CS245796B2 - Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin - Google Patents
Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS245796B2 CS245796B2 CS847258A CS725884A CS245796B2 CS 245796 B2 CS245796 B2 CS 245796B2 CS 847258 A CS847258 A CS 847258A CS 725884 A CS725884 A CS 725884A CS 245796 B2 CS245796 B2 CS 245796B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 27
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 7
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEXUGIHDXCPCJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1C(C)(C)OCCC1C1=CC=CC=C1 KCEXUGIHDXCPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ITJXTSOIDZIOHD-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienol Chemical compound OC1=C=CC=C[CH]1 ITJXTSOIDZIOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- KROPYAVVJDXRPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1OC KROPYAVVJDXRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových l,3-dioxan-5-ylalkenových kyselin a jejich derivátů, které antagonisují jeden nebo několik typů účinků thromboxanu A2 (dále TXA2), a jsou cennými terapeutickými činidly· je známo, že TXA2 je účinným činidlem působícím shlukováním krevních destiček a silným vasokonstrikčním prostředkem. TXA2 je rovněž silným činidlem způsobujícím smrštění (konstrikci) hladkého svalstva v průduškách a průdušnici. TXA2 se tedy může podílet na široké paletě chorobných stavů, jako je například ischemická choroba srdeční, jako infarkt myokardu a angína, cerebrovaskulární choroby, jako přechodná mozková ischemie, migréna, mrtvice, periferní vaskulární choroby, jako je atherosklerosa, mikroangiopathie, hypertense a poruchy krevní srážlivosti na základě nerovnováhy lipidů, a plicní onemocnění, jako plicní embolie, bronchiální astma, bronchitida, pneumonie, dyspnoea a rozedma. V souhlase s tím je možno očekávat, že sloučeniny antagonisující působení TXA2 budou terapeuticky účinné co do prevence nebo léčby některé nebo několika výše zmíněných onemocnění, nebo libovolných jiných chorobných stavů u nichž je žádoucí antagonisování účinků TXA2.
Určité 4-substituované 1,3 dioxan-trans-5-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým příkladem je sloučenina vzorce A
jsou známé (viz britský patent č. 2 046 733) jako inhibitory enzymu odpovědného za syntézu TXA2. Obdobně je známo, že určité 6-aíkinyl-l,3-dioxan-cis-4-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým představitelem je sloučenina vzorce B
(B) kde
BA znamená terc.butylovou skupinu, inhibují různé enzymy uplatňující se při biosynthese a odbourávání arachidonové kyseliny (Fried a spol., Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research, 1980, 6, 427 ·— 436). Pro žádnou z těchto skupin 1,3-dioxanylalkenových kyselin však nebylo popsáno, že by působily antagonisticky vůči účinkům TXA.:.
Nyní bylo zjištěno, že nové, chemicky odlišné 4-substituované l,3-dioxan-5-ylalkenové kyseliny a jejich deriváty, obecného vzorce I
neočekávatelně vykazují schopnost antagonisovat jeden nebo několik účinků TXA2.
V souhlase s tím vynález popisuje způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl-alkenových kyselin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž
Ra a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenů, pentafluorfenylovou skupinu, arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina, popřípadě nesoucí až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím, že pokud oba symboly Ra a Rb znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, pak celkový počet uhlíkových atomů v obou těchto symbolech společně je nejvýše 8, nebo Ra a Rb společně tvoří polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
A představuje ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,
Y znamená polymethylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh B je substituován hydroxyskupinou a popřípadě nese jeden další substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou navzájem v poloze cis, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxyskupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně dva asymetrické atomy uhlíku (tj. uhlíky C4 a C5 dioxanového kruhu] a mohou tedy existovat a být izolovány v racemické formě nebo v opticky aktivních formách.
Mimoto ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž A představuje vinylenovou skupinu, existují a mohou být izolovány v separátních stereoisomerních formách („E“ a ,,Z“) na této skupině. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny racemické, opticky aktivní a stereoisomerní formy (nebo jejich směsi) shora uvedených sloučenin, které jsou schopné antagonisovat jeden nebo několik účinků TXA2, přičemž v daném oboru je dobře známo, jak lze připravit individuální optické isomery (například synthesou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy) a individuální „E“ a „Z“ stereoisomery (například chromatograf ickým rozdělením jejich směsi), a jak lze stanovit jejich vlastnosti co do antagonisování účinků TXA2 za použití dále popsaných standardních testů.
