CS245783B2 - Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových l,3-dioxan-5-ylalkenových kyselin a jejich derivátů, které antagonisují jeden nebo několik typů účinků thromboxanu Аг (dále ТХАг), á jsou cennými terapeutickými činidly.

Je známo, že ТХАг je účinným činidlem působícím shlukování krevních destiček a silným vasokonstrikčním prostředkem. ТХАг je rovněž silným činidlem způsobujícím smrštění (konstrikci) hladkého svalstva v průduškách a průd ušnici. ТХАг se tedy může podílet na široké paletě chorobných stavů, jako je například ischemická choroba srdeční, jako infarkt myokardu a angína, cerebrovaskulární choroby, jako přechodná mozková ischemie, migréna a mrtvice, periferní vaskulární choroby, jako je atherosklerosa, mikroangiopathie, hypertense a poruchy krevní srážlivosti na základě nerovnováhy lipidů, a plicní onemocnění, jako plicní embolie, bronchlální astma, bronchitida, pneumonie, dyspnoea a rozedma.

V souhlase s tím je možno očekávat, že sloučeniny antagonisující působení ТХАг budou terapeuticky účinné co do prevence nebo léčby některé nebo několika výše zmíněných onemocnění, nebo libovolných jiných chorobných stavu, u nichž je žádoucí antagonisování účinků ТХАг.

Určitě 4-substituované l,3-dioxan-trans-5-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým příkladem je Sloučenina vzorce A

jsou známé (viz britský patent č. 2046 733) jako inhibitory enzymu odpovědného za syntézu ТХАг. Obdobně je známo, že určité

6-alkinyl-l,3-dioxan-cis-4-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým představitelem je sloučenina vzorce В

(в)

'.Дк' ' · kde

Bu^l znamená terc.butylovou skupinu, inhibují různé enzymy uplatňující se při biosynthese a odbourávání arachidonové kyseliny (Fried a spol., Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research, 1980, 6, 427 až 436). Pro žádnou z těchto skupin 1,3-dioxanylalkenových kyselin však nebylo popsáno, že by působily antagonisticky vůči účinkům ТХАг.

Nyní bylo zjištěno, že nové, chemicky odlišné 4-substituované l,3-dioxan-5-ylalkenové kyseliny a jejich deriváty, obecného vzorce I

neočekávatelně vykazují schopnost antagonisovat jeden nebo několik účinků ТХАг.

V souhlase s tím vynález popisuje způsob výroby derivátů 4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenových kyselin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž

Ra a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenů, pentafluorfenylovou skupinu, aryloyou skupinu nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina, popřípadě nesoucí až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonýlóvé skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím, že pokud oba symboly Ra a Rb znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, pak celkový počet uhlíkových atomů v obou těchto symbolech společně je nejvýše 8, nebo Ra a Rb společně tvoří polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovýml skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,

A představuje ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,

Y znamená polymethylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh В popřípadě nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou navzájem v poloze cis, asoli těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxyskupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně dva asymetrické atomy uhlíku (tj. uhlíky Ca a Cs dioxanového kruhu) a mohou tedy existovat a být izolovány v racemické formě nebo v opticky aktivních formách.

Mimoto ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž A představuje vlnylenovou skupinu, existují a mohou být izolovány v separátních stereoisomerních formách („E“ a „Z“) na této skupině. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny racemické, opticky aktivní a stereoisomerní formy (nebo jejich směsi) shora uvedených sloučenin, které jsou schopné antagonisovat jeden nebo několik účinků ТХАг, přičemž v daném oboru je dobře známo, jak lze připravit individuální optické isomery (například synthesou a opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy) a individuální ,,E“ a „Z“ stereoisomery (například chromatografickým rozdělením jejich směsi), a jak lze stanovit jejich vlastnosti co do antagonisování účinků ТХАг za použití dále popsaných standardních testů.

V tomto textu označují symboly Ra, Rb, Rc apod. pouze příslušné zbytky á nemají žádný.jiný význam.

Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra nebo Rb je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová a alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nesoucí až tři halogenové substituenty, ve významu těchto symbolů je například skupina chlormethylová, 2-chlorethylová, trifluormethylová nebo 2,2,2-trifluorethyloť vá.

Jako konkrétní arylovou skupinu ve významu symbolu Ra nebo Rb je možno uvést například skupinu fenylovou, l-naftylovou nebo 2-naftylovou, jako arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části

I například skupinu benzylovou, 1-fenylethylpvou či 2-fenylethylovou a jako alkenylovou skupinu se 2 až Θ atomy uhlíku, například skupinu vinylovou nebo 2-methylallylovou.

Jako vhodné substituenty, které mohou být případně přítomné na benzenovém kruhu B nebo na aromatickém zbytku, který buď sám figuruje jaká zbytek Ra či Rb, nebo je součástí složitějšího zbytku ve významu některého z těchto symbolů, je možno uvést například:

pro atomy halogenů fluor, chlor, brom nebo jod;

pro alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku skupinu methylovou, ethylovou, propylovou či isopropylovau;

pro alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu;

pro alkylendioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu .'nebo isopropylidendioxyskupmu;

pro alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy ' uhlíku methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;

pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methansulfonylovou nebo ethansulfonylovou skupinu;

pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku formamidoskupinu, acetamidoskupinu nebo propionamidoskupinu;

pro alkanoyloxyskupiny se 2 ' až 6 atomy uhlíku acetoxyskupinu nebo propionyloxyskupinu a pro oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zbytek vzorce —CH2QCH2— nebo — CH2CH2OCH2—.

Obecně platí, že znamená-li jeden ze symbolů Ra a Rb atom vodíku, je výhodné, je-li druhý ze symbolů R a Rb v -cis-uspořádání vzhledem 'k substituentům v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu.

Vhodnou polymethylenovou · skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly Ra a Rb, je například ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina a vhodným alkylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku této skupiny je například methyl.

Vhodnou alkansulfonamidoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methansulfonanamidoskupina, ethansulfonamidoskupina, propansulfonamidoskupina nebo 1-methylethansulfonamidoskupina.

Vhodnou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu Y je například ethylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina a vhodným případným substituentem tohoto zbytku je například methylová skupina.

Jako konkrétní příklady zbytků ve významu symbolů Ra a Rb se uvádějí:

atom vodíku, methylová -skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, 2-methylallylová skupina, trifluormethylová skupina, chlormethylová skupina, 2-chlorethylová skupina, .

fenyiová skupina, .

popřípadě. ·. substituovaná atomem. . fluoru, chloru či - bromu, methylovou, . .....

methoxylovou, trifluormethylovou, methylthio-, methansulfonylovou, nitro-, hydroxy-, kyano-, acetamido-, methylendioxy- nebo methylenoxymethylenovou skupinou (-CH2OCH2-), dichlorfenylová -skupina, dimethylfenylová skupina, pentafluorfenylová skupina,

1- naftylová -skupina,

2- naftylová skupina a benzylová -skupina, a jako · vhodné · zbytky tvořené společně -oběma těmito symboly se uvádějí například:

trimethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, popřípadě substituovaná methylovou skupinou.

Konkrétním benzenovým kruhem ve významu symbolu B je například zbytek fenylový, 2-methylfenylový, 2-ethylfenylový, 2-isopropylfenylový, 2-methoxyfenylový, 2-fluorfenylový, 2-chlorfenylový, 2-bromfenylový,

2-hydroxyfenylový,

2- trifluormethylfenylový,

3- trifluormethylfenylový, 3-Uluoefynolový,

3- chlorfenylový,

4- fluorfenylový,

4-methylfynolový nebo 2,6lUhrii^'nrl^i^i^^^lový.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu Rc je například hydroxylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methansulfonamidoskupina nebo ethansulfonamidoskupina, z nichž je zvlášť výhodná hydroxylová skupina.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu A je vinylenová skupina, ve významu symbolu Y pak trimethylenová skupina. Index n představuje s výhodou číslo 1.

Pokud A znamená vinylenovou skupinu, je obecně výhodné, je-li na sousedících uhlíkových atomech cis-uspořádání, tj. „Z“-konfigurace.

Benzenový kruh B je s výhodou nesubstituovaný, ortho-substituovaný fluorem, chlorem, methylovou skupinou, hydrox^kupinou, methoxyskupinou, ethylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, nebo meta-substituovaný fluorem či chlorem.

Výhodnou skupinu derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ia „^C H^CH=C H (CH₂ )₂CO-Rc

ve kterém

Ra a Rb buď (i) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy halogenů, nebo (ii) jeden z těchto symbolů znamená · atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu · s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 4 atomy uhlíku, alkylendioxrskupinr s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, · · hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiný' se až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupíny ' š 1 až 4 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupi- ny s 1 · až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a · oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje pentafluorfenylovou skupinu, nebo ...

(iii) jeden z těchto dvou symbolů znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo (iv) oba tyto symboly společně tvoří polymethylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až . 4 atomy uhlíku,

Rc znamená eydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzenový kruh B popřípadě nese jediný substituent v poloze 2, vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny · s 1 · až 4 atomy uhlíku, . alkoxyskupiny · s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoyloxrskupinr se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až . 4 atomy uhlíku a trifluormeterlovou skupinu, nebo nese atom halogenu v poloze 3, přičemž substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis, a soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.

Konkrétními hodnotami pro jednotlivé substituenty ve shora uvedené výhodné skupině sloučenin jsou:

pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, nebo butylová;

pro alkylové skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku skupina pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová;

pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methoxylová nebo ethoxylová;

pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované 1 až 3 atomy halogenů skupina celormethrlová, 2-celoreterlová, 2,2,2-trilluoreterlová nebo trilluol’meteylová;

pro fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části skupina benzylová, 2-fenylethylová nebo 1-0enyleterlová;

pro atomy halogenů fluor, chlor či brom; pro alkylendioXrskupinr s 1 až 4 atomy uhlíku meteylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina;

pro alkanoyloxrskupinr se 2 až 4 atomy uhlíku acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina;

pro alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methrlthioskupina nebo ethylthioskupina;

pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methansulfonylová nebo ethansulfonylová skupina;

pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina nebo propionamidoskupina a pro oxapolymehylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku methylenoxymethylenová skupina (-CH.OCH2—) nebo ethylenoxyskupina (—CH.CH.O—).

Jako, konkrétní výhodné kombinace významů. symbolů Ra a Rb se uvádějí například:

(i) oba symboly Ra a Rb znamenají atomy vodíku, methylové, ethylové, propylové, butylové, ' nebo trifluormethylové skupiny, (ií) jeden ze symbolů Ra a Rb znamená atom vodíku a 'druhý představuje trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, ' benzylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hexylovou skupinu, oktylovou skupinu, fenylovou skupinu (popřípadě nesoucí 1 nebo ' 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu,' methylovou, methoxylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, kyano-, methylthio- nebo acetamidoskupinu j, fenylovou skupinu nesoucí ' methylendioxylový nebo methylenoxymethylenový (—CH OCHs—) substituent, pentaflůorfenylovou skupinu, 1-naftylovou nebo 2- naftylovou skupinu a (lilj.· Ra a Rb společně tvoří trimethylenový, -tetramethylenový, pentamethylenový, hexamethylenový zbytek nebo zbytek vzorce —CH2CH2—CHCH3—CH.OH2—.

Konkrétními výhodnými mono- či disubstituov-anými fenylovými skupinami ve , významu symbolu Ra nebo Rb jsou například:

2- fluor--.:

3- fluor-,

4- fluor-,

2- chlor-,,

3- chlor-,

4- chlor-,.

2- brom-,....

3- brom-, .

4- brom-,

2- methyl-,

3- methyl-,

4- methyl-,

2- methoxy-,

3- methoxy-,

4- methoxy-,

2- trifluormethyl-,

3- trifluormethyl-,

4- trifluormethyl-,

3- hydroxy-,

4- kyan-, 4-metliylthio-, 4-acetamido-,

3.4- dichlor-,

2.4- dimethyl-,

3.4- methylendioxy- a

3.4- (methylenoxymethylen) fenylová skupina.

Konkrétními .výhodnými zbytky ve významu benzenového kruhu B jsou například fenylová nebo 2-fluor-, 2-chlor-, 2-brom-, 2-methyl-, 2-ethyl-, 2-isopropyl-, 2-methoxy-, 2-hydroxy-, 3-fluor- či 3-chlorfenylová skupina,

Další výhodnou skupinou látek vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ib

ve kterém (i) Ra a Rb buď oba znamenají vždy atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo (ií): oba , tyto symboly společně tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou či hex-amethylenovou skupinu nebo skupinu —CH2CH2—CHCHs—CH;CH2—, nebo (iii) Ra znamená alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu, pentaflůorfenylovou skupinu nebo fenylovou, benzylovou či naftylovou. skupinu, , které jsou popřípadě substituovány- jedním nebo dvěma atomy ' halogenů, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, tri- fluormethylovými skupinami, hydroxyskupi- nami, kyanoskupinami, alkylthioskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená methylendioxyskupinu či methylen-, oxymethylenovou skupinu, a Rb představuje atom' vodíku, a ··» benzenový kruh B buď není substituován nebo nese v poloze 2 halogen, v poloze 2 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v poloze 2 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v poloze 2 hydroxyskupinu nebo v poloze 3 halogen, přičemž Ra a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis a uhlíkový atom sousedící s vinylenovou skupinou má naznačené cis-uspořádání, a jejich soli s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, nebo jejich methyl- či ethylestery, nebo jejich methansulfonamiso-, ethansulfonamido- či 1-methylethansulfonamidoderiváty.

Výhodnou alkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra je na příklad skupina isopropylová, butylová, hexylová nebo oktylová.

Výhodnými substituenty na fenylovém, benzylovém -či .naftylovém zbytku ve významu symbolu Ra jsou například:

v případě halogenů fluor, chlor či brom;

v případě alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová;

v případě alkoxyskůpin s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupina;

v případě aikylthioskupin s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina;

v případě alkanoylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina.

Výhodnými substituenty na benzenovém kruhu B jsou například:

v případě 2-halogenu 2-fluor, 2-chlor . nebo 2-brom;

v - případě ' 3-halogenu 3-fluor nebo 3-chlor;

v případě 2-alkylové skupiny - s 1 až 4 atomy - uhlíku 2-methyl, 2-ethyl nebo 2-iso.pr'opyl a v případě 2-al'koxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 2-methoxyskupina.

