HU198705B - Process for producing 1,3-dioxan-5-yl-alkene-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű új l,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és származékaik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a thromboxán A₂ (a továbbiakban: TXA₂) egy vagy több hatását gátolják, és a gyógyászatban hasznosíthatók.

Ismert, hogy a TXA₂ jelentős érösszehúzó és vérlemezke-aggregációt fokozó hatással rendelkezik, továbbá összehúzza a légcső és a hörgők sima izomzatát. Ennek megfelelően az élő szervezetek számos rendellenes és kóros állapota, például az ischaemiás szívbetegségek (így szívizom-infarktus és angina), agyi érrendszeri megbetegedések (így tranziens cerebrális ischaemia, migrén és gutaütés), perifériás érrendszeri megbetegedések (így érelmeszesedés, mikroangiopathia, magas vérnyomás és a lipoid-egyensúly zavaraira visszavezethető véralvadási rendellenességek) és légzőszervi megbetegedések (így tüdőembólia, hörgőaszima, bronchitis, pneumonia, nehéz légzés és emphysema) kapcsolatban áll a TXA₂ hatásaival. A TXA₂ működéséi anlagonizáló anyagok a gyógyászatban várhatóan jó eredménnyel használhatók fel a felsorolt megbetegedések, továbbá minden olyan rendellenesség megelőzésére és/vagy kezelésére, amelyek a TXA₂ hatásaival hozhatók összefüggésbe.

A 2.046.733A. sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan 4-(szubsztituált)l,3-dioxán-transz-5-il-alkén-krbonsavakat köztük az (A) képletű vegyületet — ismertet, amelyek gátolják a TXA₂ szintézisében közreható enzim működését. Fríed és munkatársai (Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research 6, 427 — 436/1980/) kimutatták, hogy egyes 6-alkinil-l,3-dioxán-cisz-4-il-alkén-karbonsavak — köztük a (B) képletű vegyület - gátolják az arachidonsav-ciklus különböző enzimeinek működését. Az idézett közlemények azonban nem számolnak be arról, hogy az ott ismertetett vegyületek gátolnák a TXA₂ hatását.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új 4-(szubsztituált)-l,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsav-származékok a TXA₂ egy vagy több hatását jelentős mértékben gátolják.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására - a képletben

R_a és R_h jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben legföljebb 3 halogénalommal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkilcsoport, pentafluor-fenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1 — 4 szénalomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkiléndioxi- vagy 2-4 szénalomos oxa-polimetiléncsoportot hordozó fenil-, naflil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l-4 szénatomos alkil)-esoport, azzal a feltétellel, hogy ha R, és

Rb egyaránt alkil- vagy alkenilcsoportot jelentenek, ezek a csoportok összesen legfeljebb 8 szénatomot tartalmazhatnak, vagy

R_a és R_b együtt adott esetben egy vagy két — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált — 7 szénatomos polimetilén-csoportot alkot,

R_c hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2,

A etilén- vagy viniléncsoportot jelent,

Y 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, a B benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport, trifluor-melil-csoport és/vagy nitrocsoport kapcsolódhat, és a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot (a dioxángyűrű 4es és 5-ös helyzetű szénatomja) tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában létezhetnek. Az A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ezen túlmenően kél sztereoizomer (E és Z izomer) formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan izomerjének és izomer-elcgyének előállítására kiterjed, amelyek a TXA₂ egy vagy több hatását antagonizálni képesek. Az optikailag aktív izomereket ismert módon, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racém elegyek rezolválásával állíthatjuk elő, az egyedi sztereoizomereket pedig ismert módszerekkel, például kromatográfiás eljárással különíthetjük el a megfelelő izomer-elegyekből. Az egyedi izomerek és izomerelegyek TXA₂-antagonista hatását a későbbiekben ismertetendő vizsgálati módszerekkel határozhatjuk meg.

R_a és R_b adott esetben legföljebb 3 halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, klór-metil-, 2-klór-etil-, trifluor-metilvagy 2,2,2-trifluor-etil-csoportot jelenthet.

Az R_a vagy Rb helyén álló csoport aromás gyűrűjéhez kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport, így metoxi-, etoxi- vagy propoxiesoport, — 4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, így metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilén-dioxicsoport, 1 — 4 szénatomos alkil-tio-csoport, így metil-tio- vagy elil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, így formamido-, acetamido- vagy propionamido-csoport, továbbá — 4 szénatomos oxa-poli-metilén-csoport, így CH₂OCHj. vagy -CH₂CH₂OCH₂- képletű csoport.

HU 198705 Β

Amennyiben R, és R_b egyike hidrogénatomot jelent, a másik csoport az (I) általános képletű vegyületekben célszerűen a dioxán-gyűrű 4-es és

5-ös helyzetű szubsztituenseihez viszonyítva ciszhelyzetben helyezkedik el.

R_a és R_b 2 — 7 szénatomos polimetilén-csoportként például etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametilén-csoportot alkothat; e csoportokhoz 1 — 4 szénatomos alkilszubsztituensként például metilcsoport kapcsolódhat.

R_c 1 - 5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportként például metán-szulfonamido-, etánszulfonamido-csoportot, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoportként pedig például metoxi- vagy etoxicsoportot jelenthet.

Y például etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport lehet;

R_a és R_b például hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vinil-, allil-, 2-metil-allil-, trifluor-metil-, klór-metil-, 2-klór-etil-, adott esetben fluor-, klór-, bróm-, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, metil-tio-, metán-szulfonil-, nitro-, hidroxi-, ciano-, acetamido-, metilén-dioxi- vagy metilén-oxi-metilén-csoporttal szubsztituált fenil-, diklór-fenil-, dimetil-fenil-, pentafluor-fenil-, Ι-naftil-, 2-naftil- vagy benzilcsoportot jelenthet;

R_a és R_b együtt pedig adott esetben metilcsoporttal szubsztituált trimetilén-, pentametilénvagy hexametilén-csoportot alkothat.

A B benzolgyűrű például a következő csoportokat jelentheti: fenil-, 2-metil-fenil-, 1-etil-fenil-, 2-izopropil-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 2-bróm-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(lrifluor-metil)-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-fluor-feuil-, 4-metil-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport.

R_c előnyösen hidroxil-, metoxi-, etoxi-, metánszulfonamido- vagy etán-szulfonamido-csoportot, különösen előnyösen hidroxilcsoportot jelenthet.

A előnyösen viniléncsoportot, Y pedig előnyösen például trimetilén-csoportol jelenthet, míg n értéke előnyösen 1 lehet.

Amennyiben A viniléncsoportot jelent, a viniléncsoport szomszédos szénatomjai egymáshoz viszonyítva előnyösen cisz-helyzetben helyezkednek el; azaz a molekula előnyösen Z konfigurációjú lehet.

A B benzolgyűrű előnyösen fenilcsoportot, o-fluor-, -klór-, -metil-, -hidroxil-, -metoxi-, -etilvagy -izopropil-fenil-csoportot vagy m-fluorvagy -klór-fenil-csoportot jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják az (la) általános képletű származékok — a képletben R_a és R_b egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adott esetben 1 — 3 halogénatommal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egyikük hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, másikuk pedig pentafluor-fenil-csoportot vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-mctil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1 - 4 szénatomos alkil-tio-, vagy 1 — 4 szénatomos alkanoil-amino-szubsztiluált vagy egy 1-4 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-4 szénatomos oxa-polimetilén-szubsztituenst hordozó fenil-, naftil- vagy fenil(1 — 4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, vagy egyikük hidrogénatomot, másikuk pedig 2 — 6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, vagy együtt 2 — 7 szénatomos polimetilén-csoportot képeznek, amelyhez adott esetben 1 — 4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat,

R_c jelentése hidroxil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-csoport, a B benzolgyűrűhöz adott esetben a 2-es helyzetben egyetlen szubsztituensként halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, vagy trifluor-metil-csoport kapcsolódik, vagy a 3-as helyzetben halogénatom kapcsolódik, és a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkednek el-, továbbá az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sói.

Az (la) általános képletű vegyületekben az 1 — 4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport, az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, vagy etoxicsoport, az 1 — 3 halogénatommal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkilcsoport például klór-metil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy trifluor-metil-csoport, a halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom, az 1 — 4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport például metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoport, az 1 — 4 szénatomos alkil-tio-csoport például metil-tio- vagy etil-tio-csoport, az 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport például acetamido- vagy propionamido-csoport, és a 2-4 szénatomos oxa-polimetilén-csoport például metilén-oxi-metilén- (-CH₂OCH₂) vagy etilén-oxi- (-CH₂CH₂O-) csoport lehet.

R_a és R_b előnyösen a következő csoportokat jelentheti: mindkét csoport hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, butil- vagy trifluor-metilcsoportot jelent, egyikük hidrogénatomot, másikuk pedig trifluor-metil-, klór-metil-, benzii- vagy izopropilcsoportot, adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, hidroxil-, ciano-, metil-tio- vagy acetamido-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, metilén-dioxivagy metilén-oxi-metilén-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, pentafluor-fenil-csoportot vagy

1- vagy 2-naftil-csoportot jelent, vagy együtt trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametilén-csoportot vagy -CH₂CH₂-CH(CH₃)-CH₂CH₂- csoportot képeznek.

R_a, illetve R_b mono- vagy diszubsztituált rendcsoportként például 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-,

2- klór-, 3-klór-, 4-kIór-, 2-bróm-, 3-bróm-, 4-31

HU 198705 Β

-bróm-, 2-metil-, 3-metil-, 4-metil-, 2-metoxi-, 3-mctoxi-, 4-metoxi-, 2-(trifluor-metil)-, 3-(trifluor-melil)-, 4-(trifluor-metil)-, 3-hidroxi-, 4-ciano-, 4-(metil-tio)-, 4-acetamido-, 3,4-diklór-, 2,4-dimetil-, 3,4-(metilén-dioxi)- vagy 3,4-(metilén-oxi-metilén)-fenil-csoportot jelenthet.

A B benzolgyűrű előnyösen fenilcsoportot vagy 2-fluor- 2-klór-, 2-bróm-, 2-metil-, 2-etil-, 2-izopropil-, 2-metoxi-, 2-hidroxi-, 3-fluor- vagy 3-klór-fenil-csoportot jelenthet.

Az (1) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják az (Ib) általános képletű származékok - a képletben

R_a és R_b egyaránt hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, butil- vagy trifluor-melil-csoportot jelent, vagy

R_a és R_b együtt trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametilén-csoportot vagy -CH?CH₂CH(CH₃)-CH₂CH₂- csoportot képez, vagy

R_b hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor

R_a jelentése 3 — 4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, 2-klór-etil-csoporl, pentafluor-fenil-csoport vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxil-, ciano-, 1 — 4 szénatomos alkil-tio- vagy 1 — 4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal vagy metilén-dioxi- vagy metilén-oxi-metilén-csoportlal szubsztituált fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, a B benzolgyűrű fenilcsoportot vagy 2-halogén-, 1-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 2-hidroxi- vagy 3-halogén-fenilcsoporiot jeleni,

R_a és a dioxán-gyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkednek el, és a viniléncsoporttal szomszédos szénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációjúak —, továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sói, metil- és etilészterei, valamint metán-szulfonamido-, etán-szulfonamido- és 1-metil-elán-szulfonamido-származékai.

R_a 3 —4 szénatomos alkilcsoportként előnyösen például izopropil- vagy butilcsoportot jelenthet.

Az R_a helyén álló fenil-, benzil- vagy naftilcsoporthoz szubsztituensként előnyösen a következő csoportok kapcsolódhatnak:

a halogénszubsztituens fluor-, klór- vagy brómatom, az 1 — 4 szénatomos alkil-szubsztituens metilcsoport, az 1 — 4 szénatomos alkoxi-szubsztituens metoxiesoport, az 1-4 szénatomos alkil-tio-szubsztituens metil-tio-csoport, és az 1 — 4 szénatomos alkanoil-amino-szubsztituens acetamido-csoport lehet.

A B benzolgyűrűhöz előnyösen például a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak:

a 2-es helyzetű halogén-szubsztituens fluor-, klór- vagy brómatom, a 3-as helyzetű halogén-szubsztituens fluor-, vagy klóratom, a 2-es helyzetű 1 — 4 szénatomos alkil-szubsztituens metil-, etil- vagy izopropil-csoport, és a 2-es helyzetű 1 — 4 szénatomos alkoxi-szubsztituens metoxiesoport lehet.

Az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói például alkálifém- és alkáli-földfém-sók, így lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók, alumíniumsók, ammóniumsók, továbbá szerves aminokkal vagy gyógyászatilag alkalmazható kationt tartalmazó kvaterner bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, etilén-diaminnal, piperidinnel, morfolinnal, pirrolidinnel, piperazinnal, etanol-aminnal, trietanolaminnal, N-metil-glükaminnal, tetrametil-ammónium-hidroxiddal vagy benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal képezett sók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. E vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyult az 5(Z)-7-(2,2-dietil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptén-karbonsav, valamint a sav gyógyászatilag alkalmazható sói.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű származékok szintézisére alkalmazott szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas egyes eljárásváltozatokat ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a képletekben R_a, R_b, R_c, η, A, Y és a B-vel jelölt benzolgyűrű jelentése azonos a bevezető részben az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál közöltekkel.

Az egyik eljárásváltozat (a továbbiakban: A eljárásváltozat) értelmében az R_c helyén hidroxilcsoportot és A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű aldehideket (III) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatjuk — az utóbbi képletben R_d 1—6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot, vagy arilcsoportot, előnyösen fenilcsoportot jelent, míg az M ⁺ kation például alkálifém-ion, lítium-, nátrium- vagy káliumion lehet.

A reakció során rendszerint Z-izomerek (azaz olyan vegyületek, amelyekben a viniléncsoporttal szomszédos szénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetűek) képződnek. Amennyiben az eljárás során E-izomerek (transz-izomerek) is kialakulnak, az egyedi izomereket ismert módszerekkel különíthetjük el egymástól.

A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például aromás oldószer, így benzol, toluol vagy klórbenzol, éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dibutil-ét'er, tetrahidro-furán, továbbá dimetil-szulfoxid vagy tetrametilén-szulfon vagy a felsorolt oldószerek elegyének jelenlétében végezzük. A reakciót általában —80 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten, rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel álló hőmérsékleteken (azaz 15-35 ’C-on) hajtjuk végre.

HU 198705 Β

Esetenként a transz-konfigurációjú végtermék részarányát az oldószer megfelelő megváltoztatásával növelhetjük; oldószerként ekkor például tetra-metilén-szulfont alkalmazhatunk. Ugyanebből a célból kívánt esetben alkálifém-halogenidet, például lítium-bromidot is adhatunk a reakcióelegyhez, illetőleg a két módszert kombinálhatjuk egymással.

A (III) általános képletű Wittig-reagensek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületeket rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket oldószer jelenlétében erős bázissal, például nátrium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületeket a reakcióközegként felhasználandó oldószerben képezzük, és a Wittig-reagenst elkülönítés nélkül közvetlenül felhasználjuk a további reakcióban.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az I. vagy II. reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. Amennyiben egyebet nem közlünk, a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.

Az I. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R 1 —4 szénatomos alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent. Az I. reakcióvázlaton bemutatott szintézis során a következő reagenseket használjuk fel:

(i) nátrium-eloxid, etanol, allil-bromid;

(ii) lítium-alumínium-hidrid vagy lítium-bórhidrid, tetrahidrofurán;

(iii) p-toluol-szulfonsav, R_aR_bCO vagy

R_aR_bC(OMe)₂ általános képletű reagens;

(iv) cink-bórhidrid, dietil-éter;

(v) ózon, diklór-metán, majd trifenil-foszfin; vagy ozmium-tetroxid, nátrium-perjodát, tercbutanol és víz;

(vi) nátrium-hidrid, dimetil-szulfoxid, BrCH₂CH(OMe)₂;

(vii) H ⁺ , víz.

A II. reakcióvázlaton bemutatott szintézis során a következő reagenseket, illetve reakciókörülményeket alkalmazzuk:

(i) B₂H₆, majd hidrogén-peroxid;

(ii) piridínium-klór-kromát, metilén-diklorid; vagy DCCI, dimetil-szulfoxid, piridin és TFA;

(iii) nátrium-bórhidrid, etanol;

(iv) p-toluol-szulfonil-klorid, piridin; majd nátrium-jodid, aceton, AH;

(v) 1,3-ditián, lítium-di-izopropil-amid, tetrahidro-furán, — 78 “C;

(vi) cérium ammónium-nitrát, 0 °C.

