettiin kroma-tografioimalla kolonnissa käyttämällä tolueeni/etyyli-asetaatti/etikkahappo-seosta tilavuussuhteessa 80:20:2, jolloin saatiin 5(Z)-(4-/2-metyylifenyyli/-l,3-dioksan-5 cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (1,0 g) öljynä, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan, jolloin saatiin kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 83-86°C; NMR: 7,1-7,5 (4H,m), 4,9- 5,4 (5H,m), 3,8-4,1 (2H,m), 1,5-2,65 (9H,m) ja 2,25 (3H,s) ppm.

10 Esimerkki 80

Liuosta, jossa oli natriumetylaattia (natrium-metallista, 0,095 g) etanolissa (20 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis- 5-yyli)heptenoyylihappoa (0,12 g) etanolissa (20 ml) ja 15 seosta sekoitettiin 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljellejäi valkeata jauhetta, josta kiteyttämällä dikloorimetaani/heksaani-seoksesta saatiin natrium-5(Z)- 7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteno-aattia valkeina kiteinä, sp. 160-169°C (hajoten); mikro-20 analyysi antoi: C, 66,1 %,; H, 7,5 %; laskettu (ci9H25°4Na + 1/4 H20): C, 66,2 %; H, 7,4 %.

Esimerkit 81-87

Liuosta, jossa oli 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (318 mg), 4-dimetyy-25 liaminopyridiiniä (122 mg) ja metaanisulfoniamidia (95 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli disykloheksyylikarbodi-imidiä (206 mg) dikloorimetaanissa (2 ml). Seosta sekoitettiin yön ajan, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jälelle jää-30 nyt öljy jaettiin kyllästettyyn natriumkarbonaatin vesi-liuokseen (50 ml) ja eetteriin (50 ml) liukeneviin osiin ja vesifaasi pestiin lisätyllä eetterillä (2 x 25 ml). Vesi-faasi tehtiin happameksi suolahapolla (2-mol.) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pes-35 tiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSC>4) 70 80027 ja haihdutettiin öljyksi, josta kroraatografioimalla kolonnissa, eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo-seoksella (tilavuussuhde 80:20:2) saatiin N-metaanisulfo-nyyli-5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-5 yyli)hepteeniamidia värittömänä öljynä (100 mg); NMR: 1,2- 2,5 (9H,m), 1,55 (6H,s), 3,25 (3H,s), 3,7-4,5 (2H,m), 5,1-5,5 (3H,m), 7,1-7,4 (5H, br,s) ja 8,4 (lH,br,s) ppm.

Käyttämällä samanlaista menetelmää lähtemällä sopivasta kaavan Ib mukaisesta heptenoyylihaposta voidaan saada 10 seuraavia N-alkaanisulfonyyli-hepteeniamideja: (Esimerkki 82): N-metaanisulfonyyli-5(Z)-7-(4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteeniamidia kiinteänä aineena, sp. 85-87°C 71 %:n saannoin; NMR: 1,2-2,5 (9H,m), 3,25 (3H,s), 3,7-4,3 (2H,m), 4,8-5,5 (5H,m), 7,1-7,4 (5H,br,s) ja 8,4 15 (lH,br,s) ppm; m/e: 368 (M+ +H).

(Esimerkki 83): N-metaanisulfonyyli-5(Z)-7-(2,2-di-etyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteeniamidia öljynä 70 %:n saannoin; NMR: 0,7-1,3 (6H,m), 1,2-2,5 (13H,m), 3,25 (3H,s), 3,7-4,3 (2H,m), 5,1-5,5 (3H,m), 7,1-7,4 (5H,br,s) 20 ja 8,5 (1H, br,s) ppm; m/e: 424 (M+ +H).

(Esimerkki 84): N-etaanisulfonyyli-5(Z)-7-/4-(2 — fluo-rifenyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli7hepteeni-amidia öljynä 77 %:n saannoin; NMR: 1,35 (3H,t), 2,15 (15H,m), 3,45 (2H,q), 4,03 (2H,m), 5,34 (3H,m), 7,12 (4H,m) ja 7,50 25 (lH,m) ppm; m/e: 428 (M+ +H).

(Esimerkki 85): N-etaanisulfonyyli-5-(Z)-7-/4-(2-etyy-lifenyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli7hepteeni-amidia öljynä 74 %:n saannoin; NMR: 1,32 (6H,m), 1,64 (8H,m), 2,33 (9H,m), 3,46 (2H,q), 4,07 (2H,m), 5,30 (3H,m), 7,23 30 (4H,m) ja 7,50 (lH,m) ppm; m/e: 438 (M+ +H).