Vhodnými solemi ' sloučenin '' obecného vzorce -' I, ' v němž Rc ' znamená ' hydroxyskupinu, ' jsou ' například ' soli - s alkalickými kovy a ' kovy ' alkalických -zemin, jako -soli· lith- né, sodné, ' -draselné, hořečnaté a vápenaté, hlinité - a amonióvé -soli, a soli s - -organickými - aminy nebo - kvartérními bázemi - tvořícími - fyziologicky - přijatelné kationty, jako soli - s měthylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, ethylendiaminem, piperidinem, morfolinem, - pyrrolidinem, piperazinem, ethanolaminem, trlethanolámiinem, N-methylglukaminem, tetramethyiamoniumhydroxi-dem a benzyltrimethylamoůiumhydr oxidem.

Konkrétní - sloučeniny podle vynálezu jsou popsány níže - v příkladech provedení. - - Z těchto- látek je zvlášť zajímavá 5(Z)-7-(2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptanová kyselina a její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se aldehyd obecného vzorce II

ve -kterém

Ra, Rb a kruh B mají shora uvedený význam, nechá reagovat s Wittigovým reakčním činidlem obecného vzorce III (Rd)sP = CH—Y—CO2-M+ (III) v němž

Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zejména skupinu methylovou nebo ethylovou) nebo arylovou skupinu (zejména skupinu fenylovou) a

M+ -představuje například kationt alkalického kovu, jako kationt lithný, sodný nebo draselný.

Tímto způsobem obecně vznikají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž uhlíkové atomy sousedící s vinylenovým zbytkem jsou převážně v - cis-uspořádání, tj. „Z“-isomery. Popisovaným způsobem -ovšem vznikají i -sloučeniny obecného vzorce I s trans-uspořádáním (tj. ,,E“-isomery), které lze získat běžným rozdělením směsi vzniklých „Z“- a „E“-isomerů.

Shora uvedený - způsob - se účelně provádí ve vhodném ředidle nebo ' rozpouštědle, například v aromatickém rozpouštědle, jako v - benzenu, toluenu nebo chlorbenzenu, v ' etheru, jako - 1,2-dimethoxyethanu, dibutyletheru - nebo - tetrahydrofuranu, v dimethylsulfoxidu - nebo tetramethylensulfonu, nebo ve - směsi dvou nebo několika takovýchto rozpouštědel či ředidel.

Popisovaný - způsob se obecně provádí při teplotě v - rozmezí například od —80 do - 40. stupňů C, účelně - se ' -však pracuje při teplotě okolo- teploty místnosti nebo přímo -při teplotě místnosti, tj. při- - teplotě - v rozmezí od 15 do - 35 - °C.

Je-li to -žádoucí, - ' lze podíl výsledného produktu majícího na dvojné vazbě trans-uspořádání často zvýšit volbou vhodného' - rozpouštědla, například tetramethylensulfonu, nebo/a přidáním halogenidu alkalického kovu, například lithiumbromidu, do reakční směsi.

Výchozí Wittigova reakční činidla jsou v daném oboru obecně dobře známá nebo je lze získat analogickými postupy. Tato činidla se obecně připravují reakcí příslušných fosfoniumhalogenidů se silnou bází, jako s natriumhydridem, lithiumdiisopropylamidem, terc.butoxidem draselným nebo butyllithiem, ve vhodném rozpouštědle, jako v rozpouštědle používaném při vlastní reakci podle vynálezu, a -obecně se vyrábějí in sítu bezprostředně -před reakcí ve smyslu postupu a).

Výchozí látky obecného vzorce II je možno získat postupy uvedenými v následujících reakčních schématech I a II, přičemž.· četné z těchto postupů jsou ilustrovány v příkladech provedení. '

Schéma I:

(Vil) =

Reakční činidla a podmínky:

(i) ethoxid sodný, ethanol, allylbromid (ii) lithiumaluminiumhydrid nebo lithiumborohydrid, tetrahydrofuran (iii) p-toluensulfonová kyselina, sloučenina obecného vzorce RaRb—CO nebo RaRb—C(0Me)2 (iv) borohydrid zinečnatý, diethylether (v) ozon, ethylen, pak trifenylfosfin, ne bo oxid osmičelý, jodistan sodný, terc.butanol, voda (vi) natriumhydrid, dimethylsulfoxid, sloučenina BrCH2CH(OMe)2 (vii) kyselé prostředí, voda.

Poznámky:

R = alkylováskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupina methylová nebo ethylová.

Výrazem Me se míní skupina methylová.

'15

Schéma II:

Reakční činidla a podmínky:

(i) dlboran, pak peroxid vodíku (ii) pyrldinium-chlor chromát, dichlormethan; nebo dicyklohexylkarbodiimid, dimethylsulfoxid, pyridin, trifluoroctová kyselina (iii) natriumborohydrid, ethanol (iv) p-toluensulfonylchlorid, pyridin; pak Jodid sodný, aceton, záhřev (v) 1,3-dithian, lithiumdiisopropylamid, tetrahydrofuran, —78 °C (vi) dusičnan ceričitoamonný, 0 °C.

Shora uvedené reakční sekvence zahrnují selektivní konverze funkčních skupin, které jsou dobře známé ze syntéz strukturně analogických sloučenin, jako prostaglandinů a jejich analogů, a obecně se provádějí za obdobných reakčních podmínek, jaké jsou známé v daném oboru. Tak např. v přítomnosti alkylthioskupin se používá sled reakcí, při němž nedochází к nespecifické oxida ci [např. stupeň (v) ve schématu I a stupeň (vi) ve schématu II).

Obdobně pokud má být na benzenovém kruhu В přítomen hydroxylový substituent, je možno použít výchozí materiál obecného vzorce IV, v němž je hydroxylový substltuent chráněn, například jako trimethylsilylether.

Chrániči skupina se pak odštěpí, například reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem, prováděnou obvyklým způsobem jako finální reakční stupeň před uskutečněním postupu a). Analogicky pak v případě, že benzenový kruh В nese acyloxylový substituent, je možno takovýto produkt získat acylací odpovídajícího derivátu obecného vzorce II. Tato acylace se provádí běžným způsobem jako finální reakční stupeň.

Při práci postupem podle schématu I se obecně získává směs stereoisomerů v polohách 4, 5 dioxanového kruhu, a že je třeba separovat žádaný cis-stereoisomer, účelně po cyklizaci 5-allyl-l,3-dioxanu obecného vzorce VII, za použití běžného postupu, jako chromatografie.

5-allyl-l,3-dioxany obecného vzorce VII lze rovněž získat výměnnou reakcí s aceta245783

1« lem, analogickou reakci popsané dále u postupu b), například reakcí [4,5-cis]-5-allyl-2,2-dimethyl-4-íenylll,3-dioxanu s nadbytkem příslušného ketonu nebo aldehydu obecného vzorce RaRb—CO (nebo jeho dimethylacetalu či ketalu) v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny. Tento postup a s ním související alternativy jsou popsány dále v příkladech provedení.

Ketoestery obecného vzorce IV lze získat běžnými organickými syntézami, jak ilustrují níže uvedené příklady provedení.

Má-li . se připravit sloučenina obecného vzorce -I, _' v němž Rc znamená alkoxyskupinu s 1. - až 6 atomy .uhlíku, esterifikuje se běžným, způsobem odpovídající kyselina obecného· vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát.

Tak · například -je možno kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu,· nebo její reaktivní -derivát, esterifikovat · reakcí s příslušným alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku.

Je _;pochopitelné, že používá-li se k výše popsané · reakci volná kyselina obecného vzorce · -I, tvoří se v -průběhu reajkce voda. V takovýchto případech je tedy zvlášť účelné provádět reakci v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexyíkátbodiimidu, v -přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například tetrahydrofuranu, -acetonu, methylenchloridu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě v rozmezí’/například od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty. -. · · ' .

Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného· vzorce I je například chlorid kyseliny; bromid kyseliny, anhydrid nebo smíšený anhydrid s ·kyselinou mravenčí, nebo azid kyseliny. Tyto deriváty je možno připravovat z volné kyseliny běžným způsobem. · Pokud se shora popsané reakci používá takovýto derivát, není nutno přidávat žádné · dehydratační činidlo a alkanol s 1 až 6 · · atomy uhlíku se účelně používá ve velkém nadbytku, popřípadě zředěný · vhodným ředidlem či rozpouštědlem, jako' ' etherem, · například tetrahydrofuranem nebo 1,2-dlmethoxyethanem.

Při · použití reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce I není obecně nutno reakční směs zahřívat.

Má-li' 'se získat sloučenina obecného vzorce I, · · v němž Rc znamená alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc představuje hydroxyskupinu, nebo její 'reaktivní derivát, reagovat s příslušným · alkansulfonamidem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.

Tak', například volnou kyselinu obecného vzorce. · · i’ · v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno podrobit reakci s vhodným · dehydratačním činidlem, například · s dicyklohexylkarbodiimidem, popřípadě společně ' · š · ' organickou bází, například s 4-di methylaminopyridinem, v přítomnosti vhodného roz^poust^ěd^{la či} ř^edidia„ na^pHklad methyíenchloridu,· při teplotě v rozmezí od 10 do_u 50 C’ Л výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí teto teploty.

Alternativně je možno reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, například halogenid kyseliny (jako chlorid kyseliny) podrobit reakci se solí příslušného alkansulfonamidu, obsahujícího v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, s alkalickým kovem (jako se ^{sodnou s}o^lí _| ⁾· ^{účelně pří} te^plot^ě místnosti nebo v okolí teto teploty, ve vhodném roz^e..^neJ?° redidle, například v etheru, Ν’Ν-dimethylformamidu nebo methylenchloMá-li · se připravit sloučenina · obecného vzorce I, v ' němž A znamená ethylenovou ^sk^upinu, ^{podrobí se odpoví}daj^ící sloučenina obecného vzorce I, v němž A představuje ^viny^lenovou sku^pinu, ^hydrogenaci v ^přítomnosti katalyzátoru. .

Hydrogenaci je možno provádět ve vhodném^ rozpouštědle nebo ředidle, například v* ^ikanolu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako v ethanolu nebo 2-propanolu), · popřípadě v přítomnosti vody, při teplotě v rozmezí '·na^příkla^{d od 15} do З⁵ °^c, za ^použití vo^díku za tlaku · například 0,1 až 0,2 MPa.

Vlídným katalyzátorem je například katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako kovového paládia, účelně na inertním nosiči, jako je uhlík, síran barnatý nebo uhličitan barnatý.

Sůl sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, se zís^ká · reato ^о ^otóentay s ^příslušnou bází poskytující · fyziologicky přijatelný kationt, nebo' libovolným jiným obvyklým postupem.

Pokud se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provádí se kterýkoli zrýše uvedených postupů za použití příslušného opticky aktivního výchozího materiálu. Alternativně pak v případě, že 'Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno · racemickou formu této sloučeniny · ^podr^obⁱt ^rea^kcⁱ s ^opticky a^ktivní · ·. formou ?rganické báze- například efedrinu, N,N,N-^-rime.thyl-(l^-fen^yle^thy^l)amoniumh^ydroxidu nebo' 1-fenylethylaminu, a takto získaná směs diastereomerních solí se ' obvyklym ' způsobem 'rozdělí, například · trakční krystalizaci z vhodného rozpouštědla, například z aikanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež pak je -možno opticky aktivní formu s hora · zmíněné sloučeniny obecného vzorce I uvolnit obvyklým způsobem působením ty^rny· n^ap^říklad minerální kyseliny, například vodné minerální kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové.

Opticky aktivní formu sloučeniny obecné^ho v^zorce ^I’ ^{v n}ěm^{ž Rc} neznamená hydroxyskupinu, je možno získat z odpovídající opiti-cky aktivní formy příslušné' kyseliny shwa ^zm^íněmýmⁱ esterti^ačntai ⁿeb^o arnidačními postupy.

2457 В3

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I antagonisty jednoho nebo několika účinků ТХАг, například některých účinků na krevní destičky, na cévní systém nebo/a na plíce. Tento antagonismus je možno prokázat některým z následujících testů:

a) Standardní modelový pokus s proužkem aorty králíka [Piper a Vane, viz Nátuře, 1989, 233, 29—35], při němž se jako agohist používá čerstvě připravený vzorek ТХАг, připravéný tak, že se к 250 μΐ plasmy králíka bohaté na deštičky, s přídavkem kyseliny citrónové, přidá 25 pg arachidonové kyseliny a směs se nechá úplně vysrážet během 90 sekund před použitím.

b) Standardní test agregace krevních destiček na bázi pokusu, který popsal Born (Nátuře, 1962, 194, 927—929], při němž se i měří inhibíce agregace lidské plasmy bohaté na destičky, s přídavkem kyseliny citróI nové, vyvolané submaximální koncentrací arachidonové kyseliny (v rozmezí 25 až 100 i iUg/ml), způsobená aplikací testované slou( čeniny.

c) Standardní test bronchokonstrikce, spočívající v měření inhibíce (způsobené testovanou sloučeninou] bronchokonstrikce vyvolané u Konzett-Rosslerova morčecího sloučenina Ra modelu (modifikace podle Colliera a Jamese, Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283—307) intravenosní aplikací mimetidkého činidla na bázi ТХАг, známého pod označením U 46 619, v dávce 1 až 1,5 pg/ml.

Pouze pro ilustraci se uvádí, že 5(Z)-7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenová kyselina odpovídající obecnému vzorci I podle vynálezu vykazuje při shora popsaných testech následující vlastnosti:

a) рАг 6,28;

b) IC50 cca 6,7 X 10’⁵М a

c) v intravenosně podané dávce 5 mg/kg 90% redukce bronchokonstrukce.

Obecně platí, že ostatní sloučeniny .obecného vzorce I vykazují obdobnou nebo lepší účinnost v testu а) [рАг 5,0] a alespoň v jednom z testů b) a c), bez jakýchkoli známek zjevné toxicity při aplikaci v dávce účinnné v testu c). _;

Obdobně i následující reprezentativní skupina kyselin odpovídajících obecnému- vzorci Ib vykazuje výraznou účinnost přb testu а] [рАг ž 5,9] a účinnost při orálním podání v dávce 50 mg/kg (nebo v dávce mnohem nižší) při testu c) bez jakýchkoli zřetelných známek toxicity.

