CS245796B2 - Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin - Google Patents

Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin Download PDF

Info

Publication number
CS245796B2
CS245796B2 CS847258A CS725884A CS245796B2 CS 245796 B2 CS245796 B2 CS 245796B2 CS 847258 A CS847258 A CS 847258A CS 725884 A CS725884 A CS 725884A CS 245796 B2 CS245796 B2 CS 245796B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CS847258A
Other languages
English (en)
Other versions
CS725884A2 (en
Inventor
Andrew G Brewster
William R Caulkett
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Priority to CS847258A priority Critical patent/CS245796B2/cs
Priority claimed from CS833336A external-priority patent/CS245783B2/cs
Publication of CS725884A2 publication Critical patent/CS725884A2/cs
Publication of CS245796B2 publication Critical patent/CS245796B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových l,3-dioxan-5-ylalkenových kyselin a jejich derivátů, které antagonisují jeden nebo několik typů účinků thromboxanu A2 (dále TXA2), a jsou cennými terapeutickými činidly· je známo, že TXA2 je účinným činidlem působícím shlukováním krevních destiček a silným vasokonstrikčním prostředkem. TXA2 je rovněž silným činidlem způsobujícím smrštění (konstrikci) hladkého svalstva v průduškách a průdušnici. TXA2 se tedy může podílet na široké paletě chorobných stavů, jako je například ischemická choroba srdeční, jako infarkt myokardu a angína, cerebrovaskulární choroby, jako přechodná mozková ischemie, migréna, mrtvice, periferní vaskulární choroby, jako je atherosklerosa, mikroangiopathie, hypertense a poruchy krevní srážlivosti na základě nerovnováhy lipidů, a plicní onemocnění, jako plicní embolie, bronchiální astma, bronchitida, pneumonie, dyspnoea a rozedma. V souhlase s tím je možno očekávat, že sloučeniny antagonisující působení TXA2 budou terapeuticky účinné co do prevence nebo léčby některé nebo několika výše zmíněných onemocnění, nebo libovolných jiných chorobných stavů u nichž je žádoucí antagonisování účinků TXA2.
Určité 4-substituované 1,3 dioxan-trans-5-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým příkladem je sloučenina vzorce A
jsou známé (viz britský patent č. 2 046 733) jako inhibitory enzymu odpovědného za syntézu TXA2. Obdobně je známo, že určité 6-aíkinyl-l,3-dioxan-cis-4-ylalkenové kyseliny, jejichž typickým představitelem je sloučenina vzorce B
(B) kde
BA znamená terc.butylovou skupinu, inhibují různé enzymy uplatňující se při biosynthese a odbourávání arachidonové kyseliny (Fried a spol., Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research, 1980, 6, 427 ·— 436). Pro žádnou z těchto skupin 1,3-dioxanylalkenových kyselin však nebylo popsáno, že by působily antagonisticky vůči účinkům TXA.:.
Nyní bylo zjištěno, že nové, chemicky odlišné 4-substituované l,3-dioxan-5-ylalkenové kyseliny a jejich deriváty, obecného vzorce I
neočekávatelně vykazují schopnost antagonisovat jeden nebo několik účinků TXA2.
V souhlase s tím vynález popisuje způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-yl-alkenových kyselin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž
Ra a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenů, pentafluorfenylovou skupinu, arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina, popřípadě nesoucí až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím, že pokud oba symboly Ra a Rb znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, pak celkový počet uhlíkových atomů v obou těchto symbolech společně je nejvýše 8, nebo Ra a Rb společně tvoří polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
A představuje ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,
Y znamená polymethylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenový kruh B je substituován hydroxyskupinou a popřípadě nese jeden další substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou navzájem v poloze cis, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxyskupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně dva asymetrické atomy uhlíku (tj. uhlíky C4 a C5 dioxanového kruhu] a mohou tedy existovat a být izolovány v racemické formě nebo v opticky aktivních formách.
Mimoto ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž A představuje vinylenovou skupinu, existují a mohou být izolovány v separátních stereoisomerních formách („E“ a ,,Z“) na této skupině. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny racemické, opticky aktivní a stereoisomerní formy (nebo jejich směsi) shora uvedených sloučenin, které jsou schopné antagonisovat jeden nebo několik účinků TXA2, přičemž v daném oboru je dobře známo, jak lze připravit individuální optické isomery (například synthesou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy) a individuální „E“ a „Z“ stereoisomery (například chromatograf ickým rozdělením jejich směsi), a jak lze stanovit jejich vlastnosti co do antagonisování účinků TXA2 za použití dále popsaných standardních testů.