V tomto textu označují symboly Ra, Rb, Rc apod. pouze příslušné zbytky a nemají žádný jiný význam.
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra nebo Rb je například skupina methylová, ethylová, propylové, isopropylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová a alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nesoucí až tři halogenové substituenty, ve významu těchto symbolů je například skupina chlormethylová, 2-chlorethylová, trifluormethylová nebo 2,2,2-trifluorethylová.
Jako konkrétní arylovou skupinu ve významu symbolu Ra nebo Rb je možno uvést například skupinu fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou, jako arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části například skupinu benzylovou, 1-fenylethylovou či 2-fenylethylovou a jako skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku například skupinu vinylovou nebo 2-methylallylovou.
Jako vhodné substituenty, které mohou být případně přítomné na benzenovém kruhu B nebo na aromatickém zbytku, který bud sám figuruje jako zbytek Ra či Rb, nebo je součástí složitějšího zbytku ve významu některého z těchto symbolů, je možno uvést například:
243796
S pro atomy halogenů fluor, chlor, brom nebo jod;
pro alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylovou, ethylovou, propylovou či isopropylovou;
pro alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu;
pro alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;
pro alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku meíhansulfonylovou nebo ethansulfonylovou skupinu;
pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy formamidoskupinu, acetamidoskupinu nebo propionamidoskupinu a pro oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zbytek vzorce -CH2OCH2- nebo
-CH2CH2OCH2-.
Obecně platí, že znamená-li jeden ze symbolů Ra a Rb atom vodíku, je výhodné, je-li druhý ze symbolů Ra a Rb v cis-uspořádání vzhledem k substituentům v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu.
Vhodnou polymethylenovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly Ra a Rb, je například ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina a vhodným alkylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku této skupiny je například methyl.
Vhodnou alkansulfonamidoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methansulfonamidoskupina, ethansulfonamidoskupina, propansulfonamidoskupina nebo 1-methylethansulfonamidoskupina.
Vhodnou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu Y je například ethylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina a vhodným případným substituentem tohoto zbytku je například methylová skupina.
Jako konkrétní příklady zbytků ve významu symbolů Ra a Rb se uvádějí atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, 2-methylallylová skupina, trifluormethylová skupina, chlormethylová skupina, 2-chlorethylová skupina, fenylová skupina, popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru či bromu, methylovou, metho6 xylovou, trifluormethylovou, methylthio-, meíhansulfonylovou, nitro-, hydroxy-, kya> no-, acetamido-, methylendioxy- nebo methylenoxymethylenovou skupinou (-CH2OCH2-], dichlorfenylová skupina, dimethylfenylová skupina, pentafluorfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a benzylová skupina, a jako vhodné zbytky tvořené společně oběma těmito symboly se uvádějí například trimethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, popřípadě substituovaná methylovou skupinou.
Výhodným benzenovým kruhem ve významu symbolu B je například zbytek 2-hydroxyfenylový.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu Rc je například hydroxylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methansulfonamidoskupina nebo ethansulfonamidoskupina, z nichž je zvlášť výhodná hydroxylová skupina.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu A je vinylenová skupina, ve významu Y pak trimethylenová skupina. Index n představuje s výhodou číslo 1.
Pokud A znamená vinylenovou skupinu je obecně výhodné, je-li na sousedících uhlíkových atomech cis-uspořádání, tj. .^“-konfigurace.
Výhodnou skupinu derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la
í fa) ve kterém
Ra a Rb buď (i J nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy halogenů, nebo (lij jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje pentafluorfenylovou skupinu, nebo (iii) jeden z těchto dvou symbolů znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo (Iv) oba tyto symboly společně tvoří polymethylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rc znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzenový kruh B popřípadě nese hydroxylový substituent v poloze 2, přičemž substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis, a soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.
Konkrétními hodnotami pro jednotlivé substituenty ve shora uvedené výhodné skupině sloučenin jsou:
pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová;
pro alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku skupina pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová;
pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methoxylová nebo ethoxylová;
pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované 1 až 3 atomy halogenů, skupina chlormethylová, 2-chlorethylová, 2,2,2-trifluorethylová nebo trifluormethylová;
pro fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části skupina benzylová, 2-fenylethylová nebo 1-fenylethylová; pro atomy halogenů fluor, chlor či brom;
pro alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina;
pro alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina nebo ethylthioskupina;
pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methansulfonylová nebo ethansulfonylová skupina;
pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina nebo propionamidoskupina a pro oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku methylenoxyethylenová skupina (-CH2OCH2-) nebo ethylenoxyskupina (-CH2CH2O-).