Rb benzenový· kruh В

1	ethyl	. ethyl	fenyl ’ ;·
2	pentamethylen		fenyl
3	methyl	methyl	3-fluorxenyř
4	methyl	methyl	3-chlorfenyl
5	methyl	methyl	2-methoxyfenyl
6. .	methyl	methyl	fenyl*) .
7	ethyl	ethyl	2-fluorfenyl .
8	hexamethylen ·		fenyl .·
9	3-(methyl) pentamethylen	· fenyl . :
10	trifluormethyl	H	fenyl .·
11	2-chlorfenyl	Η 7:	fenyl
12	3-chlorfenyl	H	' ' fenyl .
13	··· 4-chlorfenyl	H ·	.-· .fenyl ;..·.·.·
14	3-fluorfenyl ;	H	' fenyl -
15	4-fluorfenyl	H	fenyl- -·-.···
16·	2-methylfenyl	H	• fenyl -:7-
17	methyl	methyl	2-ethyIfenyl·: ···.
18	4-methoxyfenyl	H-	fenyl
19	4-methylthiofenyl	H	fenyl .
20	isopropyl	......H ·	fenyl :
21	3,4-methylendioxyfenyI	H	fenyl - τ·'·
22	3,4-(methylenoxymethylen) fenyl	H	fenyl
23	methyl	H	fenyl : ·
24	methyl	methyl	2-methylfenyl-

Legenda:

*) methansulfonamidoderivát

Antagonisování účinků TXA? na cévní systém je možno demonstrovat následujícím způsobem:

Krysí samci (kmen Alderley Park.) se anestetizují natrium-péntobarbitalem a jejich krevní tlak se sleduje v arteria carotis. Do jugulární žíly se intravenosně aplikuje mimetické činidlo na bází TXA?, známé pod označením U46619 (viz například R. L. Jones

22 a spol., „Chemistry, Blache-mistry and Pharmacological Activity of Prostanoids“, ed. S. M. Roberts a F. Scheinmann, str. 211, Pergamon Press, 1979) a zjistí se hodnota EDso (dávka potřebná k dosažení 50% maximálního hypertensivního účinku) (n = 3). Hodnota EDso pro U46619 činí zhruba 5 /xg/kg. Testovaná sloučenina se pak aplikuje bud intravenosně do jugulární žíly nebo orálně kanylou přímo do žaludku, přičemž pokusnému zvířeti se podává U46619 v dávce odpovídající EDso, a to nejprve za 5 minut po aplikaci testované sloučeniny a pak postupně každých 10 minut tak dlouho, až již nedochází k blokování hypertensivního účinku U46619.

Pouze pro ilustraci se uvádí, že při tomto testu levotočivá forma 5-(Z)-(2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny při orálním podání v dávce 50 mg/kg výrazně brzdí (z více než 30%) hypertensivní účinky mimetika na bázi TXA2 (U46619) po dobu 120 minut od tohoto orálního podání. Obecně platí, že výhodné sloučeniny obecného vzorce I po intravenosní aplikaci v dávce 10 mg/kg nebo nižší výrazně redukují hypertensivní účinek U46619 po dobu nejméně 60 minut, a to bez jakýchkoli známek toxicity. Jako další sloučeniny podle vynálezu, které výrazně redukují hypertensivní účinky U46619 po dobu alespoň 60 minut po orálním podání ve shora popsaném testu, je možno pro ilustraci jmenovat například sloučeniny č. 1, 2, 3, 5, 11, 13, 20, 21, 23 a 24.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I používat k - terapii nebo prevenci chorob nebo nepříznivých stavů u teplokrevných živočichů, kdy je žádoucí antagonisovat jeden nebo několik účinků TXA>. Obecně se sloučenina obecného vzorce I k tomuto účelu podává orálně, rektálně, intravenosně, subkutánně, intramuskulárnů nebo inhaiačně tak, aby pacient - až čtyřikrát denně dostal dávku v rozmezí například od 0,5 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti. a to v závislosti na způsobu podání, na závažnosti choroby a na hmotnosti a věku pacienta.

Sloučeniny obecného vzorce I se obecně používají ve formě farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, nebo popřípadě její sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou vyskytovat v řadě lékových forem. Tak například mohou mít tyto prostředky formu tablet, kapslí, roztoků či suspenzí pro orální podání, formu čípku pro rektální podání, formu sterilních roztoků či suspenzí pro intravenosní nebo intramuskulární injekční aplikaci, formu aerosolů nebo nebuiisovatelných roztoků či suspenzí pro inhalační aplikaci, nebo formu prášků, v nichž jsou účinné látky obsaženy společně s farmaceuticky upotřebitelnými interními pevnými ředidly, jako laktosou, pro insuflační aplikaci.

Tyto farmaceutické prostředky je možno vyrábět obvyklými postupy za použití farmaceuticky upotřebitelných ředidel nebo nosičů známých v daném oboru. Tablety a kapsle k orářnímu podání mohou být účelně opatřeny povlakem, který je chrání před rozpadem v žaludku a jenž je tvořen například acetát-ftalátem celulosy, aby se omezil na minimum kontakt účinné látky obecného vzorce I se žaludečními kyselinami.

Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat jedno nebo několik činidel, o nichž je známo, že se používají při léčbě shora zmíněných chorob, nebo stavů, jako jsou například známé inhibitory shlukování krevních destiček, hypolipidemická činidla, antihypertensivní činidla, látky blokující adrenergní β-receptory nebo vaso.diiatační činidla. Tyto - známé prostředky mohou být přítomny například v popisovaných farmaceutických prostředcích určených k léčbě srdečních nebo, vaskulárních chorob či poruch. Obdobně mohou být v popisovaných prostředcích určených k léčbě plicních chorob nebo poruch, účelně přítomny například známá - antihistaminika, steroidy (jako beclomethason-dipropionát), sodná sůl cromoglykové kyseliny, inhibitory fosfodiesterasy nebo látky stimulující adrenergní /3-receptory.

Kromě terapeutického použití jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné rovněž jako farmakologické pomocné prostředky při vývoji a standardizaci testovacích systémů pro - hodnocení účinků TXA2 na laboratorních -zvířatech, jako jsou -kočky, psi, králíci, opise, krysy a myši, které slouží pří hledání nových terapeutických činidel. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obeeného vzorce I antagonisují účinky TXA2, lze je rovněž používat jako pomocné prostředky k udržování životaschopnosti krve, cévního a žilního systému u teplokrevných živočichů za podmínek umělého m-imotělního oběhu, například během transplantace končetin nebo orgánů. Při použití k těmto účelům se sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelná sůl obecně apliku·. je tak, aby se dosáhla a udržela její stálá koncentrace v krvi v rozmezí například od 0,5 -do 50 mg/litr.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu - v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, se

i) všechna odpařování provádějí ve vakuu na rotační odparce;

ii) operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 28 °C;

iii) sloupcové chromatografie provádějí na silikagelu Merck 60 za použití cca 50 až 70 g silikagelu na každý gram vzorku, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě za použití desek Merek 60F 254 s vrstvou o tloušťce 0,25 mm; perkolace se provádějí na silikagelu Merek;

:24 ' iv) výtěžky uvádějí pouze pro ilustraci a neznamenají nutně nejvýše dosažitelné výtěžky;

v) NMR spektra měří při 90 MHZ v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, přičemž výsledky se vyjadřují jako chemické posuny (hodnoty <5) oproti tetramethylsilanu a tvar hlavních signálů se popisuje zkratkami s následujícími významy:

s = singlet m = multiplet t = triplet br = široký signál d = dublet;

pokud pro multiplet (m) je uvedena jediná hodnota chemického posunu, odpovídá tato hodhota středu signálů tvořících tento multiplet;

vi) všechny výsledné produkty izolují jako racemáty a vii) ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená vinylenovou skupinu, mohou obsahovat 3 až 5 % hmotnostních stereoišomerní E-fórmy.

Příklad 1

К roztoku ylidu, připravenému z 11,25 g (4-karboxybutyl) trifenylfosf oniumbromidu a 5,4 g sodného derivátu dimethylsulfoxidu ve 150 ml suchého dimethylsulfoxidu se za míchání a chlazení ledem pod argonem přidá 2,0 g (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,4-dioxan-cis-5-yl)acetaldehydu. Směs se přes noc míchá, pak se к ní přidá opatrně 200 ml vody, většina neutrálního materiálu se odstraní trojnásobnou extrakcí vždy 150 ml etheru, vodná vrstva se vodnou kyselinou šťavelovou okyselí na pH 5 až 6 a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se na surový produkt ve formě žlutého olejovitého zbytku. Tento surový produkt poskytne sloupcovou chromatografii za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80:20:2 objem/objem) jako elučního činidla 1,8 g olejovité 5(Z)-7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl ]heptenové kyseliny, která stáním ztuhne. Získaný pevný materiál taje při 76 až 78 °C.

NMR:

1,55 (6H,s),

1.3 až 2,6 (9H, m),

3,7 až 4,3 (2H, m),

5,1 až 5,5 (3H, m),

7.3 (5H, br s) a

9,59 (1H, s) ppm.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

К suspenzi 2 g lithiumaluminiumhydridu ve 130 ml tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání při teplotě —78 °C přidá během

-5 minut roztok 10 g ethyl-2-allyl-3-oxo-3-feňylpropionátu (připraven v olejovité formě způsobem analogickým postupu, který' popsali C. S. Marvel a F. D. Hager v Organic Syntheses, Coll. Vol. I, str. 248}. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 6 hodin se míchá, načež se к ní přidá 25 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se zfiltruje, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 150 ml etheru, etherická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 10 g světležlutého oleje, který po sloupcové chromatografii za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1 objem/objem) poskytne

5,4 g 2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiolu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1.6 až 2,2 (3H, m), .

3,0 (1H, s) a

7,3 (5H, brs).

К roztoku 5,4 g 2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiolu ve 250 ml 2,2-dimethoxypropanu se přidá 25 mg p-toluensulfonové kyseliny, směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 5 kapek triethylaminu a reakční směs se odpaří. Hnědý olejovitý zbytek se perkoluje na sloupci silikagelu (30 g silikagelu na 1 g vzorku) za použití směsi stejných objemových dílů toluenu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 2,1 g (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxanu ve formě bezbarvého oleje, který stáním ztuhne. Získaný pevný produkt taje při 41 až 43 °C.

NMR: ·.

1,55 (6H, s),

1.2 až 1,6 (3H, m),

3.8 až 4,2 (2H, m),

4.8 až 5,9 (3H, m),

5.2 (1H, d, I = 2,7 Hz) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Současně se získá 1,8 g (4,5-trans)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxanu ve formě bezbarvého oleje, který táním ztuhne na produkt o teplotě tání 31 až 34 °C.

NMR:

1.4 (3H, s),

1,5(3H, s),

1.3 až 2,2 (3H, m),

3.5 až 4,0 (2H, m),

4.5 (1H, d, J = 10 Hz),

4.7 až 5,8 (3H, m) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Do roztoku 2,1 g (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxanu ve 200 ml methylenchloridu se při teplotě —78 °C uvádí ozón až do trvalého modrého zabarvení. Výsledný roztok se až do odbarvení profoukává argonem, pak se к němu přidá roztok 2,1 g trife nylfosfinu ve 40 ml dichlormethanu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se podrobí sloupcové chromatografií za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (19 : 1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 2,0 g bílého pevného (2,2-dímethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehydu o teplotě tání 67 až 69 'C.

NMR:

1,55 (6H, s),

2,0 až 3,1 (3H, m),

3,7 až 4,4 (2H, m),

5.2 (1H, d, J = 2,0 Hz) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Příklad 2

Do roztoku 320 mg 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptanové kyseliny v 10 ml suchého etheru se za chlazení ledem nadestilovává diazomethan . až do přetrvávání žlutozeleného zbarvení. K směsi se pak až do odeznění pěnění přidává 10 % . (objem/objem) roztok kyseliny octové v etheru. Reakční směs se zahustí, odparek se zředí 20 ml tetrachlormethanu, při teplotě místnosti se odbarví aktivním uhlím a odpaří se. Získá se 300 mg methyl-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenoátu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1,5 (6H, s),

1.4 až 2,4 (9H, m),

3,65 (3H, S),

3,7 až 4,3 (2H, m),

5.2 (3H, m),

7.3 (5H, s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 332 (M+).

P ř í k 1 a d 3

Analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se namísto (4-karboxybutyljtrifenylfosfoniumbromidu . použije (4-karboxypentyl) trifenylfosfoniumbromid, se získá 2,2 g 6(Z)-8-(2,2-dimethyl-4-feny.l-l,3-dioxan-cis-5-yl)oktenové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1.5 (6H, s),

1.2 až 3,5 (11H, m),

3,7 až 4,3 [2H, m) a

7.3 (5H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

•m/e = 404 [M+ + (CH3)3Si).

Příklad 4

Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se za použití (2,2-diethyl-4--enyi-l,3-dloxan

-cis-5-yl)acetaldehydu jako výchozí látky získá ' ve výtěžku 45 % 5(Z)-7-(2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yi) heptenová kyse- , lina ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

0,7 až 1,2 (6H, m),

1.3 až 2,6 (13H, m),

3,7 až 4,3 (2H, m),

5,1 až 5,5 (3H, m),

7.3 (5H, brs) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 347 (M⁺ + H) a m/e = 317 (M+ — C2H5).

Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:

K roztoku 20 g (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxanu ve 400 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 10 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml vody, reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Hnědý 0lejovitý zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 100 mililitry vody a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 17 g surového erythro-2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiolu ve formě bezbarvého oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Roztok 17 g surového erythro^-aHyl-l-fenyl-1.3-propandiolu ve 200 ml toluenu, obsahující 10 g 3-pentanonu a 50 mg p-toluensulfonové kyseliny se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkovy jímky k odstraňování reakcí vznikající vody.

Reakční směs se zředí 100 ml toluenu, promyje se 50 ml 2 M vodného hydroxidu sodného a pak 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Hnědý olejovitý zbytek poskytne sloupcovou chromatografií za použití toluenu jako elučního činidla

5,8 g (4,5-cls)-5-allyl-2,2-dlelhyl-4-fenyI-l,3-dioxanu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

0,7 až 1,2 (6H, m),

1,4 až 2,6 (7H, m),

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.7 až 5,9 (3H, m),

5.2 (1H, d, J = 3 Hz) a

7.3 (5H, m) ppm.

Do roztoku 5,8 g (4,5-cis)-5-allyl-2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxanu v 600 ml dichlormethanu se při teplotě —78 °C uvádí ozon až do trvalého modrého zbarvení. Reakční roztok se pak profoukává argonem až do odbarvení, přidá se k němu roztok 7,5 g trifenylfosfinu ve 150 ml dichlormethanu a směs se míchá nejprve přes noc při. teplotě —20 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti· .

Rea-kční směs se odpaří a zbytek se vy čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (19 : 1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 4,3 g (2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehydu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

0,7 až 1,2 (6H, m),

1.6 až 3,0 (7H, m),

3.6 až 4,4 (2H, mj,

5.2 (1H, d, J = 2,4 Hz),

7.3 (5H, br s) a

9.5 (1H, s) ppm.