V tomto textu označují symboly Ra, Rb, Rc apod. pouze příslušné zbytky a nemají žádný jiný význam.
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra nebo Rb je například skupina methylová, ethylová, propylové, isopropylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová a alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nesoucí až tři halogenové substituenty, ve významu těchto symbolů je například skupina chlormethylová, 2-chlorethylová, trifluormethylová nebo 2,2,2-trifluorethylová.
Jako konkrétní arylovou skupinu ve významu symbolu Ra nebo Rb je možno uvést například skupinu fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou, jako arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části například skupinu benzylovou, 1-fenylethylovou či 2-fenylethylovou a jako skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku například skupinu vinylovou nebo 2-methylallylovou.
Jako vhodné substituenty, které mohou být případně přítomné na benzenovém kruhu B nebo na aromatickém zbytku, který bud sám figuruje jako zbytek Ra či Rb, nebo je součástí složitějšího zbytku ve významu některého z těchto symbolů, je možno uvést například:
243796
S pro atomy halogenů fluor, chlor, brom nebo jod;
pro alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylovou, ethylovou, propylovou či isopropylovou;
pro alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu;
pro alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;
pro alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku meíhansulfonylovou nebo ethansulfonylovou skupinu;
pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy formamidoskupinu, acetamidoskupinu nebo propionamidoskupinu a pro oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zbytek vzorce -CH2OCH2- nebo
-CH2CH2OCH2-.
Obecně platí, že znamená-li jeden ze symbolů Ra a Rb atom vodíku, je výhodné, je-li druhý ze symbolů Ra a Rb v cis-uspořádání vzhledem k substituentům v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu.
Vhodnou polymethylenovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, tvořenou společně symboly Ra a Rb, je například ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina a vhodným alkylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku této skupiny je například methyl.
Vhodnou alkansulfonamidoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methansulfonamidoskupina, ethansulfonamidoskupina, propansulfonamidoskupina nebo 1-methylethansulfonamidoskupina.
Vhodnou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu Rc je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu Y je například ethylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina a vhodným případným substituentem tohoto zbytku je například methylová skupina.
Jako konkrétní příklady zbytků ve významu symbolů Ra a Rb se uvádějí atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, 2-methylallylová skupina, trifluormethylová skupina, chlormethylová skupina, 2-chlorethylová skupina, fenylová skupina, popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru či bromu, methylovou, metho6 xylovou, trifluormethylovou, methylthio-, meíhansulfonylovou, nitro-, hydroxy-, kya> no-, acetamido-, methylendioxy- nebo methylenoxymethylenovou skupinou (-CH2OCH2-], dichlorfenylová skupina, dimethylfenylová skupina, pentafluorfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a benzylová skupina, a jako vhodné zbytky tvořené společně oběma těmito symboly se uvádějí například trimethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, popřípadě substituovaná methylovou skupinou.
Výhodným benzenovým kruhem ve významu symbolu B je například zbytek 2-hydroxyfenylový.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu Rc je například hydroxylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methansulfonamidoskupina nebo ethansulfonamidoskupina, z nichž je zvlášť výhodná hydroxylová skupina.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu A je vinylenová skupina, ve významu Y pak trimethylenová skupina. Index n představuje s výhodou číslo 1.
Pokud A znamená vinylenovou skupinu je obecně výhodné, je-li na sousedících uhlíkových atomech cis-uspořádání, tj. .^“-konfigurace.
Výhodnou skupinu derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la
í fa) ve kterém
Ra a Rb buď (i J nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy halogenů, nebo (lij jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje pentafluorfenylovou skupinu, nebo (iii) jeden z těchto dvou symbolů znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo (Iv) oba tyto symboly společně tvoří polymethylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rc znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzenový kruh B popřípadě nese hydroxylový substituent v poloze 2, přičemž substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis, a soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxylovou skupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt.
Konkrétními hodnotami pro jednotlivé substituenty ve shora uvedené výhodné skupině sloučenin jsou:
pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová;
pro alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku skupina pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová;
pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methoxylová nebo ethoxylová;
pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované 1 až 3 atomy halogenů, skupina chlormethylová, 2-chlorethylová, 2,2,2-trifluorethylová nebo trifluormethylová;
pro fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části skupina benzylová, 2-fenylethylová nebo 1-fenylethylová; pro atomy halogenů fluor, chlor či brom;
pro alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina;
pro alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina nebo ethylthioskupina;
pro alkansulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methansulfonylová nebo ethansulfonylová skupina;
pro alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina nebo propionamidoskupina a pro oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku methylenoxyethylenová skupina (-CH2OCH2-) nebo ethylenoxyskupina (-CH2CH2O-).
