NO852721L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-2-trifluormetyl-1-3-dioksan-5-yl-heptensyre-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-2-trifluormetyl-1-3-dioksan-5-yl-heptensyre-derivaterInfo
- Publication number
- NO852721L NO852721L NO852721A NO852721A NO852721L NO 852721 L NO852721 L NO 852721L NO 852721 A NO852721 A NO 852721A NO 852721 A NO852721 A NO 852721A NO 852721 L NO852721 L NO 852721L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dioxan
- cis
- compound
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 abstract 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 o-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C=O JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLXJPQNHFFMLIG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound CCOC(O)C(F)(F)F KLXJPQNHFFMLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical group [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cr] Chemical compound [Na].[Cr] HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Chemical group 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye racemiske og venstredreiende optisk aktive former av tromboxan-A-antagonisten 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre med formel I, deres salter, farmasøytiske preparater og fremgangsmåter for deres fremstilling og utgangsforbindelser for dette. De farmasøytiske midler og deres preparater er verdifulle ved visse lunge- og karsykdommer.
Description
Denne oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nye farmasøytiske midler; og mer spesielt, nye 4-feny1-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl-heptensyre-derivater som motvirker en eller flere av virkningene til tromboxan A2(heretter referert til som "TXA2") og som er verdifulle som terapeutiske midler.
Det er kjent at TXA2er en sterk blodlegeme-aggregator
og en sterk vasokonstriktor. TXA2er°9S^ en sterk konstriktor
av det glatte muskelvev i bronkier og luftrør. TXA2kan derfor være innblandet i en rekke forskjellige sykdomstilstander,
f.eks. ischemisk hjertelidelse såsom myokardialt infarkt,
angina, cerebrovaskulær lidelse såsom forbigående cerebral ischemi, migrene og slag, perifer karlidelse såsom aterosklerose, mikroangiopati, hypertensjon og blod-koaguleringsdefekter som skyldes lipid-ubalanse, og lungelidelser såsom lungeemboli, bronkial astma, bronkitt, pneumoni, dyspné og emfysem. I samsvar med dette, kan forbindelser som motvirker virkningene av TXA2ventes å ha terapeutisk verdi i forebygging eller behandling av en eller flere av de ovenfor nevnte lidelser eller ved andre sykdomstilstander hvor det er ønskelig å motvirke virkningene av TXA2.
Det er også kjent fra vår europeiske patentanmeldelse, publikasjon nr. 94239, at 4-f enyl-1,3-di.oksan-5-yl-alkensyre-derivater med formel Z, som har, i forhold til hverandre, cis stereokjemi ved posisjonene 4 og 5 på dioksanringen og hvor Ra og Rb er varierende hydrogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl og eventuelt substituert aryl eller arylalkyl, Rc er hydroksy, alkoksy eller alkansulfonamid, n er 1 eller 2, A er etylen eller vinylen, Y er (2-5C)polymetylen, eventuelt substituert med alkyl, og benzenring B bærer én eller to eventuelle substituenter, har egenskapene at de motvirker en eller flere av virkningene til TXA2(heretter referert til som "TXA2-antagonisme"). Vi har nå oppdaget, og heri ligger grunnlaget for vår oppfinnelse, at særlig nyttig TXA2-antagonisme vises av en ny forbindelse med formel Z, hvor Ra er trifluormetyl, Rb er hydrogen, Rc er hydroksy, n er 1, A er cis-vinylen, Y er trimetylen og benzenring B er o-hydroksyfenyl.
I henhold til oppfinnelsen gis det fremgangsmåte for frem stilling av den nye forbindelse 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre med formel I,
i racemisk eller venstredreiende optisk aktiv form; eller et salt derav.
Det må være klart at med "venstredreiende optisk aktiv form" menes den sterkere optisk aktive form av formel I-forbindelsen som har negativ optisk rotasjon målt ved natrium D-linjen, med bruk av metanol som oppløsningsmiddel. I de kjemiske formler som er vedheftet her, tilsvarer den spesielle konfigurasjon som er vist ikke nødvendigvis den absolutte konfigurasjon.
Særlig egnede salter av forbindelsen med formel I, er f.eks. salter med baser som er egnet til bruk ved fremstillingen, isoleringen eller rensingen av den nevnte forbindelse, eller salter med baser som gir fysiologisk godtagbare kationer som er egnet til farmasøytiske formål. Eksempler på de første salter er litium-, natrium-, kalsium-, barium-, aluminium- og ammoniumsalter og salter med organiske baser såsom piperidin eller morfolin og optisk aktive baser såsom efedrin og a-metylbenzyl-amin. Saltene med piperidin er særlig nyttige til formål som isolering og rensing. Eksempler på salter som er egnet til farmasøytiske formål, er alkalimetall- og jordalkalimetall-salter (såsom natrium-, kalium-, magnesium- og kalsium-salter), ammoniumsalter og salter med forskjellige organiske baser såsom morfolin, piperidin og trietanolamin.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med noen av dem som er beskrevet i vårt europeiske patent, publikasjon nr. 94239, og slike fremgangsmåter for fremstillingen av formel I-forbindelser i racemisk eller venstredreiende optisk aktiv form, er gitt som et trekk ved oppfinnelsen. Typiske foretrukne fremgangsmåter er som følger: (a) fjerne beskyttelsesgrupper på et fenol-derivat med formel II, hvor Rd er en egnet beskyttelsesgruppe for fenol, såsom (1-6C)alkyl, (3-6C)alk-2-enyl, tri(1-4C)alkylsilyl, tetrahydro-pyran-2-yl, 1-aryl-(1-4C)alkyl, (1-6C)alkanoyl eller aroyl, f.eks. metyl, etyl, t-butyl- allyl, trimetylsilyl, tetrahydro-pyran-2-yl, benzyl, 1-fenyletyl, formyl, acetyl eller benzoyl.
Reaksjonsbetingelsene ved fjerning av beskyttelsesgrupper avhenger nødvendigvis av beskyttelsesgruppen som er brukt. Imidlertid brukes generelt betingelser som er standard innen faget for å fjerne de samme beskyttelsesgrupper hos kjemisk analoge forbindelser. Således, som eksempel, når Rd er (1-6C)alkyl (og særlig metyl), kan fjerning av beskyttelsen foregå f.eks. ved oppvarmning med natriumtioetoksyd i et passende oppløsningsmiddel, såsom N,N-dimetylformamid eller 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydrogen-2(1H)-pyrimidinon, ved forhøyet temperatur, f.eks. i området 50-160°C. Alternativt kan en etyl-eller metyl-beskyttelsesgruppe fjernes f.eks. ved reaksjon med litium-difenylfosfid i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller t-butylmetyleter, ved en temperatur, f.eks. i området 0-60°C. Tilsvarende kan en alkanoyl-eller benzoyl-beskyttelsesgruppe fjernes f.eks. ved base-katalysert hydrolyse [såsom natrium- eller kalium-hydroksyd i en vandig (1-4C)alkanol eller glykol] ved en temperatur f.eks. i området 10-60°C. Tilsvarende kan en allyl-eller tetrahydro-pyran-2-yl-beskyttelsesgruppe fjernes f.eks. ved vanlig behandling med en sterk syre såsom trifluoreddiksyre. Tilsvarende kan en trimetylsilyl-beskyttelsesgruppe fjernes f.eks. ved vanlig behandling med vandig tetrabutylammoniumfluorid eller natrium-fluorid, og en benzyl- eller 1-fenyletyl-beskyttelsesgruppe, f.eks. ved behandling med natrium i flytende ammoniakk.