Příklad 5

Postupuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, že se jako výchozí materiál použije [2,2-dimethyl-4-(2-methylfenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yl] acetaldehyd. Získá se 0,69 g 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-methylfenyl) -l,3-dioxan-cis-5-yl ] heptenové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 72 až 75 °C.

NMR:

1,55 (6H, s),

2.3 (3H, s),

1.3 až 2,7 (9H, m),

3.7 až 4,3 (2H, m),

5,0 až 5,6 (3H, m] a

7,1 až 7,6 (4H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 333 (M⁺H).

Výchozí materiál ve formě oleje se získá analogickým způsobem jako je popsáno v příkladu 1.

NMR:

1.5 (3H, s),

1.6 (3H, s),

1.8 až 2,9 (3H, m),

2.4 (3H, s),

3.6 až 4,2 (2H, m),

4.9 (1H, d, J = 9 Hz),

7,1 až 7,6 (4H, m) a

9,45 (1H, s) ppm.

Při výrobě tohoto výchozího materiálu se vychází z ethyl-2-allyl-3-(2-methylfenyl)-3-oxopropionátu, který sám se připraví v olejovité formě postupem, který popsali C. S. Marvel a F. D. Hager, Organic Syntheses, Coll. Vol. I, str. 248.

Izolují se následující meziprodukty analogické meziproduktům izolovaným v příkladu 1:

(a) 2-allyl-l- (2-methylfenyl-l,3-propandiol ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1.6 až 2,6 (3H, m),

2,3 (3H, s),

3.7 (2H, d),

4.8 až 6,0 (4H, m) a

7,0 až 7,7 (4H, m) ppm.

(b) (4,5-cis) -5-allyl-2,2-dimethyl-4- (2-methylfenyl)-l,3-dioxan ve formě oleje.

NMR:

1.3 až 2,6 (3H, m),

1,55 (6H, s),

2.3 (3H, s),

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.8 až 5,8 (3H, m),

5.3 (1H, d, J = 2,7 Hz) a

7,0 až 7,7 (4H, m) ppm..

Příklad 6

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití (4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehydu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 61 % 5(Z)-7-(4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenová kyselina ve formě bezbarvého oleje, který ztuhne na produkt o teplotě tání 42 až 46 °C.

NMR:

1,5 až 2,6 (9H, m),

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.8 až 5,6 (5H, m) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 290 (M⁺).

Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:

Roztok 50 g surového erythro-2-allyl-3-fenyl-l,3-propandiolu ve 100 ml toluenu, obsahující 5 ml dimethoxymethanu a 25 mg p-toluensulfonové kyseliny, se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к němu přidají další 2 ml dimethoxymethanu a v zahřívání se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a promyje se dvakrát vždy 50 ml vody.

Organická fáze se vysuší síranem Sodným, odpaří se a zbylý hnědý olej se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití toluenu jáko elučního činidla. Získá se 520 mg (4,5-cis )-5-allyl-4-fenyl-l,3-dioxanu (A) ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1,5 až 2,6 (3H, m),

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.8 až 5,9 (5H, mj,

5.3 (1H, d, J = 6 Hz) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Roztok 500 mg sloučeniny A v 5 ml terc butylalkoholu se přidá к roztoku obsahujícímu 1,2 g jodistanu sodného, 5 ml vody, 35 ml terc.butylalkoholu a 5 mg oxidu osmičelého. Směs se 3 hodiny míchá, pak se к ní к rozpuštění sraženiny přidá 100 ml vo-

245733 dy a vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml toluenu. Extrakty se vysuší síranem ' sodným, odpaří se a zbytek se podrobí sloupcové chromatografií. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (19 :1 objem/objemj se získá 200 mg (4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehydu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

2.1 až 3,2 (3H, m),

4.1 (2H, m),

4,9 až 5,4 (3H, m),

7.3 (5H, br s) a

9.6 (1H, br s) ppm.

Příklad 7 .

K roztoku ylidu připravenému z 2,4 g (4-karboxypropyl) triíenylfosfoniumbromidu a

1,2 g sodného derivátu dimethylsulfoxidu ve 20 ml suchého dimethylsulfoxidu se za chlazení ledem pod argonem přidá roztok 500 mg

3- (2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl )propionaldehydu v 5 ml suchého dimethylsulfoxidu. Směs se 18 hodin míchá, pak se k ní přidá 50 ml vody a vodná směs se k odstranění většiny neutrálních podílů extrahuje třikrát vždy 50 ml etheru.

Vodná vrstva se 2 M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5 až 6 a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml etheru. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylý žlutý olej se vyčistí sloupcovou chromatografií za použžití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80 : 20 : 2 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 300 mg 4(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenové kyseliny ve formě oleje.

NMR:

1,5 (6H, s],

1.3 až 2,6 (9H, m),

3.7 až 4,3 (2H, m],

4,9 až 5,4 (3H, m) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum: m/e = 191, 107 a 91.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

K ledem chlazenému roztoku 2,32 g (4,5

-cis) -5-ally l-2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxanu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání pod argonem během 10 minut přidá roztok boranu v tetrahydrofuranu (11 ml 1M roztoku). V míchání se pokračuje 30 minut a k směsi se postupně přidá 20 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml 30% (hmotnost/objem) peroxidu vodíku. Po dalších 30 minutách se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného . a směs se extrahuje třikrát vždy 70 ml ethylacetátu.

Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 2,6 g 3-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl ] -1-propanolu (B) ve formě bezbarvého oleje, který se používá bez dalšího čištění. K suspenzi pyridinium-chlorchromátu (1,62 g) ve 25 ml dichlormethanu se přidá roztok 1,25 g sloučeniny B v 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se 40 minut míchá, pak se k ní přidá 100 ml etheru a roztok se nanese na krátký sloupec 25 g aktivovaného křemičitanu horečnatého. Sloupec se důkladně vymyje etherem a ' eluát se odpaří.

Olejovitý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 550 mg 3-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) propionaldehydu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1.55 (6H, s),

1.2 až 2,3 (5H, m),

3,7 až 4,3 (2H, m),

5.2 (1H, br s),

7.3 (5H, br s) a

9.55 (1H, s) ppm.

Příklady 8 až 20

Obdobným postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného aldehydu obecného vzorce II (n = 1) a ylidu připraveného · z (4-karboxybutyyjtrif enylf osfoniumbromidu získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ib (Ra = Rb = = methyl):

i|

Příklad číslo	31 Substituce kruhu B	Teplota tání (°C)	245783 NMR (kruh B-1H) [ppm]	32 Hmotnostní spektrum (m/e)	Báze/výtěžek (%)
8	2-C1	58 až 62	7,28 (3H, m) 7,75 (1H, m)	(M 4- H) 353	D/63
9	2-F	71 až 74	7,07 (3H, m) 7,5 (1H, m)	(M 4- H) 337	D/35
10	2-CF3	olej	7,55 (4H, m)	(M 4- H) 387	D/33
11	2-OCH3	112 až 114	7,1 (4H, m) 3,7 (3H, s, OCH3]	(M + H) 349	T/59
12	2-Í-C3H7	olej	7.2 (3H, m) 7.3 (1H, m) 3,03 (1H, m) 1,21 (6H, d) 7,17 (3H, m) 7,46 (1H, m) 2,57 (2H, q) 1,16 (3H, t)	(M + H) 361	D/32
13	2-C2H5	olej	(Μ + H) 347	T/81
14	2,6-F'	olej	6,86 (3H, m) 7,19 (1H, m)	(M + H) 355	T/44
15	3-F	50 až 53	6,8 až 7,5 (4H, m)	(M-CH3) 321, , 150	D/27
16	4-CH3	94 až 99	7,1 až 7,28 (4H, m) 2,3 (3H, s, CH3)	(Μ + H) 333	T/80
17	3-CF3	55 až 58	7,4 až 7,58 (4H, m)	(M-CH3) 386, 1 698	T/93
18	3-C1	olej	7,0 až 7,3 (4H, m)	(M-CH3) 337, 120	T/60
19	4-NO2	olej	7,4 až 8,4 (4H, m)	(M) 363, 1 671	B/69
20	4-F	74 až 77	6,9 až 7,4 (4H, m)	(Μ + H] 337	T/75

Poznámky:

(i) NMR měřeno při 90 MHz v deuterochloroformu; všechna spektra obsahují ještě následující další signály: 1,55 (6H, s, CH5), 1,3 až 2,6 (9H, m, CH2, CH), 3,7 až 4,3 (2H, m, OCH2) a 5,1 až 5,5 (3H, m, CH=CH, OCHCsHs).

[ii] Báze používané k přípravě ylidu:

D = sodný derivát dimethylsulfoxidu + dimethylsulfoxid,

T = terc.butoxid draselný + tetrahydrofuran,

B = butyllithium , + tetrahydrofuran. Rozpouštědlo používané k přípravě ylidu se používá k reakci mezi ylidem a aldehydem obecného vzorce II.

(ili) V příkladu 19 se ylíd přidává k roztoku aldehydu v tetrahydrofuranu při teplotě —70 °C.

Potřebné výchozí aldehydy obecného vzorce II (Ra = Rb = CH3, n = 1) se získají ve výtěžcích 56 až 95 % z odpovídajících derivátů obecného vzorce VII (Ra = = Rb = methyl] analogickým způsobem jako v příkladu 1, za použití vždy příslušného ethyl-2-al!yl-3- (subst.f enyl)-3-oxopropionátu obecného vzorce , V (R = ethyl) jako výchozího materiálu. Tyto aldehydy mají následující vlastnosti:

34

Číslo	Substituce kruhu B	NMR (kruh B-1H)	IC (—CHO) [cm-1]	Fyzikální forma
8a	2-C1	7,25 (3H, m) 7,55 (1H, m)	1 720	olej
9a	2-F	xx)	1720	olej
10a	2-CF3	XX j	1720	olej
11a	2-OCH3	XX)	1 720	olej
12a	2-1-C3H7	XX)	1 720	olej
13a	2-C2H5	XX)	1 720	olej
14a	2,6-Fz	7,12 (3H. m)	1 720	pevná látka 0 teplotě tání 46 až 47 °C
15a	3-F	xx)	1720	olej
16a	4-CH3	xx)	1 720	olej
17a	3-CF3	XX )	1720	olej
18a	3-C1	xx)	1720	olej
19a	4-NO?	7,4 až 8,4 (4H, m)	1 715	olej
20a	4-F	xx)	1 720	olej

Poznámky:

IC: infračervená spektra se obecně měří technikou kapalných filmů na deskách kamenné soli.

NMR: všechna spektra obsahují následující další signály: 1,55 (6H, s, CHs), 2,0 _ až 3,1 (3H, m, CH—CH?CHO), 3,7 (2H, τη, OCH2) a 5,2 (1H, d, J = 2 Hz. OCHCeHs).

je podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu v systému ethylacetát-chloroform 1: 9 (objem/objem) v podstatě čistý.

Byly izolovány následující intermediární (4,5-cis) -5-allyl-2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxany obecného vzorce VII (Ra = Rb = = methyl) [všechny isomerní (4,5-trans)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxany byly odstraněny chromatografiíj.

xx): NMR spektrum neměřeno — materiál

Císlo	Substituenty kruhu B	NMR (kruh B-1H)	Výtěžek (%)	Fyzikální forma
8b	2-C1	7,27 (3H, m) 7,61 (1H, m)	38	olej
9b	2-F	7,07 (3H, m) 7,49 (1H, m)	24	olej
10b	2-CF3	7,52 (4H, m)	10	olej'
11b	2-OCH3	7,11 (4H, m) 3,82 (3H, s, OCH3)	56	pevná látka 0 teplotě tání 77 až 79 °C
12b	2-1-C3H7		21	olej
13b	2-C2H5	7,17 (3H, m) 7,42 (1H, m) 1,21 (3H, m, CH3)	42	olej
14b	2,6-F2	6,95 (2H, m) 7,31	80	olej
15b	3-F	0,8 až 7,45 (4H, m)	28	olej
16b	4-CH3	7,0 až 7,25 (4H, m) 2.3 (3H, s, CH3)	21	olej
17b	3-CF3	7.4 až 7,65 (4H, m)	30	olej
18b	3-C1	7,1 až 7,35 (4H, m)	26	olej
19b	4-NO2	7,4 až 8,4 (4H, m)	33	olej
20b	4-F	6,9 až 7,4 (4H, m)	39	olej

Poznámky:

5,9 (3H, m) a 5,2 (1H, d, J = 2,7 Hz).

NMR:

ve spektrech všech sloučenin byly přítomny následující signály: 1,55 (6H, s), 1,2 až 1,8 (3H, m), 3,8 až 4,2 (2H, m), 4,8 až

Výtěžky:

uváděné výtěžky jsou odvozeny od 2-allyl-3- (subst.fenyl) -3-oxopropionátu obecného vzorce V (Ra = Rb = methyl, R = ethyl).

··>- / -'-г-ч .»? W*··:*»: v-j.-.w.···-·· ·?>···: 5 7:

Výtěžek uváděný pro sloučeninu č. 14b je odvozen od prakticky čistého erythro-2-allyl-l-(2,6-difluorfenyl]-l,3-propandiolu a výtěžek uváděný pro sloučeninu č. 11b je odvozen od směsi erythro a threo-2-allyl-l-(2-methoxyfenyl)-l,3-propandiolu v poměru 4 :1. .

5-lllyl-l,3idioxanové deriváty obecného vzorce VII (Ra = Rb = methyl) se získávají cyklizací erythro-formy příslušného 2-allyl-l-(subst.fenyl)-l,3-propandiolu obecného vzorce Via (Ra = Rb = methyl) v přítomnosti 2,2-dimethoxypropanu analogickým postupem jako v příkladu 1.

Potřebné erythrc^-dioly obecného vzorce Via se obecně získávají, spolu s odpovídajícími threo-dioly obecného vzorce Vlb, v olejovité formě redukcí ethyl-2-allyl-3- (subst.fenyl) -3-oxopr opionátů obecného vzorce V -ithiuma-uminiumhy3ridem nebo lithiumborohydridem a používají se bez zvláštního čištění nebo charakterizace.