Jako konkrétní výhodné kombinace významů symbolů Ra a Rb se uvádějí například:
(i) oba symboly Ra a Rb znamenají atomy vodíku, methylové, ethylové, propylové, butylové nebo trifluormethylové skupiny;
(ii) jeden ze symbolů Ra a Rb znamená atom vodíku a druhý představuje trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, benzylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hexylovou skupinu, oktylovou skupinu, fenylovou skupinu (popřípadě nesoucí 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, kyano-, methylthio- nebo acetamidoskupinu), fenylovou skupinu nesoucí methylendioxylový nebo methylenoxymethylenový (-CH2OCH2-) substituent, pentafluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu a (iii) Ra a Rb společně tvoří trimethylenový, tetramethylenový, pentamethylenový, hexamethylenový zbytek nebo zbytek vzorce -CH2CH2-CHCH3-CH2CH2-.
Konkrétními výhodnými mono- či disubstituovanými fenylovými skupinami ve významu symbolu Ra nebo Rb jsou například 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-, 2-chlor-, 3-chlor-, 4-chlor-, 2-brom-, 3-brom-, 4-brom-, 2-methyl-, 3-methyl-, 4-methyl-, 2-methoxy-, 3-methoxy-, 4-methoxy-, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyl-, 4-trifluormethyl-, 3-hydroxy-, 4-kyan-, 4-methylthio-, 4-acetamido-, 3,4-dichlor, 2,4-dimethyl-, 3,4-methylendioxy- a 3,4-(methylenoxymethylen)fenylová skupina.
Další výhodnou skupinu látek vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ib
ve kterém (i) Ra a Rb bud oba znamenají vždy atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, nebo trifluormethylovou skupinu nebo (ii) oba tyto symboly společně tvoří tri10 methylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou či hexamethylenovou skupinu nebo skupinu -GHxCHa-GHCHs-CHžCHa-, nebo flllj Ra znamená alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu něho fenylovou, benzylovou či nařtylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkyíovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, alkylthioskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskuplnami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená methylendioxyskupinu či methylenoxymethylenovou skupinu, a Rb představuje atom vodíku, a benzenovým kruhem B je kruh 2-hydroxyfenylový, přičemž Ra a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou ve vzájemném uspořádání cis a uhlíkový atom sousedící s vinylenovou skupinou má naznačené cis-uspořádání, a jejich soli s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, nebo jejich methyl- či ethylestery, nebo jejich methansulfonamido-, ethansulfonamido- či 1-methylethansulfonamido deriváty.
Výhodnou alkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra je například skupina isopropylová, butylová, hexylová nebo oktylová.
Výhodnými substituenty na fenylovém, benzylovém či naftylovém zbytku ve významu symbolu Ra jsou například:
v případě halogenů fluor, chlor či brom, v případě alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, v případě alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupina, v případě alkylthioskupin s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina, v případě alkanoylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupina.
Výhodnými substituenty na benzenovém kruhu B jsou například:
v případě 2-halogenu 2-fluor, 2-ehlor nebo 2-brom, v případě 3-halogenu, 3-fluor nebo 3-chlor, v přípa ě 2-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 2 methyl, 2-ethyl nebo 2-isopropyl a v případě 2-alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 2-methoxyskupma.
Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, jsou například soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté, hlinité a amoniové soli, a soli s organickými aminy nebo kvartérními bázemi tvořícími fyziologicky přijatelnými kationty, jako soli s methylaminem, dimethylaminem, trimetylaminem, ethylendiaminem, piperidinem, morfolinem, pyrrolidinem, piperazinem, ethanolaminem, triethanolaminem, N-methylglukarainem, tetramethylamoniumhydroxidem a benzyitrimethylamoniumhydroxidem.
Konkrétní sloučenina podle vynálezu je popsána níže v příkladu provedení.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se chráněný derivát obecného vzorce I, v němž hydroxyíový substituent na benzenovém kruhu B je chráněn trlmethylsilylovou chránící skupinou, alkylovou chránící skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (jako skupinou methylovou nebo ethylovou] nebo acylovou chránící skupinou (jako acetoxyskupinou nebo benzoyloxyskupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, zbaví chránící skupiny.