Az egyes lépésekben a reakcióképes csoportok szelektív átalakítását ismert, és a rokonszerkezetű vegyületek például prosztaglandin-analógok) előállításában általánosan alkalmazott módon végezzük. így például ha alkil-tio-szubsztituenst kívánunk kialakítani, olyan műveleteket alkalmazunk, amelyekkel elkerülhetjük a vegyület nemspecifikus oxidációját (lásd az I. reakcióvázlat (v) és a II. reakcióvázlat (vi) lépését). Hasonlóan, amennyiben a B benzolgyűrűn hidroxilszubsztituenst hordozó terméket kívánunk kialakítani, olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagokat használhatunk fel, amelyek a megfelelő hidroxilcsoportot védett (például trimetil-szilil-éterré alakított) formában tartalmazzák. A védőcsoportot a Wittig-reagenssel végzett reakció előtt ismert módszerekkel, például tetrabutil-ammónium-fluoridos reakcióval hasíthatjuk le. A B benzolgyűrűn acil-oxi-szubsztituenst hordozó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a Wittig-reakció végrehajtása előtt a megfelelő hidroxil-vegyületeket acilezzük.

Az I. reakcióvázlaton feltüntetett szintézis során a (II) általános képletű vegyületek a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyított elhelyezkedését tekintve rendszerint sztereoizomerek formájában képződnek. A kívánt cisz-izomert általában a (VII) általános képletű 5-allil-l,3-dioxánok kialakítása után különítjük el önmagában ismert eljárással, például kromatografálással.

A (VII) általános képletű 5-allil-l,3-dioxánokat a találmány szerinti B eljárásváltozatban ismertetésre kerülő acetál-szubsztituációs reakcióval is kialakíthatjuk, például úgy, hogy (4,5cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil- 1,3-dioxánt fölöslegben vett R_aR_bCO általános képletű ketonnal vagy aldehiddel, illetve e vegyületek dimetil-acetáljával vagy -ketáljával reagáltatunk p-toluolszulfonsav jelenlétében. Ezt a reakciót a példákban részletesebben ismertetjük.

A (IV) általános képletű ketoésztereket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő; ezeket az eljárásmódokat a példákban részletesebben ismertetjük.

A találmány szerinti B” eljárásváltozat értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XIII) általános képletú eritro-diol-származé kokat R_aR_bCO általános képletű karbonil-vegyületekkel vagy azok acetáljaival, hemiacetáljaival vagy hidrátjaival reagáltatjuk.

A reakcióban az R_aR_bCO általános képletű karbonilvegyületet (vagy e vegyület hidrátját vagy 1 — 4 szénatomos alkanolokkal képezett acetálját vagy hemiacetálját) célszerűen fölöslegben alkalmazzuk.

A reakeót oldószer vagy hígítószer, például éter (így dietil-éter, dibutil-éter, 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán) jelenlétében, rendszerint 10-120 °C-on, savas katalizátor, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, p-toluolszulfonsav vagy anionos formájú szulfonált polisztirol jelenlétében végezzük. Amennyiben savjellegű (XIII) általános képletű vegyületekből — például R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó anyagokból — indulunk ki, a savas katalizátor szerepét a kiindulási anyag is betöltheti. Ezt a módszert a 8. példában ismertetjük.

A (XIII) általános képletű eritro-diolokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a más módszerrel előállított (I) általános képletű vegyületek — amelyekben R_a és R_b például egyaránt metilvagy etilcsoportot jelent - dioxán-gyűrűjét enyhe körülmények között végzett hidrolízissel vagy

HU 198705 Β alkoholízissel felhasítjuk. A reakciót rendszerint 25 —100 ’C-on, előnyösen 30 - 60 ’C-on végezzük, vizes ásványi sav (például vizes sósavoldat) és alkoholos oldószer (például etanol vagy 2propanol) jelenlétében.

Azokat a (XIII) általános képletű eritro-diolokat, amelyekben A viniléncsoportot és R_c hidroxilcsoportot jelent, a találmány szerinti A eljárásváltozatnál ismertetett Wittig-reakcióval is előállíthatjuk. A reakcióban (XIV) általános képletű trimetil-szilil-vegyületekből indulunk ki (az utóbbi vegyületeket például az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki, azzal a különbséggel, hogy a (iii) lépésben szililező reagenst használunk fel); majd a Wittig-reakció során kapott (XV) általános képletű vegyületekből ismert módon, például tetrabutil-ammónium-fluoridos reakcióval lehasítjuk a trimetil-szilil-védőcsoporlokat. Amennyiben R_c helyén hidroxilcsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (XIII) általános képletű kiindulási anyagokat kívánunk előállítani, a Wittig-reakcióban kapott (XV) általános képletű vegyületeket először a megfelelő R_c csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk, és ezután hasítjuk le a trimetilszilil-védőcsoportokat.

Az A helyén etiléncsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű kiindulási anyagokat hidrogénezéssel állíthatjuk elő a megfelelő, A helyén viniléncsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekből.

A találmány szerinti B eljárásváltozat általában nem alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_a és R^b egyaránt trifluor-metil-csoportot jelent.

Amennyiben R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a találmány szerinti B eljárásváltozat során ez a hidroxilcsoport észtereződhet (lásd a 83. példát). Ebben az esetben az észtercsoportot a termék utólagos hidrolízisével távolítjuk el. A hidrolízis körülményeit a találmány szerinti D eljárásváltozat kapcsán ismertetjük.

A reagensként felhasznált R_aR_bCO általános képletű oxovegyületeket és származékaikat ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

A találmány szerinti C eljárásváltozat értelmében a (XVI) általános képletű vegyületek - a képletben W cianocsoportot vagy alkoxi-karbonil-csoportot jeleni — hidrolízisével R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

A kiindulási anyagokban W alkoxi-karbonilcsoportként például metoxi-karbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot jelenthet.

A hidrolízist rendszerint bázis, például alkálifém-hidroxid (így nátrium- vagy kálium-hidroxid) jelenlétében, megfelelő vizes oldószerben, például 1 — 4 szénatomos alkanolban, így metanolban vagy etanolban, vagy glikolban, így etilénglikolban, 15 — 150 ’C-on hajtjuk végre. Amenynyiben W helyén cianocsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a hidrolízis rendszerint magasabb (például 80 ’C és 150 ’C közötti) hőmérsékleteken megy végbe.

A W helyén cianocsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű alkoholokat oldószerben, például diklór-metánban, bázis, például trietil-amin jelenlétében metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban 50 -100 ’C-on kálium-cianiddal kezeljük. A (XVII) általános képletű alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű aldehideket a találmány szerinti A eljárásváltozatnál ismertetett módon (R_d)₃P = CH-Y-O-Si(CH₃)₃ általános képletű Wittig-reagensekkel reagáltatjuk _ a képletben R_d jelentése a fenti —, majd a trimetil-szilil-védőcsoportot lehasítjuk. Az A helyén etiléncsoportot tartalmazó (XVII) általános képlelű vegyületeket a megfelelő vinilén-vegyületek hidrogénezésével alakíthatjuk ki.

A további (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

A találmány szerinti D eljárásváltozat értelmében a B benzolgyűrűhöz kapcsolódó trimetil-szilil-oxi-, 1 — 6 szénatomos alkoxi- (például metoxi- vagy etoxi-) vagy acil-oxi- (például acetoxi- vagy benzil-oxi-) csoportból a védőcsoport lehasítása útján hidroxilcsoportot alakítunk ki.

A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil- vagy etil-védőcsoportot úgy hasíthatjuk le, hogy a megfelelő metoxi- vagy etoxivegyületet oldószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten (például 90 — 160 ’C-on) nátrium-tio-etoxiddal kezeljük. Az acil-védőcsoportot hidrolízissel hasíthatjuk le az acil-oxi-vegyületekből. A hidrolízist például vízzel elegyedő oldószer, így 1 — 4 szénatomos alkanol vagy glikol jelenlétében, 10— 60 ’C-on, bázis, például nátrium- vagy káliumhidroxid felhasználásával végezhetjük. A trimetil-szilil-védőcsoportot például úgy hasíthatjuk le, hogy a trimetil-szilil-oxi-vegyületet vizes tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy nátrium-fluoriddal reagáltatjuk.

A kiindulási anyagokként felhasznált, védőcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket a korábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.

A találmány szerinti Έ eljárásváltozat értelmében R_a és R_b helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében dibróm-metánnal reagáltatjuk.

Bázisként előnyösen nátriurn-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidridet használunk fel.

A reakciót előnyösen oldószer vagy hígítószer, például dimetil-szulfoxid jelenlétében, rendszerint 10 — 40 ’C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük.

HU 198705 Β

Amennyiben R_c helyén 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő (I) általános képietű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait ismert módon észterezzük. fgy például az (I) általános képietű karbonsavakat (R_c = -OH) vagy azok reakeióképes származékait a megfelelő 1-6 szénatomos alkanolokkal reagáltathatjuk.

Az (I) általános képietű szabad karbonsavak közvetlen észterezése során víz képződik. Ekkor a reakciót előnyösen vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, megfelelő oldószerben vagy hígítószerben (például tetrahidro-furánban, acetonban, metilén-kloridban vagy 1,2-dimetoxi-etánban), rendszerint 10 — 50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajijuk végre.

Az (I) általános képietű karbonsavak reakeióképes származékai közül a megfelelő savkloi idokat, savbromidokat, savanhidrideket, hangyasavval képezett vegyes anhidrideket és savazidokat említjük meg. Ezeket a vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő karbonsavakból. Ha az (1) általános képietű karbonsavak reakeióképes származékaiból indulunk ki, vízelvonószer felhasználására nincs szükség. Ebben az esetben az 1 — 6 szénatomos alkanoil általában nagy fölöslegben használjuk fel; kívánt esetben az alkanolt megfelelő oldószerrel vagy hígítószerrel, például tetrahidro-furánnal vagy 1,2-dimetoxi-etánnal hígíthatjuk.

Amennyiben az (I) általános képietű karbonsavak reakeióképes származékaiból indulunk ki, a reakcióelegy melegítésére rendszerint nincs szükség.

Ha R_c helyén 1 -5 szénatomos alkán-szulfoaamido-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket kívánunk előállítani, az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képietű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait 1—6 szénatomos alkán-szulfonamidokkal ragállatjuk.

Amennyiben (I) általános képietű szabad karbonsavakból (R_c= OH) indulunk ki, a reakciót vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid és adott esetben szerves bázis, például 4-dimetíl-amino-piridin jelenlétében, oldószerben vagy hígítószerben, például metilén-kloridban, rendszerint 10-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az (I) általános képietű karbonsavak reakcióképes származékaiból, például halogenidjeiből (így a megfelelő savkloridokból) indulunk ki, reagensként célszerűen a megfelelő 1—6 szénatomos alkán-szulfonamid alkálifémsóját (így nátriumsóját) használjuk fel, és a reakciót oldószer vagy hígítószér, például éter, N,Ndimetil-formamid vagy metilén-klorid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük.

Az A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket katalitikus hidrogé ne zéssel A helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületekké alakíthatjuk.

A hidrogénezést megfelelő oldószer vagy hígítószer, például 1—4 szénatomos alkanol (így etanol vagy 2-propanol) és adott esetben víz jelenlétében, rendzserint 15-35 ^eC-on, 1-2 atmoszféra hidrogén-nyomáson végezzük.

Katalizátorként például nemesfém (így palládium) katalizátort használhatunk fel, általában közömbös hordozóanyagra (így csontszénre, bárium-szulfátra vagy bárium-karbonátra) felvitt állapotban.

Az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek sóit ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő szabad savakat bázisokkal reagáltatjuk.

Azokat az (I) általános képietű vegyületeket, amelyekben R_e hidroxilcsoportot vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent és R_a és R_b egyikének jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R_c helyén hidroxilcsoportot vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot és R_a és R_b helyén 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képietű vegyületeket R_aCHO általános képietű aldehidekkel reagáltatjuk — a képletben R_a jelentése a fenti,

A reakciót a találmány szerinti B eljárásváltozatnál leírt körülmények között hajthatjuk végre.

Az optikailag aktív (1) általános képietű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, vagy a racém vegyületeket rezolváljuk. Az R_t helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek racém elegyeit például úgy rezolválhatjuk, hogy a szabad karbonsavat optikailag aktív bázissal, így efedrinnel, N,N,N-t ríme til-(1-fenil-e til)-ammónium-hidroxiddal vagy 1-fenil-metil-aminnal reagáltatjuk, a diasztereoizomer sópárl ismert módon például megfelelő oldószerből végzett frakcionált kristályosítással elválasztjuk egymástól (oldószerként például 1-4 szénatomos alkanolokat használhatunk), majd a kapott sóból ismert módon, például vizes ásványi savval (így híg vizes sósavoldattal) felszabadítjuk az optikailag aktív (1) általános képietű karbonsavat.

Az optikailag aktív (I) általános képietű karbonsavakból ismert észterezési és amidálási módszerekkel állíthatjuk elő az egyéb optikailag aktív (I) általános képietű vegyületeket.

A (II) és (VII) általános képietű kiindulási anyagok új vegyületek. Oltalmi igényünk e vegyületek előállítására is kiterjed.

Miként már korábban közöltük, az (I) általános képietű vegyületek a TXA₂ egy vagy több hatását - például a vérlemezkékre, az érrendszerre és/vagy a tüdőre kifejtett hatást — gátolni képesek. Az (I) általános képietű vegyületek TXA₂-antagonista hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk:

(a) Nyúl-aortán végzett vizsgálat (Piper és Vane: Natúré 223, 29-35 /1969/). A vizsgálathoz agonista anyagként frissen készített TXA₂mintál használtunk fel, amit úgy állítottunk elő, hogy 250 pl, vérlemezkékben dús nyúl-vérplazmához 25 pg arachidonsavat adtunk, és az elegyet felhasználás előtt 90 másodpercig teljes

HU 198705 Β mértékben aggregálódni hagytuk. A felhasznált nyúl-vérplazmához az arachidonsav beadagolása előtt citrátot adtunk.

(b) Vérlemezke-aggregáció vizsgálata Born módszerével (Natúré 194, 927-929 /1962/). A ⁵ vizsgálat szerint citráttal előkezelt, vérlemezkékben dús emberi vérplazmához szubmaximális mennyiségű (25 — 100 pg/ml) arachidonsavat adtunk, és azt vizsgáltuk, hogy a beadagolt hatóanyag milyen mértékben képes a vérlemezkék aggregációját megátolni.

(c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata tengerimalacon, Collier és James (Brit. J. Pharmacol. 30, 283-307 /1967/) által módosított Konzett-Rossler módszerrel. A tengerimalacoknak int- 13 ravénás úton 1-1,5 pg/kg U46619-et (TXA₂mimetikus hatóanyag) adtunk be, majd beadagoltuk a vizsgálandó vegyületet, és a hörgők öszszehúzódásának gátlását mértük.

A fenti kísérletekben az 5(Z)-7-(2,2-dímetil- 20

-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav vizsgálata során a következő eredményeket észleltük:

(a) pA₂= 6,28;

(b) IC50 = kb. 6,7 x IO’⁵ mól;

(c) 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadagolva 90%-os gátló hatás.

A további vizsgált (I) általános képletű vegyületek az (a) kísérletben az előzővel azonos vagy annál jobb hatással rendelkeznek (pA₂>5,0), és a (b) és (c) vizsgálat legalább egyikében a fenti vegyületéhez hasonló hatást mutattak. A vizsgált vegyületek a (c) vizsgálatban a hatásos dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem váltottak ki.

Az 1. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületek az (a) vizsgálatban jelentős (pA>5,9) aktivitással rendelkeztek, a (c) vizsgálatban pedig 50 mg/kg-os vagy annál lényegesen kisebb orális dózisban beadva hatásosnak bizonyultak, és semmiféle toxikus tünetet nem idéztek elő.