Alternativně je možno erythro-diol obecného vzorce Via, prakticky prostý threo-isomeru obecného vzorce Vlb, získat dvoustupňovou redukcí, při níž se používá nejprve borohydrid zinečnatý a pak lithiumaluminiumhydrid. Posledně zmíněný postup ilustruje výroba ery^,t^h^i?<o^:^-^c.l^]^;^]^-^l-(2^,6-difluorfenyl)-l,3-propan3iolu:

(a) K suspenzi 1,1 g natriumborohydridu ve 40 ml bezvodého etheru se za míchání přidá roztok 1,7 g bezvodého chloridu zinečnatého ve 20 ml bezvodého etheru a směs se 18 hodin míchá. Pevný materiál se odfiltruje a k filtrátu ochlazenému na 0 °C se během 5 minut přidá roztok ethyl-2-allyl-3-(2,6-difluorfenyl)-3-oxopropionátu (1,4 g) v 10 ml bezvodého etheru. Výsledná směs se 45 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní až do odeznění vývoje plynu přidává 2 M kyselina chlorovodíková.

Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. 0lej’ovitý zbytek o hmotnosti 1,3 g se vyčistí perkolací na sloupci 40 g silikagelu za použití 15% (objem/objem) ethylacetátu v petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) jako elučního činidla, čímž se získá 400 mg olejovitého ethyl-erythro-2-ally 1-3- (2,6-difluorfenyl) -3-hydroxypropiooiátu (A).

NMR:

1,02 (3H, t),

2,58 (3H, m),

3.12 (1H, m),

3,90 (2H, q),

5.13 (3H, m,)

5.83 (1H, m),

6.83 (2H, m) a

7,24 (1H, m) ppm.

(b) Roztok 340 mg esteru A v 10 ml bezvodého etheru se pod dusíkem při teplotě ^;C během 3 minut přidá k míchané suspenzi 120 mg lithiumaluminiumhydridu ve 30 mililitrech bezvodého etheru. Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se' ochladí vodou s ledem, přidají se k ní nejprve 2 ml ethylacetátu v 10 ml bezvodého etheru a pak 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.

Výsledná směs se rozdělí filtrací, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Získá se 252 mg olejovitého erythro-2-aΠyI-l-(2l6-difIuol’fenyl)-1,3-propan3iolu.

NMR:

2.30 (5H, m),

3,60 (2H, d),

5.18 (3H, m),

5,9 (1H, m),

6,95 (2H, m) a

7.30 (1H, m) ppm.

Postup za použití lithiumborohydridu ilustruje příprava ž-allyl-l-^-ethylfenyl)-1,3-propandiolu.

K suspenzi 1,32 g lithiumborohydridu ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře za míchání během 10 minut přidá roztok 7,3 g 2-allyl-3- (2-eíhylfenyl)-3-oxopropionátu ve 40 ml suchého 'tetrahydrofuranu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 až 5 °C a přidá se k ní 40 ml vody. Vodná směs se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje se třikrát vždy 120 ml ethylacetátu.

Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Olejovitý zbytek o hmotnosti 6,1 g se vyčistí chromatografií na 180 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 3 : 7 (objem/objem), čímž se získá 4,0 g olejovitého 2-allyl-l-(2-ethylfenyl) propan-l-^-diolu (obsahujícího erythro- a threo-formu v poměru zhruba 4:1). '

NMR:

1.19 (3H, m),

2,04 (5H, m),

2,59 (2H, m),

3,76 (2H, m),

5,02 (3H, m),

5,67 (1H, m),

7,17 (3H, m) a

7,47 (1H, m) ppm.

Výchozí ethy--2-a-lyЬ3-(subst.fenyl )-3-. -oxopropionáty obecného vzorce V (R = ethyl) je možno získat jako olejovité látky allylací odpovídajících 3-(subst.f enyl)-3-oxopropionátů za použití obecného postupu, který popsali Marvel a Hager. Jako pří37

245733 klady esterů obecného vzorce V, získaných tímto způsobem, lze uvést ty látky, v nichž benzenovým kruhem B je 2-chlor-, 3-chlor-,

3-fluor-, 2-methoxy-, 2-isopropyl, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyl- a 4-methylfenylový · zbytek. Potřebné výchozí 3-oxopropionáty je možno vyrobit některým z následujících známých standardních postupů:

(a) Příslušně substituovaný benzoylchlorid se nechá reagovat s terc.butyl-ethylmalonátem a ethoxidem horečnatým za vzniku odpovídajícího terc.butyl-ethyl-2-(subst.benzoyljmalonátu, který se pak thermolysuje ve vakuu při teplotě 100 °C v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny (tak lze vyrobit například ty 3-oxopropionáty, v nichž benzenovým kruhem B je 2-chlor-, 2-methoxy-, 2-isopropyl- a 2-trifluormeÍhylfenylový zbytek), nebo (b) příslušně substituovaný benzoylchlorid se nechá reagovat · s dilithnou solí monoethyl-malonátu (získanou ze 2 molekvivalentů butyllithia v hexanu při teplotě -—70 °C) při —65 °C, načež se provede při teplotě místnosti okyselení provázené dekarboxylací (tak lze vyrobit například ty 3-oxopropionáty, v nichž benzenovým kruhem B je 3-fluor-, 3-chlor-, 3-trifluormethylfenylový a 4-methylfenylový zbytek).

Alternativně je možno výchozí 2-allyl-3- (subst.fenyl) -3-oxopropionáty obecného vzorce V (R = ethyl) získat z terc.butyl-ethylmalonátu následujícím způsobem:

(a) K roztoku 37,6 g terc.butyl-ethylmalonátu ve 100 ml suchého N,N-dimethylformamidu se za míchání přidá 28,0 g uhličitanu sodného a po 1 hodině pak 34 ml allylbromidu. Směs se 66 hodiny zahřívá na 70 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 900 ml · vody. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se.

Olejovitý zbytek se vyčistí perkolací za použití směsi ethylacetátu a pátroletheru (60 až 80 °C) v poměru 1 : 15 (objem/objem) jako elučního činidla, čímž se získá

15,6 g teec.bbtyl-l-thyl-2-allylmalonátu tv formě bezbarvého oleje o teplotě varu 70 až 72 °C/27 Pa.

NMR:

1,21 (3H, · t),

1.42 (9H, s),

2,66 (2H, m),

3,28 (1H, m),

4,16 (2H, q),

5,06 (2H, m) a

5,76 (1H, m) ppm.

(b) K roztoku 13,4 g terc.butyl-ethyl-2-allylmalonátu ve 120 ml suchého dimethylformamidu, ochlazenému ledem, se pod dusíkem během 15 minut přidá natňumhydrid (2,8 g, 50% [hmotnost/hmotnost] disperze v minerálním oleji). Směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C, během 2 minut se k ní přidá 10,1 · g 2-ethylbenzoylcliloridu a směs se dalších 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Dlmethylformamid se odpaří a zbytek se' protřepe se 100 ml vody a 200 ml ethylacetátu.

Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Olejovitý zbytek o hmotnosti 21,8 g se vyčistí perkolací na sloupci 650 g silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla, čímž se získá 14,3 g olejovitého terc.butyl-ethyl-2-^-allyl-l^-( (^-^-^i^lhylbí^i^-zx^^^Ilmaionatu.

NMR:

1.25 (15H, m),

2,7 (2H, q),

2,9 (2H, d),

4,12 (2H, q),

5,31 (2H, m),

6,05 (1H, m) a

7,35 (4H, m] ppm.

(c) Směs 14,3 g terc.butyl-ethyl-2-allyl-2-(2-ethylbenzoyl)mainnátu, 4 ml acetanhydridu a 100 mg p-toluensulfonové · kyseliny ve 200 ml kyseliny octové se pod dusíkem zahřívá 75 minut na 140 °C, načež se odpaří. Zbytek se protřepe se směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml ethylacetátu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se.

Olejovitý zbytek o hmotnosti 9,3 g se vyčistí perkolací na sloupci silikagelu (280 g) za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 7,4 g ethyl-2-allyl-3-(2-ethylfenyl)-3-oxopropionátu ve formě světložlutého oíeje.

NMR;

1,19 (6H, m),

2,74 (4H, m),

4,15 (3H, m),

5,05 (2H, m),

5,79 (1H, m),

7,30 (3H, m) a

7,61 (1H, m) ppm. '

Postupy analogické shora popsaným reakcím (a) až (c) byly rovněž použity k přípravě následujících sloučenin:

(i) ethy--2-allyl-3-(2,6-difIuoгftáyl )-3-oxoproplonátu. rezultujícího ve formě oleje;

NMR:

1,2 (3H, t),

2,70 (2H, m),

4,17 (3H, m),

4,92 (2H, m),

5,73 (1H, m),

6,95 (2H, m) a

7.26 (1H, m) ppm, a (ii) ethy 1-2-ally 1-3- (2-f luorf enyl ] -3-oxopropionátu rezultujícího ve formě oleje;

NMR:

1,23 (ЗН, t),

2,67 (2Н, m),

4.20 (ЗН, m),

5,04 (2Н, m),

5,83 (1Н, m),

7,09 (2H, m),

7.37 (1H, m) a

7.73 (1H, mj ppm.

V následující části jsou uvedeny charakteristické údaje NMR spekter pro další reprezentativní 2-allyl-3-oxopropionáty obecného vzorce V (R = ethyl) získané ve formě olejů přímou allylací odpovídajícího ethyl-3-(subst.fenyl)-3-oxopropionátu za použití ethoxidu sodného:

(i) ethyl-2-allyl-3- (2-trifluormethylfenyl ] -3-oxopropionát;

NMR:

1.21 (3H, m),

2,75 (2H, m)

4,14 (3H, m),

5,04 (2H, m),

5,90 (1H, m) a

7,59 (4H, mj ppm;

(ii) ethyl-2-allyl-3- (2-chlorfenyl) -3-oxopropionát;

NMR:

1,20 (3H, m),

2,71 (2H,m),

4,18 (3H, m),

4,93 (2H, m),

5.73 (1H, m) a

7,34 (4H, mj ppm;

(Iii) ethyl-2-allyl-3- (2-methoxyfenyl)-3-oxopropionát;

NMR:

1,17 (3H, m),

2,69 (2H, m],

4,10 (6H, m),

5,00 (2H, m),

5,81 (1H, m),

6,95 (2H, m),

7.38 (1H, m) a

7,51 (1H, mj ppm.

Příklady 21 až 22

Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se připraví následující kyseliny obecného vzorce I.

Příklad 21:

5(Z)-7-[ (2,4,5-cis)-2-methyl-4-fenyl-l,3-dioxan-5-yl]heptenová kyselina ve formě pevné látky o teplotě tání 31 až 32 °C. Výtěžek činí 55 °/o.

NMR:

1,0 až 2,4 (12H, m),

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.7 až 5,0 (2H, mj,

5.1 až 5,5 (2H, m) a

7.1 až 7,5 (5H, m) ppm.

Jako výchozí látka se používá [(2,4,5-cisJ-2-methyl-4-fenyl-l,3-dioxan-5-yl]acetaldehyd a namísto sodného derivátu dimethyl sulfoxidu a dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla se používá terc.-butoxidu draselného a tetrahydrofuranu.

Příklad 22:

(Z) -7- (2,2-dipropyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenová kyselina ve formě oleje. Výtěžek činí 60 °/o.

NMR:

0,8 až 2,8 (23H, m),

3,6 až 4,3 (2H, m),

5,0 až 5,6 (3H, mj,

7,1 až 7,6 (5H, m) a

9,3 (1H, br s) ppm.

Jako výchozí látka se používá (2,2-dípropy 1-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehyd. pyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl j acetaldehyd.

Výchozí acetaldehyd pro práci podle příkladu 21 se získá ve výtěžku 89 % jako olej:

NMR:

1,45 (3H, d, J = 5,0 Hz),

2.1 až 3,1 (3H, m),

4,05 (2H, s),

4.7 až 5,1 (2H, m),

7.1 až 7,5 (5H, m) a

9,55 (1H, s) ppm oxidací (2,4,5-cis) -5-allyl-2-methyl-4-f enyl-1,3-dioxanu, který sám se získá ve výtěžku 79 % ve formě oleje

NMR:

1,45 (3H, d, J = 5,0 Hz),

1,5 až 2,6 (3H, m],

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.8 až 5,1 (4H, m),

5,3 až 5,8 (1H, m) a

7,1 až 7,5 (5H, mj ppm

cyklizací erythro-formy 2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiolu reakcí s acetaldehydem, za použití analogického postupu, jaký je popsán pro případ 1.

Výchozí acetaldehyd pro práci podle příkladu 22 se získá ve výtěžku 95 °/o v olejovité formě oxidací (4,5-cis )-5-allyl-2,2-dipropyl-4-fenyl-l,3-dioxanu za použití analogického postupu, jaký je popsán v příkladu 4. Posledně zmíněný dioxanový derivát se získá v olejovité formě.

245733

42

4.7 až 5,8 [4H, m] a

7,0 až 7,4 (5H, m) ' ppm ve výtěžku 42 % reakcí erythro-2-allyl-l-fenyl-l,3-propandiolu s 3-pentanonem za použití analogického postupu, jaký je popsán pro přípravu analogické sloučeniny v příkladu 4.

Překlad 2 3

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se získá 5(Z)-7-[2,2-diethyl-4-(2-fluorfenyij-l,3-dioxan-cis-5-yl ] heptenová kyselina.

NMR:

0,7 až 1,2 (6H, m),

1,3 až 2,6 (13H, m),

3.7 až 4,3 (2H, mj,

5.1 až 5,5 (3H, mj,

7,11 (3H, m) a

7,52 (1H, mj ppm.

Produkt rezultuje ve formě oleje ve výtěžku 54 °/o. Jako výchozí materiál se používá [ 2,2-diethyl-4- (2-f luorfenyl) -1,3-díoxan-cis-5fyl) acetaldehyd, který sám se získá v olejovité formě (IÓ — pás při 1720 cm’¹) ve výtěžku 64 % oxidací (4,5^3)-5-allylf2,2-diethyll4-[2--luoгfenyl)-l,3-dloxanu.

Posledně zmíněná sloučenina obsahuje v NMR spektru výrazné signály při aromatické protony při 7,15 (3H, m) a 7,58 (1H, m) ppm a připraví se ve výtěžku 23 % z erythro-2-aalylll-(2-f luorf enyl )-l,3-propandiolu za použití analogického postupu, jaký je popsán pro přípravu odpovídajícího výchozího materiálu v příkladu 4, ale za použití (4,5-cis) -5-allyl-2,2-diethyl-4- (2-f luorfenyl) -1,3-dioxanu jako výchozí látky.

Příklad 24

Analogickým postupem jako v příkladu 1, ale . za použití [2,2-b’s (trifluormethyl)-4-fenyl-l,3-.dioxan-cis-5-yl) acetaldehydu jako výchozího materiálu, se ve výtěžku 65 °/o získá 5 (Z ) -7- [ 2,2-bis- (trifluorme thy 1) -4-ίβnyl-l,3-'dioxan-ciSf5-yl) heptenová kyselina ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1,3 až 2,6 (9H, m),

4,0 až 4,5 (2H, mj,

4,9 až 5,6 (3H, m) a

7.1 až 7,5 (5H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 426 (M+).