Jako konkrétní výhodné kombinace významů symbolů Ra a Rb se uvádějí například:
(i) oba symboly Ra a Rb znamenají atomy vodíku, methylové, ethylové, propylové, butylové nebo trifluormethylové skupiny;
(ii) jeden ze symbolů Ra a Rb znamená atom vodíku a druhý představuje trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, benzylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hexylovou skupinu, oktylovou skupinu, fenylovou skupinu (popřípadě nesoucí 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, kyano-, methylthio- nebo acetamidoskupinu), fenylovou skupinu nesoucí methylendioxylový nebo methylenoxymethylenový (-CH2OCH2-) substituent, pentafluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu a (iii) Ra a Rb společně tvoří trimethylenový, tetramethylenový, pentamethylenový, hexamethylenový zbytek nebo zbytek vzorce -CH2CH2-CHCH3-CH2CH2-.
Konkrétními výhodnými mono- či disubstituovanými fenylovými skupinami ve významu symbolu Ra nebo Rb jsou například 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-, 2-chlor-, 3-chlor-, 4-chlor-, 2-brom-, 3-brom-, 4-brom-, 2-methyl-, 3-methyl-, 4-methyl-, 2-methoxy-, 3-methoxy-, 4-methoxy-, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyl-, 4-trifluormethyl-, 3-hydroxy-, 4-kyan-, 4-methylthio-, 4-acetamido-, 3,4-dichlor, 2,4-dimethyl-, 3,4-methylendioxy- a 3,4-(methylenoxymethylen)fenylová skupina.
Další výhodnou skupinu látek vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ib
ve kterém (i) Ra a Rb bud oba znamenají vždy atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, nebo trifluormethylovou skupinu nebo (ii) oba tyto symboly společně tvoří tri10 methylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou či hexamethylenovou skupinu nebo skupinu -GHxCHa-GHCHs-CHžCHa-, nebo flllj Ra znamená alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu něho fenylovou, benzylovou či nařtylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkyíovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, alkylthioskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskuplnami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená methylendioxyskupinu či methylenoxymethylenovou skupinu, a Rb představuje atom vodíku, a benzenovým kruhem B je kruh 2-hydroxyfenylový, přičemž Ra a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis a uhlíkový atom sousedící s vinylenovou skupinou má naznačené cis-uspořádání, a jejich soli s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, nebo jejich methyl- či ethylestery, nebo jejich methansulfonamido-, ethansulfonamido- či 1-methylethansulfonamido deriváty.
Výhodnou alkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra je například skupina isopropylová, butylová, hexylová nebo oktylová.
Výhodnými substituenty na fenylovém, benzylovém či naftylovém zbytku ve významu symbolu Ra jsou například:
v případě halogenů fluor, chlor či brom, v případě alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, v případě alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupina, v případě alkylthioskupin s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina, v případě alkanoylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina.
Výhodnými substituenty na benzenovém kruhu B jsou například:
v případě 2-halogenu 2-fluor, 2-ehlor nebo 2-brom, v případě 3-halogenu, 3-fluor nebo 3-chlor, v přípa ě 2-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 2 methyl, 2-ethyl nebo 2-isopropyl a v případě 2-alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 2-methoxyskupma.
Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, jsou například soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté, hlinité a amoniové soli, a soli s organickými aminy nebo kvartérními bázemi tvořícími fyziologicky přijatelnými kationty, jako soli s methylaminem, dimethylaminem, trimetylaminem, ethylendiaminem, piperidinem, morfolinem, pyrrolidinem, piperazinem, ethanolaminem, triethanolaminem, N-methylglukarainem, tetramethylamoniumhydroxidem a benzyitrimethylamoniumhydroxidem.
Konkrétní sloučenina podle vynálezu je popsána níže v příkladu provedení.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se chráněný derivát obecného vzorce I, v němž hydroxyíový substituent na benzenovém kruhu B je chráněn trlmethylsilylovou chránící skupinou, alkylovou chránící skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (jako skupinou methylovou nebo ethylovou] nebo acylovou chránící skupinou (jako acetoxyskupinou nebo benzoyloxyskupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, zbaví chránící skupiny.