I. táblázat

A vegyület	Ra	Rb	B benzolgyűrű
száma
1.	etil-	etil-	fenil-
2.		pentametilén	fenil-
3.	metil-	metil-	3-fluor-fenil
4.	metil-	metil-	3-klór-fenil
5.	metil-	metil-	2-metoxi-fenil
6.	metil-	metil-	fenil-x
7.	etil-	etil-	2-fluor-fenil-
8.		hexametilén-fenil-
9.		3-mel il-pentametilén-	fenil-
10.	trifluor-metil-	H	fenil-
11.	2-klór-fenil-	H	fenil-
12.	3-klór-fenil-	H	fenil-
13.	4-klór-fenil-	H	fenil-
14.	3-fluor-fenil-	H	fenil-
15.	4-fluor-fenil-	H	fenil-
16.	2-metil-fenil-	H	fenil-
17.	2-etil-fenil-	H	fenil-
18.	4-metoxi-fenil-	H	fenil-
19.	3-(metil-tio)-fenil-	H	fenil-
20.	izopropil-	H	fenil-
21.	3,4-(metilén-dioxi)-fenil- H	fenil-
22.	3,4-(metilén-oxi- -metilén)-fenil	H	fenil-
23.	metil-	H	fenil-
24.	metil-	metil-.	2-metil-fenil

Metán-szulfonamido-származék

HU 198705 Β

A TXA₂ érrendszeri hatásait gátló aktivitást a következő kísérlettel vizsgáltuk:

Alderley Park törzstenyészet-beli hím patkányokat nátrium-pentabarbitállal altattunk, és az állatok carotis artériájának vérnyomását mértük. Az állatok juguláris vénájába U46619-et (TXA₂mimetikus hatóanyag; lásd R. L. Jones és munkatársai: Chemistry, Biochemistry and

Pharmacological Activity of Prostanoids /szerk.:

S. M. Roberts és F. Scheinmann, Pergamon Press, 1979/ 211. oldal) fecskendeztünk, és három kísérletsorozatban meghatároztuk a hatóanyag ED₅₀-értékét (maximális vérnyomásemelkedés 50%-ának kiváltásához szükséges dózis). A hatóanyag ED5₀-értéke körülbelül 50 Mg/kg volt. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán (a juguláris vénán keresztül) vagy orálisan (gyomorszondán keresztül) adtuk be az állatoknak, az állatoknak 5 perc elteltével U46619-et adtunk be az ED₅Q-értéknek megfelelő dózisban, és ezt a kezelést minden tizedik percben megismételtük mindaddig, amíg a vizsgált vegyület már nem gátolta az U46619 vérnyomáskeltő hatását.

Ebbei) a kísérletben a balraforgató 5(Z)-(2,2-dietil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 50 mg/kg-os orális dózisban beadva 120 percig jelentős (30%-osnál nagyobb) mértékben gátolta a TXA₂-mimetikus hatóanyag magas vérnyomáskeltő hatását. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös képviselői ebben a kísérletben 10 mg/kg-os vagy annál kisebb intravénás dózisban legalább 60 percen át jelentős mértékben gátolják az U46619 vérnyomásnövelő hatását. Az előnyös hatású vegyületek közül példaként az I. táblázatban felsorolt 1., 2., 3., 5., 11., 13., 20., 21.,

23. és 24. sz. vegyületet említjük meg. Ezek a vegyületek a hatásos dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem idéznek elő.

Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a TXA₂ egy vagy több kedvezőtlen hatásának viszszaszorítására, következésképpen a TXA₂ kedvezőtlen hatásaira visszavezethető megbetegedések vagy rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orális, rektális, intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy inhalációs úton gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel. A szükséges dózist (ami például 0,5 — 20 mg/testsúly kg lehet) az adagolás módjától függően rendszerint legföljebb napi 4 részletre elosztva adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, steril injekciós oldatok vagy szuszpenziók, inhalációs célokra alkalmas aeroszolos vagy egyéb permetezhető készítmények, szippantóporok és hasonló kompozíciók lehetnek.

A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. Az orális adagolásra szánt tablettákat vagy kapszulákat célszerűen enteroszolvens bevonattal, például cellulóz-acetát-ftalát bevonattal látjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomornedvekkel.

A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagokon, illetve azok sóin kívül kívánt esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például vérlemezke-aggregációt gátló anyagot, lipoidszint-csökkentő anyagot, vérnyomáscsökkentő hatóanyagot, /J-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy érlágítót is tartalmazhatnak. A felsorolt további hatóanyagokat célszerűen a szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére szánt készítményekhez adhatjuk. A légzőszervi megbetegedések kezelésére szánt készítmények további hatóanyagokként például antihisztaminhatású anyagokat, szteroidokat (így beclomethasone-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy /?-adrenerg serkentő hatóanyagokat tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználásukon kívül a laboratóriumi farmakológiában is alkalmazhatjuk a TXA₂ hatásainak mérésére és értékelésére szolgáló állatkísérletekben (például macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon, patkányokon és egereken végzett kísérletekben). Ezen a területen az (I) általános képletű vegyületek a mérési körülmények standardizálására, új mérési módszerek kifejlesztésére használhatók fel. TXA₂-antagonista hatásuk következtében az (I) általános képletű vegyületeket a szervezetből kiemelt szervek vérének és véredényeinek épségben tartására is felhasználhatjuk, továbbá a testen kívüli esterséges vérkeringtetés során (például szerv- vagy végtagátültetésekben) a vérhez adhatjuk. Az utóbbi esetben az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok sóit rendszerint 0,5 — 50 mg/1 állandó koncentráció eléréséig adjuk a vérhez.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákhoz a következő megjegyzéseket fűzzük:

(i) Amennyiben egyebet nem közlünk, a bepárlást vákuumban, forgó bepárló készülékben végeztük.

(ii) Amennyiben egyebet nem közlünk, a műveleteket szobahőmérsékleten (18 — 26 °C-on) Végeztük.

(iii) Az oszlopkromatográfiás műveletekhez Merck Kieselgel 60 (Art. 7734) minőségű szilikagélt használtunk fel; 1 g mintához kb. 50 — 70 g szilikagélt alkalmaztunk. A művelet menetét 0,25 mm vastagságú szilikagél-lemezen (Merck Kieselgel 60F 254; Art. 5715) végzett kromatografálással követtük. A gyors kromatografáláshoz Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk fel. Ezeket az anyagokat az E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság cégtől szereztük be.

(iv) A közölt hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére.

HU 198705 Β (v) Amennyiben egyebet nem közlünk az NMR-spektrumokat 90 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel. A kémiai eltolódás-értékeket ά egységekben, tetra-metil-szílán belső standardhoz viszonyítva adtuk meg. Amennyiben multipletthez egyetlen kémiai eltolódás-értéket rendeltünk, ez a multiplettet alkotójelrendszer centrumának felel meg.

(vi) A végterméket racemátok formájában különítettük el.

(vii) Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A viniléncsoportot jelent, 3-5 tömegé E-izomert tartalmazhatnak.

I. példa

II, 25 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid és 5,4 g dimetil-szilil-nátnum 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban végzett reakciójával ilidet állítunk elő. Az oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 2,0 g (2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidet adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az elegyhez óvatosan 200 ml vizet adunk, majd a semleges anyagok főtömegéi háromszor 150 ml éterrel végzett extrahálással eltávolítjuk. A vizes fázist vizes oxálsav-oldattal pH = 5-6ra savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sárga, olajos, nyers terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 80:20:2 térfogataTányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Olaj formájában 1,8 g 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l, 3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk, ami állás közben megszilárdul; op.: 76—78 °C.

NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 1,3-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,3 (5H, széles s) és 9,59 (IH, s) ppm.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g lítium-alumínium-hidrid 130 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójához keverés közben, —78 °C-on, argon atmoszférában, 5 perc alatt 10 g 2-allil-3-oxo-3-fenil-propionsav-etil-észter [olajos anyag; C. S. Marvei és F. D. Hager módszeréhez hasonlóan előállított termék, lásd: Org. Synth. Coll. Vol. I., 248. oldal] 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 6 órán át keverjük, majd 25 ml etil-acetátot és 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a vizes fázist háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 10 g halványbarna olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. Színtelen olajként 5,4 g 2-allil-l-fenil-l,3-propándiolt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,6-2,2 (3H,

m), 3,0 (IH, s) és 7,3 (5H, széles s) ppm.

5,4 g 2-allil-l-fenil-l,3-propándiol 250 ml 2,2-dime toxi-propánnal készített oldatához 25 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 5 csepp trietil-amint adunk, majd bepároljuk. A kapott barna, olajos maradékot gyors kromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként 1 g mintára vonatkoztatva 30 g szilikagélt, eluálószerként 1:1 téfogatarányú toluokhexán elegyet használunk. Két izomert különítünk el. A színtelen olajként kapott (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán (hozam: 2,1 g) állás közben megszilárdul, és 41-43 °C-on olvadó anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s),

1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m), 5,2 (IH, d, J = 2,7Hz) és 7,3 (5H, széles s) ppm.

Színtelen olajként 1,8 g (4,5-transz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dÍ0xánt is elkülönítünk, ami állás közben megszilárdul és 31 —34 °C-on olvadó anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,4 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,3-2,2 (3H, m), 3,5-4,0 (2H, m), 4,5 (IH, d, J = 10Hz), 4,7 - 5,8 (3H, m), és 7,3 (5H, széles s) ppm.

2,1 g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-1,3dioxán 200 ml metilén-kloriddal készített, —78 °C-os oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk, majd az oldaton elszíntelenedésig argont vezetünk keresztül. Az elegyhez 2,1 g trifenil-foszfin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú kloroform:elii-acetát elegyet használunk. 2,0 g fehér szilárd (2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)acetaldehidet kapunk; op.: 67-69 °C.

NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 2,0-3,1 (3H, m), 3,7 - 4,4 (2H, m), 5,2 (IH, d, J = 2,0Hz) és 7,3 (5H, széles s) ppm.

2. példa

320 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-i!)-hepténkarbonsav 10 ml vízmentes éterrel készített oldatába állandó sárgászöld szín megjelenéséig jéghűtés közben diazo-metánt desztillálunk. Az elegyhez a habzás megszűnéséig 10 térfogat%-os éteres ecetsav-oldatot adunk. Az elegyet betöményítjük, a koncentrátumot 20 ml tetraklór-metánnal hígítjuk, szobahőmérsékleten aktív szénnel derítjük, végül bepároljuk. Színtelen olajként 300 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észterl kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,5 (6H, s), 1,4 — 2,4 (9H, m), 3,65 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (3H, m) és 7,3(5H, s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 332 (M^v).

3. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid helyett (5-karboxi-pentil)-trifenil-foszfónium-bromidot használunk fel. 2,2 g színtelen olajos 6(Z)-8-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-okténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (6H, s), 1,2-3,5 (11H, m), 3,7-4,3 (2H, m) és 7,3 (5H, m) ppm. Tö10

-101

HU 198705 Β megspektrum csúcsértéke: m/e 404 (M₊ + (CHj)₃Si).

4. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (2,2-dietil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. Színtelen olajként 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)hepténkarbonsavat kapunk 45%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 0,7 -1,2 (6H, m), 1,3-2,6 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 347 (Μ* + H) és 317 (M ⁺ -C₂H₅).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3dioxán 400 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 10 ml 2 mólos sósavoldat és 100 ml víz elegyét adjuk. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, és a barna, olajos maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Színtelen olajként 17 g nyers eritro-2-allil-fenil-l,3-propándiolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

g nyers eritro-2-allil-l-fenil-l,3-propándiol, 10 g 3-pentanon és 50 mg p-toluol-szulfonsav 200 ml toluollal készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk; eközben a reakció során képződő vizet Dean Stark feltétben eltávolítjuk. A reakcióelegyet 100 ml toluollal mossuk, 50 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A barna, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. 5,8 g színtelen, olajos (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxánt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-1,2 (6H, m), 1,4-2,6 (7H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7-5,9 (3H, m), 5,2 (IH, d, J = 3Hz) és 7,3 (5H, m) ppm.

5,8 g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán 600 ml diklór-metánnal készített oldatába — 78 °C-on, állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Az oldatba elszíntelenedésig argont vezetünk, majd az elegyhez 7,5 g trifenilfoszfin 150 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át -20 °C-on, majd 3 órán át szí oahőmérsékleten keverjük, ezután bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. Színtelen olajként 4,3 g (2,2-dimetil-4-fenil- l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidet kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-1,2 (6H, m),

1,6-3,0 (7H, m), 3,6-4,4 (2H, m), 5,2 (IH, d, J->2,4Hz), 7,3 (5H, széles s) és 9,5 (IH, s) ppm.

5. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk εζ azonban (2,2-dimetil-4-/2-metil-fcniV- 1,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. 0,69 g fehér, szilárd, 72-75 ^eC-on olvadó 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 1,3-2,7 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m) és 7,1-7,6 (4H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 333 (M ⁺ + H).

A kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő l-allil-3-(2-metil-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterből (C. S. Marvei és F. D. Hager módszerével előállított termék; Org. Synth. Coll. Vol. 1., 248. oldal) kiindulva. A (2,2-dimetil-4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehid NMR-spektrumának vonalai:

1,5 (3H, s), 1,6 (3H, s), 1,8-2,9 (3H, m), 2,4 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9 (IH, d, J = 9Hz),

7,1-7,6 (4H, m) és 9,45 (IH, s) ppm.

A kiindulási anyag előállítása során az 1. példában közöltek szerint eljárva a következő közbenső termékeket kapjuk:

a) 2-Allil-l-(2-metil-fenil)-l,3-propándiol. A színtelen, olajos anyag NMR-spektrumának vonalai: 1,6-2,6 (3H, m), 2,3 (3H, s), 3,7 (2H, d),

4,8-6,0 (4H, m) és 7,0-7,7 (4H, m) ppm.

b) (4,5-Cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-(2-metil-fenil)-l,3-dioxán. A színtelen, olajos anyag NMR-spektrumának vonalai: 1,3-2,6 (3H, m),

1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,8 (3H, m), 5,3 (IH, d, J = 2,7Hz), 7,0-7,7 (4H, m) ppm.

6. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (4-fenil- l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. Színtelen olajként 5(Z)-7-(4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk 61%-os hozammal. A termék állás közben megszilárdul, és 42 — 46 °C-on olvadó anyagot képez. NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,6 (9H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,6 (5H, m) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 290 (M⁴·).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g nyers eritro-2-allil-3-fenil-l,3-propándiol, 5 ml dimetoxi-metán és 25 mg p-toluol-szulfonsav 100 ml toluollal készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 2 ml dimetoxi-metánt adunk, és a forralást még 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk fel. Színtelen olajként 520 mg (4,5-cisz)-5-allil-4-fenil-l,3-dioxánt kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,6 (3H, m),

3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,9 (5H, m), 5,3 (IH, d, J = 6Hz) és 7,3 (5H, széles s) ppm.

1,2 g nátriura-perjodát, 5 ml víz, 35 ml tercbutanol és 5 mg ozmium-tetroxid elegyéhez 500 mg (4,5-cisz)-5-allíl-4-fenil-l,3-dioxán 5 ml tercbutanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd a kivált csapadék feloldása céljából 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes ol11

-111

HU 198705 Β datot háromszor 50 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eiuálószerként 19:1 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. Színtelen olajként 200 mg (4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acelaldehidet kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 2,1-3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m), 7,3 (5H, széles s) és

9,6 (IH, széles s) ppm.