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

(a) K roztoku 15,4 g surového erythro-2-allylflflenyl-l,3fpropandiolu ve . 150 ml methylenchloridu, obsahujícímu 12,0 ml triethylaminu, se za udržování teploty na 4 °C během 1 hodiny přidá roztok 15,8 g p-toluensulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu. Směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 4 °C a pak 64 hodiny při teplotě místnosti, načež se zředí 500 ml etheru, postupně se promyje 100 ml vody, 100 ml 5% (hmotnost/objem) roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na olejovitý zbytek, který se podrobí sloupcové chromatografií.

Elucí 10% [objem/objem) ethylacetátem. v hexanu se ve výtěžku 69 % získá ester erythro-2-allyl-lflenyl-l,3fpropandiolu s kyselinou p-toluensulfonovou (X) (na hydroxyskupině v poloze 3), ve formě oleje.

NMR:

1,8 až 2,3 [4H, m),

2,4 (3H, s),

3.7 až 4,2 (2H, m),

4.7 až 5,0 (3H, m),

5,35 až 5,8 (1H, m),

7,2 až 7,4 [7H, m) a

7,75 (2H, d, J = 8 Hz) ppm.

(b) K roztoku hexarluoracetonu (připraven z 3,0 ml seskvihydrátu) se za míchání při teplotě —70 ^CC přidá během 10 minut roztok 3,46 g sloučeniny X v 10 ml suchého etheru obsahujícího 5 mg bezvodé p-toluensulfonové kyseliny. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě —70 °C a pak se nechá za míchání po dobu 16 hodin ohřát na teplotu místnosti.

Rozpouštědlo se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého etheru a k roztoku se po částech přidá 0,36 g natriumhydridu. Směs se za míchání 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidají se k ní 2 ml ethanolu a 50 ml etheru.

Výsledná směs se promyje čtyřikrát vždy 15 ml vody a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Olejovitý zbytek se podrobí sloupcové chromatogralií za použití 1,5% [objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá ss 61 % (4,5-cis)-5-aHyl^-bis (trií luorme thyl ) -4-fenyl-l,3-dioxanu (Ý) ve formě krystalické látky o teplotě tání 34 až 35 °C.

NMR:

1,6 až 2,5 (3H, m),

4.1 až 4,5 (2H, mj,

4.8 až 5,7 (4H, m) a

7.1 až 7,4 (5H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum: m/e = 340 (M+).

[c) Do roztoku 1.,70 g dioxanového derivátu Y ve 100 ml ethylacetátu se při teplotě —78 °C uvádí ozón až do trvalého modrého zbarvení. Vzniklý roztok se až do od-

245733 barvení profoukává argonem, načež se к němu přidá roztok 1,97 g trifenylfosfinu ve 20 ml ethylacetátu a směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě —78 °C a pak přes noc při teplotě 4 °C.

Reakční směs se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití 15% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Ve výtěžku 93 % se získá [2,2-bis(trifluormethyl)-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yIj acetaldehyd ve formě krystalické látky o teplotě tání 53,5 °C.

NMR:

2.15 až 3,1 (3H, m),

4,0 až 4,7 (2H, m),

5.55 (1H, br s),

7.15 až 7,55 (5H, m) a

9.55 (1H, s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 342 (M⁺).

Příklady 25 až 26

Analogickým postupem jako v příkladu 24, se ve výtěžku 76 % připraví 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-trifluormethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)heptenová kyselina (příklad 25) ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 87,5 až 88,5 ^ЭС;

NMR:

1,2 až 2,7 (9H, m),

3,8 až 4,3 (2H, m),

4,95 až 5,6 (4H, m),

7,1 až 7,4 (5H, m) a

9,25 (1H, br s) ppm;

Hmotnostní spektrum:

m/e = 357 (M⁺ — H) a ve výtěžku 96 % 5(Z)-7-([2,4-tran,4,5-cisJ-2-trifluormethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-5-yl) heptenová kyselina (příklad 26) ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 62 až 64 °C;

NMR:

1.5 až 2,6 (9H, m),

3.85 až 4,5 (2H, m),

5,05 až 5,6 (4H, m),

7,1 až 7,5 (5H, m) a

9.85 (1H, br s) ppm;

Hmotnostní spektrum:

m/e = 358 (M⁺).

Během těchto příprav byly získány následující meziprodukty:

(i) Ve výtěžku 96 % ((2,4,5-cis]-2-trif luormethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-5-yl) acetaldehyd ve formě oleje.

NMR:

2.5 až 3,2 (3H, m),

4,0 až 4,2 (2H, mj,

5,0 až 5,2 (2H, m),

7,15 až 7,5 (5H, m) a

9,6 (1H, s) ppm.

Hmotnostní spektrum:( m/e = 274 (M⁺).i (ii) Ve výtěžku 92 °/o ([2,4-trans,4,5-cis]-2-trifluormethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)-( acetaldehyd ve formě krystalické látky o teplotě tání 62 až 63 °C.

NMR:

2.2 až 3,05 (3H, m),

3.8 až 4,65 (2H, mj,

5.1 až 5,55 (2H, s),

7,15 až 7,5 (5H, m) a

9.6 (1H, s) ppm. Г

Tyto aldehydy se získají oxidací odpovídajících 5-allyl-l,3-dioxanů, jak je popsáno pro příklad 24. Zmíněné dioxany se připra- .

ví společně náhradou hexafluoracetonu v části (b) příkladu 24 trifluoracetaldehydem a následujícím chromatografickým rozdělením na silikagelu za použití 2% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, při němž se izolují;

(iil) ve výtěžku 49 % [2,4,5-cis]-5-allyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-l,3-dioxan ve formě krystalické látky o teplotě tání 60 až 61 stupňů C;

NMR:

1.6 až 1,95 (2H, m),

2.1 až 2,6 (1H, m),

3.9 až 4,4 (2H, m),

4.8 až 5,15 (4H, m),

5.3 až 5,8 (1H, mj a

7.2 až 7,4 (5H, m) ppm;

Hmotnostní spektrum:

m/e = 272 (M⁺) a » (iv) ve výtěžku 15 % [2,4-trans,4,5-cis]-5-allyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-l,3-dioxan ve formě krystalické látky o teplotě tání 78 áž 79 ’C; *

NMR:

1,65 až 2,45 (3H, m),

3.9 až 4,5 (2H, m),

4,8 až 5,8 (5H, m) a

7,25 až 7,45 (5H, m) ppm;

Hmotnostní spektrum: m/e = 272 (M⁺).

Příklad 27

К roztoku ethoxidu sodného (z 0,095 g kovového sodíku) ve 20 ml ethanolu se přidá roztok 0,12 g 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenové kyseliny ve 20 ml ethanolu a směs se 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří a bílý práško245783 vitý zbytek se krystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu, čímž se získá natrium-5 [Z )-7-(2,2-dímethyl-4-feny 1-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptenoát ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 160 až 169 °C.

Mikroanalýza: pro Ci9H25O4Na -- Ví H>0 vypočteno:

66,2 % C, 7,4 % H;

nalezeno:

66,1 % C, 7,5 % H.

Příklady 28 až 34

K roztoku 318 mg 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) heptenové kyseliny, 122 mg 4-dimethylaminopyridinu a 95 mg methansulfonamidu ve 20 ml dichlormethanu se přidá roztok 206 mg dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 ml dichlormethanu. Směs se přes noc míchá, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se roztřepe mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml etheru, vodná fáze se ještě dvakrát promyje vždy 25 ml etheru, okyselí se 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát vždy 25 ml ethylacetátu.

Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu - ' sodného a pro vysušení síranem horečnatým še odpaří na olejovitý zbytek, který sloupcovou chromatografií za· použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80:20- :2 objemově) jako elučního činidla poskytne 100 mg N-methansulfonyl-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-f enyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenamidu ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1,2 až 2,5 (9H, m),

1,55 (6H, s),

3,25 (3H, s),

3,7 až 4,3 (2H, m),

5.1 až 5,5 (3H, m),

7.1 až 7,4 (5H, br s) .

8,4 (1H, br s) ppm.

Analogickým postupem je možno za použití vždy příslušné heptenové kyseliny 0becného vzorce Ib jako- výchozího materiálu získat následující N-alkansulfonyl-heptenamidy.

Příklad 29

N-methansulfonyl-5 (Z )-7-(4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yy)heptenamid ve formě pevné látky o teplotě tání 85 až 87 °C. Výtěžek činí 71 °/o.

NMR:

1.2 až 2,5 (9H, m),

3,25 (3H, s),

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.8 až 5,5 (5H, m),

7.1 až 7,4 (5H, br s) a

8.4 (1H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 368 (M+ + H).

Příklad 30

N-methansulfonyl-5 (Z) -7- (2,2-d,íethyl-4-fenyl-l^-dioxan-cis-S-yyjheptenamid ve formě oleje. Výtěžek činí 70 %.

NMR:

0,7 až 1,3 (6H, m),

1.2 až 2,5 (13H, m),

3,25 (3H, 3),

3,7 až 4,3 (2H, m),

5.1 až 5,5 (3H, m),

7.1 až 7,4 (5H, br s) a

8.5 (1H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum: ’ m/e = 424 (M+ + H).

Příklad 31

N-e thansulf onyl-5 (Z) -7- [ 4- (2-f luorfenyl) -2,2-dimethy1-l,3-dioxan-cis-5-y1lhepLenamid ve formě oleje. Výtěžek činí 77 %.

NMR:

1,35 (3H, t),

2,15 (15H, m),

3.45 (2H, q),

4,03 (2H, m),

5,34 (3H, m),

7,12 (4H, m) a

7,50 (1H, m) ppm.

Hmotnostní -spektrum:

m/e = 428 (M+ j H).

Příklad 32

N-ethansulf onyl-5 (Z) -7- [ 4- (2-ethylf enyl) -2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yylheptenamid ve formě oleje. Výtěžek činí - 74 °/o.

NMR:

1.32 (6H, m),

1,64 (8H, m),

2.33 (9H, m),

3.46 (2H, q),

4,07 (2H, m),

5,30 (3H, m),

7,23 (4H, m) a

7,50 (1H, m) ppm. ,

Hmotnostní spektrum:

m/e = 438 *M⁺ + H).

Příklad 33

N-methansulfo.nyl-5 (Z) -7- [ 4- í 2-ethylf enyl)-2,2-dirnethyl-l,3-dioxan-cis-5-y 1 Jheptenamid ve formě oleje. Výtěžek činí 81 °/o.

NMR:

1,13 Í3H, t),

2,05 Í17H, m),

3,16 (1H, s),

3.83 (2H, m),

5.15 (3H, mj,

7,1 (4H. m) a

7,37 (1H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 424 [M ⁺ J H).

Příklad 34

N - (1-methylethansulf onyl) -5 (Z) - [ 4- (2-ethylfenyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yllheptenamid ve formě oleje. Výtěžek člní 73 %.

NMR:

1,4 (15H, m),

2.27 (11H, m),

3.83 (3H, m),

5,18 [3H, m),

7,10 (4H, m) a

7,46 (1H, mj ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 452 (M⁺ ψΗ).

Příklad 35

Roztok 250 mg erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonanové kyseliny, 93 mg 2,2-dimethoxypropanu a 3 mg p-toluensulfonové kyseliny v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se 30 minut míchá a pak se nechá přes noc stát. Po přidání 2 kapek triethylaminu se směs roztřepe mezi 50 ml etheru a 50 ml vody, organická vrstva se promyje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří na olejovitý zbytek, který po sloupcové chromatografií za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové [80 : 20 : :2 objemově) poskytne 180 mg 7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

NMR:

1,55 (6H, d),

0,9 až 2,4 (13H, m),

3,7 až 4,3 [2H, m),

5,15' (1H, br s] a

7,3 (5H, br sj ppm.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

Roztok 320 mg 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonenové kyseliny ve 20 ml ethylacetátu se za použití 30 mg Adamsova katalyzátoru 2 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá 317 miligramů erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-fenylnonanové kyseliny ve formě oleje. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě v podstatě čistý a používá se bez charakterizace.

Příklad 36

K směsi 14,7 g (4-karboxybutyljtrifenylfosfoniumbromidu a 170 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě 0 až 5 °C pod dusíkem přidá 7,4 g terc.butoxidu draselného a výsledná směs se během 10 minut přikape za míchání při teplotě 0 až 5 °C k roztoku 3,1 g (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu.

Reakční směs se 18 hodin míchá, pak se vylije na 400 g ledu a rozpouštědlo se od- , paří. Vodný zbytek se promyje ethylacetátem a nerozpustný materiál se odfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se ochladí na 0 °C a přidáním 160 ml nasyceného roztoku natrium-hydrogentartrátu se okyselí na pH ‘

4. Výsledná se extrahuje směsí stej- ných objemových dílů etheru a pentanu.

Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným, roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří na olejovitý zbytek, který se vyčistí chromatografií za použití směsi hexanu a etheru (3:1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 2,6 g 5 (Z) -7- (2,2-dimethyl-4-f eny 1-1,3-dioxan-cis-cis-5-yl)heptenové kyseliny ve formě pevné látky s olejovitým podílem, tající při 79 až 85 °C, která po trojnásobném překrystalování z hexanu poskytne materiál o teplotě tání 86 až 86,5 °C.

1H-NMR:

1,55 (6H, s),

I, 4 až 2,7 (9H, m),

3.80 (1H, dd),

4,15 (1H, br d),

5,0 až 5,5 (3H, m),

7,30 (5H, s) a

II, 0 (1H, br s) ppm;

13C-NMR (CDC13, 22,5 Hz): “

19,02 (axiální CHs),

21,67 (Cž*¹, cis),

24,49 (Cs*’),

26,28 (C4*>, cis),

29,64 (ekvatoriální CH3),

33,37 (C-2*¹),

39,66 (dioxan-Cs),

62,52 (dioxan-Csj, 73,08 (dioxan-C4j,

76,93 (CDC13), 98,98 (dioxan-C2), 125,31 (fenyl-Cž), 126,72 (fenyl-C4), 127,96 (fenyl-C3), 127,96 (fenyl-Cs),

128,99 (Ce·¹),

130,18 (C5*’), ·

140.80 (fenyl-Cl) a 179,05 (Cl*», CO2H) ppm (oproti tetramethylsilanu) [*’ takto označené uhlíky jsou uhlíkové atomy heptenové kyseliny].

Z výše uvedeného vyplývá, že produkt je prakticky prost 5(E)-isomeru.