Podmínky používané k odštěpování chránící skupiny nutně závisí na charakteru příslušné chránící skupiny. Tak například je-li touto chránící skupinou skupina methylová nebo ethylová (tj. je-li výchozím materiálem odpovídající methoxy- nebo ethoxysloučenina obecného vzorce I], je možno odštěpení chránící skupiny uskutečnit například záhřevem s thioethoxidem sodným ve vhodném rozpouštědle (jako v N,N-dimethylformamidu] na zvýšenou teplotu, například na 90 až 160 °C. Acyloxylovou chránící skupinu je možno odštěpit například hydrolýzou v přítomnosti báze (jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného) ve vhodném rozpouštědle (jako v alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo glykoluj při teplotě pohybující se například v rozmezí 10 až 60 °C. Trimethylsilylovou chránící skupinu je možno odštěpit například reakcí s vodným tetrabutylamoniumfluoridem nebo fluoridem sodným, prováděnou obvyklým způsobem.
Potřebné výchozí chráněné deriváty je možno vyrobit postupy analogickými dalším způsobům výroby sloučenin obecného vzorce I, popsaným a chráněným v našich souvisejících československých patentových spisech č. 245 783 a 245 795, například reakcí aldehydu obecného vzorce II
ve kterém benzenový kruh B nese hydroxylový substituent chráněný trimethylsilylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou, s Wittigovým reakčním činidlem obecného vzorce
Ph3P = CH-Y-CO2-K+ v dimethylsulfoxidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě od 15 do 35 °C. Potřebné aldehydy obecného vzorce II je možno vyrobit postupy podle následujících reakčních schémat 1 a 2.
S c h é m a I
OMe
(VU) (li) (12 = 1)
Reakční činidla a podmínky:
(iv) borohydrid zinečnatý, diethylether (i) ethoxid sodný, ethanol, allylbromid (iij lithiumaluminiumhydrid nebo lithiumborohydrid, tetrahydrofuran (iiij p-toluensulfonová kyselina, sloučenina obecného vzorce RaRb-CO nebo RaRb-C(0Me)2 (v) ozón, ethylen, pak trifenylfosfin, nebo oxid osmičelý, jodistan sodný, terč.butanol, voda (vij natriumhydrid, dimethylsulfoxid, sloučenina BrCHzCHfOMejž (viij kyselé prostředí, voda.
245706
Poznámky: například skupina methylová nebo ethy lová.
R = alkylová skupina s la ž 4 atomy uhlíku,
Výrazem Me se míní skupina methylová. Schéma II
Reakční činidla a podmínky:
(i) diboran, pak peroxid vodíku [ ii) pyridium chlorchromát, dichlormethan; nebo dicyklohexylkarbodiimid, dimethylsulfoxid, pyridin, trifluoroctová kyselina (iii) natriumborohydrld, ethanol (iv) p-toluensulfonylchlorid, pyridin; pak jodit sodný, aceton, záhřev (v) 1,3-dithian, lithiumdiisopropylamin, tetrahydrofuran, —78 °C (vi) dusičnan ceričitoamonný, 0 °C.
Shora uvedená reakční schémata popisují selektivní konverze funkčních skupin, které jsou dobře známé ze syntéz strukturně analogických sloučenin, jako prostaglandinů a jejich analogů, a obecně se provádějí za obdobných reakčních podmínek, jaké jsou známé v daném oboru. Tak například v přítomnosti alkylthioskupin se používá sled reakcí, při němž nedochází k nespecifické oxidaci [například stupeň (vj ve schématu I a stupeň (vij ve schématu IIj. Obdobně je možno použít výchozí materiál obecného vzorce IV, v němž je hydroxylový substituent chráněn, například jako trimethylsilylether. Analogicky pak v případě, že benzenový kruh B nese acyloxylový substituent, je možno takovýto produkt získat acylací odpovídajícího derivátu obecného vzorce II. Tato acylace se provádí běžným způsobem jako finální reakční stupeň před Wittigovou reakcí.
Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc znamená alkoxyskupinu
245736 s 1 až 6 atomy uhlíku, esteriflkuje se běžným způsobem odpovídající kyselina obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroskupinu, nebo její reaktivní derivát.
Tak například je možno kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, esterifikovat reakcíí s příslušným alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku.
Je pochopitelné, že používá-li se k výše popsané reakci volná kyselina obecného vzorce I, tvoří se v průběhu reakce voda. V takovýchto případech je tedy zvlášť účelné provádět reakci v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například tetrahydrofuranu, acetonu, methylenchloridu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě v rozmezí například od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty.
Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce I je například chlorid kyseliny, bromid kyseliny, anhydrid nebo smíšený anhydrid s kyselinou mravenčí, nebo azid kyseliny. Tyto deriváty je možno připravovat z volné kyseliny běžným způsobem. Pokud se k shora popsané reakci používá takovýto derivát, není nutno přidávat žádné dehydratační činidlo a alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku se účelně používá ve velkém nadbytku, popřípadě zředěný vhodným ředidlem či rozpouštědlem, jako etherem, například tetrahydrofuranem nebo 1,2-dimethoxyethanem.
Při použití reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce I není obecně nutno reakční směs zahřívat.
Má-li se získat sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc znamená alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc představuje hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, reagovat s příslušným alkansulfonamidem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
Tak například volnou kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno podrobit reakci s vhodným dehydratačním činidlem, například s dicyklohexylkarbodiimidem, popřípadě společně s organickou bází, například s 4-dimethylaminopyridinem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla či ředidla, například methylenchloridu, při teplotě v rozmezí od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty. Alternativně je možno reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, například halogenid kyseliny (jako chlorid kyseliny) podrobit reakci se solí příslušného alkansulfonamidu, obsahujícího v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, s alkalickým kovem (jako se sodnou solí], účelně při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, např.
lfl v etheru, Ν,Ν-dlmethylformamidu naho methylenchloridu.
Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v- němž A znamená ethylenovou skupinu, podrobí se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž A představuje vlnylenovou skupinu, hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru.
Hydrogenaci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako v ethanolu nebo 2-propanolu], popřípadě v přítomnosti vody, při toplotě v rozmezí například od 15 do 35 °C, za použití vodíku za tlaku 0,1 až 0,2 MPa.
Vho .ným katalyzátorem je například katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako kovového paládia, účelně na inertním nosiči, jako je uhlík, síran barnatý nebo uhličitan hornatý.
Sůl sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, se získá reakcí této sloučeniny s příslušnou bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt, nebo libovolným jiným postupem.
Pokud se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provádí se kterýkoli z výše uvedených postupů za použití příslušného opticky aktivního výchozího materiálu. Alternativně pak v případě, že Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno racemickou formu této sloučeniny podrobit reakci s opticky aktivní formou vhodné organické báze, například efedrinu, Ν,Ν,Ν-trimethyl- (1-f enylethyl) amoniumhydroxidu nebo 1-fenylethylaminu, a takto získaná směs diastereomerních solí se obvyklým způsobem rozdělí, například trakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, například z alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež pak je možno opticky aktivní formu shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I uvolnit obvyklým způsobem působením kyseliny, například volné minerální kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc neznamená hydroxyskupinu, je možno získat z odpovídající opticky aktivní formy příslušné kyseliny shora zmíněnými esteriflkačními nebo amidačními postupy.
Shora definované meziprodukty obecných vzorců II a VII jsou nové a rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I antagonisty jednoho nebo několika účinků TXA2, například některých účinků na krevní destičky, na cévní systém nebo/a na plíce. Tento antagonismus je možno prokázat některým z následujících testů:
a j Standardní modelový pokus s proužkem aorty králíka [Piper a Vane, viz Nátuře,
1969, 233, 29—35], při němž se jako agonist používá čerstvě připravený vzorek TXA2, připravený tak, že se k 250 μ1 plasmy krfi245796 líka bohaté na destičky, s přídavkem kyseliny citrónové, přidá 25 pg arachidonové kyseliny a směs se nechá úplně vysrážet během 90 sekund před použitím.
bj Standardní test agregace krevních destiček na bázi pokusu, který popsal Born (Nátuře, 1962, 194, 927—929), při němž se měří inhibice agregace lidské plasmy bohaté na destičky, s přídavkem kyseliny citrónové, vyvolaná submaximálm koncentrací arachidonové kyseliny (v rozmezí 25 až 100 /íg/ml), způsobená aplikací testované sloučeniny.
c) Standardní lest bronchokonstrikce, spočívající v měření inhibice (způsobené testovanou sloučeninou) bronchokonstrikce vyvolané u Konzett-Rosslerova morčecího modelu (modifikace podle Colliera a Jamese, Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283—307) intravenózní aplikací mimetického činidla na bázi TXA?, známého pod označením U 46 619, v dávce 1 až 1,5 gg/ml.