De nødvendige utgangsmaterialer for formel II, kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i europeisk patentanmeldelse, publikasjon nr. 94239
(og som er illustrert for Rd=metyl i de vedlagte eksempler). Særlig brukbare beskyttelsesgrupper Rd omfatter, f.eks. metyl, allyl, benzyl og tetrahydropyran-2-yl. Reaksjonsrekkefølgen som er aktuell ved fremstilling av disse formel II-forbindelser som er verdifulle kjemiske utgangsforbindelser, er vist i skjema 1 med utgang i det passende metyl- eller etyl-3-(o-substituert fenyl)-3-oksopropionat. Alternativt kan trifluor-metylsubstituenten introduseres på et senere trinn i reaksjons-rekkefølgen som vist i. skjema 2, med utgang i det passende 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-(o-substituert fenyl)-5-nonensyre, som selv fåes hensiktsmessig, f.eks. ved sur~hydrolyse av den tilsvarende 5(Z)-7-(2,2-dimetyl-4-[o-substituert fenyl]-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (som beskrevet senere i eksempel 1 for Rd=metyl). (b) Omsette ([ 2 ,4 ,5-cis] -4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-acetaldehyd med formel III med et Wittig-reagens med formel (Rf)3P=CH.(CH2)3.C02~M<+>hvor Rf er (1-6C)-alkyl eller aryl (særlig fenyl) og M<+>er et kation, f.eks. et alkalimetallkation, såsom litium-, natrium- eller kalium-kation.
Fremgangsmåten gjennomføres hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. et aromatisk oppløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller klorbenzen, en eter såsom 1,2-dimetoksyetan, t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, i dimetylsulfoksyd eller tetrametylensulfon eller i en blanding av en eller flere slike oppløsningsmidler eller fortynningsmidler. Fremgangsmåten utføres vanligvis ved en temperatur i området, f.eks. -80°C til 40°C, men utføres hensiktsmessig ved eller nær omgivelsestemperatur, d.v.s. i området 0 til 35°C.
Acetaldehydet med formel III som det startes med kan dannes ved analogi med fremgangsmåtene som er beskrevet for analoge forbindelser i europeisk patentanmeldelse, publikasjon nr. 94239, f.eks. ved å bruke den reaksjonsrekke som er vist 1 skjema 1 her (f.eks. der Rd=Rd=tetrahydropyran-2-yl) for å danne det tilsvarende beskyttede aldehyd med formel V hvorfra det frie acetaldehyd selv er frigjort for eksempel ved vanlig behandling med en sterk syre, f.eks. trifluoreddiksyre. Alternativt kan aldehydet med formel III dannes ved ozonolyse
av det tilsvarende allyldioksan med formel VI, som selv frem-kommer ved å fjerne beskyttelsen på det tilsvarende beskyttede derivat med formel VII (som vist senere i. eksempel 3 for Rd= metyl) ved å bruke en måte for å fjerne beskyttelsen som er analog med den som er beskrevet i fremgangsmåte (a) tidligere.
De nødvendige Wittig-reagenser kan selv dannes ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved å behandle de tilsvarende fosfonium-halogenider med formel (Rf)3P.<+>CH2(CH2)3<C>02H X~, hvor X er et halogenidanion (f.eks. et bromid eller jodid) med en sterk base, f.eks. natriumhydrid, kalium-t-butoksyd, litiumdiisopropylamid eller litiumbutyl, hensiktsmessig i. det samme oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som brukes for Wittig-reaksjonen (b). Generelt fremstilles Wittig-reagenser in situ like før reaksjonen (b) gjennomføres. (c) Hydrolyse av et derivat med formel IV hvor Z er alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, eventuelt substituert med en eller flere halogen-, alkyl-, alkoksy-, nitro- eller cyan-grupper, cyan, eller karbamoyl.
En passende betydning av Z når den er alkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller t-butyloksy-karbonyl; og er når den er eventuelt substituert fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, f.eks. p-klorfenoksykarbonyl, p-metylfenoksykarbonyl, p-metoksyfenoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl og 2-cyano-benzyloksykarbonyl.
Hydrolysen kan gjennomføres ved bruk av syre- eller base-katalyse, f.eks. ved å bruke en sterk syre som saltsyre, svovelsyre eller trifluoreddiksyre, eller et alkalimetall-hydroksyd såsom natrium- eller kalium-hydroksyd, i begge til-feller, vanligvis i nærvær av et passende vandig oppløsnings-middel, f. eks. en vandig (1-4C)alkanol eller glykol såsom vandig metanol, etanol eller etylenglykol. Når det brukes syrekatalyse, kan eddiksyre også brukes som et oppløsningsmiddel. Reaksjonen foregår vanligvis ved en temperatur i området f.eks. 15-120°C. Generelt er høyere reaksjonstemperaturer nødvendig når Z er cyano eller karbamoyl.
Utgangsderivatene med formel IV kan f.eks. dannes ved analogi med fremgangsmåte (b) ovenfor, ved omsetning av aldehydet med formel III med et passende Wittig-reagens med formel (Rf)3P=CH.(CH2)3.Z. Alternativt kan de dannes ved f.eks. å omsette et beskyttet aldehyd med formel V med et passende Wittig-reagens med formel (Rf)3P=CH.(CH2)3.Z, etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen Rd fra det fenoliske oksygen i utgangsstoffet som er dannet.
Når et salt av forbindelsen med formel I er nødvendig, dannes det vanligvis ved reaksjon med den passende base, eller et annet salt av denne, ved bruk av en vanlig fremgangsmåte.
Videre, når den venstredreiende optisk aktive form av forbindelsen med formel I er nødvendig, kan én av de tidligere nevnte fremgangsmåter (a)-(c) gjennomføres ved bruk av de passende optisk aktive utgangsmaterialer. Alternativt kan den racemiske form av forbindelsen med formel I omsettes med den passende optisk aktive form av en passende organisk base, f.eks. efedrin eller 1-fenyletylamin, etterfulgt av vanlig adskillelse av den diastereoisomere blanding av salter som således er fremstilt, f.eks. ved fraksjonert krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel såsom en blanding av etylacetat og dietyleter, hvoretter den nødvendige venstredreiende optisk aktive form av forbindelsen med formel I kan frigjøres ved vanlig behandling med syre, f.eks. ved bruk av en vandig mineralsyre såsom fortynnet saltsyre. Et eksempel på en passende optisk aktiv base er (+)-1-fenyletylamin.
Forbindelsene med formel 11-VII; er nye utgangsforbindelser som er omfattet av oppfinnelsen i racemisk form eller i den optisk aktive form som tilsvarer den venstredreiende optisk aktive form av forbindelsen med formel I.
Som tidligere nevnt viser forbindelsene med formel I, TXA,,-antagonisme og særlig motvirker de virkningen av TXA2på blodplater, karsystemet og/eller lungene. TXA2~antagonismen kan demonstreres eksperimentelt ved den ene eller andre av de følgende standardtester: (a) Typen med aortastripe fra kanin, utviklet av Piper og Vane (Nature, 1969, 223,29-35) med bruk av det TXA2-mimetiske middel kjent som U 46619 som utløser (f.eks. R.L.Jones, et al.,
i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids" ugitt av S.M. Roberts og F. Scheinmann, s.211, Pergamon Press, 1979); (b) en blodplate-aggregeringstest basert på den som er beskrevet av Born (Nature, 1962, 19 4, 927-929) og omfatter måling av hindringen forårsaket av en testforbindelse på koagulering av humant plasma rikt på blodplater, tilsatt citrat, forårsaket av submaksimal konsentrasjon (i området 50-250 ng/ml) av U 46619; og (c) en bronkokonstriksjonstest som går ut på å måle hindringen av en testforbindelse på bronkokonstriksjonen som er indusert i Konzett-Rosslers marsvin-forsøk (med Collier og James<1>end-, ringer, Brit.J.Pharmacol., 1967, 30, 283-307) ved intravenøs administrering av det TXA2mimetiske middel, U46619 ved 1-1,9 yg/kg.
Tilsvarende kan motvirkningen av virkningene av TXA2på karsystemet demonstreres på følgende måte: (d) Hanrotter (Alderley Park-stamme) bedøves med natriumpento-barbital og blodtrykket overvåkes i halspulsåren. Det TXA2mimetiske middel kjent som U46619 administreres intravenøst via halsåren og en ED^q (dose nødvendig for å fremkalle 50% av maksimum hypertensiv virkning) fastslås (n=3). ED5q for U46619 er omtrent 5 ug/kg. Testforbindelsen administreres så enten intravenøst via halsvenen eller oralt via en kanyle direkte ned i magen og dyret utfordres med en ED^q dose U46619 5 minutter etter at det har fått en dose testforbindelse, og deretter suksessivt hvert tiende minutt inntil den hypertensive virkning av U46619 ikke lenger blokkeres.