Podmínky používané k odštěpování chránící skupiny nutně závisí na charakteru příslušné chránící skupiny. Tak například je-li touto chránící skupinou skupina methylová nebo ethylová (tj. je-li výchozím materiálem odpovídající methoxy- nebo ethoxysloučenina obecného vzorce I], je možno odštěpení chránící skupiny uskutečnit například záhřevem s thioethoxidem sodným ve vhodném rozpouštědle (jako v N,N-dimethylformamidu] na zvýšenou teplotu, například na 90 až 160 °C. Acyloxylovou chránící skupinu je možno odštěpit například hydrolýzou v přítomnosti báze (jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného) ve vhodném rozpouštědle (jako v alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo glykoluj při teplotě pohybující se například v rozmezí 10 až 60 °C. Trimethylsilylovou chránící skupinu je možno odštěpit například reakcí s vodným tetrabutylamoniumfluoridem nebo fluoridem sodným, prováděnou obvyklým způsobem.
Potřebné výchozí chráněné deriváty je možno vyrobit postupy analogickými dalším způsobům výroby sloučenin obecného vzorce I, popsaným a chráněným v našich souvisejících československých patentových spisech č. 245 783 a 245 795, například reakcí aldehydu obecného vzorce II
ve kterém benzenový kruh B nese hydroxylový substituent chráněný trimethylsilylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou, s Wittigovým reakčním činidlem obecného vzorce
Ph3P = CH-Y-CO2-K+ v dimethylsulfoxidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě od 15 do 35 °C. Potřebné aldehydy obecného vzorce II je možno vyrobit postupy podle následujících reakčních schémat 1 a 2.
S c h é m a I
OMe
(VU) (li) (12 = 1)
Reakční činidla a podmínky:
(iv) borohydrid zinečnatý, diethylether (i) ethoxid sodný, ethanol, allylbromid (iij lithiumaluminiumhydrid nebo lithiumborohydrid, tetrahydrofuran (iiij p-toluensulfonová kyselina, sloučenina obecného vzorce RaRb-CO nebo RaRb-C(0Me)2 (v) ozón, ethylen, pak trifenylfosfin, nebo oxid osmičelý, jodistan sodný, terč.butanol, voda (vij natriumhydrid, dimethylsulfoxid, sloučenina BrCHzCHfOMejž (viij kyselé prostředí, voda.
245706
Poznámky: například skupina methylová nebo ethy lová.
R = alkylová skupina s la ž 4 atomy uhlíku,
Výrazem Me se míní skupina methylová. Schéma II
Reakční činidla a podmínky:
(i) diboran, pak peroxid vodíku [ ii) pyridium chlorchromát, dichlormethan; nebo dicyklohexylkarbodiimid, dimethylsulfoxid, pyridin, trifluoroctová kyselina (iii) natriumborohydrld, ethanol (iv) p-toluensulfonylchlorid, pyridin; pak jodit sodný, aceton, záhřev (v) 1,3-dithian, lithiumdiisopropylamin, tetrahydrofuran, —78 °C (vi) dusičnan ceričitoamonný, 0 °C.
Shora uvedená reakční schémata popisují selektivní konverze funkčních skupin, které jsou dobře známé ze syntéz strukturně analogických sloučenin, jako prostaglandinů a jejich analogů, a obecně se provádějí za obdobných reakčních podmínek, jaké jsou známé v daném oboru. Tak například v přítomnosti alkylthioskupin se používá sled reakcí, při němž nedochází k nespecifické oxidaci [například stupeň (vj ve schématu I a stupeň (vij ve schématu IIj. Obdobně je možno použít výchozí materiál obecného vzorce IV, v němž je hydroxylový substituent chráněn, například jako trimethylsilylether. Analogicky pak v případě, že benzenový kruh B nese acyloxylový substituent, je možno takovýto produkt získat acylací odpovídajícího derivátu obecného vzorce II. Tato acylace se provádí běžným způsobem jako finální reakční stupeň před Wittigovou reakcí.
Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc znamená alkoxyskupinu
245736 s 1 až 6 atomy uhlíku, esteriflkuje se běžným způsobem odpovídající kyselina obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroskupinu, nebo její reaktivní derivát.
Tak například je možno kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, esterifikovat reakcíí s příslušným alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku.
Je pochopitelné, že používá-li se k výše popsané reakci volná kyselina obecného vzorce I, tvoří se v průběhu reakce voda. V takovýchto případech je tedy zvlášť účelné provádět reakci v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například tetrahydrofuranu, acetonu, methylenchloridu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě v rozmezí například od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty.
Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce I je například chlorid kyseliny, bromid kyseliny, anhydrid nebo smíšený anhydrid s kyselinou mravenčí, nebo azid kyseliny. Tyto deriváty je možno připravovat z volné kyseliny běžným způsobem. Pokud se k shora popsané reakci používá takovýto derivát, není nutno přidávat žádné dehydratační činidlo a alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku se účelně používá ve velkém nadbytku, popřípadě zředěný vhodným ředidlem či rozpouštědlem, jako etherem, například tetrahydrofuranem nebo 1,2-dimethoxyethanem.
Při použití reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce I není obecně nutno reakční směs zahřívat.
Má-li se získat sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc znamená alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž Rc představuje hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, reagovat s příslušným alkansulfonamidem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
Tak například volnou kyselinu obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno podrobit reakci s vhodným dehydratačním činidlem, například s dicyklohexylkarbodiimidem, popřípadě společně s organickou bází, například s 4-dimethylaminopyridinem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla či ředidla, například methylenchloridu, při teplotě v rozmezí od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty. Alternativně je možno reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, například halogenid kyseliny (jako chlorid kyseliny) podrobit reakci se solí příslušného alkansulfonamidu, obsahujícího v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, s alkalickým kovem (jako se sodnou solí], účelně při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, např.
lfl v etheru, Ν,Ν-dlmethylformamidu naho methylenchloridu.
Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v- němž A znamená ethylenovou skupinu, podrobí se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž A představuje vlnylenovou skupinu, hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru.
Hydrogenaci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako v ethanolu nebo 2-propanolu], popřípadě v přítomnosti vody, při toplotě v rozmezí například od 15 do 35 °C, za použití vodíku za tlaku 0,1 až 0,2 MPa.
Vho .ným katalyzátorem je například katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako kovového paládia, účelně na inertním nosiči, jako je uhlík, síran barnatý nebo uhličitan hornatý.
Sůl sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxylovou skupinu, se získá reakcí této sloučeniny s příslušnou bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt, nebo libovolným jiným postupem.
Pokud se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provádí se kterýkoli z výše uvedených postupů za použití příslušného opticky aktivního výchozího materiálu. Alternativně pak v případě, že Rc znamená hydroxylovou skupinu, je možno racemickou formu této sloučeniny podrobit reakci s opticky aktivní formou vhodné organické báze, například efedrinu, Ν,Ν,Ν-trimethyl- (1-f enylethyl) amoniumhydroxidu nebo 1-fenylethylaminu, a takto získaná směs diastereomerních solí se obvyklým způsobem rozdělí, například trakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, například z alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež pak je možno opticky aktivní formu shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I uvolnit obvyklým způsobem působením kyseliny, například volné minerální kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc neznamená hydroxyskupinu, je možno získat z odpovídající opticky aktivní formy příslušné kyseliny shora zmíněnými esteriflkačními nebo amidačními postupy.
Shora definované meziprodukty obecných vzorců II a VII jsou nové a rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I antagonisty jednoho nebo několika účinků TXA2, například některých účinků na krevní destičky, na cévní systém nebo/a na plíce. Tento antagonismus je možno prokázat některým z následujících testů:
a j Standardní modelový pokus s proužkem aorty králíka [Piper a Vane, viz Nátuře,
1969, 233, 29—35], při němž se jako agonist používá čerstvě připravený vzorek TXA2, připravený tak, že se k 250 μ1 plasmy krfi245796 líka bohaté na destičky, s přídavkem kyseliny citrónové, přidá 25 pg arachidonové kyseliny a směs se nechá úplně vysrážet během 90 sekund před použitím.
bj Standardní test agregace krevních destiček na bázi pokusu, který popsal Born (Nátuře, 1962, 194, 927—929), při němž se měří inhibice agregace lidské plasmy bohaté na destičky, s přídavkem kyseliny citrónové, vyvolaná submaximálm koncentrací arachidonové kyseliny (v rozmezí 25 až 100 /íg/ml), způsobená aplikací testované sloučeniny.
c) Standardní lest bronchokonstrikce, spočívající v měření inhibice (způsobené testovanou sloučeninou) bronchokonstrikce vyvolané u Konzett-Rosslerova morčecího modelu (modifikace podle Colliera a Jamese, Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283—307) intravenózní aplikací mimetického činidla na bázi TXA?, známého pod označením U 46 619, v dávce 1 až 1,5 gg/ml.
Pouze pro ilustraci se uvádí, že strukturně příbuzná 5 (Z) -7- (2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-dioxan cis-5-yl)heptenová kyselina odpovídající obecnému vzorci I vykazuje při shora popsaných testech následující vlastnosti:
a) pAž 6,28;
b) ICso cca 6,7 X 10-5 m a
c) v intravenosně podané dávce 5 mg/kg 90 °/o redukce bronchokonstrikce.