Pouze pro ilustraci se uvádí, že strukturně příbuzná 5 (Z) -7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan cis-5-yl)heptenová kyselina odpovídající obecnému vzorci I vykazuje při shora popsaných testech následující vlastnosti:
a) pAž 6,28;
b) ICso cca 6,7 X 10-5 m a
c) v intravenosně podané dávce 5 mg/kg 90 °/o redukce bronchokonstrikce.
Obecně platí, že ostatní sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu, vykazují obdobnou nebo lepší účinnost v testu a) (pA2 5,0] a alespoň v jednom z testů b) a c), bez jakýchkoli známek zjevné toxicity při aplikaci v dávce účinné v testu c).
Antagonisování účinků TXA? na cévní systém je možno demonstrovat následujícím způsobem.
Krysí samci (kmen Alderley Park) se anestetizují natrium-pentobarbitalem a jejich krevní tlak se sleduje v arteria carotis. Do jumlární žíly se intravenosně aplikuje mimetické činidlo na bázi TXA?, známé pod označením U46619 (viz například R. L. Jones a spol., „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids“, ed. S. M. Roberts a F. Scheinmann, str. 211, Pergamon Press, 1979) a zjistí se hodnota EDso (dávka potřebná k dosažení 50 % maximálního hypertensivního účinku) (n = 3). Hodnota ED,;o pro U46619 činí zhruba 5,u/kg.
Testovaná sloučenina se pak aplikuje buď intravenosně do jugulární žíly, nebo orálně kanylovou přímo do žaludku, přičemž pokusnému zvířeti se podává JJ46619 v dávce odpovídající ED50, a to nejprve za 5 minut po aplikaci testované sloučeniny a pak postupně každých 10 minut tak dlouho, až již nedochází k blokování hypertensivního účinku U46619.
Pouze pro ilustraci se uvádí, že při tomto testu levotočivá forma strukturně příbuzné 5(Z)-(2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yljheptenové kyseliny při orálním podání v dávce 50 mg/kg výrazně brzcí (z více než 30 %) hypertensivní účinky mimetika na bázi TXA2 (U46619) po dobu 120 minut od tohoto orálního podání. Obecně platí, že výhodné sloučeniny obecného vzorce I po intravenosní aplikaci v dávce 10 mg/kg nebo nižší výrazně redukují hypertensivní účinek U46619 po dobu nejméně 60 minut, a to bez jakýchkoli známek toxicity.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I používat k terapii nebo prevenci chorob nebo nepříznivých stavů u teplokrevných živočichů, kdy je žádoucí antagonisovat jeden nebo několik účinků TXA?. Obecne ss s oučenina obecného vzorce I k tomuto účelu podává orálně, rektálně, intravenosně, subkutánně, intramuskulárně nebo inhalačně tak, aby pacient až čtyřikrát denně dostal dávku v rozmezí například od 0,5 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti, a to v závislosti na způsobu podání, na závažnosti choroby a na hmotnosti a věku pacienta.
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně používají ve formě farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, nebo popřípadě její sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou vyskytovat v řadě lékových forem. Tak například mohou mít tyto prostředky formu tablet, kapslí, roztoků či suspenzí pro orální podání, formu čípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků či suspenzí pro intravenosní nebo intramuskulární injekční aplikaci, formu aerosolů nebo nebulisovatelných roztoků či suspenzí pro inhalační aplikaci, nebo formu prášků, v nichž jsou účinné látky obsaženy společně s farmaceuticky upotřebitelnými inertními pevnými ředidly, jako laktosou, pro insulfační aplikaci.
Tyto farmaceutické prostředky je možno vyrábět obvyklými postupy za použití farmaceuticky upotřebitelných ředidel nebo nos'čů známých v daném oboru. Tablety a kapsle k orálnímu podání mohou být účelně 0patřeny povlakem, který je chrání před rozpadem v žaludku a jenž je tvořen například acetát-ftalátem celu losy, aby se omezil na minimum kontakt účinné látky obecného vzorce I se žaludečními kyselinami.
Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat jedno nebo několik činidel o nichž je známo, že se používají při léčbě shora zmíněných chorob nebo stavů, jako jsou například známé inhibitory shlukování krevních destiček, hypolipldemická činidla, antihypertensivní činidla, látky blokující adrenergní /j-receptory nebo vasodilatační činidla. Tyto známé prostředky mohou být přítomny například v popisovaných farmaceutických prostředcích určených k léčbě srdečních nebo vaskulárních chorob či poruch.