Výchozí aldehyd se získá následujícím způsobem:

К roztoku 3,6 g (4,5-cis)-5-allyl-4-fenyl-1,3-dioxanu ve 160 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá roztok 47 mg oxidu osmičelého v 6,0 ml vody. Jakmile roztok zhnědhe (zhruba během 5 minut), přikape se к němu během 30 minut roztok 13,7 g jodistanu sodného v 90 ml vody. Směs se ještě 2 hodiny míchá, pak se pevné podíly odfiltrují, filtrační koláč se promyje nejprve 15 ml tetrahydrofuranu a pak 200 ml hexanu.

Vodná fáze filtrátu se promyje hexanem, tento hexan z promývání se spojí s organickou fází filtrátu, získaný roztok se zahustí ve vakuu na malý objem a koncentrát se zředí: dalším hexanem. Roztok se promyje 10% (hmotnost/objem) roztokem siřičitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a •odpaří se.

Olejovitý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií ža použití směsi stejných objemových dílů hexanu a etheru jako elučního činidla. Získá se (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-díoxan-cis-5-yl)acetaldehyd ve formě pevné látky tající po překrystalování z hexanu při 69 až 70 °C.

NMR:

1,56 (6H, s),

2,09 až 2,45 (2H, m),

2,87 (1H, m),

3,80 (1H, dd),

4.33 (1H, dt),

5,24 (1H, d),

7.33 (5H, s) a

9,59 (1H, s) ppm.

Příklady 37 až 38

Analogickým postupem jako v příkladu 36 se za použití ( + )-(2,2-dime!:hyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehydu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 62 % (+) -5 (Z) -7- (2,2-dimethyl-4-f enyl-1.3-dioxan-cis-5-yl)heptenová kyselina (příklad 37) ve formě sirupu o optické rotaci [«lo²⁰ = = +99,5³ (c = 4,00, methanol), jejíž NMR spektrum je identické se spektrem racemické formy popsané v příkladu 36, a která podle ¹³C-NMR spektroskopie obsahuje cca 4 % 5(E)-isomeru.

Obdobně se ve výtěžku 65 % získá sirupovitá [ —) -5 (Z) -7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenová kyselina (příklad

38) a optické rotaci [a jo²⁰ = —101° (c = = 4,24, methanol), jejíž NMR spektrum je identické se spektrem racemické formy po psané v příkladu 36, a která podle ^l3C-NMR spektroskopie obsahuje cca 5 % 5(E)-lso meru. Jako výchozí materiál se v danéin případě používá (-)-(2,2-dimsíliyl-4-fiMiy|. -l,3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehyd.

Výchozí enaníiomerní aldehydy se pi^:ipr₎₍. ví následujícím způsobem:

(i) Roztok 1'1,0 g prekrystalovaného ( ί | -(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dloxan-cls-5-yljacetaldehydu (teplota tání 69 až 70 ’C)

9,9 g ( —)-efedrinu ve 200 ml benzenu

2,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkovy apara tury к azeotropickému odstraňování vody,

Reakční roztok se odpaří a olejovitý zb·/ tek se trituruje s hexanem, čímž se získá pevný materiál, který po překrystalování z hexanu a petroletheru (teplota varu 30 40 ^CC) poskytne 5,9 g ( — )-]2,4,5-cis|-3,4· -dimeíhyl-2-[ (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl] methyl ]-5-fenyloxazolidinu (д j ve formě krystalické látky o teplotě tání 104 až 105 °C a optické rotaci = —46° (c = 4,23, aceton).

Mikroanalýza: pro CziHciNOj vypočteno:

75,5 % C, 8,2 % H, 3,7 % N; nalezeno:

75,5 % C, 8,3 % H, 3,7 % N.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 382 (M⁺ + H).

(ii) К roztoku 7,6 g ( — j-enantiomeru (viz shora připravená sloučenina A) v 50 ml acetonu se přidá roztok 2,98 g bezvodé ( + )-vinné kyseliny ve 299 ml acetonu ol/ sáhujícího 1 % (objem/objem) vody. Směs se 18 hodin míchá, načež se vysrážený a fedrin-tartrát odfiltruje. Zbytek na filtru 4> promyje acetonem, filtrát se spojí s promý· vacími kapalinami a odpaří se. Odparek з». roztřepe mezi ether a vodu, etherický fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se.

Olejovitý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatograíií za použití směsi hexanu ý etheru (3:1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 4,3 g sirupovitého ( —). -(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetalclehydu o optické rotaci [a]_D ²⁹ —Šijíc = 4,20, methanol), jehož NMR spektrum je identické se spektrem racemického aldehydu popsaného v příkladu 36.

(iii) Analogickým postupem jako shora v odstavci (i), ale za použití ( + )-efedrinu a 12,9 g racemického aldehydu jako výchozího materiálu se získá 4,5 g ( + )-(2,4,3-cis]-3,4-dimethyl-2-[ (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) methyl ]-5-f enyloxazolidinu (B) ve formě krystalické látky o teplotě tání 104 až 105 °C a optické rotaci [<xJd²⁰ = —|—46° (c — 4,02, aceton).

Г9

О

Mikroanalýza: pro C;iHjiN05 vypočteno:

75,5 % C, 8,2 % H, 3,7 % N; nalezeno:

75,9 % C, 8,0 % H, 3,8 % N.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 382 (M ⁺ + H).

[lv] Analogickým postupem jako výše v odstavci (ii) se za použití (H-l-vinné kyseliny a (-j-)-enantiomeru (viz shora připravenou sloučeninou B; 7,9 g) získá 4,4 g sirupovitého (+)-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl) acetaldehydu o optické rotaci [ojo²⁰ = +57° (c = 4,20, methanol), jehož NMR spektrum je identické se spektrem popsaným pro racemický aldehyd v příkladu 36.

Příklady 39 až 40

Roztok 6,0 g ( + )-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny (teplota tání 84 až 84,5 'C) a 1,14 g (— )-a-methylbenzylamin!i ve 100 ml etheru se naočkuje krystalky soli X (viz níže). Vyloučené krystaly se odfiltrují a matečný louh (A) se uschová.

krystaly o optické rotaci [a]o²¹ = +45 stupňů C (c = 3,03, methanol) se překrystalují tak, že se rozpustí v minimálním objemu vroucího methanolu а к roztoku se přidá ether v množství 30 ml/g krystalů. Po čtyřnásobném překrystalování se získá

1,6 g čisté soli X ve formě jehličkovitých krystalů (В) o konstantní specifické rotaci [ajo²⁰ = +68,8° (c = 3,14, methanol) a teplotě tání 123 až 128 °C. Po prekrystalování matečných louhů se získají další podíly soli X S různou Čistotou (( + + = +44 až + 68°) a matečné louhy (C).

Spojené matečné louhy (A) a (C) se odpaří a zbytek se rozpustí v minimálním objemu studeného methanolu. Vzniklý roztok se zředí etherem, třikrát se promyje Mcllvainovým pufrem o pH 4,0 a pětkrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 4,0 g pevné látky s olejovitým podílem ([orjo²⁰ = —29,9° (c = 3,60, methanol)), která se rozpustí ve 100 ml etheru obsahujícího 1,0 g ( + )-a-methylbenzylaminu.

Roztok se naočkuje krystaly soli Y (viz níže), vyloučené krystaly [3,2 g [ajn²¹ — = —55,3° (c = 3,05, methanol)] se čtyřikrát překrystalují tak, jak je popsáno výše pro sůl X, čímž se získá 1,72 g čisté soli Y ve formě jehličkovitých krystalů (D) o -konstantní specifické rotaci [«Jo²⁰ = —68,7° [c = 3,10, methanol) a teplotě tání 123 až 128 °C.

1,7 g jehličkovitých krystalů D (sůl Y) se rozpustí v minimálním objemu methanolu a roztok se zředí etherem. Výsledný roztok se promyje třikrát Mcllvainovým pufrem o pH 4,0 a pětkrát vodou, vysuší se sí ranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 15 ml pentanu a perkoluje se přes sloupec 0,6 g silikagelu.

Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se, čímž se získá 1,02 g sirupovité (— ]|-5 (Z) -7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-clioxan-cis-5-yl)heptenové kyseliny (příklad

39) o optické rotaci [α]υ²⁰ = —105’ (c = = 3,99, methanol), která má NMR spektrum identické se spektrem racemícké kyseliny popsané v příkladu 36.

Obdobným zpracováním jehličkovitých krystalů В (1,6 g sůl X) se získá 0,95 g sirupovité (+)-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-cis-5-yl)heptenové kyseliny (příklad

40) o optické rotaci [a]o²⁰ = +106’ (c =f = 4,1, methanol), jejíž NMR spektrum je identické se spektrem racemícké kyseliny popsané v příkladu 36.

Krystaly užívané к očkování se připraví následujícím způsobem:

Z roztoku 163 mg ( + )-kyseliny (příklad 37) a 62 mg (—)-a-methylbenzylaminu ve 2 ml etheru se vyloučí 201 mg odpovídající soli X ve formě hranolkovitých krystalů tajících neurčitě při 123 až 128 °C, s optickou rotací (a)o²⁰ = +67,8’ (c = 3,17, methanol ).

Obdobně se z roztoku 187 mg (— )-kyseliny (příklad 38) a 71 mg ( + )-a-methylbenzylaminu ve 2 ml etheru vyloučí 221 mg odpovídající soli Y ve formě hranolkovitých krystalů o teplotě tání 123 až 128 Ό (neurčitá) a optické rotaci [ah²⁰ = —67,9° (c = = 2,78, methanol).

Příklady 41 až 42

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno připravit následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ib

Příklad 41 (Z) -7- (2-benzyI-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)h?ptenová kyselina ve formě světležlutého oleje (při výrobě výchozí látky se namísto 2,2-dimethoxypropanu použije dimeíhylacetalfenylacetaldehydu).

NMR:

1.3 až 2,6 (9H, m),

3,0 (2H, d),

3.7 až 4,3 (2H, m),

4.8 až 5,5 (4H, m) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Mikroanalýza:

vypočteno:

75,79 % C, 7,37 % H; nalezeno:

75,7 O/^Zo C, 7,6 % H.

Příklad 42 (Z) -7- (4‘-fenyl- [ cykIohexanspiro-2‘-l,3245783

-dioxan]-cis-5‘-yl)heptenová kyselina ve formě bezbarvého oleje, který stáním ztuhne na produkt o teplotě tání 76 až 79 °C (při výrobě výchozí látky se namísto 2,2-dimethoxypropanu použije dimethylacetal cyklohexanonu],

NMR:

1,3 až 2,7 (19H, m),

3,7 až 4,3 (2H, m),

5.2 až 5,6 (3H, m) a

7.3 (5H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

, m/e = 358 (M+).

Příklady 43 až 47 , Za použití analogického postupu jako v příkladu 1, se za použití příslušného ketonu či aldehydu obecného vzorce RaRb—CO (nebo jeho -dimethylacetalu) a příslušného erythro-diolu obecného vzorce Via (způsob jéjich přípravy je popsán v předcházejících příkladech) je možno získat následující sloučeniny obecného vzorce Ib (benzenový kruh B není substituován):

Příklad 4 3

Ra -f Řb = trimethylen; produkt rezultuje ve formě oleje.

NMR:

1.3 až 2,7 (15H, m),

3,7 až 4,1 (2H, m),

5,0 (1H, d, J = 2 Hz),

5.1 až 5,5 (2H, m),

7.1 až 7,4 (5H, m) a 9,0 (1H, br s) ppm,

Hmotnostní spektrum: m/e = 330 (M+),

Příklad 44

Ra + - Rb = hexamethylen; rezultuje ve formě oleje.

NMR:

1.2 až 2,6 (21H, m),

3,6 až 4,3 (2H, m),

5.1 až 5,5 (3H, m) a

7.1 až 7,5 . (5H, m) ppm,

Hmotnostní spektrum: m/e = 372 (M+),

Příklad 45

Ra = Rb = butyl; produkt rezultuje ve formě oleje,

NMR:

0,7 až 2,6 (27H, m),

3.7 až 4,2 (2H, m),

5.1 až 5,4 (3H, m) a

7.1 až 7,4 (5H, m) ppm,

P ř í k 1 a d 4 6

Ra = fenyl, Rb - methyl; produkt rezultuje ve formě oleje,

NMR:

1,65 (3H, s),

7,0 až 7,6 (10H, m) a

7.7 až 8,7 (1H, br s) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 380 ' (M⁺),

Příklad 47

Ra = fenyl, Rb = H; produkt rezultuje ve formě viskózního oleje,

NMR:

1,4 až 2,8 (9H, m),

4.1 až 4,3 (2H, m),

5.1 až 5,5 (3H, mj,

5,75 (1H, s),

7.2 až 7,7 (10H, m) ppm,

Hmotnostní spektrum: m/e = 366'(M+),

348 (M-H2O),

279 [M-(CH2)3, CO2H],

260 (M-PhCHP),

Příklady 48 až 76

Analogickým postupem jako v příkladu 47, ale . s náhradou bezaldehydu při výrobě výchozího materiálu vždy příslušným substituovaným aldehydem obecného vzorce RaCHO, je možno získat následující kyseliny odpovídající obecnému vzorci Ib (benzenový kruh B není substituován, Rb = H), Při chromatografiích se jako eluční činidla používají buď 10% (objem/objem) methanol v methylenchloridu nebo 40% (objem/ /objem) aceton v methylenchloridu nebo směs toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (40 :10:1 objemově), V následující - tabulce znamená Ph fenylovou skupinu, Me methylovou skupinu a Ac acetylovou - skupinu,