Obecně platí, že ostatní sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu, vykazují obdobnou nebo lepší účinnost v testu a) (pA2 5,0] a alespoň v jednom z testů b) a c), bez jakýchkoli známek zjevné toxicity při aplikaci v dávce účinné v testu c).
Antagonisování účinků TXA? na cévní systém je možno demonstrovat následujícím způsobem.
Krysí samci (kmen Alderley Park) se anestetizují natrium-pentobarbitalem a jejich krevní tlak se sleduje v arteria carotis. Do jumlární žíly se intravenosně aplikuje mimetické činidlo na bázi TXA?, známé pod označením U46619 (viz například R. L. Jones a spol., „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids“, ed. S. M. Roberts a F. Scheinmann, str. 211, Pergamon Press, 1979) a zjistí se hodnota EDso (dávka potřebná k dosažení 50 % maximálního hypertensivního účinku) (n = 3). Hodnota ED,;o pro U46619 činí zhruba 5,u/kg.
Testovaná sloučenina se pak aplikuje buď intravenosně do jugulární žíly, nebo orálně kanylovou přímo do žaludku, přičemž pokusnému zvířeti se podává JJ46619 v dávce odpovídající ED50, a to nejprve za 5 minut po aplikaci testované sloučeniny a pak postupně každých 10 minut tak dlouho, až již nedochází k blokování hypertensivního účinku U46619.
Pouze pro ilustraci se uvádí, že při tomto testu levotočivá forma strukturně příbuzné 5(Z)-(2,2-diethyl-4-fenyl-l,3-dioxan-cis-5-yljheptenové kyseliny při orálním podání v dávce 50 mg/kg výrazně brzcí (z více než 30 %) hypertensivní účinky mimetika na bázi TXA2 (U46619) po dobu 120 minut od tohoto orálního podání. Obecně platí, že výhodné sloučeniny obecného vzorce I po intravenosní aplikaci v dávce 10 mg/kg nebo nižší výrazně redukují hypertensivní účinek U46619 po dobu nejméně 60 minut, a to bez jakýchkoli známek toxicity.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I používat k terapii nebo prevenci chorob nebo nepříznivých stavů u teplokrevných živočichů, kdy je žádoucí antagonisovat jeden nebo několik účinků TXA?. Obecne ss s oučenina obecného vzorce I k tomuto účelu podává orálně, rektálně, intravenosně, subkutánně, intramuskulárně nebo inhalačně tak, aby pacient až čtyřikrát denně dostal dávku v rozmezí například od 0,5 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti, a to v závislosti na způsobu podání, na závažnosti choroby a na hmotnosti a věku pacienta.
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně používají ve formě farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, nebo popřípadě její sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou vyskytovat v řadě lékových forem. Tak například mohou mít tyto prostředky formu tablet, kapslí, roztoků či suspenzí pro orální podání, formu čípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků či suspenzí pro intravenosní nebo intramuskulární injekční aplikaci, formu aerosolů nebo nebulisovatelných roztoků či suspenzí pro inhalační aplikaci, nebo formu prášků, v nichž jsou účinné látky obsaženy společně s farmaceuticky upotřebitelnými inertními pevnými ředidly, jako laktosou, pro insulfační aplikaci.
Tyto farmaceutické prostředky je možno vyrábět obvyklými postupy za použití farmaceuticky upotřebitelných ředidel nebo nos'čů známých v daném oboru. Tablety a kapsle k orálnímu podání mohou být účelně 0patřeny povlakem, který je chrání před rozpadem v žaludku a jenž je tvořen například acetát-ftalátem celu losy, aby se omezil na minimum kontakt účinné látky obecného vzorce I se žaludečními kyselinami.
Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat jedno nebo několik činidel o nichž je známo, že se používají při léčbě shora zmíněných chorob nebo stavů, jako jsou například známé inhibitory shlukování krevních destiček, hypolipldemická činidla, antihypertensivní činidla, látky blokující adrenergní /j-receptory nebo vasodilatační činidla. Tyto známé prostředky mohou být přítomny například v popisovaných farmaceutických prostředcích určených k léčbě srdečních nebo vaskulárních chorob či poruch.
Obdobně mohou být v popisovaných prostředcích, určených k léčbě plicních chorob nebo poruch, účelně přítomny například známá antihistaminika, steroidy (jako beclomethason-dipropionát), sodná sůl cromglykové kyseliny, inhibitory fosfodiesterasy nebo látky stimulující adrenergní β-receptory.