Obdobně mohou být v popisovaných prostředcích, určených k léčbě plicních chorob nebo poruch, účelně přítomny například známá antihistaminika, steroidy (jako beclomethason-dipropionát), sodná sůl cromglykové kyseliny, inhibitory fosfodiesterasy nebo látky stimulující adrenergní β-receptory.
Kromě terapeutického použití jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné rovněž jako farmakologické pomocné prostředky při vývoji a standardisaci testovacích systémů pro hodnocení účinků TXA2 na laboratorních zvířatech, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, které slouží při hledání nových terapeutických činidel. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I antagonisují účinky TXAz, lze je rovněž používat jako pomocné prostředky k udržování životaschopnosti krve, cévního a žilního systému u teplokrevných živočichů za podmínek umělého mimotělního oběhu, například během transplantace končetin nebo orgánů. Při použití k těmto účelům se sloučenina 0becného vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelná sůl obecně aplikuje tak, aby se dosáhla a udržela její stálá koncentrace v krvi v rozmezí například od 0,5 do 50 mg/ /litr.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V tomto příkladu, pokud není uvedení jinak, se
i) všechna odpařování provádějí ve vakuu 11a rotační odparce;
ii) operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 26 °C;
iii) sloupcové chromatografie provádějí na silikagélu Merck 60 za použití cca 50 až 70 g silikagélu na každý gram vzorku, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití desek Merck 60F 254 a vrstvou o tloušťce 0,25 mm;
iv) výtěžky uvádějí pouze pro ilustraci a neznamenají nutně nejvýše dosažitelné výtěžky;
v) NMR spektra měří při 90 MHz v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, přičemž výsledky se vyjadřují jako chemické posuny (hodnoty <5) oproti tetramethylsilanu a tvar hlavních signálů se popisuje zkratkami s následujícími významy:
s = singlet m = multiplet t — triplet br —široký signál d —dublet;
pokud pro multiplet (m) je uvedena jediná hodnota chemického posunu, odpovídá tato hodnota středu signálů tvořících tento multiplet;
vi) všechny výsledné produkty izolují jako racemáty a vii) tý sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená vinylenovou skupinu, mohou obsahovat 3 až 5 % hmotnostních stereoisomerní E-formy.
Příklad
K 104 mg 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-methoxyfenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenové kyseliny se pod dusíkem přidá 2,1 ml 0,5 M roztoku thioethoxidu sodného v N,N-dímethyIformamidu, směs se 1,1 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zředí vodou s ledem na celkový objem 25 ml. Vodná směs se kyselinou octovou okyselí na pH 4 a extrahuje se dvakrát vždy 15 ml ethylaceíátu. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Olejovitý odparek se vyčistí chromatografií na sloupci 12 g silikagélu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80 : 20 : 2 objemově) jako elučního činidla. Získá se 25 miligramů olejovité 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yljheptanové kyseliny.
NMR:
1,50 (6H, s),
2,22 (9H, m),
3.97 (2H, m),
5,31 (3H, m),
6.98 (4H, m),
8,38 (2H, s) ppm.
Potřebný výchozí materiál se získá jako pevný pro’ukt o teplotě tání 112 až 114°C ve výtěžku 59 % reakcí [2,2-dimethyl-4-(2-meíhoxyf enyl )-l,3-dioxan-cis-5-yl] acetaldehydu (A) s ylidem, připraveným reakci (4-kaiboxybutyljtrifenylfosfoniumbromidu se sodným derivátem dimethylsulfoxidu, v suchém dimethylsulfoxidu, s následujícím běžným zpracováním a vyčištěním surového produktu sloupcovou chromatografií.
Acetaldehyd A se získá jako olejovitý materiál o vyhovujíc! čistotě ozonolýzou (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-(2-methoxyfenyl)-l,3-dioxanu, který sám se připraví jako pevná látka tající při 77 až 79 CC postupy popsanými ve schématu 1, za použití ethyl-3-(2-methoxyf enyl)-3-oxopropionátu jako výchozího materiálu, přes intermediární olejovitý ethyl-2-allyl-3- (2-methoxyf enyl }-3-oxopropionát.
NMR:
1,17 (3H, m),
2,69 (2H, m), Za použití obdobného výrobního postupu,
4,10 (6H, m), jako je popsán zle v příkladu, se vyrobí dal5,00 (2H, mj, ší sloučeniny spadající pod obecný vzorec
5,81 (1H, mj, I, které jsou charakterizovány svými fyzi6,95 (2H, m), kálními vlastnostmi popsanými v souvisejí7,38 (1H, m) a cích československých patentech č. 245 783
7,51 (1H, m) ppm. a 245 795.
Claims (4)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-1,3 dioxan-cis-5-ylalkenových kyselin obecného vzorce I ve kterémRa a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenů, pentafluorfenylovou skupinu, arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina, popřípadě nesoucí až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím, že pokud oba symboly Ra a Rb znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, pak celkový počet uhlíkových atomů v obou těchto symbolech společně je nejvýše 8, nebo Ra a Rb společně tvoří polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je ěíslo o hodnotě 1 nebo 2,A představuje ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,Y znamená polymethylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíVYNÁLEZU ku, benzenový kruh B je substituován hydroxyskupinou a popřípadě nese jeden další substltuent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou navzájem v poloze cis, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxyskupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, vyznačující se tím, že se z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž hydroxylový substituent na benzenovém kruhu B je chráněn trimethylsilylovou chránící skupinou, alkylovou chránící skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou chránící skupinou a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, odštěpí tato chránící skupina, načež se popřípadě vzniklá kyselina obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, obvyklým způsobem esterifikuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se vzniklá kyselina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v přítomnosti dehydratačního činidla, nebo se reaktivní derivát této kyseliny obecného vzorce I nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo s jeho solí s alkalickým kovem, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená vinylenovou skupinu, hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená ethylenovou skupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxylovou skupinu, reakcí s příslušnou bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt převede na sůl, přičemž v případě, že se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provede se kterýkoli z výše uvedených postupů za použití opticky aktivního výchozího materiálu, nebo se racemická forma sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, podrobí reakci s opticky aktív245796 ní formou vhodné organické báze, takto vzniklá diastereomerní směs solí se rozdělí a působením kyseliny se z ní uvolní požadovaná opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě podrobí shora popsané esterifikaci nebo amidaci za vzniku odpovídajících sloučenin, v nichž Rc neznamená hydroxyskupinu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka, v níž je hydroxylový substituent chráněn trimethylsilylovou, methylovou, ethylovou, acetylovou nebo benzoylovou skupinou.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce I, v němž benzenový kruh B je substituován methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou a reakce se provádí za použití thioethoxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě 90 až 160 °C.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ra a Rb buď znamenají vždy atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, neboRa znamená trifluormethylovou, chlormethylovou, 2-chlorethylovou nebo pentafluorfenylovou skupinu a Rb představuje atom vodíku, benzenový kruh B je substituován chráněnou hydroxyskupinou navázanou v poloze 2, .n má hodnotu 1,Y znamená trimethylenovou skupinu,A představuje vinylenovou skupinu, přičemž na uhlíkových atomech sousedících s touto skupinou je vzájemné uspořádání cis, aRc má shora uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847258A CS245796B2 (cs) | 1983-05-12 | 1983-05-12 | Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847258A CS245796B2 (cs) | 1983-05-12 | 1983-05-12 | Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin |
| CS833336A CS245783B2 (en) | 1982-05-12 | 1983-05-12 | Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS725884A2 CS725884A2 (en) | 1985-09-17 |
| CS245796B2 true CS245796B2 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=5373113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847258A CS245796B2 (cs) | 1983-05-12 | 1983-05-12 | Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS245796B2 (cs) |
-
1983
- 1983-05-12 CS CS847258A patent/CS245796B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS725884A2 (en) | 1985-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0094239B1 (en) | 1,3-dioxan-5-ylalkenoic acids | |
| EP0201354B1 (en) | 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes | |
| US4668698A (en) | [(4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)alkyl]phenylalkanoic acid derivatives | |
| US4803220A (en) | Pharmaceutical agents | |
| US4704399A (en) | 1,3-dioxan-4-ylalkenoic acids | |
| US4824858A (en) | 1,3-Dioxolane-5-yl-hexenoic acid derivatives | |
| US4921866A (en) | 1,3-dioxanes | |
| EP0202086B1 (en) | Hexenoic acids | |
| US4735963A (en) | Anti-platelet aggregating 1,3-oxathiane derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| CS245796B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin | |
| US4775684A (en) | 1,3-dioxane ethers | |
| EP0246002B1 (en) | Alkenamide derivatives | |
| US4902712A (en) | Fluoroalkane derivatives | |
| EP0228887B1 (en) | Dioxane hexenoic acids | |
| US5126368A (en) | Octenoic acid derivatives useful as thromboxane A2 inhibitors |