Příklad číslo	Ra	Forma	ΊΙ-NMR (ppm)	Hmotnostní spektrum (m/e, M+)
48	4C1-Ph	olej	7,2 až 7,7 (9H, m) 5,70 (1H, s)	400, 402 (3:.1)
49	4F-Ph	olej	6,95 až 7,65 (9H, m) 5,70 (1H, s)	384
50	2C1-Ph	olej	7,8 až 8,0 (1H, m) 7,25 až 7,6 (8H, m) 6,17 (1H, s)	400, 402 (3:1)
51	3Cl-Ph	olej	7,0 až 7,6 (9H, m) 5,7 (1H, s]	400, 402 (3:1)
52	2Me-Ph	olej	7,7 (1H, dd, J10, 3) 7,0 až 7,5 (8H, m) 5,85 (1H, s) 2,5 (3H, s)	380
53	4Me-Ph	pevná látka tající při 93 až 95 °C	7,0 až 7,5 (9H, m) 5,65 (1H, s) 2,35 (3H, s)	380
54	4NO'-Ph	olej	8.25 (2H, d, J8) 7,7 (2H, d, J8) 7.25 (5H, s) 5,75 (1H, s)	429*
55	4MeO-Ph	olej	7,6 až 8,2 (1H, COzH) 7.5 (2H, d, )8,5) 7,35 (5H, s) 6,9 (2H, d, J8,5) 5.6 (1H, s) 3,8 (3H, s)	396
56	3Br-Ph	olej	7,15 až 8,2 (10H, m, aromatické protony + CO_’H] 5,65 (1H, s)	462, 464’ (1 : 1)
57	l-naftyl	olej	8,25 (1H, m) 8,0 až 7,7 (3H, m) 7,2 až 7,7 (9H, m, aromatické protony + CO?H)	416
58	2-naf tyl	pevná látka tající při 118 až 119 °C	7,0 až 8,0 (13H, m, aromatické protony + CO-H) 5,85 (1H, s)	416
59	3Me-Ph	olej	7,1 až 7,5 (10H, m, aromatické protony + CO?H) 5,85 (1H, s)	380
60	3,4C12-Ph	olej	7,1 až 8,5 (9H, m, aromatické protony 4- C0H) 5,65 (1H, s)	452, 454 456’
61	4CFs-Ph	olej	7,75 (4H, s) 7,3 (5H, s) . 5,8 (1H, s)	434
62	3CF3-Ph	olej	7,0 až 8,8 (10H, m, aromatické protony + CO?H) 5,75 (1H, s)	452*
63	3MeO-Ph	olej	9,0 až 10,0 (1H, br,	396

CO2H),

7,05 až 7,5 (8H, m),

6,85 (1H, dd, J8,2),

5.7 (1H, s)

3.8 (3H, s)

245733

Příklad číslo	Ra	Forma	Ή-NMR (ppm)	Hmotnostní spektrum (m/e, M + )
64	2F-Ph .	olej	8,0 až 9,4 (1H, br, COzH) 7,75 (1H, m) 6,95 až 7,5 (8H, m) 6,05 (1H, sl	*02 ‘
65	2MeO-Ph	olej	7.8 (1H, dd, J8,2) 7,2 až 7,5 (3H. m) 7,05 (1H, dt, J 1,5, 8) 6.9 (1H, dd, J 1,5, 8) 6,07 (1H, s) 3,85 (3H, s)	396
66	4Br-Ph	olej	7,5 (4H, m) 7,2 (5H, m) 5,7 (1H, 3)	432, 464’
67	4CN-Ph	olej	8,0 až 9,2 (1H, br, CO2H) 7,7 (4H, m) 7,3 (5H, m) 5,75 (1H, s)	409*
68	3F-Ph	olej	8,0 až 9,0 (1H, br, CO.:H) 6,8 až 7,4 (9H, m) 5,7 (1H, s)	384
69	2CFs-Ph	olej	7,3 až 8,7 (1H, br, CO2H] 3.1 (1H, d, J8) 7.2 až 7,3 (8H, m) 6,05 (1H, s)	452*
70	4MeS-Ph	olej	8,3 až 9,2 (1H, br, CO2H) 7.5 (d, J8) | 7,35 (s) 1 9H 7,25 (d, J8) J 5,7 (1H, s) 2.5 (3H, sl	412
71	3HO-Ph	olej	8,65 až 7,5 (9H, ra) 6,0 až 6,65 Í2H, br, s)	382 ,
72	4AcNH-Ph	pevná látka tající při 157 až 159 cc	8,9 (1H, br, NH) 7,4 až 7,7 (4H, m) 7.1 až 7,4 (5H, m) 5,65 (1H, s) 2.1 (3H, s)	441*
73	F,í-Ph	olej	10,2 až 10,6 (Н-I, br, COsH) 7.1 až 7,6 Í5H, m) 3.1 (1H, s)	456
74	3,4-OCHJ^-Ph	olej	7,2 až 7,4 (5H, m) 7,1 (1H br s) 7,05 (1H, dd, J8,2) 6,8 (1H, dd, )8,2) 5,95 (2H, s) 5,65 (1H, s)	410
75	2,4-Me2Ph	olej	7,55 (1H, d, J8) 7.2 až 7,4 (5H, m) 7,05 (1H, dd, J8, 2) 7,0 (1H, br s) 5,8 (1H, s) 2,4 Í3H, s) 2.3 (3H, s)	394
76	3,4-(CH2—OCH2)-Ph	olej	7.1 až 7,6 (8H, m) 5,75 (1H, s) 5.2 (4H, s)	408

Poznámky:

(i) Všechna NMR spektra byla měřena v deuterochloroformu při 90 MHz, s výjimkou příkladu 00, kde bylo spektrum měřeno v perdeuteroacetonu. V tabulce jsou uváděny signály pro protony kruhu В a pro fragment RaCH, spektra však dále obsahují signály při 1,4 až 2,8 (9H, m), 4,1 až 4,3 (2H, m) a

5,1 až 5,5 (3H, m) ppm. Interakční konstanty (J) jsou udávány v Hz;

(ii) Všechna hmotnostní spektra obsahují další charakteristické signály odpovídající m/e = M—Ra—CHO; hodnoty označené (*) byly stanoveny chemickou ionisací za použití amoniaku a neodpovídají m/e = M, ale m/e = Μ + NH4; relativní intenzity pro izotopy jsou uvedeny v závorkách.

Výchozí aldehyd pro práci postupem podle příkladu 76 je možno získat následujícím způsobem.

К roztoku 1,265 g l,3-dihydro-(5-benzo[cjfuryljmethanolu v 10 ml suchého methylenchloridu se v jediné dávce přidá 3,23 gramů pyridinium-dichromátu. Tmavě zbarvená směs se 90 minut míchá a pak se zředí 100 ml etheru. Vzniklá suspenze se zfiltruje přes křemelinu, zbytek na filtru se promyje 50 ml etheru, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a směs se odpaří. Olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií za použití 40% ethylacetátu v hexanu [objemově] jako elučního činidla. Získá se 0,66 g 1,3-dihydro-(5-benzo[c]furyl)karboxaldehydu ve formě poloíuhého materiálu.

NMR:

9,95 (1H, s),

7,7 až 7,8 (2H, m),

7,3 [1H, d, J, 8Hz) a

5,1 (4H, sj ppm.

Příklady 77 až 85

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno za použití vždy příslušného aldehydu obecného vzorce Ra—CHO a erythro-diolu obecného vzorce Via připravit následující kyseliny odpovídající obecnému vzorci Ib.

Příklad 77

Ra = isopropyl, Rb = H, benzenový kruh В není substituován; produkt rezultuje ve formě oleje (jako výchozí materiál se používá isobutyraldehyd).

NMR:

10,0 (1H, br s),

7,1 až 7,5 (5H, m),

5,0 až 5,6 (2H, m),

4,9 (1H, d, J = 1Hz),

4,5 (1H, d, J = 3 Hz),

3,8 až 4,2 (2H, m),

1,3 až 2,7 (10H, m) a

1,05 (6H, d, J = 8 Hz) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 331 (M⁺ + H).

Příklad 78

Ra ~ pentyl, Rb = H, benzenový kruh není substituován; produkt rezultuje ve formě oleje (jako výchozí materiál se používá hexanal).

NMR:

7.2 až 7,4 (5H, m),

5.2 až 5,5 (2H, m),

4,9 (1H, d, J = 2 Hz),

4.7 (1H, t, J = 3 Hz),

3.7 až 4,2 (2H, m) a

0,7 až 2,6 (20H, m) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 359 (M⁺ + H).

Příklad 79

Ra = oktyl, Rb = H, benzenový kruh není substituován; produkt rezultuje ve formě oleje (jako výchozí materiál se používá nonanal).

NMR:

7.1 až 7,4 (5H, m),

5.1 až 5,5 (2H, m),

4,9 (1H, d, J = 1Hz),

4,75 (1H, t, J = 3 Hz),

3,7 až 4,2 (2H, m),

1,05 až 2,6 (23H, m) a

0,85 (3H, br t) ppm.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 403 (M⁺ + H).

Příklad 80

Ra — 2-chlorfenyl, Rb = H, benzenovým kruhem В je 2-fluorfenylový kruh; produkt rezultuje ve formě oleje (jako výchozí materiál se používá 2-chlorbenzaldehyd).

NMR:

1,4 až 2,8 (9H, m),

4.1 až 4,3 (2H, m),

5.1 až 5,5 (3H, m),

6,05 (1H, s),

7,22 (7H, m) a

7,82 (1H, m) ppm.

Příklad 81

Ra = 2-methyIfenyl, Rb = H, benzenovým kruhem В je 2-methoxyfenylový kruh; produkt rezultuje ve formě oleje (jako výchozí materiál se používá 2-methylbenzaldehyd).

NMR:

1,4 až '2,8 (9H, m),

2,44 [3H, s), .

3,85 (3H, s),

4,0 až 4,3 (2H, m),

... .5,1 až 5,5 [3H, m),

5,87 (1H, s) a , , .7,28 (8H, m) ppm.

Příklad 82

Ra = Rb = methyl, benzenovým kruhem B ' ' je 2-hydroxyfenylový kruh; produkt rezultuje ve formě oleje [jako výchozí materiál se používá 2,2-dimethoxypropan).

NMR:.

1,50 (6H, s),

2,22 (9H, m),

3.97 [2H, m),

5,31 (3H, m),

6.98 (4H, m) a

8,35 (2H, s) ' ppm.

Příklad 83 ' Ra — 2-chlormethyl, Rb = H, benzenový kruh není substituován; produkt rezultuje ve formě krystalické pevné látky [jako výchozí , materiál se používá 2-chlor-l,l-dimethoxyethan).

NMR:

1,4-až 2,7 , (9H, m),

3,65 [2H,.d, J = ' 4 Hz),'

3,85 až 4,3 [2H, m),

4,85 až 5,55 [4H, mj,

7,2 až 7,4 [5H, m) a

8.4 (1H, br s) ppm.

Ra “ 2-chloreíhyl, Rb — H, benzenový kruh není substituován; produkt rezultuje ve formě krystalické pevné látky [jako výchozí materiál se používá 3-chlor-l,l-dimethoxyprop.an].

NMR:

1.4 až 2,6 (11H. m],

3,75 [2H, t, J = 7 Hz),

3.8 až 4,2 (2H, m),

4.9 až 5,55 [4H, m),

7,2 až 7,4 (5H, m) a

9.8 [1H. br s) ppm.

Příklad 85

Ra = Rb = H, benzenovým kruhem je 2-meíhylfenylový kruh; produkt rezultuje ve formě oleje, který ztuhne na krystalický materiál o teplotě tání 83 až 86 °C (jako výchozí materiál se používá dimethoxymethan).

NMR:

7,1 až 7,5 (4H, m),

4.9 až 5,4 (5H, m),

3.8 až 4,1 (2H, m),

1.5 až 2,65 [9H, m] a

2,55 (3H, sj ppm.

Claims (3)

1. Způsob .výroby derivátů 4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5'ylalkenových. ' kyselin obecného vzorce I . .

ve kterém

Ra a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, aikenylovou skupinu se 2 až 6' ' atomy , uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí až tři halogenové substituenty, pentaflůorfenylovou skupinu, arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová' skupina, popřípadě substituovaná až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsndioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím omezením, že znamenají-li oba symboly Ra a Rb alkylovou či alkenylovou skupinu, pak celkový počet atomů uhlíku v obou zbytcích Ra a Rb je nejvýše 8, nebo Ra -a Rb společně tvoří, polymethylenovou skupinu se 2 až 7 atomy' uhlíku, popřípadě nesoucí jako substituenty jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 -atomy uhlíku nebo alkansulfoinamidoskupiuiu ,s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,

A znamená ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,

Y představuje polymethyleniciTOu skupinu se 2 -až 5 atomy uhlíku, popřípadě - substituo- vanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh В je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až S atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a kde substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis, a solí těch sloučenin obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, vyznačující se tím, že se aldehyd obecného vzorce II (П) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s Wittigovým činidlem obecného vzorce III (Rd UP = CH—Y—-C02~M ⁺ (III) ve kterém

Rd znamená alkylovou. skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arvlovou skupinu a

M⁴* představuje kationt alkalického kovu, načež se popřípadě vzniklá kyselina obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, esterifikuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se vzniklá kyselina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v přítomnosti dehydratačního činidla, nebo se reaktivní derivát této kyseliny obecného vzorce I nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo s jeho solí s alkalickým kovem, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená vinylenovou skupinu, hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená ethylenovou skupinu; i i i nebo/a se sloučenina obecného vzorce I,i ve kterém Rc znamená hydroxylovou sku-| plnu, reakcí s příslušnou bází poskytujícíí fyziologicky přijatelný kationt převede nai sůl, přičemž v případě, že se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provede se kterýkoli z výše uvedených postupů za použití opticky aktivního výchozího materiálu, nebo se racemická forma sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, podrobí reakci s opticky aktivní formou vhodné organické báze, takto vzniklá diastereamerní směs solí se rozdělí a působením kyseliny se z ní uvolní požadovaná opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě podrobí shora popsané esterifikaci nebo amidaci za vzniku odpovídajících j sloučenin, v nichž Rc neznamená hydroxy-!

skupinu.!

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující sei tím, že se reakce provádí ve vhodném roz-i pouštědle nebo ředidle, jako v aromatickémI rozpouštědle, etheru nebo ve směsi několiká těchto rozpouštědel či ředidel, při teplotě v rozmezí od —80 do 40 °C.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž (i) oba symboly Ra a Rb buď znamenají atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo trifluormethylovou skupinu, nebo (ii) Ra a Rb společně tvoří trimethyleno- vou, tetramethylenovou, pentamethylenovoui či hexamethylenovou skupinu nebo zbytek * vzorce —СНгСН?—СНСНз—CH2CH2—, nebo (iii) Ra znamená alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou sku_: pinu, chlormethylovou skupinu, 2-chlorethyíovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu nebo fenylovou, benzylovou Či naftylovou skupinu, přičemž tři posledně jmenovanéi skupiny mohou popřípadě nést jeden nebo| dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mohou být substituovány methylendioxyskupinou nebo methylenoxymethylenovou skupinou, a Rb představuje atom vodíku, benzenový kruh В buď není substituován nebo znamená 2-halogenfenylový zbytek, 2-alkylfenylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku i

v alkylové části, 2-alkoxyfenylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-hydroxyfenylový zbytek nebo 3-halogenfenylový zbytek, n je číslo o hodnotě 1, Y představuje trimethylenovou skupinu a A znamená vinylenovou skupinu, přičemž uhlíkové atomy sousedící s vinylenovou skupinou jsou ve vzájemném uspořádání cis.