7. példa

2,4 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromidból és 1,2 g dimetil-szilil-nátriumból 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban ilidet készítünk. A kapott oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 500 mg 3-(2,2-dimetil-4-fenil- l,3-dioxán-cisz-5-il)-propionaldehid 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a vizes elegyből háromszor 50 ml éterrel végzett extrakcióval eltávolítjuk a semleges anyag főtömegét. A vizes fázist 2 mólos sósavoldattal pH = 5 — 6-ra savanyítjuk, és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sárga, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eiuálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát-ecetsav elegyet használunk. 300 mg olajos 4(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,3-2,6 (9H, m),

3,7-4,3 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m) és 7,3 (5H, széles s). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e 191, 107 és 91.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2,32 g (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához jéghűtés és keverés közben, argon atmoszférában, 10 perc alatt 11 ml 1 mólos tetrahidro-furános borán-oldatot adunk. Az elegyet még 30 percig keverjük, majd egymás után 20 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot és további 5 ml 30 súly/térf.%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. További 30 perc elteltével az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk, és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olajként 2,6 g

3-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-l-propanolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

1,62 g piridinium-klór-kromát 25 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 1,25 g 3-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-l-propanol 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 40 percig keverjük, majd 100 ml étert adunk hozzá, és az oldatot 25 g 60 -100 mesh szemcseméretű aktivált magnézium-szilikáttal töltött, rövid oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot éterrel eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; eiuálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. Színtelen olajként 550 mg 3-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-propionaldehidet kapunk. NMRspektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 1,2-2,3 (5H, m),

3,7-4,3 (2H, m), 5,2 (IH, széles s), 7,3 (5H, széles s) és 9,55 (IH, s) ppm.

8. példa

140 mg erirto-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 125 μΐ fenil-acetaldehid-dimetil-acetái 5 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát 24 órán át 60-65 “C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároijuk, a maradékot 10 ml éterrel hígítjuk, és az oldatot 5 ml vízzel, 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml vízzel, végül 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sárga, olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eiuálószerként 19:1 térfogatarányú diklór-metán:metanol elegyet használunk. 100 mg halványsárga, olajos 5(Z)-7-(2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,3-2,6 (9H, m), 3,0 (2H, d), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5 (4H, m) és

7,3 (5H, széles s) ppm.

Mikroelemzés eredménye: számított: C: 75,79, H: 7,37%, talált: C: 75,70, H: 7,6%.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

5,2 g 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsav, 20 ml víz, 3 ml 2 mólos vizes sósavoldat és 180 ml tetrahidro-furán elegyét 3 órán át 60—70 ’C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Színtelen olajként 4,5 g nyers eritro-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-5-nonénkarbonsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

9. példa

A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban ciklohexanon-dietil-acetálból indulunk ki. 5(Z)-7-(4’-fenil-[ciklohexán-spiro-2’-l,3-dioxán]-cisz-5’-il)-hepténkarbonsavat kapunk. A színtelen, olajos termék állás közben megszilárdul, és 76 — 79 ’C-on olvadó anyagot képez.

NMR-spektrum vonalai: 1,3-2,7 (19H, m),

3,7-4,3 (2H, m), 5,2-5,6 (3H, m) és 7,3 (5H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 358 (M ⁺ ) — 22. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonbah a megfelelő (II) általános képletű aldehidből (n = 1) és (4-karboxi-butiI)-trifenil-foszfónium-bromidból képezett ilidből indulunk ki. A II. táblázatban felsorolt (lb) általános képletű vegyületeket kapjuk; a képletben R_a és R_b egyaránt metilcsoportot jelent.

-121

HU 198705 Β

II. táblázat

A példa száma	AB gyűrű szubszsztituense	Op.’C	NMR-spektrum (B-gyűrű IH) ppm	Tömeg spektrum m/e	Bázis	Hozam %
10.	2-C1	58-62	7,28 (3H,m) 77,5 (lH,m)	353 (M + H)	D	63
11.	2-F	71-74	7,07 (3H,m) 7,5 (lH,m))	337 (M + H)	D	35
12.	2-CF3	olaj	7,55 (4H,m)	387 (M + H)	D	33
13.	2-OMe	112-114	7,1 (4H,m) 3,7 (3H,s) OMe	349 (M + H)	T	59
14.	2-iPr	olaj	7.2 (3H,m) 7.3 (lH,m) 3,03 (lH,m) 1,21 (6H,d)	361 (M + H)	D	32
15.	2-Et	olaj	7,17 (3H,m) 7,46 (lH,m) 2,57 (2H,q) 1,16 (3H,t)	347 (M + H)	T	81
16.	2,6-F2	olaj	6,86 (3H,m) 7,19 (lH,m)	355 (Μ + H)	T	44
17.	3-F	50-53	6,8-7,5(4H,m)	321,150(M-Me)	D	27
18.	4-Me	94-99	7,1- 7,28(4H,m) 2,3 (3H,s,Me)	33 (Μ + H) 386,1698	T	80
19.	3-CF3	55-58	7,4-7,58(4H,m)	(M —Me)	T	93
20.	3 —Cl	olaj	7,0-7,3(4H,m)	337,120(M-Me)	T	60
21.	4-NO2	olaj	7,4—8,4(4H,m)	363,1671 (M)	B	69
22.	4-F	74-77	6,9-7,4(4H,m)	337 (M + H)	T	75

Megjegyzések a II. táblázathoz:

(i) Az NMR-spektrumokat deuterokloroformban, 90 MHz frekvencián vettük fel. A 50 spektrumok a további vonalakat is tartalmazzák:

1,55 (6H, s, CH₃) 1,3-2,6 (9H, m, CH₂, CH),

3,7-4,3 (2H, m, OCH₂) és 5,1-5,5 (3H, m, CH-CH, OCHPh).

(ii) Az ilid-képzéshez a következő bázisokat 55 használtuk fel:

D: dimetil-szilil-nátrium + dimetil-szulfoxid,

T: kálium-terc-butoxid + tetrahidro-furán,

B: butil-litium + tetrahidro-furán.

Az ilid és a (II) általános képletű aldehid 60 reakciójában oldószerként az ilid-képzéshez felhasznált oldószert alkalmaztuk.

(iii) A 21. példa esetén az ilidet adtuk az aldehid tetrahidro-furánnal készített, — 70 ’C-os oldatához.

A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű aldehideket (R_a = R_b = -CH₃, n = 1) 56-95%-os hozammal kapjuk a megfelelő (VII) általános képletű vegyületekből (R_a“ R_b= -CH₃). A (II) általános képletű vegyületeket az 1. példában közöltek szerint állítjuk elő a megfelelő (V) általános képletű 2-alIil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etilészterekből (R = etil) kiindulva. A (II) általános képletű aldehidek fizikai állandóit a III. táblázatban soroljuk fel.

-131

HU 198705 Β

III. táblázat

A vegyület sorszáma	A B gyűrű szubsztituense	NMR-spektrum (B-gyűrű IH) ppm	IR spektrum (-CHO) cm'1	Fizikai állapot
10a.	2-C1	7,25 (3H,m) 7,55 (lH,m)	1720	olaj
11a.	2-F		1720	olaj
12a.	2-CFj	**	1720	olaj
13a.	2-OMe	**	1720	olaj
14a.	2-ÍPr	♦ ♦	1720	olaj
15a.	2-Et	♦ ♦	1720	olaj
16a.	2,6-F2	7,12 (3H,m)	1720	szilárd op.:46 - 47®C
17a.	3-F		1720	olaj
18a.	4-Me	»♦	1720	olaj
19a.	3-CF3	♦ ♦	1720	olaj
20a.	3-C1	*♦	1720	olaj
21a.	4-NO2	7,4-8,4 (4H,m)	1715	olaj
22a.	4-F		1720	olaj

Megjegyzések a III. táblázathoz:

Az infravörös spektrumokat folyadékfilmben vettük fel. A vegyületek NMR-spektrumai a következő vonalakat is tartalmazták: 1,55 (6H, s, CH₃), 2,0-3,1 (3H, m, CH-CH₂CH0), 3,7 (2H, m, OCH₂) és 5,2 (IH, d, J = 2ΗΪ, OCHPh) ppm.

**Az NMR-spektrumokat nem vettük rel. A termékek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (adszorbens: szilikagél, futtatószer: 1:9 térfogatarányú etil-acetát: kloroform elegy) lényegében tiszták voltak.

A közbenső termékként kapott (VII) általános 35 képletú (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-fenil-l,3dioxán-vegyületek fizikai állandóit a IV. táblázatban soroljuk fel. A termékekből az esetlegesen jelenlévő 4,5-transz-izomert előzetesen kromatográfiás úton eltávolítottuk.

-141

HU 198705 Β

IV. táblázat

Avegyület sorszáma	AB gyűrű szubsztituense	NMR-spektrum (B-gyűrű IH) ppm	Hozam %	Fizikai állapot
10b.	2-C1	7,27 (3H,m) 7,61 (lH,m)	38	olaj
llb.	2-F	7,07 (3H,m) 7,49 (lH,m)	24	olaj
12b.	2-CF3	7,52 (4H,m)	10	olaj
13b.	2-OMe	7,11 (4H,m) 3,82 (3H,s,OMe)	56	szilárd op:77 — 79*C
14b.	2-iPr		21	olaj
15b.	2-Et	7,17(3H,m) 7,42 (lH,m) 1,21 (3H,m,Me)	42	olaj
16b.	2,6-F2	6,95 (2H,m) 7,31 (3H,m,Me)	80	olaj
17b.	3-F	6,8-7,45(4H,m)	28	olaj
18b.	4-Me	7,0—7,25(4H,ra) 2,3 (3H,s,Me)	21	olaj
19b.	3-CF3	7,4-7,65 (4H,m)	30	olaj
20b.	3-Cl	7,1-7,35 (4H,m)	26	olaj
21b.	4-NO2	7,4-8,4 (4H, ni)	33	olaj
22b.	4-F	6,9-7,4 (4H,m)	39	olaj

-151

HU 198705 Β

Megjegyzések a IV. táblázathoz:

Valamennyi vegyület NMR-spektrumában a következő vonalak is megjelentek: 1,55 (6H, s),

1,2-1,6 (3H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 4,8-5,9 (3H, m) és 5,2 (IH, d, J -2,7Hz ppm).

A hozam-adatok az (V) általános képletű 2-allil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-észterekre (Ra= Rb- metil, R- etil) vonatkoztatott értékek. A 16b. vegyület esetén a hozam lényegében tiszta eritro-2-allil-l-(2,6-difluor-fenil)-l,3-propándiolra, a 13b. példa esetén pedig 4:1 arányú eritro-/terc-2-allil-l-(2-metoxi-fenil)-l,3-propándiol izomer-elegyre vonatkozik.

A (VII) általános képletű 5-allil-l,3-dioxánszármazékokat (Ra- Rb- metil) az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő (Via) általános képletű 2-allil-l-(szubsztituált fenil)-l,3-propándiolokat 2,2-dimetoxi-propán jelenlétében ciklizáljuk. A (Via) általános képletű eritro-diolokat rendszerint a megfelelő (VIb) általános képletű terc-diolokkal szennyezett állapotban, olaj formájában kapjuk az (V) általános képletű 2-allil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterek lítium-alumínium-hidriddel vagy lítium-bórhidriddel végzett redukciójakor. Ezeket a vegyületeket tisztítás nélkül használjuk fel.

A (Via) általános képletű eritro-diolokat lényegében (VIb) általános képletű treo-izomerektől mentes állapotban is előállíthatjuk úgy, hogy a redukciót két lépésben hajtjuk végre, és az első lépésben redukálószerként cink-bórhidridet, a második lépésben pedig redukálószerként lítium-alumínium-hidridet használunk fel. Ezt az eljárást az eritro-2-allil-1-(2,6-difluor-fenil)-1,3-propándiol előállítása kapcsán az alábbiakban ismertetjük:

(a) 1,1 g nátrium-bórhidrid 40 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához keverés köz ben 1,7 g vízmentes cink-klorid 20 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrlethez 5 perc alatt, 0 °C-on 1,4 g 2-allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3-oxo-propionsavetil-észter 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 percig 0 °C-on keverjük, majd az elegyhez a gázfejlődés megszűnéséig 2 mólos sósavoldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 1,3 g olajos maradékot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon gyors kromatografálásnak vetjük alá; eluálószerként 15 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (forráspont-tartomány: 60 — 80 ’C) használunk. Olajos termék alakjában 400 mg eritro-2-allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3hidroxi-propionsav-etil-észtert kapunk. NMRspektrum vonalai: 1,02 (3Η, t), 2,58 (3H, m),

3,12 (IH, m), 3,90 (2H, q), 5,13 (3H, m), 5,83 (IH, m), 6,83 (2H, m) és 7,24 (IH, m) ppm.

(b) 120 mg lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes éterrel készített, 0 ’C-os szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 3 perc alatt 340 mg eritro-2-allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3-hidroxi-propionsav-etil-észtert 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízzel lehűtjük. Az elegyhez 2 ml etil-acetát és 10 ml vízmentes éter elegyét adjuk, majd 25 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk be. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos termékként 252 mg eritro-2-allil-l-(2,6-difluor-fenil)-l,3-propándiolt kapunk. NMR-spektrum vonnalai: 2,30 (5H, m) 3,60 (2H, d), 5,18 (3H, m), 5,9 (IH, m), 6,95 (2H, m) és 7,30 (IH, m) ppm.

A lítium-bórhidrides eljárást a 2-allil-l-(2-etil-fenil)-l,3-propándiol előállítása kapcsán mutatjuk be.

1,32 g lítium-bórhidrid 40 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójához keverés közben, 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában, 10 perc alatt 7,3 g 2-allil-3-(2-etil-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 — 5 ’C-ra hűtjük, és 40 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet tömény sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk, és háromszor 120 ml etil-aceáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6,1 g olajos maradékot tisztítás céljából 180 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát:petroléter (forráspont-tartomány: 60 — 80 ’C) elegyet használunk. Olajos termékként 4,0 g 2-allil-l-(2-etilfenil)-propán-l,3-diolt kapunk; a termék eritroés treo-izomerek 4:1 arányú elegye. NMR-spektrum vonalai: 1,19 (3H, m), 2,04 (5H, m), 2,59 (2H, m), 3,76 (2H, m), 5,02 (3H, m), 5,67 (IH, m), 7,17 (3H, m) és 7,47 (IH, m) ppm.

Az (V) általános képletű 2-allil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtereket (R etil) Marvei és Hager általános eljárásával állíthatjuk elő a megfelelő 3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterek allilezése útján. A termékeket olajos anyagokként kapjuk. Ezzel az eljárással például a megfelelő 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-fluor-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2-izopropil-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil- és 4-metil-fenil-vegyületeket állíthatjuk elő. A kiindulási anyagokként felhasznált 3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtereket a következő módszerekkel állíthatjuk elő:

(a) A megfelelően szubsztituált benzoil-kloridokat terc-butil-etil-malonáttal és magnézium-etoxiddal reagáltatjuk, majd a kapott terc-butil-etil-2-(szubsztituált benzoil)-malonátokat vákuumban, 100’C-on, p-toluol-szulfonsav jelenlétében termolízisnek vetjük alá. Ezzel az eljárással például a megfeleld 2-klór-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2-izopropil-fenil- és 2-(trifluor-metil)-fenil- vegyületeket állítjuk elő.

-161

HU 198705 Β (b) A megfelelően szubsztituált benzoil-kloridokat monoetil-malonát dilítium-sójával (két mólekvivalens hexános butil-lítium-oldattal -70 ’C-on képzett termék) reagáltatjuk -65 ’C-on, majd a terméket szobahőmérsékleten megsavanyítjuk és egyidejűleg dekarboxilezzük. Ezzel az eljárással például a megfelelő 3-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil- és 4-metil-fenil-vegyületeket állítjuk elő.

Az (V) általános képletű 2-allil-3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtereket (R = etil) terc-butil-etil-malonátból kiindulva is előállíthatjuk. Ezt az eljárást az alábbiakban ismertetjük.

(a) 37,6 g terc-butil-etil-malonát 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 28,0 g kálium-karbonátot adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 34 ml allil-bromidot adunk. Az elegyet 66 órán át 70 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 900 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 1:15 térfogatarányú etil-acetát: petroléter (forráspont-tartomány: 60 — 80 ’C) elegyet használunk fel. Színtelen olajként 15,6 g terc-butiI-etil-2-allil-malonátot kapunk; fp.: 70 — 72 °C/0,2 Hgmm. NMR-spektrum vonalai: 1,21 (3H, t), 1,42 (9H, s), 2,66 (2H, m), 3,28 (IH, m), 4,16 (2H, q), 5,06 (2H, m) és 5,76 (IH, m) ppm.