Kromě terapeutického použití jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné rovněž jako farmakologické pomocné prostředky při vývoji a standardisaci testovacích systémů pro hodnocení účinků TXA2 na laboratorních zvířatech, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, které slouží při hledání nových terapeutických činidel. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I antagonisují účinky TXAz, lze je rovněž používat jako pomocné prostředky k udržování životaschopnosti krve, cévního a žilního systému u teplokrevných živočichů za podmínek umělého mimotělního oběhu, například během transplantace končetin nebo orgánů. Při použití k těmto účelům se sloučenina 0becného vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelná sůl obecně aplikuje tak, aby se dosáhla a udržela její stálá koncentrace v krvi v rozmezí například od 0,5 do 50 mg/ /litr.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V tomto příkladu, pokud není uvedení jinak, se
i) všechna odpařování provádějí ve vakuu 11a rotační odparce;
ii) operace provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 26 °C;
iii) sloupcové chromatografie provádějí na silikagélu Merck 60 za použití cca 50 až 70 g silikagélu na každý gram vzorku, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití desek Merck 60F 254 a vrstvou o tloušťce 0,25 mm;
iv) výtěžky uvádějí pouze pro ilustraci a neznamenají nutně nejvýše dosažitelné výtěžky;
v) NMR spektra měří při 90 MHz v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, přičemž výsledky se vyjadřují jako chemické posuny (hodnoty <5) oproti tetramethylsilanu a tvar hlavních signálů se popisuje zkratkami s následujícími významy:
s = singlet m = multiplet t — triplet br —široký signál d —dublet;
pokud pro multiplet (m) je uvedena jediná hodnota chemického posunu, odpovídá tato hodnota středu signálů tvořících tento multiplet;
vi) všechny výsledné produkty izolují jako racemáty a vii) tý sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená vinylenovou skupinu, mohou obsahovat 3 až 5 % hmotnostních stereoisomerní E-formy.
Příklad
K 104 mg 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-methoxyfenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yl]heptenové kyseliny se pod dusíkem přidá 2,1 ml 0,5 M roztoku thioethoxidu sodného v N,N-dímethyIformamidu, směs se 1,1 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zředí vodou s ledem na celkový objem 25 ml. Vodná směs se kyselinou octovou okyselí na pH 4 a extrahuje se dvakrát vždy 15 ml ethylaceíátu. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Olejovitý odparek se vyčistí chromatografií na sloupci 12 g silikagélu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové (80 : 20 : 2 objemově) jako elučního činidla. Získá se 25 miligramů olejovité 5(Z)-7-[2,2-dimethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-l,3-dioxan-cis-5-yljheptanové kyseliny.
NMR:
1,50 (6H, s),
2,22 (9H, m),
3.97 (2H, m),
5,31 (3H, m),
6.98 (4H, m),
8,38 (2H, s) ppm.
Potřebný výchozí materiál se získá jako pevný pro’ukt o teplotě tání 112 až 114°C ve výtěžku 59 % reakcí [2,2-dimethyl-4-(2-meíhoxyf enyl )-l,3-dioxan-cis-5-yl] acetaldehydu (A) s ylidem, připraveným reakci (4-kaiboxybutyljtrifenylfosfoniumbromidu se sodným derivátem dimethylsulfoxidu, v suchém dimethylsulfoxidu, s následujícím běžným zpracováním a vyčištěním surového produktu sloupcovou chromatografií.
Acetaldehyd A se získá jako olejovitý materiál o vyhovujíc! čistotě ozonolýzou (4,5-cis)-5-allyl-2,2-dimethyl-4-(2-methoxyfenyl)-l,3-dioxanu, který sám se připraví jako pevná látka tající při 77 až 79 CC postupy popsanými ve schématu 1, za použití ethyl-3-(2-methoxyf enyl)-3-oxopropionátu jako výchozího materiálu, přes intermediární olejovitý ethyl-2-allyl-3- (2-methoxyf enyl }-3-oxopropionát.
NMR:
1,17 (3H, m),
2,69 (2H, m), Za použití obdobného výrobního postupu,
4,10 (6H, m), jako je popsán zle v příkladu, se vyrobí dal5,00 (2H, mj, ší sloučeniny spadající pod obecný vzorec
5,81 (1H, mj, I, které jsou charakterizovány svými fyzi6,95 (2H, m), kálními vlastnostmi popsanými v souvisejí7,38 (1H, m) a cích československých patentech č. 245 783
7,51 (1H, m) ppm. a 245 795.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-1,3 dioxan-cis-5-ylalkenových kyselin obecného vzorce I ve kterém
    Ra a Rb nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenů, pentafluorfenylovou skupinu, arylovou nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovým zbytkem je fenylová nebo naftylová skupina, popřípadě nesoucí až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a oxapolymethylenové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku s tím, že pokud oba symboly Ra a Rb znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, pak celkový počet uhlíkových atomů v obou těchto symbolech společně je nejvýše 8, nebo Ra a Rb společně tvoří polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rc představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je ěíslo o hodnotě 1 nebo 2,
    A představuje ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,
    Y znamená polymethylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíVYNÁLEZU ku, benzenový kruh B je substituován hydroxyskupinou a popřípadě nese jeden další substltuent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a substituenty v polohách 4 a 5 dioxanového kruhu jsou navzájem v poloze cis, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rc znamená hydroxyskupinu, s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatelný kationt, vyznačující se tím, že se z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž hydroxylový substituent na benzenovém kruhu B je chráněn trimethylsilylovou chránící skupinou, alkylovou chránící skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou chránící skupinou a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, odštěpí tato chránící skupina, načež se popřípadě vzniklá kyselina obecného vzorce I, v němž Rc znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, obvyklým způsobem esterifikuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se vzniklá kyselina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v přítomnosti dehydratačního činidla, nebo se reaktivní derivát této kyseliny obecného vzorce I nechá reagovat s příslušným alkansulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo s jeho solí s alkalickým kovem, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rc představuje alkansulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená vinylenovou skupinu, hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená ethylenovou skupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxylovou skupinu, reakcí s příslušnou bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt převede na sůl, přičemž v případě, že se má získat opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, provede se kterýkoli z výše uvedených postupů za použití opticky aktivního výchozího materiálu, nebo se racemická forma sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená hydroxyskupinu, podrobí reakci s opticky aktív245796 ní formou vhodné organické báze, takto vzniklá diastereomerní směs solí se rozdělí a působením kyseliny se z ní uvolní požadovaná opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě podrobí shora popsané esterifikaci nebo amidaci za vzniku odpovídajících sloučenin, v nichž Rc neznamená hydroxyskupinu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka, v níž je hydroxylový substituent chráněn trimethylsilylovou, methylovou, ethylovou, acetylovou nebo benzoylovou skupinou.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce I, v němž benzenový kruh B je substituován methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou a reakce se provádí za použití thioethoxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě 90 až 160 °C.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ra a Rb buď znamenají vždy atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, nebo
    Ra znamená trifluormethylovou, chlormethylovou, 2-chlorethylovou nebo pentafluorfenylovou skupinu a Rb představuje atom vodíku, benzenový kruh B je substituován chráněnou hydroxyskupinou navázanou v poloze 2, .
    n má hodnotu 1,
    Y znamená trimethylenovou skupinu,
    A představuje vinylenovou skupinu, přičemž na uhlíkových atomech sousedících s touto skupinou je vzájemné uspořádání cis, a
    Rc má shora uvedený význam.
CS847258A 1983-05-12 1983-05-12 Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin CS245796B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS847258A CS245796B2 (cs) 1983-05-12 1983-05-12 Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS847258A CS245796B2 (cs) 1983-05-12 1983-05-12 Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin
CS833336A CS245783B2 (en) 1982-05-12 1983-05-12 Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS725884A2 CS725884A2 (en) 1985-09-17
CS245796B2 true CS245796B2 (cs) 1986-10-16

Family

ID=5373113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS847258A CS245796B2 (cs) 1983-05-12 1983-05-12 Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS245796B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS725884A2 (en) 1985-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0094239B1 (en) 1,3-dioxan-5-ylalkenoic acids
EP0201354B1 (en) 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
US4668698A (en) [(4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)alkyl]phenylalkanoic acid derivatives
US4803220A (en) Pharmaceutical agents
US4704399A (en) 1,3-dioxan-4-ylalkenoic acids
US4824858A (en) 1,3-Dioxolane-5-yl-hexenoic acid derivatives
US4921866A (en) 1,3-dioxanes
EP0202086B1 (en) Hexenoic acids
US4735963A (en) Anti-platelet aggregating 1,3-oxathiane derivatives, compositions, and method of use therefor
CS245796B2 (cs) Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin
US4775684A (en) 1,3-dioxane ethers
EP0246002B1 (en) Alkenamide derivatives
US4902712A (en) Fluoroalkane derivatives
EP0228887B1 (en) Dioxane hexenoic acids
US5126368A (en) Octenoic acid derivatives useful as thromboxane A2 inhibitors