Videre, motvirkningen av virkningene av TXA2på blodplater kan demonstreres ex vivo ved å bruke standardtester på labora-toriedyr såsom kanin, rotte, marsvin eller hund: (e) For eksempel i kaninen tas arterielle blodprøver ved standardteknikker, ned i 3,8% vekt/volum oppløsning av trinat-riumcitrat som antikoagulerende middel (1 del ci.trat:9 deler blod) og sentrifugeres først ved 150 g, og deretter ved 1000 g, for å fremstille plasmafraksjoner rike på blodplater og fattige på blodplater. Disse fraksjoner brukes så til å kalibrere et instrument for å måle lysgjennomgangen og således graden av aggregering. Graden av plateaggregering som følger tilsetningen av det TXA2mimetiske middel U46619 (sluttkonsentrasjoner 0,2-1,2 yg/ml) til plasmafraksjonen som er rik på plater, bestem-mes så, og verdien for maksimal aggregasjon som svar på hver konsentrasjon U46619 registreres. Test-dyrene får deretter en oral dose av testforbindelsen, og blodprøver fra arterien tas med mellomrom etter tilsetning av dosen. Plasmafraksjonen som er rik på plater, fremstilles og U46619 tilsettes som ovenfor,
og graden av koagulering fastslås ved å måle lysgjennomgangen i prøven. Denne verdi, sammenlignes med den som fremkom fra det samme dyret før tilsetning av dosen, slik at det oppnås et mål på graden av hindring av U46619-indusert blodplateaggregering.
En lignende fremgangsmåte brukes på rotter og marsvin, bortsett fra at blodprøvene ikke tas før dosen tilsettes, men en får en kontrollverdi fra en gruppe dyr som ikke har fått noen dose. Når koaguleringen av hundeblodlegemer skal undersøkes,
er det nødvendig å bruke en på forhånd bestemt terskel-konsentra-
sjon av aet oxoapxare-aggregerende aaenosinairosiat icci. u,<*-x,z
— 6
x 10 M) sammen med det TXA2mimetiske middel U46619.
Ved å bruke testfremgangsmåtene ovenfor, er de følgende representative resultater oppnådd med forbindelsen med formel I i racemisk form: (a) pA27,73 + 0,05; (b) IC507,78 + 1,6 ng/ml; (c) ca. 95% reduksjon av bronkokonstriksjon ved 0,5 mg/kg p.o. 2,5 timer etter administrering; (d) tilnærmet fullstendig beskyttelse mot økning i blodtrykk som skyldes TXA2mimetisk middel U46619, 3 timer etter oral administrering ved 5 mg/kg; (e) 95% hindring av U46619-indusert aggregering 12 timer etter oral administrering til hunder, ved 2,5 mg/kg; og 90% hindring av U46619-indusert aggregering 6,5 timer etter oral administrering til rotter ved 10 mg/kg.
Resultatene ovenfor indikerer den uventede overlegne TXA2motvirkningen som forbindelsen med formel I viser sammenlignet med den racemiske form av den nærmest strukturelle analoge forbindelse i europeisk patentanmeldelse publikasjon nr. 94239, d.v.s. 5(Z)-7- (4-o-hydroksyfenyl-2,2,-dimetyl-1,3-diokasan-cis-5-yl)heptensyre (P) og 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-fenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (Q). Således f.eks. selv om de siste forbindelsene har tilsvarende pA2-verdier in vitro i fremgangsmåte (a) (P, pA27,5 + 0,05; Q, 6,52 + 0,02), er forbindelsene P og Q in vivo uventet, begge mindre sterke og har kortere varighet når det gjelder biologisk virkning.
For eksempel i fremgangsmåte (e) gir den racemiske form av formel I-forbindelsen omtrent fullstendig hindring av U46619-indusert plateaggregering i opp til 12 timer etter en oral dose på 2,5 mg/kg hos hunder. I motsetning gir den racemiske form av P maksimalt 93% hindring av plateaggregering ca. 3 timer etter en oral dose på 2,5 mg/kg hos hunder, mens denne hindring faller til 15% etter 12 timer. Tilsvarende, den racemiske form av Q forårsaker bare maksimalt 23% hindring av plateaggregering ca. 4 timer etter en oral dose på 75 mg/kg hos hunder.
I tillegg, i fremgangsmåte (c) forårsaker den racemiske form av P bare 57% hindring av bronkokonstriksjon 2,5 timer etter oral dosering ved 0,5 mg/kg, og ved den samme dose gir den racemiske form av Q ingen signifikant hindring etter 2,5 timer, mens som angitt ovenfor, den racemiske form av formel I-forbindelsen ga ca. 95% hindring 3 timer etter oral dosering ved 0,5 mg/kg.
Forbindelsen med formel I kan brukes i terapi, eller for-hindring av sykdommer eller skadelige tilstander hos varmblodige dyr der det erønskelig å motvirke en eller flere av TXA2-virkninger. Generelt vil forbindelsen med formel I bli administrert til dette formål ved oral, rektal, intravenøs, subkutan, intramuskulær eller ved inhalering, slik at en dose i området, f.eks. 0,05-10 mg/kg kroppsvekt, blir gitt opp til fire ganger pr. dag, varierende med admi.nistreri.ngsmåten, tilstandens alvor og størrelse og alder på pasienten som behandles, i. henhold til praksis som er kjent innen det medi-sinske fag.
Forbindelsen med formel I vil vanligvis bli brukt i form
av et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen med formel I i. racemisk eller venstredreiende optisk aktiv form, eller et fysiologisk godtagbart salt av denne, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærestoff. Slike preparater kan være i en rekke forskjellige doseringsformer. For eksempel kan de være i. form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner til oral administrering; i. form av suppositorier til rektal administrering; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner til administrering ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon; i form av aerosoler eller forstøver-oppløsninger eller suspensjoner til administrering ved inhalering; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk godtagbare inerte fortynningsmidler såsom laktose til administrering ved insuffla-sjon.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter ved bruk av farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler og bærestoffer som er godt kjent innen faget.
Tabletter og kapsler til oral administrering kan hensiktsmessig fremstilles med en "enteri.sk" drasjering, som f.eks. omfatter celluloseacetatftalat.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde ett eller flere midler som vites å være av betydning ved sykdommer eller tilstander som skal behandles, f.eks. en kjent plateaggregerings- inhibitor, hypolipidemi.sk middel, antihypertensivt middel, (3-adrenergi.sk blokker eller en vasodi.lator kan også hensiktsmessig være til stede i et farmasøytisk preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, når det gjelder å behandle en hjerte- eller kar-sykdom eller^tilstand. Tilsvarende, som et eksempel, kan et antihistamin, steroid (såsom beklonmetasondipropionat), natriumkromglykat, fosfodiesteraseinhibitor eller et 3~adren-ergi.sk stimulerende middel hensiktsmessig også være til stede i. et farmasøytisk preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, til bruk i behandling, av en lungelidelse eller -tilstand.
I tillegg til dets bruk i. medisin, er forbindelsen med formel I også nyttig som et farmakologi.sk hjelpemiddel i utvikling og standardisering av testsystemer til vurdering av virkningene av TXA2på laboratori.edyr såsom katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som en del av letingen etter nye terapeutiske midler. Forbindelsen med formel I kan også brukes på grunn av dens TXA2-motvirkende egenskaper ved å hjelpe til å holde ved like levedyktigheten av blod og blodkar i. varmblodige dyr (eller deler derav) som utsettes for kunstig sirkulasjon utenfor legemet, f.eks. ved lem- eller organ-transplantering. Når de brukes til dette formål, blir forbindelsen med formel I, i racemisk eller venstredreiende optisk aktiv form, eller et fysiologisk godtagbart salt av denne, vanligvis administrert slik at det oppnås en likevektskonsentra-sjon i. området f.eks. 0,5-50 mg-pr. liter i. blodet.
Oppfinnelsen vil nå bli. illustrert i. de følgende ikke-begrensende eksempler hvor, om ikke annet presiseres: (i) inndampninger og konsentreringer ble foretatt ved roter-ende inndampning i vakuum ved bruk av en ,badtemperatur opp til 45°C;
(ii) operasjonene ble utført ved omgivelsestemperatur, d.v.s.
i. området 18-26°C;
(iii) kolonnekromatografering ble foretatt på Merck Kieselgel
60 (Art.7734), med bruk av ca. 50-70 g Si02pr. gram prøve og ved å følge reaksjonen ved tynnsjiktkromatografi (TLC) på Merck 0,25 mm Kieselgel 60F 254-plater (Art. 5715); "flash"-kromatografering og middels trykk væskekromatogarfi (MPLC) ble foretatt på Merck Kieselgel 60 (Art. 9385) ved å følge reaksjonen med TLC på Merck Kieselgel 60F 254-plater (Art.5715) og UV-absorpsjon
ved 254 nm, henholdsvis; materialer til kromatografering kom fra E. Merck, Darmstadt, V.Tyskland; (iv) utbytter er angitt bare til illustrasjon, og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåeli.ge; (v) NMR-spektre ble bestemt ved 90 MHz eller 400 MHz (når det er angitt én stjerne) i CDCl^med bruk av tetrametylsilan (TMS) som internasjonal standard, og er uttrykt som kjemiske skift (deltaverdier) i milliondeler (ppm) i. forhold til TMS, med de følgende typiske forkortelser for betegnelsen på hovedtoppene: s, singlett; m, multiplett; t, triplett; br, bred; d, dublett; q, kvartett; når en enkelt kjemisk skift-verdi er gitt for en multiplett (m), tilsvarer dette midtpunktet av signalene som utgjør multipletten; (vi.) sluttprodukter ble isolert som racemater, ogkarakterisertved NMR og massespektroskopi. og andre standardmetoder; og (vii) smeltepunkter ble bestemt ved bruk av Koffler blokk-apparat eller (<**>) ved "differential scanning"-kalometri i en forseglet kapsel.
Eksempel 1
5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-di.oksan-5-yl) heptensyre (19,4 g) ble under røring tilsatt til en oppløsning av natriumtioetoksyd (25,2 g) i. tørr 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (300 ml) ved 80-85°C under argon. Blandingen ble rørt i. 2,25 timer, avkjølt til 10°C og hellet i. en is-vann-blanding (1 liter) . Den vandige blanding ble ekstrahert med diklormetan (2 x 500 ml), surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 500 ml).
De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (3 x 300 ml), deretter med mettet natriumkloridoppløsning (2 x 300 ml), deretter tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble inndampet. Oljen som fremkom ble renset ved "flash11-kromatografi. og utvasking med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 v/v). Omkrystallisering fra 15% vol/vol eter/heksan (150 ml) ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (11,6 g), smp. 93-95°C; (smp.<**>96,6°C; maksimumstemperatur; oppvarmingshastighet 10°C/min.) NMR<*>: 1,63 (2H, m) , 1,84 (2H,m)., 1,97 (2H, q J=7Hz) , 2,28 (2H, t J=7Hz), 2,55 (lH,m), 4,02 (1H, dm J=12Hz), 4,25 (1H, d J=12Hz), 5,11 (1H, q J=3Hz), 5,28 (1H,m), 5,31 (1H, d J=2Hz), 5,43
(lH,m), 6,81 (1H, d J=7Hz), 6,93 (1H, t.J=7Hz), 7,17 (2H,m); m/e 374 (M<+>); beregnet for c18H2iF305: c'57'7?H'5,65%; funnet: C, 57,7; H, 5,7%.
Det nødvendige utgangsmateriale fremkom som følger:
(a) Start fra ( 4, 5- cis)- 5- allyl- 4- o- metoksyfenyl-2- 2- dimetyl- l, 3- di. oksan: (i) En oppløsning som inneholder (4,5-cis)-5-allyl-4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan (51,60 g), vann (120 ml) og 2M saltsyre (5,0 ml) i tetrahydrofuran (THF) (400 ml) ble varmet under røring ved 70°C i 2 timer. Blandingen ble hellet i vann (1 liter), deretter ekstrahert med eter (3 x 500 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 250 ml), deretter med natriumkloridoppløsning (2 x 250 ml), tørret (MgSO^) og dampet inn til å gi erytro-2-allyl-l-o-metoksyfenyl-1,3-propandiol (A) som et krystallinsk fast stoff (43,69 g) ,
smp. 59-60°C; NMR: 2,05 (3H,m), 2,65 (2H,s), 3,70 (2H,m) 3,84 (3H,s), 5,06 (3H,m), 5,78 (lH,m), 6,93 (2H,m), 7,25 (1H, td J=7,2Hz), 7,42 (lH,dd J=7,2Hz); m/e 222 (M<+>); beregnet for C13<H>18°3: C'70'3'H'8'1%'funnet: C, 70,2; H, 8,1%. (ii) En oppløsning av p-toluensulfonylklorid (43,4 g) i diklormetan (120 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter under røring til en oppløsning av A (44,69 g) i diklormetan (400 ml) som innholdt trietylamin (31,50 ml) og holdt ved 4°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 1 time ved.4°C, og deretter ved omgivelsestemperatur i. 64 timer før den ble fortynnet med eter (1,2 1). Den påfølgende blanding ble vasket etter tur med vann (2 x 200 ml), 0,2M vandig saltsyre (200 ml), mettet natriumkloridoppløsning (200 ml), 2% vekt/volum vandig natriumhydrogenkarbonat (200 ml), vann (2 x 200 ml) og deretter med mettet natriumkloridoppløsning (200 ml). Den organiske fase ble tørret (MgS04) og dampet inn. Oljen som fremkom ble triturert med 5% vol/vol etylacetat/heksan og ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra 1:3 vol/vol etylacetat/heksan (500 ml). Det ble således oppnådd 3-(erytro-2-allyl-l-o-metoksyfenyl-l,3-propandiol)-p-toluensulfonatester (B) (54,4 g), smp. 103-104°C; NMR: 2,20 (3H,m), 2,46 (3H,s),
3,83 (3H,s), 4,00 (2H,m), 4,88 (2H,m), 4,97 (lH,d J=l,5Hz),
5,56 (lH,m), 6,88 (2H,m), 7,22 (2H,m), 7,30 (2H,d J=8Hz), 7,75
(2H, d J=8Hz); m/e 394 (M+NH4)<+>; beregnet for C2QH2905S:
C, 63,8; H, 6,4; S, 8,5%; funnet: C, 64,1; H, 6,6; S, 8,4%. (iii) En oppløsning av B (54,4 g) i tørr THF (600 ml) ble behandlet med vannfritt trifluoracetaldehyd (fremstilt fra 50 g trifluoracetaldehyd-metylhemiacetat) ved -78°C under argon. Blandingén ble rørt i 1 time ved -78°C, fikk varmes opp til omgivelsestemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Vannfritt kaliumkarbonat (3 8,72 g) ble tilsatt og den rørte blanding ble varmet ved 70°C i 16 timer. Blandingen ble skilt ved filtrering og residuet ble vasket med mer THF. Inndamping av filtratet og "flash"-kromatografering av residuet, utvasking med 2% vol/vol etylacetat/heksan, ga [2,4,5-cis]-5-allyl-4-o-metoksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan(C) (35,0 g) som et krystallinsk fast stoff, smp. 43-45°C; NMR: 1,90 (2H,m), 2,35 (lH,m), 3,84 (3H,s), 4,01 (1H, bd J=llHz), 4,28 (lH,bd J=llHz), 5,00 (3H,m), 5,32 (1H, d J=2Hz), 5,56 (lH,m), 6,86 (lH,dd J= 7,2Hz),'6,98 (1H, td J=7,2Hz), 7,28 (lH,td J=7,2Hz), 7,43 (lH,dd J=7,2Hz) m/e 302 (M+) ; beregnet for<C>]^<1>^^^ c/ 59,6;
H, 5,6%; funnet: C, 60,0; H, 5,8%.
(iv) Ozon ble sendt gjennom en oppløsning av C (35,0 g) i etylacetat (800 ml) ved -78°C inntil det ble utviklet en permanent blå farve. Oppløsningen ble deretter "skylt" med argon inntil den ble farveløs. En oppløsning av trifenylfosfin (45,55 g) i etylacetat (200 ml) ble tilsatt og blandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur over natten. Etter inndamping, ble eter (500 ml) tilsatt til residuet og det uoppløse-lige trifenylfosfinoksydet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet inn. Oljen som ble dannet ble renset ved "flash"-kromatografering, utvasket med først 10% og deretter 25% vol/vol etylacetat/heksan, og ga ([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-acetaldehyd (D) (33,25 g),
smp. 67-68°C; NMR: 2,60 (3H,m), 3,80 (3H,s), 4,17 (2H,bs), 5,08 (lH,q J=3Hz), 5,27 (lH,d J=l,5Hz), 6,82 (lH,dd J=7,2Hz), 6,96 (lH,td J=7,2Hz), 7,23 (lH,m), 7,37 (lH,dd J=7,2Hz), 9,52 (lH,s); m/e 304 (M+) ; beregnet for<C>]_4<H>i504F3: c'55,3; H, 4,9% ; funnet: C, 55,4; H, 5,1%. (v) En oppløsning av D (33,25 g) i tørr THF (150 ml) ble tilsatt under argon med røring og isavkjøling, til en oppløsning av ylidet fremstilt fra (4-karboksybutyl)trifenylfosfonium-bromid (121,05 g) og kalium-t-butoksyd (61,21 g) i tørr THF (730 ml). Blandingen ble rørt i 1 time ved 4°C, deretter over natten ved omgivelsestemperatur, og ble deretter hellet ned i isvann (1,5 1). Blandingen som fremkom ble ekstrahert med 50% vol/vol eter/heksan (2 x 500 ml) for å fjerne mesteparten,
av nøytralt materiale. Vannfasen ble deretter surgjort til pH 2-3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (4 x 400 ml). Disse samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 250 ml), deretter med mettet natriumkloridoppløsning (2 x 200 ml), tørret (MgSO^) og dampet inn til en gul olje. Rensing ved "flash"-kromatografering, utvasking med toluen/etylacetat/eddiksyre (85:15:2 vol/vol) ga et fast stoff (40,15 g). Omkrystallisering fra heksan (600 ml) ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (36,2 g), smp. 104-105,5?C; NMR*: 1,62 (3H,m), 1,92 (lH,m), 2,00 (2H,q J=7Hz), 2,28 (2H,t J=7Hz), 2,49 (lH,m), 3,83 (3H,s), 4,01 (lH,dm J=12Hz), 4,20 (1H, d J=12Hz), 5,11 (lH,q J=3Hz), 5,21 (lH,m), 5,32 (lH,d J=2Hz), 5,39 (lH,m), 6,87 (lH,d J=7Hz), 7,00 (lH,t J=7Hz), 7,28 (lH,m), 7,43 (lH,m); m/e 388 (M+); beregnet for C19H23F3<0>5<:>G, 58,8; H, 5,9%; funnet: C, 58,7; H, 6,0%. (b) Start fra 5( Z)- erytro- 9- hydroksy- 8- hydroksymetyl-9- o- metoksyfenyl- 5- nonensyre (i) En oppløsning som inneholder 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenyl-5-nonensyre (7,70 g) og etylacetat (10 ml) i eter (25 ml) ble behandlet ved 4°C med en is-kald eterisk oppløsning av diazometan inntil det ble en konstant gul farve. Oppløsningen ble deretter behandlet med eddiksyre (0,2 ml) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved "flash"-kromatografering, utvasket med 45% vol/vol etylacetat/heksan og ga metyl-5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenyl-5-nonenoat (E) som en farveløs olje (7,83 g); NMR<*>: 1,74 (2H,m), 1,89 (lH,m), 2,05 (3H,m), 2,30 (3H,m), 2,47 (lH,bs), 3,13 (lH,d J=4Hz), 3,66 (3H,s), 3,68 (2H,m), 3,84 (3H,s), 5,21 (1H, t J=4Hz), 5,37 (2H,m), 6,88 (lH,d J=7Hz), 6,99 (lH,t J=7Hz), 7,2 (lH,m), 7,43 (lH,dd J=7,2Hz); m/e 340 (M+NH4)<+>; beregnet for C18H2605: C, 67,1;
H, 8,1%; funnet: C, 67,3; H, 8,1%.
(ii) En oppløsning av p-toluensulfonylklorid (5,27 g) i diklormetan (25 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter under røring til en oppløsning av E (7,68 g) i. diklormetan (50 ml) som inneholdt trietylamin (3,84 ml), som ble holdt ved 4°C. Blandingen ble deretter rørt i ytterligere 1 time ved 4°C og deretter i 6 4 timer ved omgivelsestemperatur før den ble fortynnet med eter (200 ml).. Den resulterende blanding ble vasket med, etter tur, vann (2 x 40 ml), 0,1M saltsyre (40 ml), mettet natriumklorid (40 ml), 2% vekt/volum natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (40 ml), vann (2 x 40 ml) og deretter mettet natrium-kloridoppløsning (40 ml). Den organiske fase ble tørret (MgSO^) og dampet inn. Den gjenværende olje ble renset med "flash"-kromatografering, utvasket først med 25%, og deretter 35% og til slutt 50% vol/vol etylacetat/heksan, og ga metyl-5(Z)-erytro-9-hydroksy-9-o-metoksyfenyl-8-(p-toluensulfonyloksy-metyl)-5-nonenoat (F) som en farveløs olje (8,56 g) ; NMR: 1,97 (9H,m), 2,40 (3H,s), 3,60 (3H,s), 3,75 (3H,s), 3,95 (2H,m), 4,88 (lH,m), 5,23 (2H,m), 6,80 (2H,m), 7,18 (2H,m), 7,24 (2H,d J=8Hz), 7,65 (2H,d J=8Hz); m/e 494 (M+NH4)<+>; beregnet for<C>25<H>32°7S: C/63'°* H'6'7's'6'7%'funnet: C, 62,6; H, 6,5;
S, 6,6%.
(iii) En oppløsning av F (2,38 g) i tørr THF (20 ml) ble behandlet under argon med vannfritt trifluoracetaldehyd (fremstilt av 2,16 g trifluoracetaldehyd-etylhemiacetal) ved -78°C. Blandingen ble rørt i 1 time ved -78°C og fikk deretter varmes opp til omgivelsestemperatur og ble rørt i ytterligere 1 time. Vannfritt kaliumkarbonat (1,38 g) ble deretter tilsatt. Blandingen ble rørt ved 60°C i 16 timer, fortynnet med eter (60 ml) og deretter vasket med vann (3 x 15 ml), etterfulgt av mettet natriumkloridoppløsning (2 x 15 ml). Den organiske fase ble tørret (MgSO^) og oppløsningsmidlet ble dampet inn og det ga urent metyl-5(Z)-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptenoat som en olje (F<*>). Den urene olje ble løst opp i metanol (120 ml). 2M kaliumhydroksyd (15,0 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt natten over. 2M saltsyre (10 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (75 ml) og vasket med 50% vol/vol eter/heksan (2 x 50 ml). Vannfasen ble surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Disse siste samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 30 ml), deretter med mettet natriumkloridoppløsning (30 ml), tørret (MgSO^)
og dampet inn slik at det ga en olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering fra heksan (45 ml) ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis] -4-o-metoksyf eny 1-2-tri. f luormetyl-1,3-di.oksan-5-yl) - heptensyre (1,29 g), smp. 101-102°C, i alt vesentlig identisk med prøven fremstilt i [a] (v) ovenfor.
[Anmerkning: En porsjon av den urene ester F<*>ble renset ved MPLC, med bruk av 10% vol/vol etylacetat/heksan til utvasking, og ga den rene ester metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-tri.f luormetyl-1, 3-dioksan-5-yl)-heptenoat som en olje;
NMR<*>: 1,60 (3H,m), 1,96 (3H,m), 2,23 (2H,t J=7Hz), 2,49 (lH,m), 3,66 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,01 (lH,dm J=12Hz), 4,18 (1H, br d J=12Hz), 5,10 (lH,q J=3Hz), 5,18 (lH,m), 5,30 (lH,d J=2Hz),
5,37 (lH,m), 6,86 (1H, br d J=7Hz), 7,00 (lH,br t J=7Hz), 7,28 (1H, td J=8, 1,5Hz), 7,43 (lH,dd J=7, 1,5Hz); m/e 402 (M<+>)].
Utgangsstoffet 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenylnonensyre ble fremstilt på følgende måte: En oppløsning som inneholder 5 (Z)-7-(2 ,2-di.metyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-di.oksan-cis-5-yl)-heptensyre (10,0 g) , vann (33 ml) og 2M saltsyre (0,5 ml) i. THF (267 ml) ble varmet under røring ved 60-70°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter dampet bort. Residuet som fremkom, ble fortynnet med eter (350 ml). Blandingen ble vasket med vann (4 x 75 ml), deretter med mettet natriumkloridoppløsning (2 x 75 ml), tørret (MgSO^) og dampet inn. Oljen som fremkom ble renset ved "flash"-kromatografering, utvasket med toluen/etylacetat/eddiksyre (60:40:2 vol/vol) og ga 5(Z)-erytro-9-hydroksy-8-hydroksymetyl-9-o-metoksyfenylnonensyre som en farveløs olje som sakte krystalliserte og ga et fast stoff (8,40 g) smp. 79-80°C; NMR<*>: 1,66 (2H,m), 1,90 (lH,m), 2,08 (3H,m), 2,32 (3H,m), 3,69 (2H,m), 3,82 (3H,s), 5,22 (lH,d J=4Hz), 5,37 (2H,m), 6,88 (lH,d J=8Hz), 6,98 (lH,t J=7Hz), 7,25 (lH,m), 7,43 (lH,dd J=7,2Hz) ppm; m/e 326 (M+NH4)<+>; beregnet for C17H2405: C, 66,2; H, 7,8%;
funnet: C, 66,5; H, 7,7%.
Eksempel 2
En oppløsning av 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre (5,88 g) i 10% vol/vol etylacetat i eter (60 ml) ble behandlet med (+)-1-fenyletylamin (1,0 ml). Det krystallinske salt som ble skilt ut ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat/- eter til konstant optisk rotasjon. Etter tre omkrystalli-seringer, fremkom optisk rent salt (X) som nåler (1,59 g)<20>[a]D-78,2°C (c,l,0, MeOH), smp.<**>150,2°C (maksimumstemperatur, oppvarmingshastighet 5°C/min.).
Saltet X (1,59 g) ble suspendert i eter (30 ml) og vasket etter tur med 0,5M saltsyre (3 x 20 ml), vann (3 x 20 ml) og natriumkloridoppløsning (20 ml). Eteroppløsningen ble tørret (MgSO^) og dampet inn og ga en olje som krystalliserte langsomt og ga et fast stoff (1,08 g),<2>°[a]D-126,3°C (c, 1,0,MeOH). Det faste stoff (som inneholdt rundt 5% vekt/vekt av den tilsvarende 5(E) isomere ved analytiske teknikker) ble renset ved middels trykk kromatografi på silisiumoksyd med bruk av en blanding av heksan, eter og eddiksyre (75:25:1 vol/vol) til utvasking og ga (-)-5 (Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre;<2>^[a]D-133,5°
(c, 1,0, MeOH); smp.<**>113,8°C (maksimumstemperatur, oppvarmingshastighet 5°C/min.) [<23>[a]D-143,4° (c, 1,0, MeOH); smp.<**>114,8°C (maksimumstemperatur, oppvarmingshastighet 5°C/min.) etter omkrystallisering fra 10% vol/vol eter/heksan]; NMR: 1,62 (2H,m), 1,84 (2H,m), 1,98 (2H,q J=7Hz), 2,29 (2H,t J=7Hz), 2,56 (lH,m), 4,01 (lH,dm J=12Hz), 4,24 (lH,d J=12Hz), 5,11 (1H, q J=3Hz), 5,29 (lH,m), 5,32 (lH,d J=2Hz), 5,42 (lH,m), 6,82 (lH,d J=7Hz). 6,93 (lH,t J=7Hz), 7,18 (2H,m) ppm; m/e 374 (M<+>); beregnet for ci8<H>21<F>3°5: C'57'7'H'5/65%» funnet: C, 57,8;
H, 5,9%.
Eksempel 3
En oppløsni ng av ([2 ,4 ,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trif luor-metyl-1 ,3-dioksan-5-yl)acetaldehyd (363 mg) i tørr THF (3 ml) ble under argon tilsatt under røring til en isavkjølt oppløsning av ylidet som er fremstilt fra (4-karboksybutyl)trifenylfos-foniumbromid (1,66 g) og kalium-t-butoksyd (84 0 mg) i tørr THF
(15 ml). Blandingen ble rørt i 30 minutter ved 4°C, i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og ble deretter hellet ned i isvann (50 ml). Den vandige blanding ble vasket med eter
(2 x 20 ml) for å fjerne mesteparten av nøytralt materiale. Vannfasen ble surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Disse samlede ekstrakter ble vasket etter tur med vann (3 x 15 ml) og mettet natriumkloridoppløsning
(15 ml) , tørret (MgSO^) og dampet inn.. Det gule, oljeaktige residuet ble renset ved MPLC, utvasket med heksan/etylacetat/- eddiksyre (70:30:1 vol/vol). Det krystallinske faste stoff
(401 mg) som fremkom ble omkrystallisert fra 12,5% vol/vol etér/heksan (8 ml) og ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre (290 mg), smp. 94-96°C; beregnet for c18H2lF3°5: C' 57'7'H'5/65%?funnet: C, 57,6; H, 5,7%; som har tilnærmet identisk NMR og masse-spekter med det som er beskrevet i eksempel 1.
Det nødvendige utgangsaldehyd ble fremstilt som følger:
(i) En oppløsning av [2 , 4 ,5-cis ]-5-allyl-4-o-metoksyf enyl^-trif luormetyl-1, 3-dioksan (C) (1,22 g) i tørr THF (4 ml) ble behandlet ved 4°C under argon med en oppløsning av litium-difenylfosfid [fremstilt fra klordifenylfosfon (2,23 g) og. litium-metall (283 mg) i tørr THF (12 ml)]. Blandingen ble rørt i .15 minutter ved 4°C, i. 3 timer ved 50°C, deretter avkjølt til 10°C og hellet i en isvann-blanding (50 ml). Den vandige blanding ble surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble vasket etter tur med vann (4 x 15 ml) og mettet natriumkloridoppløsning
(15 ml), deretter tørret (MgSO^) og dampet inn. Den gjenværende olje ble renset ved MPLC, utvasket med heksan/etylacetat/eddiksyre (82,5:17,5:1 vol/vol) og ga [2,4,5-cis]-5-allyl-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan (G) som en farveløs olje som langsomt krystalliserte og ga et fast stoff (1,11 g), smp. 80-81,5°C; NMR (200 MHz): 1,88 (lH,m), 2,00 (lH,m), 2,49 (lH,m), 4,02 (1H, dt J=12,l,5Hz), 4,33 (lH,dd J=12,lHz), 5,05 (2H,m), 5,10 (lH,q J=3Hz), 5,33 (lH,d J=2Hz), 5,58 (lH,m), 6,41 (lH,s), 6,82 (lH,dd J=7,lHz), 6,92 (1H, td J=7,lHz), 7,11 (1H, dd J=7, 1,5Hz), 7,20 (1H, td J=7, 1,5Hz); m/e 306(M+NH4)<+>;
beregnet for cj_4Hi5F303 : C' 58,3; H, 5,2%; funnet: C, 58,1;
H, 5,2%.
(ii) Ozon ble sendt gjennom en oppløsning av G (1,0 g) i etylacetat (75 ml) ved -78°C inntil det ble utviklet en permanent blå farve. Oppløsningen ble deretter skylt med argon inntil den ble farveløs. En oppløsning av trifenylfosfin
(1,37 g) i etylacetat (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt
i. 1 time ved -78°C og deretter over natten ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og residuet renset ved "flash"-kromatografi, utvasket med 30% vol/vol etylacetat/- heksan, og ga ([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5~yl)acetaldehyd som et krystallinsk fast stoff (766 mg) smp. 140-142°C; NMR (200 MHz): 2,51 (lH,br dd J=18,3Hz), 2,64 (lH,m), 2,98 (1H, dd J=18,9Hz), 4,19 (2H,m), 5,11 (lH,q J=3Hz), 5,32 (lH,dJ=2Hz), 6,17 (lH,s), 6,79 (lH,br d J=8Hz), 6,93 (1H, td J=7,lHz), 7,19 (2H,m), 9,61 (lH,s); m/e 308 (M+NH4)<+>; beregnet for C13H13F304: c/ 53,8; H, 4,5%;
funnet: C, 53,7; H, 4,6%.
Dioksanderivatet C, som det startes med, ble fremstilt ved
å bruke en variant av fremgangsmåten som er beskrevet i. del (a)
(iii) i eksempel 1, hvor p-toluensulfonatesteren (B) (2,26 g)
ble omsatt med trifluoracetaldehyd-etylhemiacetal (1,73 g)
(istedenfor vannfritt trifluoracetaldehyd) i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat (1,66 g) i. tørr THF (20 ml) til å begynne med ved omgivelsestemperatur og deretter i. 16 timer ved 60°C.
Eksempel 4
Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1, men starte fra (-)-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-tri.f luormetyl-1,3-dioksan-5-yl) -heptensyre, ble det etter "flash"-kromatografering, utvasking med toluen/- etylacetat/eddiksyre (85:15:2 vol/vol) og MPLC, utvasking med heksan/etylacetat/eddiksyre (75:25:1 vol/vol) etterfulgt av omkrystallisering av det resulterende faste stoff fra 10%
vol/vol eter/heksan, dannet (-)-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre; smp.<**>114,7°C (maksimumstemperatur, oppvarmingshastighet 5°C/minutt;
<23>[a] - 141,8° (c, 1,0, MeOH); som har et NMR-spekter tilnærmet identisk med det som er gitt i eksempel 2; m/e 374 (M +);
beregnet for ci8H21F3°5<:><C>'<5>7'7'H'5,65%; funnet: C, 57,4;
H, 5,6%.
Det nødvendige utgangsmateriale kan fremstilles ved bruk
av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1(b), delene (i)-(iii), med start fra (-)-erytro-5(Z)-9-hydroksy-8-hydroksy-metyl-9-o-metoksyfenylnonensyre, [selv dannet som beskrevet i europeisk patentanmeldelse, publikasjon nr. 142.323] og ble dannet som en farveløs olje (1,71 g),<23>[a]D-127,6° (c, 1,0, MeOH); NMR (200 MHz): 1,63 (3H,m), 1,99 (3H,m), 2,29 (2H,t J=7Hz), 2,50 (lH,m), 3,80 (3H,s), 4,00 (lH,dm J=12 Hz), 4,20 (lH,d J=12Hz), 4,20 (lH,d J=12Hz), 5,12 (lH,q J=3Hz), 5,21 (lH,m),
5,32 (lH,d J=2Hz), 5,37 (lH,m), 6,86 (lH,d J=7Hz), 7,00 (lH,t J=7Hz), 7,28 (1H, t d J=7,l,5Hz), 7,44 (lH,dd J=7, 1,5Hz);
m/e 388 (M<+>).
Utgangsstoffet (-)-metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksy-fenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptenoat, som ble dannet ved trinn (ili), ble isolert som en farveløs olje (etter MPLC med bruk av 12,5% vol/vol etylacetat/heksan som eluerings-middel) ,<23>[ot]D-133,6° (c, 1,0 MeOH), med et NMR-spekter i alt vesentlig identisk med det til den tilsvarende racemiske ester F<*>.
Eksempel 5
(a) En rørt oppløsning av metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyf enyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptenoat
(58,2 mg), THF (2 ml) og 2M saltsyre (1 ml) ble varmet ved 55°C
i 20 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x5 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3x2 ml), deretter med mettet natriumklorid-oppløsning (2 ml), tørret (MgS04), og dampet inn. Residuet ble renset ved MPLC, utvasket med heksan/etylacetat/eddiksyre (75:25:1 vol/vol) og ga 5(Z)-2-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre,.i alt vesentlig identisk med det materiale som ble isolert i eksempel 1, bedømt ut fra tynnsjiktkromatografi (TLC) og høytrykks-væskekromato-grafi (HPLC). (b) En oppløsning av metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trif luormetyl-1,3-di.oksan-5-yl)-heptenoat (58,2 g) i THF (4,5 ml) ble behandlet med 2M kaliumhydroksyd (0,50 3 ml) og blandingen ble rørt i 20 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 50% vol/vol eter/heksan (5 ml).
Vannfasen ble surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert
med etylacetat (2x5 ml). Disse samlede ekstrakter ble vasket med vann (3x2 ml), deretter med mettet natriumkloridoppløsning (2 ml), tørret (MgS04), og dampet inn. Rensing av residuet ved MPLC, utvasking med heksan/etylacetat/eddiksyre (75:25:1 vol/vol), ga 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfeny1-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-hepensyre, i alt vesentlig identisk med det materiale som ble isolert i eksempel 1, bedømt ut fra TLC og
HPLC.
Det nødvendige utgangsmateriale kan fremstilles f.eks. ved reaksjon mellom Wittig-reagenset Ph3P=CH.(CH2)3C02CH3 med ([2,4, 5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-acetaldehyd, ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 3. Imidlertid, en referanseprøve kan også fremstilles som følger: 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre i eter ble behandlet ved 4°C med en eterisk oppløsning av diazometan inntil en permanent gul farve holdt seg i 2 minutter. Eddiksyre (1 dråpe) ble tilsatt og oppløsningsmidlet dampet bort. "Flash"-kromatografering av residuet, utvasking med 25% vol/vol etylacetat/heksan, ga metyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptenoat, som en farveløs olje som krystalliserte etter lang henstand ved 4°C, og ga det faste stoff, smp. 58-61°C; NMR<*>: 1,62 (2H,m), 1,80 (lH,m), 1,94 (3H,m), 2,25 (2H,m), 2,53 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,02 (lH,dm J=12Hz), 4,25 (1H, br d J=12Hz), 5,11 (lH,q J=3Hz), 5,30 (lH,m), 5,33 (lH,dJ=2Hz), 5,43 (lH,m), 6,70 (lH,s), 6,83 (lH,br d J=7Hz), 6,94 (lH,td J=7,lHz), 7,19 (2H,m); m/e 388 (M<+>).
Eksempel 6
En oppløsning av 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre (374 mg) i metanol (10 ml) ble behandlet med IM natriumhydroksydoppløsning (1,0 ml) og blandingen rørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet bort. Denne fremgangsmåte ble gjentatt to ganger. Residuet ble triturert med heksan og ga natrium-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptenoat som et hygro-skopi.sk fast stoff (395 mg) , smp. 88-93°C; beregnet for
<C>18H20F3°5Na,°'25H20: C'53'9?H'5'1%?funnet: C, 53,9; H, 5,4%.
Eksempel 7
En oppløsning av 5 (Z)-7-( [2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre (374 mg) i metanol (10 ml) ble behandlet med IM natriumhydroksydoppløsning (2,0 ml) og oppløsningen ble rørt i 2 timer. Oppløsningen ble dampet inn og den gjenværende olje ble tørret ved gjentatt azeotrop inndamping med toluen. Residuet ble triturert med heksan og ga dinatrium-5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptenoat som et hygroskopisk fast stoff (420 mg), smp. 130-134°C; beregnet for C18<H1>9F3<0>5N<a>2.0,5H20:
C, 50,6; H, 4,7%; funnet: C, 50,6; H, 4,8%.
Eksempel 8
En oppløsning av 5 (Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-l,3-dioksan-5-yl)-heptensyre (374 mg) i eter (5,0 ml) ble behandlet med piperidin (85 mg) og blandingen ble rørt i 2 timer. Eteren ble fjernet ved dekantering og den gjenværende olje ble krystallisert fra etylacetat/heksan (3 :1 vol/vol) og ga piperidinsaltet av 5 (Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre (368 mg), smp. 117-123°C; NMR (200 MHz): 1,65 (llH,m), 2,15 (4H,m), 3,02 (4H,t J=5Hz), 4,01 (lH,bd J=12Hz), 4,26 (lH,d J=12Hz), 5,10 (lH,qJ=3Hz), 5,28 (lH,bs), 5,46 (2H,m), 6,80 (lH,dd J=7,lHz), 6,89 (lH,td J=7,1Hz), 7,04 (2H,br), 7,11
(lH,td J=7,2Hz), 7,35 (lH,dd J=7,l,5Hz); beregnet for C23H32F3N05: C, 60,1; H, 7,0; N, 3,05%; funnet: C, 60,1; H, 7,2; N, 3,1%.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-l,3-dioksan-5-yl)-heptensyre med formel I
i racemisk eller optisk aktiv form, eller et salt derav, karakterisert ved :
(a) at beskyttelsesgruppen fjernes fra et fenolderivat med
formel II
hvor Rd er en egnet beskyttelsesgruppe for fenol;
(b) omsetning av ([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluor-
metyl-1, 3-dioksan-5-yl)-acetaldehyd med formel III
med et Wittig-reagens med formel (Rf)3P=CH.(CH2)3C02~M , hvor Rf er (1-6C)alkyl eller aryl og M <+> er et kation; eller (c) hydrolyse av et derivat med formel IV
hvor Z er alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, eventuelt substituert med en eller flere halogen-, alkyl-, alkoksy-, ni.tro- eller cyano-grupper; eller Z er cyano eller karbamoyl;
hvoretter, når den venstredreiende optisk aktive form av forbindelsen med formel I kreves, den ene eller den andre av de tidligere nevnte fremgangsmåter gjennomføres med bruk av det passende optisk aktive utgangsmateriale, eller den racemiske form av forbindelsen med formel I spaltes ved reaksjon med den passende optisk aktive form av en egnet organisk base, etterfulgt av vanlig adskillelse av den diastereoisomere blanding av salter som således dannes og frigjø ring av den ønskede, venstredreiende optisk aktive form av forbindelsen med formel I ved surgjøring av det passende salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstillingen av den venstredreiende optiske aktive form av forbindelsen 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluor-metyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre med formel~I; eller et salt derav.
3. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er ([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-acetaldehyd.
4. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er [2,4,5-cis]-5-allyl-4-o-hydroksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan.
5. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-metoksyfenyl-2-trifluormetyl-1,3-dioksan-5-yl)-heptensyre eller metylesteren av denne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848417314A GB8417314D0 (en) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | Carboxylic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852721L true NO852721L (no) | 1986-01-07 |
Family
ID=10563531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852721A NO852721L (no) | 1984-07-06 | 1985-07-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-2-trifluormetyl-1-3-dioksan-5-yl-heptensyre-derivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803220A (no) |
| EP (1) | EP0177121A3 (no) |
| JP (1) | JPS6136278A (no) |
| KR (1) | KR860001090A (no) |
| CN (1) | CN85105472A (no) |
| AU (1) | AU4463385A (no) |
| DK (1) | DK307085A (no) |
| ES (1) | ES8702397A1 (no) |
| FI (1) | FI852658L (no) |
| GB (2) | GB8417314D0 (no) |
| GR (1) | GR851654B (no) |
| HU (1) | HUT38327A (no) |
| IL (1) | IL75603A0 (no) |
| NO (1) | NO852721L (no) |
| PT (1) | PT80775B (no) |
| ZA (1) | ZA854564B (no) |
| ZW (1) | ZW10185A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8310407D0 (en) * | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
| HU198706B (en) * | 1985-05-10 | 1989-11-28 | Ici Plc | Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8511897D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Carboxylic acids |
| GB8511894D0 (en) | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| GB8611174D0 (en) * | 1986-05-08 | 1986-06-18 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US5248780A (en) * | 1988-02-16 | 1993-09-28 | Imperial Chemical Industries, Plc | Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives |
| AU2001281084A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Huntsman International, Llc | Manufacture of mdi-tdi based flexible polyurethane foams |
| CA2676437A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Evolva Sa | Substituted 1,3-dioxanes and their uses |
| CN101906097B (zh) * | 2009-06-02 | 2012-06-27 | 首都医科大学 | 1,3-二氧六环类化合物及其合成方法和在医学中应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8310407D0 (en) * | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
-
1984
- 1984-07-06 GB GB848417314A patent/GB8417314D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-03 GB GB08513906A patent/GB2162512A/en not_active Withdrawn
- 1985-06-17 ZA ZA854564A patent/ZA854564B/xx unknown
- 1985-06-17 ZW ZW101/85A patent/ZW10185A1/xx unknown
- 1985-06-23 IL IL75603A patent/IL75603A0/xx unknown
- 1985-06-28 US US06/750,101 patent/US4803220A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-02 EP EP85304712A patent/EP0177121A3/en not_active Ceased
- 1985-07-03 HU HU852586A patent/HUT38327A/hu unknown
- 1985-07-04 DK DK307085A patent/DK307085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-04 GR GR851654A patent/GR851654B/el unknown
- 1985-07-04 FI FI852658A patent/FI852658L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-07-05 PT PT80775A patent/PT80775B/pt unknown
- 1985-07-05 KR KR1019850004821A patent/KR860001090A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-07-05 NO NO852721A patent/NO852721L/no unknown
- 1985-07-05 JP JP60148148A patent/JPS6136278A/ja active Pending
- 1985-07-05 AU AU44633/85A patent/AU4463385A/en not_active Abandoned
- 1985-07-05 ES ES544909A patent/ES8702397A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 CN CN198585105472A patent/CN85105472A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0177121A3 (en) | 1986-12-03 |
| IL75603A0 (en) | 1985-10-31 |
| CN85105472A (zh) | 1987-01-14 |
| EP0177121A2 (en) | 1986-04-09 |
| GB8417314D0 (en) | 1984-08-08 |
| GR851654B (no) | 1985-11-26 |
| PT80775A (en) | 1985-08-01 |
| PT80775B (en) | 1987-02-13 |
| ZW10185A1 (en) | 1987-02-25 |
| DK307085D0 (da) | 1985-07-04 |
| ES544909A0 (es) | 1987-01-01 |
| KR860001090A (ko) | 1986-02-22 |
| US4803220A (en) | 1989-02-07 |
| AU4463385A (en) | 1986-01-09 |
| HUT38327A (en) | 1986-05-28 |
| JPS6136278A (ja) | 1986-02-20 |
| FI852658L (fi) | 1986-01-07 |
| GB2162512A (en) | 1986-02-05 |
| ES8702397A1 (es) | 1987-01-01 |
| ZA854564B (en) | 1986-02-26 |
| FI852658A0 (fi) | 1985-07-04 |
| DK307085A (da) | 1986-01-07 |
| GB8513906D0 (en) | 1985-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalken- eller alkansyrederivater | |
| NO852721L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-2-trifluormetyl-1-3-dioksan-5-yl-heptensyre-derivater | |
| US4775685A (en) | 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes | |
| US5047412A (en) | Alkene derivatives | |
| US4735963A (en) | Anti-platelet aggregating 1,3-oxathiane derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| EP0266980B1 (en) | Pharmaceutical compositions, comprising a 2,4-diphenyl-1,3-dioxane derivative and an inhibitor of thromboxane a2 synthesis | |
| US4772625A (en) | 1,3-dioxan-5-yl-hexenoic acids | |
| US4831046A (en) | Tetrazole derivatives of 1,3-dioxane and thromboxane A2 antigonizing use thereof | |
| US4775684A (en) | 1,3-dioxane ethers | |
| US4845120A (en) | N-[4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-ylhexenoyl]sulphonamides | |
| US4902712A (en) | Fluoroalkane derivatives | |
| EP0223518A1 (en) | Amide derivatives | |
| EP0266979A2 (en) | Therapeutic agents | |
| US5126368A (en) | Octenoic acid derivatives useful as thromboxane A2 inhibitors |