(b) 13,4 g lerc-butil-etil-2-allil-malonát 120 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához jéghűtés közben, nitrogén atmoszférában, 15 perc alatt 2,8 g nátrium-hidridet (50%os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ’Cra hűtjük. Az elegyhez 10,1 g 2-etil-benzoil-kloridot adagolunk 2 perc alatt, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a maradékot 100 ml víz és 200 ml etil-acetát keverékével öszszerázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 21,8 g súlyú olajos anyagot 650 g szilikagéllel töltött oszlopon gyors kromatografálásnak vetjük alá; eluálószerként toluolt használunk fel. Olajos anyagként 14,3 g terc-butil-etil-2-allil2-(2-etil-benzoil)-malonátot kapunk. NMRspektrum vonalai 1,25 (15H, m), 2, 7 (2H, q), 2,9 (2H, d), 4,12 (2H, q), 5,31 (2H, m), 6,05 (IH, m) és 7,35 (4H, m) ppm.

(c) 14,3 g terc-butil-etil-2-allil-2-(2-etil-benzoil)-malonát, 4 ml ecetsav-anhidrid, 100 mg p-toluol-szulfonsav és 200 ml ecetsav elegyét 75 percig nitrogén-atmoszférában 140 ’C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 100 ml etil-acetát keverékével ösjszerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 9,3 g súlyú olajos maradékot 280 g szilikagéllel töltött oszlopon gyors kromatografálásnak vetjük alá;

eluálószerként toluolt használunk. Halványsárga, olajos termék alakjában 7,4 g 2-allil-3-(2-etil-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,19 (6H, m), 2,74 (4H, m), 4,15 (3H, m), 5,05 (2H, m), 5,79 (IH, m),

7,30 (3H, m) és 7,61 (1H, m) ppm.

A fenti (a) - (c) lépésben közöltek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

1- Allil-3-(2,6-difluor-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; olajos anyag. NMR-spektrum vonalai: 1,2 (3H, t), 2,70 (2H, m), 4,17 (3H, m), 4,92 (2H, m), 5,73 (IH, m), 6,95 (2H, m) és 7,26 (IH, m) ppm.

2- Allil-3-(2-fluor-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter, olajos anyag. NMR-spektrum vonalai:

1,23 (3H, t), 2,67 (2H, m), 4,20 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,83 (IH, m), 7,09 (2H, m), 7,37 (IH, m) és 7,73 (IH, m) ppm.

A megfelelő 3-(szubsztituált fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterek nátrium-etoxid jelenlétében végzett közvetlen allilezésével állítjuk elő a következő (V) általános képletű 2-allil-3-oxo-propionsav-etil-észtereket:

2-Allil-3-(3-/trifluor-metil/-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; NMR-spektrum vonalai: 1,21 (3H, m), 2,75 (2H, m), 4,14 (3H, m), 5,04 (2H, m), 5,90 (IH, m) és 7,59 (4H, m) ppm.

2-Allil-3-(2-klór-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; NMR-spektrum vonalai: 1,20 (3H, m), 2,71 (2H, m), 4,18 (3H, m), 4,93 (2H, m), 5,73 (IH, m) és 7,34 (4H, m) ppm.

2-Allil-3-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter; NMR-spektrum vonalai: 1,17 (3H, m), 2,69 (2H, m), 4,10 (6H, m), 5,00 (2H, m),

5,81 (IH, m), 6,95 (2H, m), 7,38 (IH, m) és 7,51 (IH, m) ppm.

23. és 24, példa

Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:

23. példa: (/2,4,5-cisz/-2-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-acetaldehidből kiindulva, dimetil-szilil-nátrium és dimetil-szulfoxid helyett kálium-terc-butoxidot és tetrahidro-furánt felhasználva 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő 55%-os hozammal. A szilárd termék 31 — 32 ’C-on olvad. NMR-spektrum vonalai: 1,0-2,4 (12H, m), 3,7-4,3 (2H,), 4,7-5,0 (2H, m), 5,1-5,5 (2H, m) és 7,1 — 7,5 (5H, m) ppm.

24. példa: (2,2-Dipropil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidből kiindulva 5(Z)-7-(2,2-dipropil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 60%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,8-2,8 (23H, ra), 3,6-4,3 (2H, m), 5,0-5,6 (3H, m), 7,1-7,6 (5H, m) és 9,3 (IH, széles s) ppm.

A 23. példában kiindulási anyagként felhasznált acetaldehidet (olajos termék; NMR-spektrum vonalai: 1,45 (3H, d, J = 5,0Hz), 2,1-3,1 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,7-5,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m) és 9,55 (IH, s) ppm; hozam: 89%) (2,4,5-cisz)-5-allil-2-metil-4-fenil-1,3-dioxán (olajos termék; NMR-spektrum vonalai: 1,45 (3H, d,

-171

HU 198705 Β

J-5,0Hz), 1,5-2,6 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m),

4,8-5,1 (4H, m), 5,3-5,8 (IH, m) és 7,1-7,5 (5H, m) ppm) oxidációjával állítjuk eló. Az utóbbi vegyületet 79%-os hozammal kapjuk eritro-2-allil-l-fenÍl-l,3-propándÍol acetaldehiddel végzett ciklizációja útján. A reakciókat az 1. példában közöltek szerint hajtjuk végre.

A 24. példában kiindulási anyagként felhasznált acetaldehidet (olajos termék; hozam: 95%) (4,5-císz)-5-allil-2,2-dipropil-4-fenil-l,3-dioxán (olajos termék; NMR-spektrum vonalai: 0,7-2,7 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 4,7-5,8 (4H, m) és 7,0— 7,4 (5H, m) ppm) oxidációjával állítjuk eló. Az utóbbi vegyületet 42%-os hozammal kapjuk eritro-2-allil-l-fenil-l,3-propándiol és 4heptanon reakciója útján. A reakciókat a 4. példában közöltek szerint hajtjuk végre.

25-29. példa

0,165 ml ciklopentanon, 0,52 g eritro-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav, 0,4 ml ortohangyasav-trietil-észter és 5 mg p-toluol-szulfonsav eíegyét 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml étert adunk, és az oldatot 0,21 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatával extraháljuk. A bázikus extraktumot 10 ml éterrel mossuk, majd 2 mólos sósavoldattal PH - 4-re savanyítjuk. A kapott emulziót kétszer 30 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 20 ml vízzel, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A sárga, olajos maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk; eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát: :ecetsav elegyet használunk. Színtelen olajként 400 mg 5(Z)-7-(4’-fenil-/ciklopentán-spiro-2’-l,3-dioxan/-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,5 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 5,1 (IH, d, J = 2Hz), 5,2-5,5 (2H, m) és 7,1-7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértékértéke: m/e 344 (M ⁺).

Hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő ketonokból kiindulva a következő, a B benzolgyűrű helyén fenilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű karbonsavakat:

26. példa: (lb) általános képletű vegyület, ahol R„ és R_b együtt trimetilén-csoportot jelent. Az olajos terméket 37%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,3-2,7 (15H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 5,0 (IH, d, J = 2Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) és 9,0 (IH, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 330 (M ⁺ )·

27. példa: (Ib) általános képletű vegyület, ahol R_a és R_b egyólt hexametilén-csoportot jelent. Az olajos terméket 42%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,2-2,6 (21H, m), 3,6-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), és 7,1-7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 372 (M ⁺ ).

28. példa: (Ib) általános képletű vegyület, ahol R_a és R_b egyaránt terc-butil-csoportot jelent. Az olajos terméket 10%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonafai: 0,7-2,6 (27H, m), 3,7- 4,2 (2H, m), 5,1 - 5,4 (3H, m) és 7,1 - 7,4 (5H, m) ppm.

29. példa: (Ib) általános képletű vegyület, ahol R_a fenilcsoportot és R_b metilcsoportot jelent. Az olajos terméket 40%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai; 1,65 (3H, s), 7,0-7,6 (10H, m) és 7,7- 8,7 (IH, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 380 (M*).

30-32. példa

A 8. példában közöltek szerint járunk εζ azonban fenil-acetaldehid-dimetil-acetál helyett az alábbiakban feltüntetett reagenseket használjuk fel. A következő vegyületeket kapjuk:

30. példa: 1,1-Dimetoxi-heptán felhasználásával 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-hexil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. A 60-62 °C-on olvadó szilárd terméket 74%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (3H, t), 1,1-2,6 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 2,7 (IH, t, J = 4,0Hz), 4,9 (IH, d, J = 3,0Hz), 5,1- 5,5 (2H, m) és 7,1 - 7,4 (5H, m) ppm.

31. példa: 1,1-dietoxi-propán felhasználásával 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-etil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 63%-os hozammal kapjuk. NMRspektrum vonalai: 1,0 (3H, m), 1,3-2,6 (11H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7 (IH, t, J =5,0Hz), 4,9 (IH, d, J = 3,0Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) és 8,2 (IH, széles s) ppm.

32. példa: A 8. példában ismertetett eljárással eritro-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(2-metil-fenil)-nonénkarbonsavból és 3,3-dimetoxi-pentánból kiindulva 5-(Z)-7-(2,2-dietil-4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxan-cÍsz-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 65%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-1,3 (6H, m), 1,4-2,6 (13H, m), 2,13 (3H, s),

3,6-4,2 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m) és 7,0-7,6 (4H, m) ppm.

A kiindulási anyagként felhasznált eritro-5(Z)-9-hidroxÍ-8-(hidroxi-metil)-9-(2-metil-fenil)-nonénkarbonsavat a 8. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 5(Z)-7-(2,2,-dimelil-4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavból kiindulva. A termék NMR-speklrumának vonalai: 1,1-2,5 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,8 (2H, d, J = 5,0Hz), 4,6-5,6 (3H, m) és 7,0-7,7 (4H, m) ppm.

33. példa

191 mg (0,6 mmól) 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat 10 ml vízmentes toluolban oldunk, és az oldathoz 212 mg (1,2 mmól) frissen desztillált benzaldehidet és 3 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet a levegő nedvességtartalmától védve (szárítócsővel felszerelt lombikban 100 °C-on keverjük mindaddig, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a reakció le nem zajlik. Ez körülbelül 1 — 2 órát igényel. A reakcióelegyet lehűtjük, és 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Viszkózus, olajos anyagként 254 mg

-181

HU 198705 Β

5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2,4-difenil i,3-dioxán-5-Íl)-heplénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 5,75 (IH, s), 7,2-7,7 (10H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e 366 ³ (M ⁺ ), 348 (M-H₂O), 2,79 (M /CH^-COOH),

260 (M-PhCHO).

— 63. példa

A 33 példában ismertetett eljárással állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű karbonsavakat (a B benzolgyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens, R_b hidrogénatomot jelent) a megfelelő R.CHO általános képletű aldehidek felhasználásával, A termékeket 37— 92%-os hozammal kapjuk. A kromatográfiás tisztítás során eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot vagy 40:10:1 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk fel.

V. táblázat

A példa	Rí	Fizikai	NMR-spektrum vonalai	Tömegspektrum
száma		állapot	ppm	m/e, M +

34.	4-Cl-Ph-	olaj	72, — 7-7 (9H,m) 5,70 (IH, s)	400,402 (3:1)
35.	4-F-Ph-	olaj	6,95 - 7,65 (9H,m) 5,70 (lH,s)	384
36.	2-Cl-Ph-	olaj	7,8-8,0 (IH, m) 7,25-7,6 (8H, m) 6,17 (IH, s)	400,402 (3:1)
37.	3-Cl-Ph- (iii)	olaj	7,0-7,6 (9H, m) 5,7 (IH, s)	400,402 (3:1)
38.	3-CI-Ph- (IV)	olaj	7,0-7,6 (9H, m) 5,7 (IH, s)	400,402(3:1)
39.	3-Cl-Ph- (v)	olaj	7,0 -7,6 (9H, m) 5,7 (IH, s)	400,402 (3:1)
40.	2-Me-Ph-	olaj	7,7 (lH,dd,J = 10,3) 7,0-7,5 (8H, m) 5,85 (IH, s) 2,5 (3H, s)	380
41.	4-Me-Ph-	szilárd op. 93-95’C	7,0-7,5 (9H, m) 5,65 (IH, s), 2,35 (3H, s)	380
42.	4-NO2-Pb-	olaj	8,25 (2H,d,J = 8) 7,7 (2H, d, J = 8) 7.75 (5H, s) 5.75 (IH, s)	429’
43.	4-MeO-Pb-	olaj	7,6- 8,2 (1H.COOH)	396

7,5 (2H, d, J«=8,5) 7,35 (5H,s)

6,9 (2H, d, J-8,5) Μ (IH, s) 3,8(3H,s)

-191

HU 198705 Β

V. táblázat folytatása

A példa várna	Rt	Fizikai állapot	NMR-spektrum vonalai ppm	Tömegspektrum m/e, M +
44.	3-Br-Ph-	olaj	7,15 -8,2 (10H, m, aromás protonok + COOH) 5,65 (IH, s)	462,464*(1:1)
45.	1-naftil-	olaj	8,25 (lH.m) 8,0-7,7 (3H, m) 7,2-7,7 (9H, m, aromás protonok + COOH)	416
46.	2-naftil-	szilárd op.: 118-119’	7,0 - 8,0 (13H, m, aromás protonok + COOH) 5,85 (IH, s)	416
47.	3-Me-Ph-	olaj	7,1- 7,5 (10H, m) aromás protonok + COOH) 5,85 (IH, s)	380
48.	3,4-Cl2-Ph-	olaj	7,1-8,5 (9H, m, aromás protonok + COOH) 5,65 (IH, s)	452,454,456*
49.	4-CF3-Ph-	olaj	7,75 (4H, s) 7,3 (5H, s) 5,8 (IH, s)	434
50.	3-CF3-Ph-	olaj	7,0 --8,8 (10H, m, aromás protonok + COOH) 5,75 (IH, s)	452*
51.	3-MeO-Ph-	olaj	9,0-10,0 (IH,széles COOHL) 7,05-7,5 (8H,m) 6,85 (IH, dd, J = 8,2) 5.7 (IH, s) 3.8 (3H, s)	396
52.	2-F-Ph-	olaj	8,0-9,4 (IH,széles COOH) 7,75 (IH, m) 6,95-7,5 (8H, m) 6,05 (IH, s)	402*
53.	2-MeO-Ph-	olaj	7,8 (IH, dd, J = 8,2) 7,2-7,5 (6H, m) 7,05 (IH, dt, J = 1,5, 8) 6,9 (IH, dd, J = 1,5 8) 6,07 (IH, s) 3,85 (3H, s)	396
54.	4-Br-Ph-	olaj	7,5 (4H, m) 7,2 (5H, m) 5,7(lH,s)	462,464*
55.	4-CN-Ph-	olaj	8,0-9,2 (IH,széles COOH) 7,7 (4H, m) 7,3 (5H, m) 5,75 (IH, s)	409*
56.	3-F-Ph-	olaj	8,0-9,0 (IH,széles COOH) 6,8-7,4 (9H, m) 5,7 (IH, s)	384

-201

HU 198705 Β

V. táblázat folytatása

A példa száma	Rt	Fizikai állapot	NMR-spektrum vonalai ppm	Tömegspektrum m/e, M +
57,	2-CF3-Ph-	olaj	7,3 - 8,7 (IH,széles COOH) 8,1 (IH, d, J = 8) 7,2-7,8 (8H, m) 6,05 (IH, s)	452*
58.	4-MeS-Ph-	olaj	8,3-9,1 (111,széles COOH) 7,5(d,J = 8) 7,35 (s, 9H) 7,25 (d,J = 8) 5,7(lH,s) 2,5 (3H, s)	412
59.	3-HO-Ph-	olaj	6,65— 7,5 (9H,m) 6,0-6,65 (2H, széles s)	382
60.	4-AcNH -Ph-	szilárd op.157 — - 159“C	8,9 (IH, széles NH) 7,1 -7,4 (511, m) 5,65 (lH,s) 2,1 (3H, s)	441*
61.	FjPh-	olaj	10,2-10,6 (IH, széles COOH) 7,1-7,6 (5H, m) 6,1 (IH, s)	456*
62.	3,4-OCH2O-Ph-	olaj	7,2-7,4 (5H, m) 7,1 (IH, széles s) 7,05 (IH, dd, J = 8,2) 6,8 (IH, dd, J=8,2) 5,95 (2H, s) 5,65 (IH, s)	410
63.	2,4-Me2-Ph-	olaj	7,55 (IH, d, J = 8) . 7,2-7,4 (5H,m) 7,05 (IH, dd, J = 8,2) 7,0 (IH, széles s) 5,8(lH,s) 2,4 (3H,s) 2,3 (3H, s)	394
64.	3,4-(CH2-O- -CH2)-Ph-	olaj	7,1-7,6 (8H, m) 5,75 (lH,s) 5,2 (4H,s)	408

-211

HU 198705 Β

Megjegyzések az V. táblázathoz:

(i) Az NMR-spektrumokat 90 MHz frekvencián, dcutero-kloroformban (a 60. példa szerint előállított vegyület esetén hexadeutero-acetonban) vettük fel. Az V. táblázatban a B benzolgyűrű protonjainak és az R_a-CH- molekularész protonjainak jeleit soroltuk fel. Valamennyi spektrumban a következő további vonalak észlelhetők: 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m) és 5,1-5,5 (3H, m) ppm. A csatolási állandókat (J) Hz-egységekben adtuk meg.