(Esimerkki 86): N-metaanisulfonyyli-5(Z)-7-/4-etyyli-fenyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli7-hepteeni-amidia öljynä 81 %:n saannoin; NMR: 1,13 (3H,t), 2,05 (17H,m), 3,16 (1H,s), 3,83 (2H,m), 5,15 (3H,m), 7,1 (4H,m) ja 7,37 35 (lH,m) ppm; m/e: 424 (M+ +H).

7i 80027 (Esimerkki 87): N-(1-metyylietaanisulfonyyli)-5(Z) -/4-(2-etyylifenyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli/hepteeniamidia öljynä 73 %:n saannoin; NMR: 1,4 (15H,m), 2,27 (llH,m), 3,83 (3H,m), 5,18 5 (3H,m), 7,10 (4H,m) ja 7,46 (lH,m) ppm; m/e: 452 (M+ +H).

Esimerkki 88

Liuosta, jossa oli erytro-9-hydroksi-8-hydroksime-tyyli-9-fenyylinonanoyylihappoa (250 mg), 2,2-dimetoksi-propaania (93 mg) ja p-tolueenisulfonihappoa (3 mg) kuivas-10 sa THF:ssa (10 ml), sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten sen annettiin olla paikoillaan yön ajan. Lisättiin tri-etyyliamiinia (2 pisaraa) ja seos jaettiin eetteriin (50 ml) ja veteen 50 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin 15 (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla kolonnissa, eluoiraalla seoksella tolu-eeni/etyyliasetaatti/etikkahappo, til.suhde 80:20:2, saatiin 7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-heptanoyylihappoa (180 mg) värittömänä öljynä; 20 NMR: 1,55 (6H,d), 0,9-2,4 (13H,m), 3,7-4,3 (2H,m), 5,15 (lH,br,s) ja 7,3 (5H,br,s) ppm.

Lähtöainetta saatiin seuraavasti:

Hydraamalla liuosta, jossa oli 5(Z)-erytro-9-hydr-oksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonenoyylihappoa (320 mg) 25 etyyliasetaatissa (20 ml), käyttämällä Adam's katalyyttiä (30 mg), 2 tuntia ilmakehän paineessa, suodattamalla sen jälkeen ja haihduttamalla kuiviin saatiin erytro-9-hydrok-si-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonanoyylihappoa (317 mg) öljynä, joka oli pääasiallisesti puhdasta TLC-analyysin 30 perusteella ja sitä käytettiin karakterisoimatta.

Esimerkki 89

Osa (2,1 ml) 0,5-molaarista natriumtioetylaatin N,N-dimetyyliformamidi-liuosta lisättiin typen suojaamana 5(Z)-7-/2,2-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-1,3-dioksan-35 cis-5-yyli7heptenoyylihapon (104 mg) joukkoon. Seosta läm- 72 80027 niitettiin kiehuttaen 1,1 tuntia ja sitten laimennettiin jäävedellä kokonaistilavuudeltaan 25 ml:ksi. Vesiseos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 15 ml). Uutteet pestiin kylläste-5 tyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa piidioksidilla (12 g) eluoimalla seoksella to-lueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo, til.suhde 80:20:2, jolloin saatiin 5(Z)-7-/2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksifenyyli)-10 1,3-dioksan-cis-5-yyli7heptenoyylihappoa öljynä (25 mg); NMR: 1,50 (6H,s), 2,22 (9H,m), 3,97 (2H,m), 5,31 (3H,m), 6,98 (4H,m) ja 8,38 (2H,s) ppm.

Esimerkki 90

Kalium-t-butylaattia (7,4 g) lisättiin sekoitettuun 15 seokseen, jossa oli (4-karboksibutyyli)trifenyylifosfonium-bromidia (4,7 g) ja THF:a (170 ml) 0-5°C:ssa typen suojaamana. Tämä seos lisättiin tiputtamalla 10 minuutin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli (2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydiä (3,1 g) THF:ssa (50 ml) 20 0-5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia, kaadettiin jäihin (400 g) ja liuotin haihdutettiin pois. Vesipitoinen jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla piimään läpi. Suodos jäähdytettiin 0°C:seen ja tehtiin happameksi pH-arvoon 4 lisäämällä kyllästettyä 25 natriumvetytartraatin liuosta (160 ml). Saatu emulsio uutettiin eetterin ja pentaanin seoksella (til.suhde 1:1).

yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla käyt-30 tämällä eluenttina heksaanin ja eetterin seosta, til.suhde 3:1, jolloin saatiin 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-di-oksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa öljyisenä kiinteänä aineena (2,6 g) sp. 79-85°C, joka kiteytettiin heksaanista (3 kertaa), jolloin saatiin ainetta, jonka sp. oli 86-86,5°C? 73 8 0 0 2 7 ^H-NMR: 1,55 (6H,s), 1,4-2,7 (9H,m), 3,80 (lH,dd), 4,15 (lH,br,d), 5,0-5,5 (3H,m), 7,30 (5H,s) ja 11,0 (lH,br,s) ppm; ja 13C-NMR (CDC13, 22,5 MHz) : 19,02 (aksiaalinen CH3) , 21,67 (C7x), cis), 24,49 (C3X), 26,28 (C4X, cis), 29,64 (ekvato-5 riaalinen CH^), 33,37 (C2X), 39,66 (dioksaani-C5), 62,52 (dioksaani-C6), 73,08 (dioksaani-C4), 76,93 (CDC1 ), 98,98 (dioksaani-C2), 125,31 (fenyyli-C2), 126,72 (fenyyli-C4), 127,96 (fenyyli-C3), 128,99 (C6X), 130,18 (C5X), 140,80 (fenyyli-Cl) ja 179,05 (Clx, COgH) ppm (TMS:n suhteen).

10 /x viittaa heptenoyylihappo-hiiliatomeihin7; so. pääasiallisesti vapaa 5(E)-isomeeristä.

Lähtö-aldehydiä saatiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli osmiumtetroksidia (47 mg) vedessä (6,0 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4,5-15 cis)-5-allyyli-4-fenyyli-l,3-dioksaania (3,6 g) THF:ssa (160 ml). Liuoksen muututtua ruskeaksi (5 minuutin kuluttua) sitä käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli natriumperjodaattia (13,7 g) vedessä (90 ml). Seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia ja kiinteä 20 aine poistettiin suodattamalla. Suodatinkakku pestiin ensin THF:lla (15 ml) ja sitten heksaanilla (200 ml). Suodoksen ve-sifaasi pestiin heksaanilla ja heksaani-pesunesteet yhdistettiin suodoksen orgaanisen faasin kanssa. Saatu liuos konsentroitiin vakuumissa pienitilavuiseksi ja jäljelle 25 jäänyt aine laimennettiin lisätyllä heksaanilla. Saatu liuos pestiin 10-prosenttisella (paino/tilavuus) natriumsulfidi-liuoksella, sitten kyllästetyllä suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin.

Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografioimalla 30 kolonnissa käyttämällä eluenttina heksaanin ja eetterin seosta (til.suhde 1:1). Näin saatiin (2,2-dimetyyli-4-fenyy-li-1,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydiä kiinteänä aineena, sp. 69-70°C (heksaanista uudelleen kiteyttämisen jälkeen); NMR: 1,56 (6H,s), 2,09-2,45 (2H,m), 2,87 (lH,m), 3,80 (lH,dd), 35 4,33 (lH,dt), 5,24 (lH,d), 7,33 (5H,s) ja 9,59 (lH,s) ppm.

74 80027

Esimerkit 91-92 Käyttämällä samanlaista menetelmää jota on selostettu esimerkissä 90, mutta lähtemällä (+)-(2,2-dimetyyli- 4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-asetaldehydistä, saatiin 5 (+)~5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)- heptenoyylihappoa (esimerkki 91) siirappina 62 %:n saan-noin, +99,5° (c, 4,00, MeOH) , jonka NMR-spektri oli identtinen spektrin kanssa, jota on selostettu esimerkin 90 raseemisen muodon osalta, ja jossa oli suunnilleen 4 % 10 5(E)-isomeeriä ^C-NMR-spektroskooppisen määrityksen pe rusteella.

Samalla tavalla saatiin (-)-5(Z)-7-(2,2-dimetyyli- 4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (esimerkki 92) siirappina 65 %:n saannoin, /jo(7^ -101° (c, 4,24, 15 MeOH), jonka NMR-spektri oli identtinen esimerkin 90 raseemisen muodon osalta selostetun spektrin kanssa, ja jossa oli noin 5 % 5(E)-isomeeriä "^C-NMR-spektroskooppisen määrityksen perusteella, lähtemällä (-)-(2,2-dimetyyli-4-fenyy-li-1,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydistä.

20 Lähtöaineina käytettyjä aldehydi-enantiomeereja saatiin seuraavasti: i) Liuosta, jossa oli uudelleen kiteytettyä (+) -(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)astealde-hydiä (14,0 g, sp. 69-70°C) ja (-)-efedriiniä (9,9 g) 25 bentseenissä (200 ml), lämmitettiin kiehuttaen 2,5 tuntia käyttämällä Dean-Stark-laitetta veden poistamiseksi aseo-trooppisena seoksena. Sitten liuos haihdutettiin kuiviin ja jälelle jäänyttä öljyä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin 30 uudelleen heksaanista ja petrolieetteristä (kp. 30-40°C), jolloin saatiin (-)-</2,4,5-cis7-3,4-dimetyyli-2-/^(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)metyyli7-5-fenyylioksatsolidiinia (A) kiteisenä kiinteänä aineena (5,9 g), sp. 104-105°C, -46° (c, 4,23, asetoni); 35 mikroanalyysi, saatu: C, 75,5; H, 8,3; N, 3,7 %; C24H3iN03 75 80027 edellyttää: C, 75,5; H, 8,2; N, 3,7 %; m/e: 382 (M+ +H) .

ii) Liuos, jossa oli kuivaa (+)-viinihappoa (2,98 g) asetonissa (299 ml), jossa oli til.-% vettä, lisättiin liuokseen, jossa oli (-)-enantiomeeria (A, edellä) (7,6 g) 5 asetonissa (50 ml). Seosta sekoitettiin 18 tuntia ja efed-riini-tartraatti-sakka erotettiin suodattamalla. Jäännös pestiin asetonilla ja yhdistetyt pesunesteet ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin eetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Eetterifaasi kuivattiin (Na2S04) ja 10 haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy puhdistettiin kromato-grafioimalla kolonnissa käyttämällä eluenttina heksaani-eetteri-seosta, til.suhde 3:1. Näin saatiin (-)-(2,2-di-metyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-asetaldehydiä siirappina (4,3 g), £o(7^ -58° (c, 4,20, MeOH) , jonka NMR-15 spektri oli identtinen spektrin kanssa, jota on selostettu esimerkin 95 raseemisen aldehydin osalta.

iii) Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin edellä kohdassa (i), mutta käyttämällä (+)-efedriiniä ja lähtemällä 12,9 grammasta raseemista aldehydiä, saatiin (+)-20 /2,4,5-cis7_3,4-dimetyyli-2-/l(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l, 3- dioksan-cis-5-yyli)metyyli7~5-fenyylioksatsolidiinia (B) kiteisenä kiinteänä aineena (4,5 g), sp. 104-105°C, /o(7^ = +46° (c, 4,02, asetoni); mikroanalyysi, saatu: C, 75,9; H, 8,0; N, 3,8 %; C24H31NC>3 edellyttää: C, 75,5; H, 8,2; 25 N, 3,7 %; m/e: 382 (M+ +H).

iv) Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin kohdassa (ii) edellä, mutta käyttämällä (+)-viinihappoa ja (+)-enantiomeeria (B, edellä) (7,9 g), saatiin (+)-(2,2-dimetyyli- 4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydiä siirappina 30 (4,4 g), /0/^°= +57° (c, 4,20, MeOH), jonka NMR-spektri oli identtinen spektrin kanssa, jota on selostettu esimerkin 90 raseemisen aldehydin osalta.

Esimerkit 93-94

Liuos, jossa oli (+)-5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-35 1,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (6,0 g, sp. 84- 76 80027 84,5°C) ja (-)-O^-metyylibentsyyliamiinia (1,14 g) eetterissä (100 ml), siemennettiin suolan X (katso alla) kiteillä. Erottuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja emäliuos (A) pantiin talteen.

5 Kiteet, +45° (c, 3,08, MeOH) kiteytettiin uudelleen liuottamalla minimitilavuuteen kiehuvaa metanolia, minkä jälkeen lisättiin eetteriä (30 ml)/g kiteitä). Neljän uusintakiteytyksen jälkeen saatiin puhdasta suolaa X neulasina (B) (1,6 g), joiden vakiona pysyvä ominaiskiertokyky 10 oli /ö/7D +68,8° (c, 3,14, MeOH) ja sp. 123-128°C. Uusinta- kiteytysten emäliuoksista saatiin lisäeriä suolaa X (puhtau-den vaihdellessa välillä £o(J^ +44- + 68°) ja emäliuoksia (C) .

Yhdistetyt emäliuokset (A) ja (C) haihdutettiin kui-15 viin. Jäännös liuotettiin minimi-tilavuus-määrään kylmää metanolia. Saatu liuos laimennettiin eetterillä, pestiin kolme kertaa Mcllvaine-puskurilla pH 4,0, viisi kertaa vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jälelle jäänyt öljyinen kiinteä aine /4,0 g £zK7^ -29,9° (c, 3,60, 20 MeOH)/7 liuotettiin eetteriin (100 ml), jossa oli (+)-o(-metyy-libentsyyliamiinia (1,0 g). Liuos siemennettiin suolalla Y (katso alla). Erottuneet kiteet £5,2 g, -55,3° (c, 3,05,

MeOH/, kiteytettiin uudelleen neljä kertaa edellä suolan X osalta selostetulla tavalla, jolloin saatiin puhdasta suo-25 laa Y neulasina (D) (1,72 g), joiden vakio-ominaiskiertokyky oli /öC7d° -68,7° (c, 3,10, MeOH) ja sp. 123-128°C.

Neulaset D (1,7 g, suola Y) liuotettiin minimitilavuuteen metanolia ja liuos laimennettiin eetterillä. Liuos pestiin sitten kolme kertaa Mcllvaine-puskurilla pH 4,0, vii-30 si kertaa vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen pentaani (15 ml)-liuos perkoloitiin sitten piidioksidin (0,6 g) läpi. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin (—)—5(Z)—7— (2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyy-35 lihappoa (esimerkki 93) siirappina (1,02 g), -105° 77 80027 (c, 3,99, MeOH), jonka NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 95 selostetun raseemisen hapon spektrin kanssa.

Käsittelemällä samalla tavalla neulasia B (1,6 g, suola X) saatiin (+)—5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-fenyyli-l,3-5 dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (esimerkki 94 ) siirappina (0,95 g), +106° (c, 4,1, MeOH), jonka NMR- spektri oli identtinen esimerkissä 90 selostetun raseemisen hapon spektrin kanssa.

Lähtöaineena käytettyjä siemenkiteitä saatiin 10 seuraavasti: (+)-hapon (esimerkki 91) (163 mg) ja (-) - o(-metyy- libentsyyliamiinin (62 mg) eetteri (2 ml)-liuoksesta saostui vastaavaa suolaa X prismoina, (201 mg), sp. 123-128°C (epämääräinen), +67,8° (c, 3,17, MeOH).

15 Samalla tavalla (-)-hapon (esimerkki 92) (187 mg) ja (+)-o(-metyylibentsyyliamiinin (71 mg) eetteri (2 ml)-liuoksesta saostui vastaavaa suolaa Y prismoina (221 mg), sp. 123-128°C (epämääräinen), Zo£7p° -67,9° (c, 2,78, MeOH).

Esimerkit 95-96 20 Seosta, jossa oli (-)-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydr- oksimetyyli-9-fenyylinonenoyylihappoa (1,2 g), 3,3-dietok-sipentaania (5 ml) ja p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (yksi kide), sekoitettiin 18 tuntia. Seos laimennettiin eetterillä, käsiteltiin trietyyliamiinin (2 pisaraa) kanssa 25 ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöksen eetteriliuos pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (1,4 g). Tämä kroma-tografioitiin piidioksidilla. Eluoimalla kolonni ensin hek-saanin ja eetterin seoksilla (10:1 - 3:1) saadaan (-)-5(Z)-30 (2,2-dietyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (esimerkki 95) öljynä (0,68 g), -82,5° (c, υ 13 4,22, MeOH) (jossa on 2,8 % vastaavaa 5(E)-isomeeriä C-NMR-spektroskooppisen määrityksen perusteella); 1H-NMR: 0,86,(3H,s), 1,08 (3H,s), 1,45-1,95 (10H,m), 2,23 35 (2H,t), 2,45 (lH,m), 3,80 (lH,dd), 4,13 (lH,br,d), 5,10 78 80027 (lH,d), 5,02-5,52 <2H,m), 7,32 (5H,s) ja 10,05 UH,br,s) ppm.

Käyttämällä samanlaista menetelmää lähtemällä (+)-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinonenoyyli-5 haposta (0,6 g) saatiin (+)-5(Z)-(2,2-dietyyli-4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (esimerkki 96) öljynä (0,4 g), /b(7^P +82,7 (c, 4,26, MeOH) (jossa oli u 13 vähemmän kuin 3 % vastaavaa 5(E)-isomeeriä C-NMR-spektro-skooppisen määrityksen perusteella) ja jonka ^H-NMR-spektri 10 oli pääasiallisesti identtinen edellä esitetyn esimerkin 95 yhdisteen spektrin kanssa.

Tarvittavia lähtöaineita saatiin seuraavasti: i) Liuos, jossa oli (-)-5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-1,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenyylihappoa (1,45 g) 15 THF:n (45 ml) ja 1-mol. suolahapon (1,1 ml) seoksessa, jätettiin ympäristön lämpötilaan 18 tunniksi ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen eetteriliuos pestiin toistuvasti vedellä kunnes pesunesteessä ei enää ollut klorid-ioneja, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jol-20 loin saatiin (-)-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli- 9-fenyylinonenoyylihappoa siirappina (1,23 g) , /o("7p0 -32° (c, 2,14, metanoli).

1H-NMR: 1,4-2,2 (7H,m), 2,86 (2H,t, J-7 Hz), 3,68 (2H,d), 4,8 (3H,br), 4,99 (lH,d, J = 3,6 Hz), 5,2-5,6 (2H,m) ja 25 7,33 (5H,s) ppm.

ii) Samalla tavalla, mutta lähtemällä (+)-5(Z)-7- (2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyyli-haposta (1,26 g), saatiin (+)-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydrokslmetyyli-9-fenyylinonenoyylihappoa siirappina 30 (1,1 g), C<72£ +32° lc’ 2’16' MeOH), jonka 1H-NMR-spektri oli pääasiallisesti identtinen edellä olevan kohdan (i) (-)-isomeerin spektrin kanssa.

Edellä esitettyjä menetelmiä käytettiin myös 5(Z)-(2,2-dietyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyyli-35 hapon raseemisen (+)-muodon saamiseksi, jonka '*'H-NMR-spektri 79 80027 oli identtinen (-)- tai (+)-enatiomeerien (esimerkit 95 ja 96) spektrien kanssa, lähtemällä raseemisesta 5 (Z) -erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-fenyylinoneno-yylihaposta.

5 Esimerkki 97

Liuosta, jossa oli 5 (Z)-7-/2,4,5-cis/-2-metyyli- 4- fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa (500 mg) absoluuttisessa etanolissa (10 ml), jossa oli 5 paino-%: sta palladium-puuhiili-katalyyttiä (100 mg), sekoitettiin 10 ilmakehän vetypaineessa 3 tuntia. Katalyytti erotettiin suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-O-, 4,5-cig7-2-metyyli-4-fenyyli- 1,3-dioksan-cis-5-yyli)-heptanoyylihappoa värittömänä öljynä 99 %:n saannoin; 15 NMR: 0,8-1,8 (14H,m), 2,2 (2H,t, J=8Hz), 3,8-4,25 (2H,m), 4,75-5,0 (2H,m), 7,14-7,4 (5H,m) ja 8,5-9,3 (lH,br) ppm: m/e: 307 (M+ +H).

Esimerkki 98

Kaliumhydroksidin vesiliuosta (34 ml 40-prosenttista 20 (paino/tilavuus) liuosta) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5(E)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis- 5- yyli)hepteenonitriiliä (831 mg) vastatislatussa etylee-niglykolissa (34 ml) argon-atmosfäärin suojaamana ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia. Jäähtynyt seos lai- 25 mennettiin vedellä (100 ml) ja metyleenikloridilla (100 ml), ja sen jälkeen sekoitettiin ja seos tehtiin happameksi pH-arvQon 5 (2 mol- suolahapolla). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti eluoimalla etikka-3Q happo/etyyliasetaatti-seoksella, til.suhde 1:99, jolloin saatiin 5(E)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heptenoyylihappoa öljynä (454 mg); 1H-NMR: 8,7-9,6 (1H,br,C02H)m, 7,0-7,5 (5H,m), 4,85-5,5 (3H,m), 4,0 (2H,q, J=12Hz), ja 1,35-2,55 (15H,m; mukaan lu-35 kien s kohdilla 1,52 ja 154) ppm; 13C-NMR (CDCl-j; 22,5MHz) 178,94 so 80027 (Clx), 140,80 (Ph,Cl), 130,78 (C5X), 129,70 (C6X), 128,02 (C6X), 128,02, (Ph, C3), 126,77 (Ph,C4), 125,42 (Ph,C2), 99,03 (dioksaani, C2), 78,39 + 76.93 + 75,52 (CDC13), 73,08 (dioksaani, C4), 62,63 (dioksaani, C6), 39,55 5 (dioksaani, C5), 33,21 (C2X), 31,70 (C4X), 29,58 (ekvato-riaalinen CH3), 27,09 (C7X), 24,38 (C3X ja 19,13) (aksiaalinen CH^), ppm.

^/Huomautuksia: Tähdellä merkityt arvot viittaavat heptenoyylihappo-osaan^; 10 m/e: 318 (M+) , 303 (M-CH3) ja 260 $[- (CH3) 2Co7- Lähtöainetta saatiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli 2-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-di-oksan-cis-4-yyli)asetaldehydiä (518 mg) kuivassa THFrssa (10 ml), lisättiin 30 minuutin kuluessa sekoitettuun liu-15 okseen, jossa oli vinyylimagnesiumbromidia (3,4 ml 1,3-mol. tetrahydrofuraani-liuosta) tetrahydrofuraanissa (5 ml) 0°C: ssa argonatmosfäärin suojaamana. Sen jälkeen kun oli edelleen sekoitettu 0°C:ssa tunnin ajan, reaktion sammuttamiseksi lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta. Saatu 20 seos erotettiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (til.suhde 1:1), jolloin saatiin epimeeri-seoksena 3-hydr-25 oksi-4-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)-but-l-eenia (A) öljynä (564 mg); NMR: 7,3 (5H,s); 5,35-5,9 (lH,m); 4,8-5,3 (3H,m); ja 0,8-2,2 (10H,m), mukaan lukien 2 s kohdalla 1,55 m + OH) ppm.

Propionihappoa (7,4 mikromoolia) lisättiin liuokseen, 30 jossa oli yhdistettä (A) (433 mg) trietyyliortoasetaatissa (2,2 ml). Seosta sekoitettiin 140-145°C:ssa poistamalla etanolia tislaamalla tunnin aikana. Jäähtynyt reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seok-35 sella (til.suhde 15:85), jolloin saatiin etyyli-4(E)-6-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heksenoaattia (B) 81 80027 öljynä (329 mg); NMR: 7,3 (5H,s), 5,1-5,5 (3H,m), 3,75- 4,2 (4H,m; mukaan lukien q kohdalla 4,1, J=7Hz), 2,0-2,6, (6H,m), 1,4-1,8 (7H,m; mukaan lukien s kohdalla 1,55) ja 1,25 (3H, t, J=7 Hz) ppm.

5 B:n (2,593 g) liuos kuivassa eetterissä (15 ml) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (297 mg) kuivassa eetterissä (60 ml) jäähdytettynä 5°C:seen. Seosta sekoitettiin 5°C: ssa edelleen tunnin ajan. Sitten lisättiin varovaisesti 10 vettä (40 ml). Seos erotettiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä (4 x 60 ml). Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti, eluoimalla etyyli-asetaatti/heksaani-seoksella, til.suhde 3:2, jolloin saa-15 tiin 4(E)-6-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)heksenolia (C) öljynä (2,22 g); NMR: 7,1-7,45 (5H,m), 5,0-5,6 (3H,m), 3,95 (2H,q, J=12Hz), 3,05 (2H,t, J=9Hz), 1,8-2,6 (4H,m), ja 1,4-1,8 (10H,m) ppm.

Metaanisulfonyylikloridia (0,57 ml) lisättiin ti-20 puttamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli trietyyli-amiinia (1,0 ml), ja yhdistettä C (2,083 g) metyleeni-kloridissa (25 ml, suodatettu tuoreeltaan lyhyen emäksisen aluminiumoksidi-kolonnin läpi) jäähdytettynä 5°C:seen. Sekoitetun seoksen annettiin sitten lämmetä huoneen läm-25 pötilaan 2 tunnin aikana. Sitten lisättiin eetteriä (100 ml). Seos pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja sitten kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla nopeasti käyttämällä etyyliasetaatti/heksaani-seosta, til.suhde 3:2, 30 jolloin saatiin 4(E)-6-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-di-oksan-cis-5-yyli)heksenoli-Q-metaanisulfonaattia öljynä (D) (2,176 g); NMR: 7,3 (5H,s), 5,0-5,55 (3H,m), 4,15 (3H,m), 4,15 (2H, t, J=6Hz), 3,85 (2H, q, J=12Hz), 2,95 (3H,s) ja 1,4-2,65 35 (13H,m; mukaan lukien 2 s kohdalla 1,55) ppm.

82 80027

Kaliumsyanidia (405 mg) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yhdistettä D (1,115 g) kuivassa di-metyylisulfoksidissa (20 ml) argonin suojaamana. Seosta sekoitettiin 75°C:ssa 2 tuntia, sitten laimennettiin ve-5 dellä (15 ml). Saatu seos uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla nopeasti käyttämällä eluenttina etyyliase-taatti/heksaani-seosta, til.suhde 3:7, jolloin saatiin 10 5(E)-7-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-dioksan-cis-5-yyli)- hepteenonitriiliä öljynä (687 mg); NMR: 7,3 (5H,s), 5,0-5,5 (3H,m), 4,0 (2H,q, J=llHz), 1,9-2,5 (5H,m) ja 1,3-1,9 (10H,m, mukaan lukien 2 s kohdalla 1,50) ppm.

Claims (3)