(ii) Valamennyi tömegspektrumban m/e = MR_a-CHO értéknél további jellemző csúcs észlelhető- A csillaggal megjelölt esetekben a tömegspektrumot ammónia jelenlétében végzett kémiai ionizációval határoztuk meg; az adatok m/e = M helyeit m/e= M ⁺ + NH₄ értékek. Az izotópok egymáshoz viszonyított arányát zárójelben tüntettük fel.

(iii) Racém ( t ) forma.

(iv) Jobbraforgató (+ ) enantiomer; [a j²⁰D = + 88° (c = 2,05%, metanolban) (v) Balraforgató (-) enantiomer; - 92° (c = 1,52%, metanolban)

A 64. példában kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:

1,265 g l,3-dihidro-(5-benzo[c]furil)-metanol 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához egyetlen részletben 3,23 g piridinium-dikromátot adunk. A sötét elegyet 90 percig keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és a kapott szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük. A szilárd anyagot 50 ml éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, bepároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromalográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 40 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,66 g félig szilárd l,3-dihidro-(5-benzo[c]furil)-karboxaldehidet kapunk. NMR-spektrum vonalai: 9,95 (IH, s), 7,7-7,8 (2H, m), 7,3 (IH, d, J = 8Hz), és 5,1 (4H, s) ppm.

— 69, példa

A 33. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő R_aCHO általános képletű aldehidek felhasználásával a következő, (Ib) általános képletű karbonsavakat. A termékeket 30— 80%-os hozammal kapjuk.

65. példa: Benzaldehid helyett izobutiraldehidet használunk fel, és a reakciót szobahőmérsékleten 3 napig végezzük. Olajos termékként (lb) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_a izopropil-csoportot és R_b hidrogénatomot jelent, és a B benzolgyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens. NMR-spektrum vonalai: 10,0 (IH, széles s), 7,1-7,5 (5H, m), 5,0-5,6 (2H, m), 4,9 (IH, d, J = lHz), 4,5 (IH, d, J = 3Hz),

3,8-4,2 (2H, m), 1,3-2,7 (10H, m) és 1,05 (6H, d, J = 8Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 331 (M⁺ + H).

66. példa: Benzaldehid helyeit hexanált használunk fel. Olajos termékként (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_a pentilcsoportot és R_b hidrogénatomot jelent, és a B benzolgyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens.

NMR-spektrum vonalai: 7,2-7,4 (5H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 4,9 (IH, d, J = 2Hz), 4,7 (IH, t, J =3Hz), 3,7-4,2 (2H, m) és 0,7-2,6 (20H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 359 (M ⁺ H).

67. példa: Benzaldehid helyett 1-nonanált használunk fel. Olajos termékként (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_a oktilcsoportot és R_b hidrogénatomot jelent, és a B benzolgyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens. NMRspektrum vonalai: 7,1-7,4 (5H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 4,9 (IH, d, J = lHz), 4,75 (IH, t, J =3Hz), 3,7-4,2 (2H, m), 1,05-2,6 (23H, m) és 0,85 (3H, széles t) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 403 (M^V + H).

68. példa: 2-Klór-benzaldehidből és 5(Z)-7- (2,2-dimetil-4-/2-fluor-fenil/-1,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténka*rbonsavból indulunk ki. Olajos termékként (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_a 2-klór-fenil-csoportot, R_b hidrogénatomot és a B benzolgyűrű 2-fluor-fenil-csoportot jelent. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,8 (9H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 6,05 (IH, s), 7,22 (7H, m) és 7,82 (IH, m) ppm.

69. példa: 2-Metil-benzaldehidből és 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/2-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavból indulunk ki. (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_a 2-metil-fenil-csoportot, R_b hidrogénatomot és a B benzolgyűrű 2-metoxi-fenil-csoportot jelent. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,8 (9H, m), 2,44 (3H, s), .3,85 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 5,87 (IH, s) és 7,28 (8H, m) ppm.

70. példa

A 4. példában ismertetett eljárással, (2,2-dietil-4-/2-fluor-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehídből kiindulva 5(Z)-7-(2,2-dietil-4-/2-fluor-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 54%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-1,2 (6H, m), 1,3-2,6 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m),

5,1-5,5 (3H, m), 7,11 (3H, m) és 7,52 (IH, m) ppm.

A kiindulási anyagot (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dielil-4-(2-fluor-fenil)- 1,3-dioxán oxidálásával állítjuk elő. Az olajos vegyületet 65%-os hozammal kapjuk; IR: 1720 cm'*.

A (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dietil-4-(2-fluor-fenil)-1,3-dioxánt a 4. példában közölt eljárással állítjuk elő eritro-2-allil-l-(2-fluor-fenil)-l,3-propándiolból kiindulva. A terméket 23%-os hozammal kapjuk. A vegyület NMR-spektrumában

7,15 (3H, m) és 7,58 (IH, m) ppm értéknél erős vonal észlelhető.

71. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban (2,2-bisz/trifluor-metil/-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-acetaldehidből indulunk ki. Színtelen olaj formájában 5(Z)-7-(2,2-bisz/trifluor-metil/-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk 65%-os hozammal. NMRspektrum vonalai: 1,3-2,6 (9H, m), 4,0-4,5 (2H, m), 4,9-5,6 (3H, m) és 7,1-7,5 (5H, m)

-221

HU 198705 Β ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 426 (M ⁺ ).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(a) 15,4 g nyers eritro-2-allil-l-fenil-l,3-proEándiol és 12,0 ml trietil-amin 150 ml metílénloriddal készített oldatához 4 °C-on, keverés közben, 1 óra alatt 15,8 g p-toluol-szulfonil-klorid 50 ml metiién-kloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át 4 °C-on, majd 64 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 500 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet egymás után 100 ml vízzel, 100 ml 5 tömeg/térf.%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Színtelen olaj formájában, 69%-os hozammal 3-(érit ro-2-allil- l-fenil-l,3-propándiol)-ptoluol-szulfonsavas észtert kapunk. NMR-speklrum vonalai: 1,8-2,3 (4H, m), 2,4 (3H, s), 3,7-4,2 (2H, m), 4,7-5,0 (3H, m), 5,35-5,8 (IH, m), 7,2-7,4 (7H, m) és 7,75 (2H, d, J=8Hz) ppm.

(b) 3,0 ml hexafluor-aceton-szeszkvihidrátból készített hexafluor-aceton-oldathoz keverés közben, — 70 °C-on, 10 perc alatt 3,46 g, a fentiek szerint előállított p-toluol-szulfonsavas észter és 5 mg vízmentes p-loluol-szulfonsav 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át —70 °C-on keverjük, majd keverés közben, 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékot 50 ml vízmentes éterben oldjuk, és az oldathoz részletekben 0,36 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűljük, és 2 ml etanolt és 50 ml étert adunk hozzá. Az elegyet négyszer 15 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1,5 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 34 — 35 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagként (4,5-cisz)-5-allil-2,2-6isz-(trifluor-metil)-4-fenil-l,3-dioxánt kapunk 61%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,6-2,5 (3H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 4,8-5,7 (4H, m), 7,1-7,4 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 340 (M ⁺ ).

(c) 1,70 g, a fentiek szerint előállított dioxánvegyület 100 ml etil-acetáttal készített, — 78 ’Cos oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Az elegyhez 1,97 g trifenil-foszfin 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át —78 ’C-on, majd éjszakán át 4 ’C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálósze/ként 15 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 52,5 — 53,5 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagként (2,2-bisz-/trifluor-metil/-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidel kapunk 93%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 2,15 — 3,1 (3H, m), 4,0-4,7 (2H,

m), 5,55 (IH, széles s), 7,15-7,55 (5H, m) és

9,55 (IH, s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 342 (M ⁺ ).

72. és 73. példa

A 71. példában közöltek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

72. példa: 5(Z)-7-(/2,4,5-Cisz/-2-trifluor-metil-4-fenil-l,3-dioxán-5-il)-hepténkarbonsav. A

87,5-88,5 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 76%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,2-2,7 (9H, m), 3,8-4,3 (2H, m), 4,95-5,6 (4H, m), 7,1 -7,4 (5H, m) és 9,25 (IH, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 357(M ⁺ -H).

73. példa: 5(Z)-7-(/2,4-Transz;4,5-cisz/-2-trifluor-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-iI)-hepténkarbonsav. A 62 — 64 °C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 96%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,6 (9H, m), 3,85 — 4,5 (2H, m), 5,05-5,6 (4H, m), 7,1-7,5 (5H, m) és 9,85 (IH, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 358 (M ⁺ ).

A fenti vegyületek előállítása során a következő közbenső termékek képződnek:

(i) [(2,4,5-Cisz)-2-(trifluor-metil)-4-fenil-1,3-dioxan-5-il]-aceta!dehid. Az olajos anyagot 96%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 2,15 — 3,2 (3H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 7,15 — 7,5 (5H, m) és 9,6 (IH, s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 274 (M ⁺ ). (A 72. példa szerinti végtermékhez.) (ii) [(2,4,5-Transz)-2-(trifluor-metil)-4-fenill,3-dioxan-5-il]-acetaldehid. A 62 — 63 ’C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 92%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 2,2 — 3,05 (3H, m), 3,8-4,65 (2H, m), 5,1-5,55 (2H, m), 7,15-7,5 (5H, m) és 9,6 (IH, s) ppm. (A 73. példa szerinti végtermékhez.)

A felsorolt aldehideket a 71. példában közöltek szerint, a megfelelő 5-allil-l,3-dioxánok oxidálásával állítjuk elő. Az utóbbi dioxán-vegyületekel a 71. példa (b) lépésében közöltek szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy hexafluor-aceton helyett trifluor-acetaldehidet használunk fel, és a kromatografálás során eluálószerként 2 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A következő vegyületeket különítjük el:

(ii) (2,4,5-Cisz)-5-allÍl-2--(trifluor-metil)-4-fenil-l,3-dioxan. A 60 — 61 ^öC-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 49%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,6—1,95 (2H, m) 2,1-2,6 (IH, m), 3,9-4,4 (2H, m) 4,8-5,15 (4H, m), 5,3-5,8 (IH, m) és 7,2-7,4 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 272 (M ⁺ ). (A 72. példa szerinti végtermékhez.) (iv) (2,4-Transz-4,5-cisz)-5-aIlil-2-(trifluor-metil)-4-fenil-l,3-dioxán. A 78 — 79 ’C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 15%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,65-2,45 (3H, m), 3,9-4,5 (2H, m), 4,8-5,8 (5H, m) és

7,25 - 7,45 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 272 (M J. (A 73. példa szerinti végtermékhez.)

-231

HU 198705 Β

74. példa

300 mg 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-klór-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metilészter 10 ml metanollal készített oldatához 2,6 ml 2 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 4,5 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 20 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 2 mólos vizes sósavoldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 85:12:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 58— 61 ’C-on olvadó kristályos, szilárd anyagként 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-klór-metil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk 92%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,7 (9H, ro), 3,65 (2H, d, J = 4Hz), 3,85-4,3 (2H, m), 4,85-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m) és 8,4 (IH, széles s) ppm.

75. példa

584 mg 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észter, 10 mg p-toluol-szulfonsav és 2 ml 2-klór-l,l-dimetoxi-etán elegyét 18 órán át 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 80 ml éterrel hígítjuk, és egymás után kétszer 10 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 2 térf.% etil-acetátot tartalmazó toluolt használunk. Színtelen olajként 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-klór-metiI-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk 52%os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,4 — 2,65 (9H, m), 3,6-3,8 (5H, ro), 3,8-4,25 (2H, m),

4,85 — 5,55 (4H, m) és 7,2 — 7,45 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 351 (M ⁺ -H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

3,99 g 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonén-karbonsav 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához 4 ’C-on, állandó sárga szín megjelenéséig éteres diazo-metán oldatot adunk. Ezután az elegyhez a habzás megszűnéséig néhány csepp ecetsavat adunk. A reakcióelegyet bepároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 70:30:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Színtelen olajként 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észtert kapunk 81%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,4 (9H, m), 2,6-3,1 (2H, széles s), 3,55-3,8 (5H, m), 4,9- 5,55 (3H, m) és 7,15 - 7,45 (5H, m) ppm.

— 79. példa ·

A 74. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő termékeket a megfelelő metilészterek hidrolízisével:

76. példa: 5(Z)-7-(/2,4,5-Cisz/-2-klór-etil-4fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav. Az 54-54,5 ’C-on olvadó kristályos, szilárd anyagot 92%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,6 (UH, m), 3,75 (2H, t, J = 7Hz),

3.8- 4,2 (2H, m), 4,9-5,55 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m), 9,8 (IH, széles s) ppm.

77. példa: 5(Z)-7-(4’-Fenil-/4-metil-ciklohexán-spiro-2’-l,3-dioxán/-cisz-5’-il)-hepténkarbonsav (A izomer). A színtelen, olajos terméket 81 %-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-2,9 (21H, m), 3,6-4,2 (2H, m),

4.9- 5,6 (3H, m) és 7,1-7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértékéke: m/e 372 (M ⁺ ).

78. példa: 5(Z)-7-(4’-Fenil-/4-metil-ciklohexán-spiro-2’-l,3-dioxán/-cisz-5’-il)-hepténkarbonsav (B izomer). A színtelen olajos terméket 53%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-2,9 (21H, m), 3,6-4,4 (2H, m), 5,0— 5,5 (3H, m) és 7,1 —7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 372 (M ⁺ ).

Megjegyzés: Az A és B izomert az 5(Z)-7-(4’-Fenil-/4-metil-ciklohexán-spiro-2’-l,3-dÍoxán/-cisz-5’-il)-hepténkarbonsav-metil-észter kevésbé poláros, illetve polárosabb izomerjének hidrolízisével kapjuk. Az izomereket vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel különböztetjük meg egymástól; futtatószerként 10 térf.% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk.

79. példa: 5 = Z)-7-(/2,4,5-Cisz/-2-vinil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténsav. A 40 — 43 ’C-on olvadó szilárd anyagot 80%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,7 (9H, m), 3,8-4,3 (2H, m), 5,05 (IH, d, J = 3Hz), 5,1-5,55 (4H, m), 5,6-5,7 (IH, m), 5,8-6,3 (IH, m),

7,2-7,4 (5H, m) és 7,7 (IH, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 316 (M*).

80-82, példa

A 75. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő észtereket 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észterből kiindulva:

80. példa: 2-Klór-l,l-dimetoxi-etán helyett 3-klór-l,l-dimetoxi-propánból indulunk ki, a reakciót szobahőmérsékleten 16 órán át végezzük, és a terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk fel. Színtelen, olajos termék formájában 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-klór-etil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk 63%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,6 (11H, m), 3,55-4,3 (7H, m) 4,85-5,5 (4H, m) és 7,15- 7,45 (5H, m) ppm.

81. példa: 2-Klór-1,1-dimet oxi-etán helyett 0,27 ml 4-metil-ciklohexanonból és 0,29 ml ortohangyasav-trimetil-észterből indulunk ki, a reakciót szobahőmérsékleten 2 órán át végezzük, és a terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexán thasználunk fel. Színtelen, olajos termékként 5(Z)-7-(4’-fenil-/4-metil-ciklohexán-spiro-2’-l,3-dioxan/-cisz-5’-il)-hepténkarbon24

-241

HU 198705 Β sav-metil-észtert (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kevésbé poláros izomer; adszorbens: szilikagél, futtatószer: 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexán) kapunk 38%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (3H, d), 1,0-2,7 (18H, m), 3,6 (3H, s), 3,8 (IH, m), 4,05 (IH, m), 5,1-5,4 (3H, m) és 7,1-7,4 (5H, ro) ppm.