83 80027

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-l, 3-dioksan-cis-5-yylialkenoyylihappojohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava I (CHo) n * A· Y · CO · Rc Oi b Z n J2 J Rb3 ¥Βη (i> jossa Ra ja Rb ovat toisistaan riippumatta vety, vinyyli 15 tai (l-8C)alkyyli, jossa mahdollisesti on enintään kolme halogeeni-substituenttia, edellyttäen, että kun sekä Ra että Rb on alkyyli, hiiliatomien kokonaismäärä Ra:ssa ja Rb:ssä yhteensä on 8 tai pienempi; tai Ra:sta ja Rb:stä toinen on vety ja toinen on pentafluorifenyyli, naftyyli, 20 bentsyyli tai fenyyli, jolloin fenyylissä mahdollisesti on enintään kaksi substituenttia, jotka itsenäisesti merkitsevät halogeenia, metyyliä, metoksia, trifluorimetyy-liä, syaania, nitroa, hydroksia, metyylitioa tai asetami-doa, tai fenyyliryhmässä mahdollisesti on metyleenidioksi-25 tai metyleenioksimetyleenisubstituentti; tai Ra ja Rb muodostavat yhdessä polymetyleenin, jossa on 3-6 hiiliatomia ja jossa mahdollisesti on metyylisubstituentti; Rc on hyd-roksl, (l-6C)alkoksi tai (l-6C)alkaanisulfoniamido; n on kokonaisluku 1 tai 2; A on etyleeni tai cis-vinyleeni; Y 30 on polymetyleeni, jossa on 2-4 hiiliatomia; bentseeniren-gas B on substituoimaton tai siinä on fluori-, kloori-, metyyli-, hydroksi-, metoksi-, etyyli- tai isopropyyli-substituentti orto-asemassa tai fluori- tai kloorisubsti-tuentti meta-asemassa; ja dioksaanirenkaan 4- tai 5-ase-35 mien substituentit ovat stereokemiallisesti cis-muotoa 84 80027 vastaavissa asemissa; tai yhdisteiden osalta, joissa Rc on hydroksi, niiden fysiologisesti hyväksyttävien emässuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rc on hydroksi 5 ja A on vinyleeni, aldehydi, jolla on kaava II o' Ν'-" (ch2)„-cho 10 Rb I B (II) 15 saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava (Rd)3 P**CH· Y·C02 M+ (III) jossa Rd on (l-6C)alkyyli tai aryyli ja M* on alkalimetal-likationi; 20 b) kaavan XIII mukainen erytro-dioli-johdannainen (CH2) n · A· Y · CO· Rc Qa · O I

25 Qb* O || B J (XIII) 30 jossa Qa:sta ja Qb:stä toinen on vety ja toinen on vety, alkaanisulfonyyli, areenisulfonyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CRR1 »OH, jossa R ja R1 ovat samoja tai erilaisia alkyylejä, saatetaan reagoimaan karbonyyli-yhdisteen kanssa, jolla on kaava RaRb»CO, tai sen asetaalin, puoliase- 35 taalin tai hydraatin kanssa; es 80027 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rc on hydroksi, hydrolysoidaan kaavan XVIII mukainen yhdiste 5 o^X^(CH2)n.A-Y-W Ra^ Rb II B (XVIII) 10 jossa W on alkoksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, bentsyy-lioksikarbonyyli, syaani tai karbamoyyli; 15 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ra:ssa, Rb:ssä tai bentseenirenkaassa B on hydrok-sisubstituentti, poistetaan suojaus mainitun yhdisteen vastaavasta johdannaisesta, jonka hydroksisubstituentti on suojattu trimetyylisilyyli-, (l-6C)alkyyli- tai asyyli- 20 suojaryhmällä; e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ra ja Rb ovat molemmat vetyjä, kaavan XIII mukainen erytrodioli, jossa Qa ja Qb ovat molemmat vetyjä, saatetaan reagoimaan metyleenibromidin kanssa emäksen läsnäol- 25 lessa; tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ra ja Rb merkitsevät metyyliä tai etyyliä, saatetaan reagoimaan kar-bonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava RaRb*CO, tai sen asetaalin, puoliasetaalin tai hydraatin kanssa happokata- 30 lyytin läsnäollessa; minkä jälkeen haluttaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rc on (l-6C)alkoksi, esteröidään vastaava kaavan I mukainen happo, jossa Rc on hydroksi, tai sen reaktiokykyinen joh- 35 dannainen, käyttämällä tavanomaista menetelmää; 86 8 0 0 2 7 haluttaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rc on (l-6C)alkaanisulfoniamldo, vastaava kaavan I mukainen happo, jossa Rc on hydroksl, saatetaan reagoimaan sopivan (l-6C)alkaanisulfoniamidin kanssa vettä poistavan aineen 5 läsnäollessa, tai mainitun kaavan I mukaisen hapon reak-tiokykylnen johdannainen saatetaan reagoimaan sopivan (l-6C)alkaanlsulfonlamidln tai sen alkallmetalllsuolan kanssa; haluttaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A 10 on etyleeni, hydrataan katalyytin läsnäollessa vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on vinyleenl; haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rc on hydroksl, suolaa, mainittu yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväk-15 syttävän kationin; ja haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivista muotoa, kukin edellä mainituista menetelmistä suoritetaan käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta, tai kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rc on hydroksl, 20 raseeminen muoto saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen emäksen optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen seuraa näin saadun suolojen diastereoisomeeri-seoksen erottaminen, ja mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen tarvittavan optisesti aktiivisen muodon vapauttaminen käsit-25 telemällä hapolla, minkä jälkeen seuraa, Rc:n ollessa muu kuin hydroksl, edellä mainittu esteröinti tai amidointi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5(Z)- 7-[2,2-dimetyyli-4-( 2-metyylifenyyli )-l, 3-dioksan-cis-5-yyli]heptenoyylihapon valmistamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5(Z) - 7-[2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksifenyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hepteonyylihapon valmistamiseksi. 87 80027