82. példa: A 81. példában közöltek szerint járunk el, azonban a másik izomert (polárosabb izomer; adszorbens: szilikagél, futtatószer: 10 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexán) különítjük el. A színtelen, olajos terméket 28%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (3H, d), 1,0-2,7 (18H, m), 3,6 (3H, s), 3,7 (IH, d),

4,2 (IH, d), 5,15 (IH, d), 5,2 (IH, m), 5,3 (IH, m) és 7,2 - 7,4 (5H, m) ppm.

83. példa

222 mg 5(Z)-éritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav-metil-észter, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 0,2 ml 3,3-dimetoxi-l-propén 1 ml toluollal készített oldatát 3 órán át keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, majd háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 20 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Színtelen, olajos termékként 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-vinil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsav-metil-észtert kapunk 48%-os hozammal. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján lényegében tiszta.

84. példa

2,75 g 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(2-metil-fenil)-nonénkarbonsav és 4,19 g porított kálium-hidroxid 23 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában 3,26 g dibróm-melánt adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 70 ml jeges vízbe öntjük, 2 mólos sósavoldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 2,8 g olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Olajos termékként 1,0 g 5(Z)-(4-/2-metil-fenil/-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk, amely állás közben megszilárdul, és 83-86 ’C-on olvadó kristályokat képez. NMR-spektrum vonalai: 7,1-7,5 (4H, m), 4,9-5,4 (5H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 1,5-2,65 (9H, m) és 2,25 (3H, s) ppm.

85. példa

0,095 g fém-nátriumból és 20 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldathoz 0,12 g 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 20 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a fehér, porszerű maradékot diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, kristályos anyagként 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav-nátrimsót kapunk; op.: 160 — 169 ’C (bomlás).

Elemzés a . 0,25H₂O képlet alapján:

számított: C: 66,2, H: 7,4%, talált: C: 66,1, H: 7,5%.

86-92, példa

318 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav, 122 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 95 mg metán-szulfamid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml telített vizes nátrium-karbonátoldat és 50 ml éter között megoszlatjuk, majd a vizes fázist kétszer 25 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, és háromszor 25 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 100 mg színtelen, olajos N-metánszulfonil-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamidot kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,2-2,5 (9H, m), 1,55 (6H, s), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, széles s) és 8,4 (IH, széles s) ppm.

Hasonló eljárással állítjuk elő a következő N-alkán-szulfonil-heptén-amidokat a megfelelő (Ib) általános képletü hepténkarbonsavakból:

87. példa: N-Metánszulfonil-5(Z)-7-(4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. A 85 — 87 ’Con olvadó szilárd terméket 71%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,2-2,5 (9H, m), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,5 (5H, m), 7,1-7,4 (5H, széles s) és 8,4 (IH, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 368 (M⁺ +H).

88. példa: N-Metánszulfonil-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 70%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-1,3 (6H, m), 1,2-2,5 (13H, m), 3,25 (3H, s), 3,7-4,3 (2H, m),

5,1-5,5 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, széles s) és 8,5 (IH, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 424 (M ⁺ + H).

89. példa: N-Etánszulfonil-5(Z)-7-(4-/2-fluor-fenil/-2,2-dimetil-l, 3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 77%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,35 (3H, t),

2,15 (15H, m) 3,45 (2H, q), 4,03 (2H, m), 5,34 (3H, m), 7,12 (4H, m), 7,50 (IH, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 438 (Μ* + H).

90. példa: N-Etánszulfonil-5(Z)-7-(4-/2-fluor-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 74%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,32 (6H, m),

1,64 (8H, m), 2,33 (9H, m), 3,46 (2H, q), 4,07

-251

HU 198705 Β (2H, m), 5,30 (3H, m), 7,23 (4H, m) és 7,50 (IH, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 438 (M+ + H).

9J. példa: N-Metánszulfonil-5(Z)-7-(4-/2-etil-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 81%-os hozammal kapjuk, NMR-spektrum vonalai: 1,13 (3H, t), 2,05 (17H, m), 3,16 (IH, s), 3,83 (2H, m), 5,15 (3H, m), 7,1 (4H, m) és 7,37 (IH, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 424 (M + + H).

92. példa: N-(l-Metil-etánszulfonil)-5(Z)-(4-/2-etil-fenity-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cÍsz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 73%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,4 (15H, m), 2,27 (11H, m), 3,83 (3H, m), 5,18 (3H, m), 7,10 (4H, m) és 7,46 (IH, m) ppm, Tömegspektrum csúcsértéke: m/2 452 (M + + H).

93. példa

250 mg eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonánkarbonsav, 93 mg 2,2-dimetoxi-propán és 3 mg p-toluol-szulfonsav 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát 30 percig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 2 csepp trietil-amint adunk, majd 50 ml éter és 50 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluoketil-acetáf.ecetsav elegyet használunk. Színtelen olajként 180 mg 7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptánkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, d), 0,9-2,4 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,15 (IH, széles s) és 7,3 (5H, széles s) ppm.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

320 mg 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav 20 ml etil-acetáttal készített oldatát 30 mg Adams-katalizátor jelenlétében 2 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos termékként 317 mg eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonánkarbonsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján lényegében tiszta.

94. példa

104 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/2-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavhoz nitrogén atmoszférába . 2,1 ml 0,5 mólos Ν,Ν-dimetil-formamidos nálrium-tio-etoxid oldatot adunk, az elegyet 1,1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízzel 25 ml végtérfogatra hígítjuk. A vizes elegyet ecetsawal pH = 4 értékre savanyítjuk, és kétszer 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 12 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Olajos termékként 25 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/2-hidroxi-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,50 (6H, s), 2,22 (9H, m), 3,97 (2H, m),

5,31 (3H, m), 6,98 (4H, m) és 8,38 (2H, s) ppm.

95. példa

14,7 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid és 170 ml tetrahidro-furán elegyéhez nitrogén atmoszférában, keverés közben, 0 — 5 °C-on 7,4 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az így kapott elegyet 10 perc alatt, 0-5 °C-on, keverés közben 3,1 g (2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehid 50 ml tetrahidro-furánnal készített oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 400 g jégre öntjük, és az oldószert lepároljuk. A vizes maradékot etilacetáttal mossuk, és az oldhatatlan anyagot diatómaföldön kiszűrjük. A szűrletet 0 °C-ra hűtjük, és 160 ml telített vizes nátrium-hidrogén-tartarát oldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. A kapott emulziót éter és pentán 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk.

Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányő hexán:éter elegyet használunk. 2,6 g ragacsos, szilárd 5(Z)-7-(2,2--dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk; op.: 79 — 85 °C. A terméket hexánból háromszor átkristályositjuk. 86 — 86,5 °C-on olvadó anyagot kapunk.

¹ H-NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 1,4-2,7 (9H, m), 3,80 (IH, dd), 4,15 (IH, széles d), 5,0-5,5 (3H, m), 7,30 (5H, s) és 11,0 (IH, széles s) ppm.

“C-NMR spektrum vonalai (CDCh, 22,5 MHz): 19,02 (axiális CH₃), 21,67 (C7 cisz),

24,49 (C3*), 26,28 (C4*, cisz), 29,64 (ekvatoriális CH₃), 33,37 (C2’), 39,66 (dioxán C5), 62,52 (dioxán C6), 73,08 (dioxán C4), 76,93 (CDC1₃), 98,98 (dioxán C2), 125,31 (fenil C2), 126,72 (fenil C4), 127,96 (fenil C3), 128,99 (C6*), 130,18 (C5*), 140,80 (fenil Cl) és 179,05 (Cl , COOH) ppm. A megadott számadatok tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatott értékek; a csillaggal jelölt atomok a hepténkarbonsav-lánc szénatomjai, a termék lényegében 5(E)-izomertől mentes.

A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:

3,6 g (4,5-cisz)-5-allil-4-fenil-l,3-dioxán 160 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben 47 mg ozmium-tetroxid 6,0 ml vízzel készíteti oldatát adjuk. Amikor az oldat megbarnul (kb. 5 perc elteltével), az elegybe 30 perc alatt 13,7 g nátrium-perjodát 90 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrőlepényt 15 ml tetrahidro-furánnal, majd 200 ml hexánnal mossuk. A szűrlet vizes fázisát hexánnal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlet fázisával. Az így kapott oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot hexánnal hígítjuk. A kapott oldatot 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium26

-261

HU 198705 Β szulfid oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítÍuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot oszopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:1' térfogatarányú hexán:éter elegyet használunk. (2,2-Dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)acetaldehidet kapunk; op.: 69 — 70 ’C (hexános átkristályosítás után). NMR-spektrum vonalai:

1,56 (6H, s), 2,09-2,45 (2H, m), 2,87 (IH, m), 3,80 (IH, dd), 4,33 (IH, dt), 5,24 (IH, d), 7,33 (5H, s) és 9,59 (IH, s) ppm.

96. és 97, példa

A 95. példában közöltek szerint járunk el, azonban (+ )-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaidehidbŐl indulunk ki. Szirupszerű anyagként (+ )-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat (96. példa) kapunk 62%-os hozammal. [α]^2θη + 99,5’ (c = 4,00%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a 95. példa szerint előállított racém vegyületével. ¹³C — NMR spektrum alapján a termék körülbelül 4% 5(E)-izomert tartalmaz.

Hasonlóan állítjuk elő a ( —)-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat (97. példa). A szirupszerű terméket 65%os hozammal kapjuk. [a]²⁰^ = —101’ (c = 4,24%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a 95. példa szerint előállított racém vegyületével. ¹³C-NMR spektrum alapján a termék körülbelül 5% 5(E)-izomert tartalmaz.

A kiindulási anyagokként felhasznált, optikailag aktív aldehideket a következőképpen állítjuk elő:

(i) 14,0 g, átkristályosítással tisztított (+)-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehid (op.: 69 — 70 ’C) és 9,9 g ( —)-efedrin 200 ml benzollal készített oldatát 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióban képződő vizet Dean-Stark feltétben eltávolítjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és az olajos maradékot hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot hexán és petroléter (forráspont-tartomány: 30— 40 ’C) elegyéből átkristályosítjuk. 5,9 g kristályos, szilárd (- )-(2,4,5-cisz)-3,4-dimetil-2-(/2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il/-metil)-5-fenil-oxazolidint (A vegyület) kapunk; op.: 104-105 ’C, hl²⁰D “ -46’ (c= 4,23%, acetonban).

Elemzés a C24H₃₁NO₃ képlet alapján: számított: C: 75,5, Η: 8,2, Ν: 3,7%, talált: C: 75,5, Η: 8,3, N: 3,7%.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 382 (M ⁺ + H).

(ii) 7,6 g, a fentiek szerint kapott (- )-enantiomer 50 ml acetonnal készített oldatához 2,98 g vízmentes ( + )-borkősav 299 ml acetonnal készített, 1 térfogat% vizet is tartalmazó oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd a kivált efedrin-tartarátot kiszűrjük, és acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk, és a kapott maradékot éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bcpároljuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán:éter elegyet használunk. Szirupszerű anyagként 4,3 g (— )-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehidet kapunk; fo]²°n = -58 ’ (c = 4,20%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a 95. példa szerint előállított racém aldehidével.

(iii) Az (i) pontban közöltek szerint járunk el, azonban 12,9 g racém aldehidből indulunk ki, és (+ )-efedrint használunk fel. 4,5 g kristályos, szilárd ( + )-(2,4,5-cisz)-3,4-dimétil-2-(/2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il/-metil)-5-fenil-oxazolidint (B vegyület) kapunk; op.: 104-105 ’C, l«l²°D ⁼ +46°(c= 4,02%, acetonban).

Elemzés a C₂₄H₃₁NO₃ képlet alapján: számított: C: 75,5, H: 8,2, N: 3,7%, talált: C: 75,9, H: 8,0, N: 3,8%.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 382 (M ⁺ + H).

(iv) A (ii) pontban közöltek szerint járunk el, azonban (+)-borkősavat és 7,9 g, a fentiek szerint előállított ( + )-enantiomert használunk fel. Szirupszerű termékként 4,4 g (+ )-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-císz-5-il)-acetaldehidet kapunk; [t»]²°n = + 57’(c = 4,20%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a racém vegyületével.

98. és 99, példa

6,0 g (±)-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav (op.: 84-84,5 ’C) és 1,14 g ( —)-a-metil-benzil-amin 100 ml éterrel készített oldatát X só (előállítását lásd a példa utolsó részében) kristályaival oltjuk be. A kivált kristályokat leszűrjük, és az anyalúgot (A anyalúg) félretesszük. A kapott kristályos anyag forgatóképessége: [«]²°d = -'45° (c = 3,08%, metanolban.

A kristályos anyagot minimális mennyiségű, forrásban lévő metanolban oldjuk, majd az oldathoz 1 g kristályos anyagra vonatkoztatva 30 ml étert adunk. Ezt az átkristályosítási műveletet még háromszor megismételjük. 1,6 g tiszta X sót kapunk tűkristályos anyag (B” anyag) formájában; op.: 123-128 ’C, [0]²% = +68,8’ (c = 3,14, metanolban). A B anyag optikai forgatóképessége állandó érték. Az átkristályosítás anyalúgjaiból további mennyiségű, változó tisztaságú ([a ]²⁰p = +44° és + 68° közötti érték) X sót különítünk el. A só elkülönítése után kapjuk a C anyalúgot.

Az ”A és C anyalúgot egyesítjük és bepároljuk, és a maradékot minimális térfogatú hideg metanolban oldjuk. A kapott oldatot éterrel hígítjuk, Mcllvaine pufferoldattal (pH = 4,0) háromszor, majd vízzel négyszer mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. 4,0 g ragacsos, szilárd anyagot kapunk; [aj²⁰^ » — 9,9’ (c= 3,60%, metanolban). Ezt az anyagot és 1,0 g ( —)-o-metil-benzil-amint 100 ml éterben oldunk, és az oldatot Y só (előállítását lásd a példa utolsó részében) kristályaival oltjuk be. A kivált 3,2 g kristályos anyagot ((al²¹D “ — 55,3’ /c-> 3,10%, metanolban/) az X só át27

-271

HU 198705 Β kristályosításánál közöltek szerint négyszer ótkrislályosítjuk. Tűkristályos anyagként (D anyag) tiszta Y sót kapunk; op.: 123-128 ’C, hl D ^x -68,7’ (c= 3,05%, metanolban). A termék súlya 1,72 g, a termék optikai forgatóképessége állandó érték.

1,7 g D anyagot minimális térfogatú metanolban oldunk, és az oldatot éterrel hígítjuk. A kapott oldatot Mcllvaine pufferoldattal (pH=> 4,0) háromszor, majd vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot 15 ml pentánban oldjuk, és az oldatot 0,6 g szilikagélen bocsátjuk át. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Szirupszerű termék formájában 1,02 g (-)-5(Z)-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)hepténkarbonsavat (98. példa) kapunk;

= —105° (c = 3,99%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a 95. példa szerint előállított racém vegyületével.

1,6 g B” anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon kezelünk. Szirupszerű termékként θ.95 g (+ )-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat (99. példa) kapunk; [aj² d ~ +106° (c= 4,1%, metanolban). A termék NMR-spektruma megegyezik a 95. példa szerint előállított racém vegyületével.

Az oltókristályokat, azaz az X és Y sót a következőképpen állítjuk elő:

163 mg (-)-<!-metil-benzil-amint 2 ml éterben oldunk. Az oldatból prizmás kristályok formájában 201 mg X só válik ki; op.: 123— 128 ’C (bizonytalan); (α|^2O0 = +67,8° (c= 3,17%, metanolban.

187 mg, a 97. példa szerint előállított (-)karbonsavat és 71 mg (+ )-a-metil-benzil-amint 2 ml éterben oldunk. Az oldatból prizmás kristályok formájában 221 mg Y só válik ki; op.: 123— 128 ’C (bizonytalan), [e]^2öD = —67,9’ (c = 2,78%, metanolban).

100. és 101. példa

1,2 g ( —)-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav, 5 ml 3,3-dietoxipentán és p-toluol-szulfonsav-kristály elegyét 18 órán át keverjük. Az elegyet éterrel hígítjuk, 2 csepp trietil-amint adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 1,4 g olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 10:1 és 3:1 közötti térfogatarányú hexán-.éter elegyeket használunk. Olajos termékként 0,68 g ( — )-5(Z)-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-ii)-hepténkarbonsavat (100. példa) kapunk; [α)²°ο = —82,5’ (c = «4,22%, metanolban). A termék ¹³C-NMR spektrum alapján 2,8% 5(E)-izomert tartalmaz. *H-NMR spektrum vonalai: 0,86 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,45-1,95 (10H, m), 2,23 (2H, t), 2,45 (IH, m), 3,80 (IH, dd), 4,13 (IH, széles d), 5,10 (IH, d), 5,02-5,52 (2H, m), 7,32 (5H, s) és 10,05 (IH, széles s) ppm.

Az előző bekezdésben közöltek szerint járunk cl, azonban 0,6 g (+ )-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsavból indulunk ki. Olajos termékként 0,4 g ( + )-5(Z)-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat (101. példa) kapunk; [α]^2θο = =» +82,7° (c= 4,26%, metanolban. A termék ¹³C-NMR spektrum alapján 3%-nál kisebb mennyiségű 5(E)-izomert tartalmaz. A termék ¹ H-NMR spektruma lényegében megegyezik a 100. példa szerint kapott vegyületével.

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

(i) 1,45 g (-)-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 45 ml tetrahidro-furán és 1,1 ml 1 mólos sósavoldat elegyével készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot vízzel többször mossuk, majd amikor a mosófolyadék ionos kloridot már nem tartalmaz, az éteres oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Szirupszerű anyagként 1,23 g ( — )-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsavat kapunk; (a ]²°d = -32°(c= 2,14%, metanolban). NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,2 (7H, m), 2,86 (2H, t, J = 7Hz), 3,68 (2H, d), 4,8 (3H, széles), 4,99 (IH, d, J = 3,6Hz), 5,2-5,6 (2H, m) és 7,33 (5H, s) ppm.

(ii) Az előző bekezdésben közöltek szerint járunk el, azonban 1,26 g (+ )-5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavból indulunk ki. Szirupszerű anyagként 1,1 g ( + )-5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsavat kapunk; [aJ²°D = - +32“ (c = 2,16%, metanolban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a ( — )izomerével.

Amennyiben a fenti eljárásban racém 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metÍl)-9-fenil-nonénkarbonsavból indulunk ki, termékként racém 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)hepténkarbonsavat kapunk. A termék NMRspektruma lényegében megegyezik a 100. és 101. példa szerint előállított (-)-, illetve ( + )-enantiome re kével.

102. példa

500 mg (5(Z)-7-(2,4,5-cisz)-2-metil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav 10 ml abszolút etanollal készített oldatához 100 mg 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet keverés közben, atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szilikagélen kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olajként 7-[(2,4,5-cisz)-2-metil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il]-heptánkarbonsavat kapunk 99%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai. 0,8-1,8 (14H, m), 2,2 (2H, t, J = 8Hz),

3,8-4,25 (2H, m), 4,75-5,0 (2H, m), 7,14-7,4 (5H, m) és 8,5-9,3 (IH, széles) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 307 (M * + H).

103. példa

831 mg 5(E)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptenonitril 34 ml frissen desztillált etilén-glikollal készített oldatához keverés

-281

HU 1987C5 Β közben, argon atmoszférában 34 ml 40 tömeg/ /lérf.%-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk, és a reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 100 ml vízzel és 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd keverés közben 2 mólos sósavoldattal pH ® 5 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:99 lérfogatarányő ecetsav:etilacetál elegyet használunk. Olajos termékként 454 mg 5(E)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heplénkarbonsavat kapunk.

‘H-NMR spektrum vonalai: 8,7-9,6 (IH, széles, COOH m), 7,0-7,5 (5H, m), 4,85-5,5 (3H, m), 4,0 (2H, q, J = 12Hz) és 1,35-2,55 (15H, m, 1,52 és 1,54 értéknél két s) ppm.

^l3C-NMR spektrum vonalai (CDCI3, 22,5 MHz): 178,94 (Cl’), 140,80 Ph Cl), 130,78 (C5’), 129,70 (C6*), 128,02 (C6*), 128,02 (Ph C3), 126,77 (Ph C4), 125,42 (Ph C2), 99,03 (dioxán C2), 78,39 + 76,93 + 75,52 (CDC13), 73,08 (dioxán C4), 62,63 (dioxán C6), 39,55 (dioxán C5), 33,21 (C2*) 31,70 (C4*), 29,58 (ekvatoriális CH3), 27,09 (C7 ), 24,38 (C3*), és 19,13 (axiális CH3) ppm. A csillaggal megjelölt szénatomok a hepténkarbonsav-Iánc szénatomjai. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e 318 (M ⁺ ), 303 (MCH3) és 260 (M/CH^CO)

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

3,4 ml 1,3 mólos tetrahidro-furános vinil-magnézium-bromid-oldat és 5 ml tetrahidro-furán elegyéhez 0 ’C-on, argon atmoszférában, keverés közben, 30 perc alatt 518 mg 2-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehid 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:2 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. Olajos termékként 564 mg epimer 3-hidroxi-4-(?,2-dimelil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-but-lén elegyet kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,35-5,9 (IH, m), 4,8-5,3 (3H, m) és 0,8-2,2 (10H, m, két s 1,55-nél) ppm.

433 mg, a fentiek szerint kapott termék 2,2 ml orto-ecetsav-trietil-észterrel készített oldatához

7,4 mmól propionsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 140—145 ’C-on keverjük, eközben az etanolt kidesztilláljuk az elegyből. A reakcóelegyet lejűtjük, bepároljuk, és a maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-acctát:hexán elegyet használunk. Olajos termékként 329 mg 4(E)-6-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsav-etil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 3,75-4,2 (4H, m, 4,1 értéknél í, J = 7Hz), 2,0-2,6 (6H, m), 1,4-1,8 (7H, m, 1,55 értéknél s) és 1,25 (3H, t, J - 7Hz) ppm.

297 mg lítium-alurnínium-hidrid 60 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójába keverés közben, 5 ’C-on 2,593 g, a fentiek szerint előállított észter 15 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át 5 ’C-on keverjük, majd az elegyhez óvatosan 40 ml vizet adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist négyszer 60 ml éterrel extraháljuk. Az éleres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú etil-acetát:

:hexán elegyet használunk. Olajos termékként 2,22 g 4(E)-6-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexanolt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,1-7,45 (5H, m), 5,0-5,6 (3H, m), 3,95 (2H, q, J = 12Hz), 3,05 (2H, t, J = 9Hz), 1,8 - 2,6 (4H, m) és 1,4-1,8 (10H, m) ppm.

2,083 g, a fentiek szerint kapott alkohol 25 ml metilén-kloriddal (rövid, bázikus alumínium-oxid oszlopon frissen átszűrt anyag) készített oldatát 5 ’C-on, keverés közben 0,57 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés közben, 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 100 ml étert adunk hozzá. Az elegyet vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú etil-acelát:hexán elegyet használunk. Olajos anyagként 2,176 g 4(E)-6-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexanol-O-metánszulfonátot kapunk. NMRspektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,0 — 5,55 (3H, m),

4,15 (2H, t, J =6Hz), 3,85 (2H, q, J = 12Hz), 2,95 (3H, s) és 1,4 - 2,65 (13H, mm, 1,55 értéknél 2 s) ppm.

1,115 g, a fentiek szerint kapott metánszulfonát-vegyület 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argon atmoszférában, részletekben 405 mg kálium-cianidot adunk. Az elegyel 2 órán át 75 ’C-on keverjük, majd 15 ml vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot gyors kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú elil-acetát:hexán elegyet használunk. Olajos termékként 687 mg 5(E)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptenonitrilt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 7,3 (5H, s), 5,0 - 5,5 (3H, m), 4,0 (2H, q, J = 11Hz), 1,9 - 2,5 (5H, m) és 1,3-1,9 (10H, m, 1,50 értéknél 2 s) ppm.

104, példa

A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:

5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil- 1,3-dioxan-cisz-	súlyrész
-5-iI)-hepténkarbonsav	300
Laktóz	56
Kukoricakeményítő	30
Poli(vinil-pirrolidon)	10
Magnézium-sztearát	4

-291

HU 198705 Β

A komponenseket összekeverjük, nedvesen granuláljuk, majd a szárított granulátumot tablettákká préseljük. Laktóz helyett egyéb töltőanyagot, például kalcium-foszfátot, kukoricakeményítő helyett egyéb szétesést elősegítő anyagot, például kalciutn-karboxi-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon) helyett pedig egyéb kötőanyagot, például zselatint is felhasználhatunk. A hatóanyagokként egyéb (I) általános képletű vegyületeket is alkalmazhatunk. Kívánt esetben a tablettákat ismert módon enteroszolvens bevonattal (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak — a képletben

   R_a és R_b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2 — 6 szénatoinos alkenilcsoport, adott esetben legföljebb 3 halogénatommal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, pentafluor-fenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1 — 4 szénatomos alkil-tio- vagy 1 — 4 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2 — 4 szénatomos oxa-polimetiléncsoporlot hordozó fenil-, naftil-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Ra és Rb egyaránt alkil- vagy alkenilcsoportot jelentenek, ezek a csoportok összesen legfeljebb 8 szénatomot tartalmazhatnak, vagy

   R_a és R_b együtt adott esetben egy vagy két

   1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált
2. 2 — 7 szénatomos polimetilén-csoportot alkot,

   R_c hidroxil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi- vagy 1 — 5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2,

   A etilén- vagy viniléncsoportot jeleni,

   Y 2 —5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, a B benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport és/vagy nitrocsoport kapcsolódhat, és a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el —, továbbá az Rc helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_c hidroxilcsoportot és A viniléncsoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R_a, R_b, n és a B benzolgyűrű jelentése a fenti — egy (III) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk — a képletben Y jelentése a fenti, R_d 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, és M⁺ alkálifém-kationt jelent — ;vagy

   b) egy (XIII) általános képletű eritro-diolszármazékot — a képletben A, Y, n, R_c és a B benzolgyűrű jelentése a fenti - egy R_aR_bCO általános képletű karbonilvegyülettel — a képletben R_a és R_b jelentése a fenti - vagy a karbonilvegyület acetáljával, hemiacetáljával vagy hidrátjával reagáltatunk; vagy

   c) R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XVI) általános képletű vegyületet — a képletben R_a, R_b, η, A, Y és a B benzolgyűrű jelentése a fenti, W pedig alkoxi-karbonil- vagy cianocsoportot jelent — hidrolizálunk; vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a B benzolgyűrűhöz hidroxilcsoport kapcsolódik, a megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben a hidroxilcsoport trimetil-szilil-, 1 — 6 szénatomos alkil- vagy acil-csoporttal védett állapotban van jelen, a védőcsoportot lehasítjuk; vagy

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_a és R_b egyaránt hidrogénatomot jelent, egy (XIII) általános képletű eritro-diolt — a képletben A, Y, n, R_c és a B benzolgyűrű jelentése a fenti — bázis jelenlétében dibróm-metánnal reagáltatunk; és kívánt esetben

   R_c helyén 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait észterezzük, vagy

   R_c helyén 1 — 5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vízelvonószer jelenlétében 1 — 5 szénatomos alkán-sz.ulfonamidokkal reagáltatjuk, vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait 1-5 szénatomos alkán-szulfonamidokkal vagy azok alkálifém-sóival reagáltatjuk, vagy

   A helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, vagy

   R_c helyén hidroxilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot és R_b helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R_c helyén hidroxilcsoportot vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot és R_a és R_b helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R_a-CHO általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk — a képletben R_a jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására a szabad savakat gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk, és/vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a korábbiakban ismertetett

   -301

   HU 198705 Β módszerek bármelyikében optikailag aktív kiindulási anyagokat, illetve reagenseket használunk fel, vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó racém (I) általános képietű vegyületeket optikailag aktív szerves bázissal reagáltatjuk, az így kapott diasztereomer sópárból elkülönítjük az egyedi izomereket, az optikailag aktív (I) általános képietű karbonsavakat felszabadítjuk sóikból, majd kívánt esetben az (I) általános képietű karbonsavakat a korábbiakban közöltek szerint észterezzük vagy amidáljuk.

   (Elsőbbsége: 1983. 05. 09.)

   2. Eljárás az (1) általános képietű 1,3-dioxan-5-il-alkénkarbonsavak - a képletben

   R_a és R_b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben legföljebb 3 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, pentafluor-fenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1 — 4 szénatomos alkil-tio- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxi-, 1 — 4 szénatomos alkil-tio- vagy 1 — 4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot hordozó fenil-, naftil-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)- vagy naftil-( 1 — 4 szénatomos alkil)-csoport vagy

   R„ és R_b együtt adott esetben egy vagy két

   1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált

   2 — 7 szénatomos polimetilén-csoportot alkot,

   R_c hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2,

   A etilén- vagy viniléncsoportot jelent,

   Y 2 —5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, a B benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport és/vagy nitrocsoport kapcsolódhat, és a dioxángyűrű 4-es és 5-ös hel/ze thez kapcsolódó szbusztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el —, továbbá az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben R_c hidroxilcsoportot és A viniléncsoportot j.lent, egy (II) általános képietű vegyületei — a képletben R_a, R_b, n és a B benzolgyűrű jelentése a fenti — egy (III) általános képietű Wittig-reagenssel reagáltatunk - a képletben Y jelentése a fenti, R_d 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, és M ⁺ alkálifém-kationt jelent —; vagy

   b) egy (XIII) általános képietű eritro-diolszármazékot — a képletben A, Y, n, R_c és a B benzolgyűrű jelentése a fenti — egy R_aR_bCO jelentése a fenti - vagy a karbonilvegyület acetáljával, he miace táljával vagy hidráljával reagáltatunk,; vagy

   c) olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben R_a és R_b egyaránt hidrogénatomot jelent, egy (XIII) általános képietű eritro-diolt — a képletben A, Y, n, R_c és a B benzolgyűrű jelentése a fenti — bázis jelenlétében dibróm-metánnal reagáltatunk; és kívánt esetben

   R_c helyén hidroxilcsoportot vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot és R_b helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a megfelelő, R_c helyén hidroxilcsoporlol vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportot és R_a és R_b helyén 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporlol és R_a és R_b helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket R_a-CHO általános képietű aldehidekkel reagáltatjuk - a képletben R_a jelentése a tárgyi kör szerinti - , vagy

   R_c helyén 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a megfelelő, R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait ismert módon észterezzük, vagy

   R_c helyén 1 —5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a megfelelő, R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket vlzelvonószer jelenlétében 1 — 5 szénatomos alkán-szulfonamidokkal reagáltatjuk, vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek reakcióképes származékait (1 — 5 szénatomos alkán-szulfonamidokkal vagy azok alkálifém-sóival reagáltatjuk, vagy

   A helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a megfelelő, A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek sóinak előállítására a szabad savakat gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk, és/vagy optikailag aktív (I) általános képietű vegyületek előállítására a korábbiakban ismertetett módszerek bármelyikében optikailag aktív kiindulási anyagokat, illetve reagenseket használunk fel, vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó racém (I) általános képietű vegyületeket optikailag aktív szerves bázissal reagáltatjuk, az így kapott diasztereomer sópárból elkülönítjük az egyedi izomereket, az optikailag aktív (I) általános képietű karbonsavakat felszabadítjuk sóikból, majd kívánt esetben az (I) általános képietű karbonsavakat a korábbiakban közöltek szerint észterezzük vagy amidáljuk.

   (Elsőbbsége: 1982. 05. 12.)
3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban ismertetett bármely eljárással előállított (1) általános képietű vegyületeket — a képletben R_a, R_b, R_c, η, A, Y és a B benzolgyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek bázissal képezett, gyógyászatilag

   -311

   HU 198705 Β alkalmazható sóit gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1983.05.09.)
4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypontban ismertetett bármely eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R_a, R_b,

   R_c, η, A, Y és a B benzolgyűrű jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy az R_c helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázissal képezett, gyógyásztilag alkalmazható sóit gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakítjuk.