HUT77515A

HUT77515A - Hidrogénezett benzopirán- és naftalinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik

Info

Publication number: HUT77515A
Application number: HU9702048A
Authority: HU
Inventors: Mark A. Dombroski; Kevin Koch; Anthony Daniel Piscopio
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-10-13
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 1998-05-28
Also published as: RU2128655C1; US6051601A; IL115529A0; KR970706270A; FI971524A0; CA2201742A1; EP0785930A1; PL319688A1; JP2983295B2; FI971524A; JPH09512035A; TW304941B; KR100232341B1; BR9504385A; TR199501270A2; NO971672L; CO4480024A1; US6133286A; AU696890B2; CZ111797A3

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, a képletben A¹ jelentése oxigénatom, CH₂-csoport, kénatom, NH-csoport vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

A² jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, —jelentése -hidrogénatom^- vagy hielroxic-soport-;------------jelentése - (CH₂) „CHX’X , -(CH₂)_nX^lu vagy -CH(OH)X^iU általános képletű csoport; ahol n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

X⁹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatompó' alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fdnilcsoport;

ahol a fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő helyettesítőivel lehet helyettesítve, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szjénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perf luor-alki/í-, 1-4 szénatomos perf luor-alkoxi-,

1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfZnil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilXszulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal; flentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy

85444-4185-FO/gcs $ / 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben ’· ) (O-) / (4 _{f f} (lA) piridil-, /ruril-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinilz vagy pi/ /

razinilcsoport; / /

ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő szubsztituenssel, mégpedig fluor- vagy klóraxommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos áíkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-,

1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-sz/llfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fjsnil-szulfonil-csoporttal vagy adott esetben he/yettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve;

ahol az adót/ esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy -/ egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratómmal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos yalkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulLnil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal lehet helyettesítve;

R°/és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R⁶ és R⁷ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 szénatomos ci kloaTki 1 - c s oporTöfT ~á 1 ko tnakT

R¹ jelentése tetrazolil- vagy karboxilcsoport vagy ciszvagy transz-(CH2)m-CX¹=CX²-COOH, - (CH2) _mCX³X⁴X⁵, -CO-NG^²vagy (d) általános képletű csoport vagy egy helyettesitett 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport, mely adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmaz, a heteroatomok egymástól függetlenül adott esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatomok,aho-l·m értéke 0, 1 vagy 2;

Y jelentése oxigénatom, -CH₂-csoport, kénatom, -NH/csoport, -N(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

X¹ és X² egymástól függetlenül hidrogénatom /vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X³ és X⁴ egymástól függetlenül hidrogépútom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy X³ és X/ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek;

X⁵ jelentése hidroxi-, kar£>6xi-, tetrazolil- vagy

-CO-NG³G⁴ általános képletű/bsoport;

X° jelentése karboxi-,/ tetrazolil-, -CH₂0H vagy

-CO-NG⁵G⁶ általános képletű csoport;

G¹, G², G³, G⁴, G⁵ /es G⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénátom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos pebfluor-alkil-, 1-4 szénatomos alkil/

-szulfiníl-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, hidroxi-, fenilvagy (Q¹) _a-csoporttal helyettesített fenilcsoport; ahol /4 értéke 1 vagy 2;

Q¹ jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos—alkil-,--------1-6 szénabbmös álkoxi-, 1-4

- azónatomuL peiflílőf^^álícil-, 1-4 szénatomos per— vfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-b szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinyí-,

1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport; / a helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport egy karboxi-, tetrazolil-, -CO-N(H) (SO₂-X⁷) , -N(H) (SO₂-X⁷), -N(H) (CO-X⁷) vagy -N(H) (CO-OX⁷) képletű csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomós alkil-szulfonil- vagy fenil-szulf onil-csoporttal helyettesített;

ahol X⁷ jelentése hidrogénatom, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃,

1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos /

alkqki-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatömos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, /

X~6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, /

<·'1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-s

.*·, ϊ*”· ···· ·»·· ·.. ? · vágy-- adott esetben helyettesített—fen-üc s optfr 11 a 1 van helyettesítve;

ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos a3,.kóxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4' szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatQntós alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulx '' finil-, fenil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil.... -sz.ulfon.il- vagy, .fen i 1 - s 7 η 1 f rm-ll—osopőr t; <

R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport; ^aazal a megkötéssel, hogy

G¹ és G² jelentése egyidejűleg hidroxicsppofítól eltérő;

G³ és G⁴ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G⁵ és G⁶ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő; és ha R³ jelentése hidroxicsoport és R⁴ jelentése hidrogénatom,

a kko r R⁵.. le.1 eutéae-. -CH (OH hxtt ⁷ A—találmány kiterjed—a. fenti.........vegyületeket—tartalmazó gyógyszer kész! tiuény e kr e i o. Az (I) általános képletű vegyületek LTB₄ gátló hatásúak, ezért különösen gyulladásos rendellenességek, ekcéma, eritéma, pruritusz, akne, szélütés, átültetett szövet kilökődés, autoimmun megbetegedések vagy

I asztma kezelésére alkalmasak.

yifi. ÍWöA ·.

(1), («, (o e

teteAi i/Vo' Áj kiterjed ·χνζ ( Alt. kcptetó (te)) -

.··. :··· ····

......':

···· ... ι ·

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy

Iroda KflKÖZZÉTÉTELI p£_LDÁNY .WAvTfttiN - J benzopiránSzármazékok fes más, bkmzülűyöröveit-Rondenzalt VE^f fe¥ÖL£TEKT—ELŐÁLLÍTÁSUK ÉS ALKALMAZÁSUK LEUKOTRIÉN D₄—(LTB₄) ( ^-gátlására-) eibv:e7

PFIZER Inc., New York, N.Y., US

Feltalálók:

DOMBROSKI Mark A., Groton, CT,

KOCH Kevin, Mystic, CT,

PISCOPIO Anthony Dániel, Mystic, CT

US

A bejelentés Elsőbbsége:

A nemzetközi

A nemzetközi napj a: 1994. 10.

bej elentés

1995. 05. 26.

13. (08/322 876) US száma: PCT/IB95/00401 közzététel száma:

W096/11920

85444-4185-FO/gcs • · · · ·

A találmány új benzopirán-származékokra és más, benzolgyűrűvel kondenzált leukotrién B₄ (LTB₄) antagonista hatású vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek LTB₄ antagonistaként való alkalmazására vonatkozik.

A találmányunk szerinti vegyületek LTB₄ gátló hatásúak, ezért az LTB₄ által okozott betegségek - mint például gyulladásos megbetegedések (beleértve a reumatoid artritiszt, oszteoartritiszt, bélgyulladásos megbetegedéseket, pszoriázist és más bőr rendellenességeket, például ekcémát, eritémát, prurituszt és aknét) továbbá szélütés és a reperfúziós károsodás más formái, átültetett szövet kilökődése, autoimmun megbetegedések, asztma és más, jelentős neutrofil infiltrációval járó állapotok - kezelésére alkalmasak.

A 276 064 és 292 977 számú európai szabadalmi leírásban difenil-éterek, benzofenonok és más, két fenilcsoportot tartalmazó vegyületek, valamint 7-(3-alkoxi-4-alkanoil-fenoxi)-alkoxi-benzopirán-származékok leukotrién B₄ antagonista hatását ismertették.

Találmányunk az (I) általános képletű új benzopirán-származékokra és más, benzolgyűrűvel kondenzált leukotrién B₄ (LTB₄) antagonista hatású vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, a képletben

A¹ jelentése oxigénatom, CH₂-csoport, kénatom, -NH-csoport vagy -N(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

A² jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

..............

·’ '*·. ,·’^:··

....... ; ·.·

R⁵ jelentése - (CH2) nCHX⁹X¹⁰, -(CH2)nX¹⁰ vagy -CH(OH)X¹⁰ általános képletű csoport; ahol n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

X⁹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport;

ahol a fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő helyettesítőivei lehet helyettesítve, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-,

1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal;

X¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport;

ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő szubsztituenssel, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-csoporttal vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve;

ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal lehet helyettesítve;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R⁶ és R⁷ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 szénatomos cikloalkil-csoportot alkotnak;

R¹ jelentése tetrazolil- vagy karboxilcsoport vagy ciszvagy transz-(CH2)m-CX¹⁼CX²-COOH, - (CH2) _mCX³X⁴X⁵, -CO-NG^²vagy (d) általános képletű csoport vagy egy helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport, mely adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmaz, a heteroatomok egymástól függetlenül adott esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatomok, ahol m értéke 0, 1 vagy 2;

Y jelentése oxigénatom, -CH₂-csoport, kénatom, -NH-csoport, -N(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

X¹ és X² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X³ és X⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy X³ és X⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képeznek;

X⁵ jelentése hidroxi-, karboxi-, tetrazolil- vagy -CO-NG³G⁴ általános képletű csoport;

X⁶ jelentése karboxi-, tetrazolil-, -CH₂OH vagy -CO-NG⁵G⁶ általános képletű csoport;

G¹, G², G³, G⁴, G⁵ és G⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, hidroxi-, fenilvagy (Q¹) _a-csoporttal helyettesített fenilcsoport; ahol a értéke 1 vagy 2;

Q¹ jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,

1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport;

a helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport egy karboxi-, tetrazolil-, -CO-N(H) (SO₂-X⁷) , -N(H) (SO₂-X⁷) , -N(H) (CO-X⁷) vagy -N (H) (CO-OX⁷) képletű csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy feni 1-szulfonil-csoporttal helyettesített;

ahol X⁷ jelentése hidrogénatom, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃,

1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,

1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-,

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonilvagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve;

ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport;

R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szul• · · · finil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy

G¹ és G² jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G³ és G⁴ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G⁵ és G⁶ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő; és ha R³ jelentése hidroxicsoport és R⁴ jelentése hidrogénatom, akkor R⁵ jelentése -CH(OH)X¹⁰ képletű csoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ jelentése hidroxicsoport, A² jelentése (e) általános képletű csoport, továbbá R¹, R², A¹, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ jelentése hidroxicsoport, A¹ jelentése oxigénatom vagy CH₂-csoport; A²jelentése (e) általános képletű csoport, továbbá és R¹, R², R⁴és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ jelentése hidroxicsoport, A¹ jelentése oxigénatom vagy -CH2-csoport és A² jelentése (e) általános képletű csoport; R¹ jelentése ^_ (CH2)_mCX³X⁴X⁵ vagy helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport, mely egy karboxi-, tetrazolil-, -CO-N(H) (SO2-X⁷) , -N (H) (SO2-X⁷) , -N(H)(CO-X⁷) vagy

-N(H) (CO-OX⁷) csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 « · · · szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal van helyettesítve, továbbá m, X³, X⁴, X⁵, X⁷, R², R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ jelentése hidroxicsoport, A¹ jelentése oxigénatom vagy -CH2-csoport, A²jelentése (e) általános képletű csoport, R¹ jelentése helyettesített fenilcsoport, mely egy karboxi-, -N(H) (SO2-X⁷) , -N(H) (CO-X⁷) vagy -N(H) (CO-OX⁷) csoporttal és egy vagy

- egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénato mos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal van helyettesítve, továbbá X⁷, R², R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott.

Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ jelentése hidroxicsoport, A¹ jelentése oxigénatom vagy -CH2-csoport, A²jelentése (e) általános képletű csoport, R¹ jelentése helyettesített fenilcsoport, amely egy karboxi-, -N(H) (SO2-X⁷) , -N(H)(CO-X⁷) vagy -N(H) (CO-OX⁷) csoporttal és egy vagy

- egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy fenil-szul• ·

fonil-csoporttal helyettesített, R⁴ csoportképviselő hidroxicsoport és R³ jelentésében a hidroxicsoport vagy cisz- vagy transz-helyzetben van az R⁴ jelentésében hidrocsoporttal; és X⁷, R² és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél fent megadott. Ezeknél is előnyösebbek azok a vegyületek, ahol az R³és R⁴ jelentésében hidroxicsoportok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak.

Az (I) általános képletű vegyületek másik legelőnyösebb csoportját képezik azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ jelentése hidroxicsoport; R⁴ jelentése hidroxicsoport, A¹ jelentése oxigénatom vagy -CH2-csoport, A²jelentése (e) általános képletű csoport és R¹ jelentése helyettesített fenilcsoport, mely egy karboxi- vagy -N(H) (SO2-X⁷) -csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal van helyettesítve, továbbá R³ és R⁴ jelentésében a hidroxicsoportok egymással cisz-helyzetben vannak, R⁵ jelentése - (CH₂) _nCHX⁹X¹⁰, ahol X⁹ jelentése hidrogénatom és X¹⁰ jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott adott esetben helyettesített csoportok egyike és η, X⁷ és R² jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott. Ezek közül a vegyületek közül legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol n értéke 1 és X¹⁰ jelentése para-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. A következő vegyületcsoport a ···* ·· legelőnyösebb, ahol R¹ jelentése helyettesített fenilcsoport, mely egy karboxi- vagy egy -N (H) (SO2-X⁷) -csoporttal, és egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített.

A találmány kiterjed a fenti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekre, melyek az LTB₄ által okozott megbetegedések kezelésére alkalmasak. A találmány kiterjed továbbá ekcéma, eritéma, pruritusz, akne, szélütés, átültetett szövet kilökődés, autoimmun megbetegedések és asztma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre, melyek a fent megadott (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák a megbetegedések kezeléséhez szükséges mennyiségben gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy hígítóanyagokkal együtt. Előnyösek azok a készítmények, melyek az (I) általános képletű vegyületek közül az előnyös vegyületeket tartalmazzák.

Találmányunk kiterjed továbbá a fent megadott (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazására LTB₄ receptor kötődésének gátlására, funkcionális aktivitásának gátlására és in vivő gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Találmányunk kiterjed a fent megadott (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazására gyulladásos betegségek, ekcéma, eritéma, pruritusz, akne, szélütés, átültetett szövet kilökődés, autoimmun megbetegedések és asztma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállí···♦ ··« ·· tására. Előnyösen olyan gyógyszerkészítményeket alkalmazunk, melyek az előnyös (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.

Találmányunk kiterjed az (1A) általános képletű köztitermékekre, ahol

A¹ jelentése oxigénatom, CH₂-csoport, kénatom, -NH-csoport vagy N(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

A² jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

R⁵ jelentése - (CH2) nCHX⁹X¹⁰, -(CH2)_nX¹⁰ vagy -CH(OH)X¹⁰ általános képletű csoport; ahol n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

ahol a fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő helyettesítőivei lehet helyettesítve, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal;

X¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport;

R¹ jelentése tetrazolil- vagy karboxilcsoport vagy ciszvagy transz-(CH2)m-CX¹=CX²-COOH, - (CH2) _mCX³X⁴X⁵, -CO-NGVvagy (d) általános képletű csoport vagy egy helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport, mely adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmaz, a hetero13 atomok egymástól függetlenül adott esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatomok, ahol m értéke 0, 1 vagy 2;

Q¹ jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, ·* *··.

···· ...

.· · · . • ?·· ..

• · · .

a helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport egy karboxi-, tetrazolil-, -CO-N(H) (SO₂-X⁷), -N(H) (SO2-X⁷) , -N(H) (CO-X⁷) vagy -N(H) (C0-0X⁷) képletű csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített;

ahol X⁷ jelentése hidrogénatom, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonilvagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve;

R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport,· azzal a megkötéssel, hogy

G¹ és G² jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G³ és G⁴ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G⁵ és G⁶ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő.

Az ”1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése a leírásban mindvégig 1-6 szénatomot tartalmazó telített egyértékű, egyenes vagy elágazó alifás szénhidrogén-csoportot jelent, mint például metil, etil, propil, terc-butil, hexil, stb.

Hasonlóan a 3-7 szénatomos cikloalkil és a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport jelentése rendre 3-7, illetve 3-8 szénatomot tartalmazó csoport, mint például ciklopropil-, ciklohexil-, ciklooktilcsoport, stb.

Ha az (I) általános képletű vegyületben A¹ jelentése oxigénatom és A² jelentése (b) általános képletű csoport, • ........;

......

···· ···* :

akkor a vegyület vagy 3,4-dihidro-benzopirán vagy kromán lehet.

Azok a találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R³ jelentése -OH-csoport, az (A) általános képlettel írhatók le, melyben a két aszimmetriás szénatomot *-gal jelöltük. A sztereoizomerek forgatóképessége a standard nomenklatúrának megfelelően R vagy S irányú lehet. S,R vagy R,S jelölést használunk az enantiomer tiszta vegyületekre, míg S*,R* és R*,S*-gal jelöljük a racém keveréket. Találmányunk kiterjed az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeire és optikai izomereire.

A (II) általános képletű vegyületek, melyek az (I) általános képletű vegyületek köztitermékei, ahol R¹ jelentése - (CH₂)_mX³X⁴X⁵, ahol m értéke 0 és X⁵ jelentése karboxi- vagy észtercsoport, a találmány szerinti eljárással állíthatók elő, melynek során a (III) és (IV) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, majd a keletkező (V) általános képletű vegyületet (nem látható) redukciójával képződik az (I) általános képletű vegyület.

A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját általában oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek az éterek, mint tetrahidrofurán, dietil-éter, etilén-glikol, dimetil-éter és az 1,4-dioxán; a dipoláros aprotikus oldószerek, mint dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid, N,N-dimetil-propilén-karbamid; a nempoláros aromás oldószerek, mint xilol, benzol, klór-benzol és toluol és a halogénezett oldószerek, mint metilén-klorid, kloroform és diklór-etán.

* „ ·»* · · ··

Különösen alkalmas oldószerek a xilol vagy az etilén-glikol-dimetil-éter és dimetil-formamid egyenlő arányú keveréke. -78 °C és +200 °C közötti reakcióhőmérsékleten dolgozunk, melynek megválasztása az alkalmazott oldószer forráspontjától függ, általában körülbelül 80 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk.

A reakciót egy Lewis sav jelenlétében végezhetjük, mint például cink-klorid, aluminium-klorid, magnézium-bromid, ón-klorid vagy titán-klorid. Ha Lewis savat alkalmazunk, akkor körülbelül 0,05 ekvivalens és körülbelül 2 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyület móljaira számítva.

A reakciót általában palládium-katalizátor jelenlétében végezzük. Alkalmas palládium-katalizátorok a tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium, a bisz-benzonitril-palládium-klorid, allil-palládium-klorid-dimer, palládium-klorid, palládium-acetát, palládium-szén és bisz-acetonitril-palládium-klorid. Egy speciális összetételű katalizátor 5 tömeg% allil-palládium-klorid-dimert vagy 5 tömeg% bisz-benzonitril-palládium-kloridot tartalmaz. A katalizátort általában az alkalmazott szubsztrát móljaira számított 0,001 ekvivalens és 1 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk.

A reakciót általában egy foszfin-ligand, mint például trifenil-foszf in, tri-o-tolil-foszfin vagy tri-2-furil-foszfin jelenlétében végezzük, melyet az alkalmazott szubsztrát móljaira számított körülbelül 0,1 mólekvivalens és körülbelül 5 mólekvivalens közötti, előnyösen 1, 2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazunk.

·· • « »* ·· :**· ««· ··

4¼ ··· *

*· •r

Az (V) általános képletű vegyületet szokásos módon alkohol oldószerben szobahőmérsékleten nátrium-bórhidriddel redukáljuk, szappanosítás után (I) általános képletű vegyületet kapunk.

Azokat (III) általános képletű vegyületek, ahol R⁵ jelentése - (CH2) nCHX⁹X¹⁰ vagy -(CH2)_nX¹⁰ a következőképpen állíthatók elő.

A (VI) általános képletű vegyületet alkalmasan megválasztott oldószerben, mint például metilén-klorid, trietil-amin jelenlétében trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel (más néven triflic-anhidriddel) reagáltatjuk, melynek során a megfelelő triflát-származék analóg keletkezik.

Az R⁵ jelentésében a - (CH2) nCHX⁹X¹⁰ vagy -(CH2)_nX¹⁰ általános képletű csoportot, ahol η, X⁹ és X¹⁰ jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott, egy kétlépéses eljárással visszük be a triflát-származékokba, egy X⁹X¹⁰CH (CH2)q-1CHO vagy X¹⁰ (CH2) _q_iCHO általános képletű aldehiddel reagáltatva, melynek során a megfelelő alkén-származék keletkezik, ahol R⁵ jelentése =CH (CH2) q-iCHX⁹X¹⁰ vagy =CH(CH2)_q-iX¹⁰, ahol q értéke rendre 1, 2, 3 vagy 4, majd hidrogénezzük. Az aldehiddel való reakciót pirrolidin-katalizátor vagy sósav-katalizátor jelenlétében végezzük ecetsavban. A hidrogénezést palládium-katalizátor jelenlétében szokásos módon végezzük hidrogénnel.

A (VI) általános képletű vegyületek általában a kereskedelemben beszerezhetők, illetve a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal állíthatók elő, például az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol A¹ jelentése oxigénatom és

A² jelentése (b) általános képletű csoport, előállíthatók R²csoporttal helyettesített 2’, 4’-dihidroxi-3-klór-propiofenon [ezután (1) képletű vegyület] ciklizálásával nátrium-hidroxiddal. Az (1) képletű vegyület előállítható R² csoporttal helyettesített rezorcinolból és 3-klór-propionsavból egy sav, előnyösen trifluor-metán-szulfonsav jelenlétében. Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol A¹ jelentése kénatom és A² jelentése (b) általános képletű csoport, R²csoporttal helyettesített 4’- vagy 5'-hidroxi-2’-szulfhidril-3-klór-propiofenonból állítható elő, mely R² csoporttal helyettesített 3-hidroxi-tiofenolból állítható elő.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol A²jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, és A¹ jelentése oxigénatom vagy kénatom, előállíthatók rendre R² csoporttal helyettesített rezorcinból vagy 3-hidroxi-tiofenolból

4-klór-vajsavval (vagy származékaival) reagáltatva, majd nátrium-hidroxiddal ciklizálva.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése - (CH2)m-CX¹⁼CX²-COOH a (III) általános képletű vegyület és (CH3) ₃SnSn (CH₃) ₃ reakciójával szintetizálhatok, palládium-katalizátor, mint például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium (Pd(PPh₃)₄) és foszfin-ligandum jelenlétében, ahogy ezt a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójánál korábban leírtuk, mely a megfelelő trimetil-ón analógot eredményezi. A trimetil-ón analógot a Z¹O2CX²C=CX¹-(CH2) _mZ² képletű észter formában védett vegyületté alakítjuk, ahol Z¹ jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport és Z² jelentése jód- vagy brómatom vagy CF₃S0₃-csoport. Az összekapcsolási reakciót palládium-katalizátor, mint például bisz-trifenil-foszfin-palládium-klorid jelenlétében végezzük, ahogy ezt korábban leírtuk. A keton-észtereket először a megfelelő hidroxi-származékká redukáljuk, majd a megfelelő (I) általános képletű savvá hidrolizáljuk. A reakciót nátrium-bór-hidriddel végezzük. A reakciót általában oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek az alacsony szénatomszámú, 1-6 szénatomos alkoholok, továbbá alacsony szénatomszámú alkoholok szerves oldószerekkel, például tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal alkotott elegyei és vízzel elegyedő alacsony szénatomszámú alkoholok vagy más, vízzel elegyedő szerves oldószerek vízzel képzett elegyei. Az oldószer előnyösen kis szénatomszámú alkohol, mint például metanol vagy etanol. A reakciót általában körülbelül -78 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, általában körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A redukciós lépésben az (I) általános képletű észter vegyületek sztereoizomerjeinek keveréke keletkezik, melyek szerkezete a (B) és (C) képletekkel írhatók le. Ezeket a cisz- és transz-izomereket hagyományos oszlopkromatográfiás eljárással lehet elválaszthatjuk el.

A cisz- és transz-izomerek elválasztásának eredményeképpen kapott enantiomer rezolválása a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhető el. Egyik eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése karboxilcsoport (COOH) egy királis bázissal, mint például d-efedrin reagáltatjuk poláros oldószerben, mint például éterben, melynek során diasztereomérsó keletkezik, ezt elválasztjuk, majd optikailag tiszta savvá alakítjuk át egy erősebb sav, mint például vizes vagy metanolos hidrogén-klorid jelenlétében. Egy másik eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése karbonsav-észtercsoport, egy optikailag aktív savval, mint például R-mandulasavval vagy N-terc-butoxi-karbonil-D-triptofánnal reagáltatjuk, melynek során a hidroxilcsoportja, majd diasztereomer-észterek képződnek, amelyeket elválasztás után optikailag tiszta savakká alakítunk át egy bázis, például metanolos vagy etanolos nátrium-hidroxid jelenlétében. Az R¹ csoport jelenlétében a rezolváló észtercsoportjának eltávolítását és a karbonsav-észtercsoport hidrolízisét szokásos módon végezzük, vizes bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, mint a nátrium-hidroxid, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban. A reakciót egy társoldószer, mint például metanol, etanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezhetjük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹jelentése karboxilcsoport és R² jelentése hidrogénatom, a (III) általános képletű köztitermékből állíthatjuk elő, oly módon, hogy a CF₃S0₃-csoportot metoxi-karbonil-csoporttal helyettesítjük, majd hidrolizáljuk. A helyettesítési reakciót szén-monoxiddal végezzük, palládium-acetát, 1,1'-bisz-(difenil-foszfin)-ferrocén (DPPF), metanol és trietil-amin jelenlétében. A hidrolízist korábban ismertettük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹jelentése - (CH₂) _mCX³X⁴X⁵, ahol m, X³, X⁴ és X⁵ jelentése az (I) általános képletnél korábban magadott, a következőkben (XXI) • · · · ···· képletű vegyületnek fogjuk jelölni (nem látható). A következőkben olyan (XVI) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, ahol R¹ jelentése - (CH2) mCX³X⁴COOC2H₅, azonban hasonló módon előállíthatók azok a (XVI) általános képletű vegyületek is, ahol R¹ csoport jelentése ettől eltérő, az (I) általános képletű vegyületeknél megadott jelentésű, amennyiben ezek a csoportok az alább megadott reakciókörülmények között nem lépnek reakcióba.

Azokat a (XXI) általános képletű vegyületeket, ahol X⁵jelentése tet-razolilcsoport, a (XVI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Az eljárás szerint a (XVI) általános képletű vegyületet a hidroxicsoport védése céljából először terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk imidazol és dimetil-formamid jelenlétében, a szakirodalomból ismert eljárással. A védett vegyületet ezután a -COOC₂H₅csoportot cianocsoporttal helyettesítjük, oly módon, hogy ammóniával és trietil-alumíniummal reagáltatjuk xilolban. A cianocsoportot trimetil-sztannil-tetrazolil-csoporttal helyettesítjük trimetil-sztannil-azid reagáltatásával toluolban. Végül tetrahidrofuránban tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatva kialakítjuk a tetrazolilcsoportot és eltávolítjuk a szilil-védőcsoportot.

A (XVI) általános képletű kiindulási anyag olyan (II) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R¹ jelentése -(CH₂)_mCX³X⁴X⁵, X⁵ jelentése karboxi-etil-észter és m értéke 0. A kiindulási anyag előállítását korábban ismertettük.

A (XVII) általános képletű vegyületből (XVIII) általános képletű vegyületet állítunk elő sorrendben a következő • ········ · · ·· • · · · · · • ··· · ··· · · reakciókban: (1) acetonitrillel reagáltatjuk, (2) koncentrált sósavval hidrolizáltatjuk és (3) foszforsavas ciklizáljuk. A (XIX) általános képletű vegyületbe az R⁵ csoportot a (VI) általános képletű vegyületnél leírt módon visszük be. A (XIX) általános képletű vegyület hidrogénezését és hidrolízisét a korábban ismertetett módon végezzük el.

A (XVII) általános képletű vegyületek a 3-hidroxi-fenil-ecetsavból állíthatók elő X³ és X⁴ csoportok bevitelével, ismert eljárásokkal.

A (XVI) általános képletű kiindulási anyag, amelyek képletében m értéke 0, 1 vagy 2, A² jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, és A¹ jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-csoport vagy -N(l-6 szénatomos alkil)-csoport, a (XVII) általános képletű vegyületből állítható elő BrCH₂CN vagy BrCH₂CH₂CH₂CN reagáltatásával az 1. reakcióvázlat

1. lépése szerint, majd az 1. reakcióvázlatban megadott módon alakítható tovább.

Az olyan (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol A¹ jelentése -CH₂-csoport, m értéke 0, 1 vagy 2 és A² jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott, a következő módon állíthatók elő:

Egy - (CH₂) _m-CX³X⁴COOC₂H₅ általános képletű csoporttal helyettesített benzolt, malonsav-, borostyánkősav- vagy glutársav-monoklorid-monoészterrel reagáltatunk Friedel-Craft katalizátor, mint például alumínium-klorid jelenlétében. A keletkező ketont propilén-ditiollal a megfelelő propilén-ditiollá alakítjuk és bór-trifluorid-katalizátor jelenlé• · •··· ···· • · tében. A képződő vegyületet Raney-nikkellel redukáljuk és elszappanosítjuk. Polifoszforsawal gyűrűt képezünk, így állítjuk elő a (XIX) általános képletű biciklusos vegyületet. Az R⁵ csoport bevitele a korábban ismertetett módon történik.

Az olyan (XXI) általános képletű vegyületeket, ahol X⁵jelentése -COOH-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületek elszappanosításával állíthatjuk elő, ahol R¹ jelentése

- (CH₂) _mCX³X⁴COOCH₃ általános képletű csoport, mely vegyület előállítását korábban ismertettük.

Az olyan (XXI) általános képletű vegyületeket, ahol X⁵jelentése -OH-csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, és X³ és X⁴ jelentése egyformán hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése

- (CH₂)_mCOOCH₃ és m értéke 0, 1 vagy 2, szokásos módon lítium-alumínium-hidriddel hidrogénezünk.

Az olyan (XXI) általános képletű vegyületek, ahol X⁵jelentése -OH-csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, és X³ és X⁴ jelentése egyformán alkilcsoport, a megfelelő X³ és X⁴ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó származékokból állíthatók elő, 1 ekvivalens X³ csoportot tartalmazó Grignard-reagenssel, például X^gCl-lel, majd 1 ekvivalens X⁴ csoportot tartalmazó Grignard-reagenssel, például X⁴MgCl-lel reagáltatva.

Azok a (XXI) általános képletű vegyületek, ahol X⁵ jelentése -OH-csoport, m értéke 0, 1 vagy 2 és X³ és X⁴ a közbezárt szénatommal együtt 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek, hasonló módon állíthatók elő a megfelelő, X³ és X⁴jelentésében hidrogénatomot tartalmazó származékokból, 3-7 • · • · szénatomos dihalogén-alkánból előállított Grignard-reagenssel, például ClMg(3-7 szénatomos alkanil)MgCl-lel.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése (d) általános képletű csoport, X⁶ jelentése karboxi, tetrazolil-CONG⁵G⁶ vagy -CH2OH képletű csoport, Y jelentése oxigénatom, kénatom, -NH- vagy -NH(l-6 szénatomos alkil)-csoport és m értéke 0, 1 vagy 2, a (D) általános képletű vegyületek és olyan (I) általános képletű triflát-vegyületek reagáltatásával állíthatók elő, ahol R¹ jelentése CF3SO3CH2 (CH2) m-csoport, inért oldószerben egy bázis, mint például trietil-amin vagy nátrium-hidrid jelenlétében.

A triflátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a triflic-anhidridet egy (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, X³ és X⁴ jelentése hidrogénatom és X⁵ jelentése hidroxilcsoport, mely utóbbi szintézisét korábban ismertettük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹jelentése -CONG’O² általános képletű csoport, a megfelelő, R¹jelentésében karboxicsoportot tartalmazó származékokból állítjuk elő, NHG^² általános képletű aminnal reagáltatva.

A találmányunk szerinti speciális eljárásban az olyan (II) általános képletű köztitermékeket, ahol R¹ jelentése CF₃-S0₂-0-csoport, egy (III) általános képletű vegyület és egy (1B) általános képletű vegyület, ahol R² jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott, reagáltatásával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót általában oldószerben végezzük, az oldószer például éter, mint tetrahidrofurán, dietil-éter, etilén-glikol-dimetil-éter, 1,4-dioxán vagy előnyösen tét26 rahidrofurán. A reakciót katalitikus mennyiségű katalizátor jelenlétében végezzük, különösen palládium-katalizátor jelenlétében, amely elemi palládiumot (Pd°) szolgáltató bármilyen palládiumforrás lehet, az adott reakciókörülmények között, például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium. A reakciót általában körülbelül az oldószer refluxhőmérsékletén végezzük, előnyösen körülbelül 78 °C-on. A reakciót általában körülbelül 1 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig végezzük, például körülbelül 3 órán át.

Az (1B) általános képletű vegyületet általában in situ állítjuk elő az (IC) általános képletű vegyületből, ahol R²jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott, oly módon, hogy n-butil-lítium- vagy szek-butil-lítiummal reagáltatjuk hexánban alacsony hőmérsékleten, körülbelül -78 °C-on, majd ZnCl₂-vel vagy ZnBr₂-vel általában reagáltatjuk körülbelül 0 °C és körülbelül 78 °C közötti hőmérsékleten körülbelül

1-4 órán át.

A (II) általános képletű ketonokat, ahol A¹, A², R¹ és R² jelentése korábban az (I) általános képletnél megadott, a megfelelő hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk nátrium-bór-hidriddel. A reakciót általában oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek a kis szénatomszámú, 1-6 szénatomos alkoholok, továbbá a kis szénatomszámú alkoholok szerves oldószerekkel, például tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült elegyei és vízoldható kis szénatomszámú alkoholok vagy más, vízoldható szerves oldószerek vízzel képzett elegyei. Az oldószer előnyösen kis szénatomszámú alkohol, például metanol vagy etanol. A reak27 cióhőmérséklet általában körülbelül -78 °C és körülbelül 100 °C közötti, többnyire körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti.

A (XIV) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyület és (CH₃) ₃SnSn (CH₃) ₃ reakciójával állítjuk elő palládium-katalizátor, mint tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium (Pd(PPh₃)₄) vagy bisz-benzonitril-palládium-klorid és főszfin-ligandum, mint trifenil-foszfin jelenlétében, melyet az alkalmazott szubsztrát móljaira számított körülbelül 0,1 mólekvivalens és körülbelül 5 mólekvivalens közötti mennyiségben alkalmazunk. A (XIV) általános képletű vegyületet (E) általános képletű észterrel védett vegyület - ahol X jelentése szénatom, CH-csoport, nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, K¹ jelentése észterformában védett karboxicsoport, tetrazolilcsoport, -CO-N(H) (SO2-X⁷) , -N(H) (SO2-X⁷) , -N(H) (CO-X⁷) vagy -N(H) (CO-OX⁷) képletű csoport (ezeket a csoportokat hasonlóképpen állítjuk elő, mint a savat, mielőtt észterré alakítanánk); K² jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport, 1 értéke 1 vagy 2 és Z jelentése jód- vagy brómatom vagy CF₃SO₃ képletű csoport - reakciójával (XV) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kapcsolási reakciót palládium-katalizátor, mint tetrakisz-fenil-foszfin-palládium vagy bisz-trifenil-foszfin-palládium-klorid jelenlétében végezzük.

• · ········ ·· ·· • · « · ♦ · • ··· · ··· ·· • · · · · V · ······ · * ··

A (XV) általános képletű keton-észtereket először a megfelelő hidroxil-származékká redukáljuk, majd a megfelelő (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A redukciót nátrium-bór-hidriddel végezzük, a (II) általános képletű ketonok redukciójánál ismertetett módon. A sav hidrolízisét egy vizes bázissal végezhetjük, például alkálifém-hidroxiddal, mint nátrium-hidroxid, adott esetben egy társoldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében, körülbelül szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja vagy refluxhőmérséklete közötti hőmérséklet tartományban.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R³ és R⁴ jelentése hidroxicsoport, a megfelelő (I) általános képletű észterből állíthatjuk elő, és a hidroxicsoport eltávolításával olefin keletkezik. Az eljárás a szakirodalomból ismert módon végezhető el egy savval, például hidrogén-klorid, kénsav, triflicsav vagy előnyösen toluol-szulfonsav oldószerben, például benzolban, ecetsavban, dioxánban vagy előnyösen toluolban körülbelül 25 °C és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten körülbelül 0,5 óra és 5 óra közötti ideig.

A keletkezett álként hidroxilezhetjük ozmium-tetraoxid katalizátor és egy oxidálószer, például morfolin-n-oxid vagy hasonló jelenlétében, oldószerben, mint éter, THF vagy előnyösen vízzel kevert aceton. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük a kiindulási anyag felhasználódásáig, amely körülbelül 1-5 órát vesz igénybe.

Ezzel az eljárással kizárólag cisz-dihidroxi-származék keletkezik. A transz-dihidroxi-analógokat prolongált oxidá29 cióval állíthatjuk elő, azaz körülbelül 10-24 órán át, hasonló reakciókörülmények között, majd a képződő 3-hidroxi-4-keto-származékokat egy hidrid redukálószerrel, mint LiAlH₄vagy LiBH₄ vagy előnyösen NaBH₄ redukáljuk oldószerben, mint THF, de előnyösen MeOH.

A hidroxilezett észtereket egy társoldószerben, mint alacsony forráspontú alkohol, előnyösen etanol, alkálifém lúggal elszappanosítjuk, ezáltal megkapjuk a megfelelő a savszármazékot .

Ha az alkén-származékot oldószerben, például THF-ben vagy előnyösén diklór-etánban körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on 1-5 órán át peroxisavval, előnyösen metaklór-perbenzoesawal kezeljük, a megfelelő epoxid-származékot kapjuk. Az epoxidot inért oldószerben, például etil-acetátban hidrogéngázzal és 10 %-os Pd/C-vel hidrolizálva 3-hidroxi-észtert kapunk (R³=H, R⁴=0H).

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹jelentése (f) általános képletű csoport, R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil—tio—, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport és r értéke 1 vagy 2, olyan (I) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, ahol R¹⁰ és r jelentése a korábban megadott, X⁷SO₂NH₂ általános képletű szulfonamiddal reagáltatva egy kapcsolószer, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid vagy l—[3— -(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid, és egy szerves bázis, mint piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amin, diizopropil-etil-amino- vagy diazobiciklo[5.4.0]undec-7-én jelenlétében. A reakciót oldószerben végezzük, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, toluolban vagy klór-benzolban, körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹csoport jelentésében X⁶ vagy az aromás csoport helyettesítője egyenlő -NHCO-X⁷, -NHSO2-X⁷ vagy -NHCO-OX⁷ képletű csoporttal olyan (I) általános képletű vegyületekből - ahol X⁵ vagy X⁶az R¹ csoport jelentésében karboxi- vagy helyettesített aromás vagy heteroaromás savcsoport - valamely oldószerben, például toluolban, DME-ben, THF-ben vagy diklór-etánban, difenil-foszforil-aziddal reagáltatva állíthatók elő, benzil-alkohol, valamint egy aminbázis, például piridin, diizopropil-etil-amin, pirrolidin vagy előnyösen trietil-amin jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráspontján 5-48 óra alatt, előnyösen 16 óra alatt. A reakció termékét kis szénatomszámú alkohol oldószerben palládium-katalizátor, előnyösen Pd(OH)2/C jelenlétében hidrogénezzük, majd a megfelelő savkloriddal karbamoil-klorid vagy szulfonil-kloriddal acilezzük.

A találmányunk szerinti vegyületeket a fent körvonalazott szintetikus eljárásokkal és a következő példákban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.

A leírás alapján a szakirodalomban járatos személy számára nyilvánvaló, hogy a találmányunk szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható kationos sókat képezhetnek nát• ·

...........

riummal, káliummal, kalciummal, magnéziummal, ammóniámmal, N,N*-dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-glukaminnal, etanol-aminnal és dietanol-aminnal, de találmányunk nem korlátozódik ezekre. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható kationos sói az (I) általános képletű vegyületek és egy ekvivalens aminbázis vagy alkálifém-bázis keverékéből állíthatók elő.

A találmány szerinti vegyületek emlősök, és az ember, LTB4 által okozott megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak, többféle úton beadhatók, beleértve az orális, parenterális és topikális beadást, továbbá a kúp vagy beöntés útján történő beadást. Az orális beadásnál a dózisszint körülbelül napi 0,5 mg és 1000 mg, előnyösebben körülbelül napi 5-500 mg, mely beadható egyetlen dózisban vagy háromfelé osztott dózisban. Intravénás beadásra a dózisszint körülbelül 0,1-500 mg naponta, előnyösebben körülbelül 1,0-100 mg naponta. Az intravénás beadásba beleértendő az infúzió. A beadott dózis menynyisége függ az életkortól, a kezelt beteg testtömegétől és állapotától, továbbá a beadás módjától, mely a leírás alapján a szakirodalomban járatos személy számára nyilvánvaló.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban, vagy gyógyászati hordozó- és/vagy hígítóanyagokkal keverve, a beadás módjától függően és a gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban, mely a szakterületen járatos személy számára ismert. Orálisan beadhatók például tabletta formájában, mely kötőanyagokat, keményítőt vagy laktózt tartalmazhat, vagy kapszulában, önmagában vagy kötőanyagok keverékében, vagy elixírek vagy szuszpenziók formájában, melyek ízesítő- és «« ·««· ··· · «· » · · · * • ··· · ··· színezőanyagokat tartalmazhatnak. Injektálhatok parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután. Parenterális beadásnál célszerű más oldott anyagokat, például izotóniás mennyiségű sót vagy glükózt tartalmazó steril vizes oldat formájában alkalmazni.

A találmány szerinti vegyületek LTB₄ gátló hatását úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a találmány szerinti vegyületek és rádiójelzett LTB₄ versengését az LTB₄ specifikus receptor helyekért tengerimalac lép-membránon. A tengerimalac lép-membrán előállítását Cheng és munkatársai ismertetik [J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 232, 80 (1985)]. A ³H-LTB4 kötődési vizsgálatot 150 μΐ-es mintán vizsgáljuk, melynek összetétele a következő: 50 mM Tris pH7,3, 10 Mm MgCl2, 9 % metanol, 0,7 nM ³H-LTB4 (NEN, körülbelül 200 Ci/mmól) és 0,33 mg/ml tengerimalac lép-membrán. A nemspecifikus kötődést 5 pmól jelöletlen LTB₄-vel határozzuk meg. A ³H-LTB4 kötődés meghatározásánál a vegyületeket változó koncentrációban adagoljuk. Az oldatokat 4 °C-on 30 percig inkubáljuk. A membránon kötődött ³H-LTB4-et üvegszálas szűrőn szűrve gyűjtjük össze, és a kötődött mennyiséget szcintillációs számlálóval határozzuk meg. A vegyületek IC₅₀-értéke az a koncentráció, melynél a ³H-LTB₄ specifikus kötődés 50 %-ban gátolt.

A találmányunk szerinti vegyületek funkcionális aktivitása többféle biológiai vizsgálattal határozható meg. Ismert, hogy az LTB₄ receptor magas és alacsony affinitási formája eltérően kötődik rendre leukocita kemotaxis és adhéziós molekula túlszabályzás esetén [Sterman J.W., Groetzl ·* ··«» ··*· «· «· • * * « · · *

W ··· « ··· ·· • · · · · · ·

E.J. és munkatársai, J. Immun., 140, 3900-3904, (1988)]. A humán neutrofil kemotaxist Horváth L. és munkatársai [J. Immunoi. 139, 3055 (1987)] által leírt eljárással határoztuk meg. A humán neutrofil CDllb túlszabályzást Marder P. és munkatársai [Prostaglandins, Leukotriene Essent, Fatty Acids, 46, 265-278 (1991)] által ismertetett módon mértük.

Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek in vivő úton is vizsgálhatók Pettipler E.R. és munkatársai [Brit. J. Pharmacology, 423-427 (1993)] által ismertetett eljárással analóg módon, az LTB₄-et tengerimalac bőrébe injektálva, majd meghatározva az orális dózisban adagolt (I) általános képletű vegyületek hatását neutrofil migrációt blokkoló hatását az állat bőrében.

A továbbiakban példákat mutatunk be a találmányunk szerinti vegyületek előállítására, anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa (5S*, 6S*) -2- (6-Benzil-5,6-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-i1)-4-fluor-benzoesav

A. 2-(4-Fluor-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol

33, 64 mg (0,378 mól) 2-amino-metil-propanol 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához kevertetés közben körülbelül 0 °C-on körülbelül 0,5 óra alatt 100 ml metilén-kloridban oldott 22,35 ml (0,189 mól) 4-fluor-benzoil-kloridot adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és körülbelül 3 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük és a rétegeket elválasztjuk. A szerves bázist két részben 10 %-os • f ν’··. «·<<.· « * • · · ·» « • ··« « ·«„ ’ · · » « •••Μ ··« · *

HC1 oldattal és egy részletben telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így színtelen szilárd anyagot kapunk, melyhez cseppenként 41 ml (567 mól) SOCl₂-t adunk kevertetés közben körülbelül 30 perc alatt. A kapott oldatot körülbelül 0,5 órán át kevertetjük, majd gyors kevertetés mellett dietil-étert adunk hozzá. Az eljárás közben színtelen csapadék keletkezik. A csapadékot kiszűrjük és a szilárd anyagot 3x250 ml dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot ezután 300 ml 3N KOH-ban oldjuk, és a keletkező oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes NaCI oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 32 mg 1A. példa szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 8,00-7,91 (m, 2H) , 7,10-7,02 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).

B. 2-Benzilidén-6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-on mg (0,227 mól) 6-metoxi-l-tetralon és 27,5 ml (0,272 mól) benzaldehid 450 ml metanollal készült oldatához kevertetés mellett 23,6 ml (0,272 mól) pirrolidint adunk. Az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, a tetralon kiindulási anyag elreagálásáig, melyet TLC-vizsgálattal ellenőrzünk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, majd EtOAc-ben oldjuk, négy részben 10 %-os HCl-lel, két részben telített NaHCCh-oldattal és egy részletben sós vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers olajat dietil-éterrel • » * eldörgöljük, Így 38 g l.B példa szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 100-102 °C.

Elemanalizis a Ci₈Hi₆O₂ képletre, számított: 264,1146, talált: 264,1149.

C. 2-Benzil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftálén-1-on

Parr® hidrogénező készülékbe 15 mg kromenont 150 ml etil-acetátot és 1 g 10 %-os palládium-csontszenet mérünk be. A keveréket Parr® keverőben 15 órán át 20 psi hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A keletkezett keveréket Celite®-n keresztül szűrjük és vákuumban betöményitjük, így vörös szinű olajat kapunk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk, (3:1 hexán/dietil-éter), így 14,1 mg l.C példa szerinti terméket kapunk, o.p.: 50-51 °C.

Elemanalízis a Ci₈Hi₈O₂ képletre, számított: 266, 1302, talált: 266,1308.

D. 2-Benzil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-on mg l.C példa szerinti vegyületet (benzil-tetralon, 19 mmól) 40 ml metilén-kloridban oldunk, és körülbelül

-78 °C-on kevertetés mellett 1,95 ml (21 mmól) bór-tribromidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd további 1,5 ml bór-tribromidot adunk hozzá. A kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk körülbelül további 4 órán át, ezután az elegyet jeges vízre öntjük, és körülbelül 0,5 órán át tovább kevertetjük. A vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük és négy részletben metilén-kloriddal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és ···· ··.

vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban történő eltávolítása után barna szilárd anyagot kapunk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk (3:2 hexán/éter), így 3 mg l.D példa szerinti terméket kapunk, o.p.: 160-162 °C.

Elemanalízis a Ci7Hi₆O₂ képletre, számított: 252, 1146, talált: 252,1144.

E. Trifluor-metánszulfonsav-6-benzil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-észter

2,75 mg (11 mmól) l.D példa szerinti vegyület, 4,56 ml (33 mmól) trietil-amin és 0,05 mg DMAP 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához körülbelül -78 °C-on kevertetés közben 2 ml (12 mmól) trif luor-metánszulfonsav-anhidridet adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, egy éjszakán át kevertetjük. Az elegyet ezután jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A keletkezett szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket flash kromatográfiával tisztítjuk, így 3,9 mg l.E példa szerinti terméket kapunk, o.p.: 52-53,7 °C.

Elemanalízis a Ci₈H₁₅O4SF₃ képletre, számított: 384,0638, talált: 384,0602.

F. 2-Benzil-6-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluor-fenil]-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-on

3,6 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium (9 mmól) és 10 ml toluol elegyéhez -40 °C-on kevertetés közben 1,76 mg (9 mmól) • ·· aril-oxazolin 5 ml toluollal készült oldatát adjuk egy kanülön át cseppenként. Az elegyet körülbelül -40 °C-on kevertetjük körülbelül 0,5 órán át, majd körülbelül -25 °C-ra melegítjük és további egy órán át kevertetjük. Az elegyhez 9 ml 1 M dietil-éteres cink-klorid-oldatot (0,009 mól) adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és körülbelül 1 órán át kevertetjük. A keletkezett elegyet egy kanülön át 3,5 mg (9 mmól) tetralon-triflátót és 0,63 mg (0,5 mmól) palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint tartalmazó 15 ml tetrahidrofurános oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és telített vizes ammónium-klórid-oldatba öntjük. A vizes elegyet ezután három részletben etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist három részletben 1M HCl-oldattal, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, végül sós vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket flash kromatográfiával tisztítjuk (2:1 dietil-éter/hexán), így 2,07 mg l.F példa szerinti terméket kapunk, o.p.: 114-115 °C.

Elemanalízis a C₂₈H₂₆NO₂F képletre, számított: 427, 1948, talált: 427,1956.

G. 2-Benzil-6- [2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluor-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol

1,5 mg (3,5 mmól) l.F példa szerinti vegyület 35 ml metanollal készült oldatához 0,20 mg (5,25 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. A keletkező barna színű keveréket szobahőmérsékleten körülbelül egy órán át kevertetjük, majd sós vízbe • · · · · · · öntjük és három részletben etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,20 mg terméket kapunk, mely cisz- és transz-alkoholok 1:1 arányú keveréke, o.p.: 88-89 °C.

Elemanalízis a C28H28NO2F képletre, számított: 429,2087, talált: 429,2067.

H. 2- (6-Benzil-5-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il)-4-fluor-benzoesav

I, 0 mg (2,34 mmól) l.G példa szerinti vegyületet 5 ml metil-jodidban oldunk, és szobahőmérsékleten körülbelül 2 napon át kevertetjük, majd a metil-jodidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, és a maradék metil-jodid nyomok eltávolítása céljából betöményítjük. A sötétvörös maradékot 5 ml metanolban oldjuk, és 5 ml 2N NaOH oldatot adunk hozzá. A kapott keveréket körülbelül 5 órán át refluxhőmérsékleten kevertetjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 3N HC1 oldattal savanyítjuk. A kapott szuszpenziót három részletben etil-acetáttal extraháljuk és az összeöntött szerves fázist sós vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,80 mg l.H példa szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (250 MHz, metanol-d₆) 5: 7,83 (dd, 1H, J=7,0, 7,5), 7,50 (d, 1H, J=7,0), 7,30-7,00 (m, 9Hx2), 4,50 (d, 1H, J=2,0), 4,41 (d, 1H, J=8,0), 3,15 (dd, 1H, J=5,4, 13,9), 3,00-2,57 (m, 4H), 2,42 (dd, 1H, J=ll,4, 13,5), 2,09-1,35 (m,

5Hx2).

• ·

I. 2- (6-Benzil-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-4-fluor-benzoesav-etil-észter

0,80 mg (2,13 mmól) l.H példa szerinti vegyület és 0,34 ml (4,26 mmól) etil-jodid 20 ml acetonitrillel készült oldatához 1,03 mg (1,45 mmól) kálium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót körülbelül 60 °C-on tartjuk körülbelül 24 órán át. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, diizopropil-éterrel hígítjuk és Celite szűrőn szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így 0,72 mg 1.1 példa szerinti vegyületet kapunk, mely a cisz/transz-izomerek 1:1 arányú keveréke. A diasztereomerek keverékének fizikai adatai a következők:

¹H-NMR (250 MHz, kloroform-d) δ: 7,88 (dd, 1H, J=7,0,

7,5), 7,53 (d, 1H, J=7, 0), 7, 39-7, 70 (m, 9Hx2) , 4,58-4,52 (m, 1HX2), 4,12 (q, 2H, J=7,0), 4,11 (q, 2H, J=7,0), 3,13 (dd, 1H J=6,l, 14,2), 3,00 (8Hxl, 14Hx2), 2,92-2,70 (m, 2H) , 2,55 (dd, 1H, J=9,4, 14,2), 2,11-1,40 (m, 5Hx2), 1,08 (t, 3H,

J=7,0), 1,07 (t, 3H, J=7,0).

J. 2-(6-Benzil-7,8-dihidro-naftalen-2-il) -4-fluor-benzoesav-etil-észter

Egy gömblombikba 0,70 mg 1.1 példa szerinti vegyület és 50 ml benzollal készült oldatához 0,09 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A lombikot Dean-Stark csapdával látjuk el a reakció folyamán képződő víz eltávolítására. Az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, és telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk. A kloroformos extraktumot • · · · • · vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sárga színű olajat kapunk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk (6:1 hexán/etil-acetát) 0,56 mg l.J példa szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C₂6H₂₃O₂F képletre, számított: 386,1676, talált: 386,1713.

K. Cisz-(5S*,6S*)-2-(6-benzil-5, 6-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-4-fluor-benzoesav-etil-észter

0,50 mg (1,3 mmól) l.J példa szerinti vegyület 6 ml 3:1 aceton/víz eleggyel készült oldatához kevertetés közben 0,168 mg (1,4 mmól) N-metil-morfolin-N-oxidot, majd 0,79 ml (0,1 mmól) 4 %-os vizes ozmium-tetroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük és a kiindulási anyag elfogyását TLC-vizsgálattal ellenőrizzük. Az elegyet ezután kloroformmal hígítjuk, és 10 %-os NaHS0₃ oldattal mossuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (1:1 hexán/etil-acetát), 0,34 mg l.K példa szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 59-60 °C.

Elemanalízis a C₂₆H25O₄F képletre, számított: 420, 1736, talált: 420,1722.

L. (5S*,6S*)-2-(6-Benzil-5, 6-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-4-fluor-benzoesav

0,30 mg (0,71 mmól) l.K példa szerinti vegyület 12 ml 3:1 metanol/víz elegyében készült oldatához kevertetés közben 0,15 mg (3,6 mmól) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. A ke• ·· • · · · letkezett elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és IN HCl oldattal savanyítjuk. A vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,24 mg l.L példa szerinti terméket kapunk (cím szerinti vegyület), o.p.: 127-130 °C.

Elemanalízis a C24H21O4F képletre, számított: 392,1423, talált: 392,1948.

2. példa

7-(2-Karboxi-5-trifluor-metil-fenil)-3-fenil-metil-3-hidroxi-3,4-dihidro-benzopirán

A. 2',4'-Dihidroxi-3-klór-propiofenon

200 g (1,82 mól) rezorcinol és 200 g (1,84 mól) 3-klór-propionsav keverékéhez kevertetés közben 1 kg trifluor-metánszulfonsavat adunk egy részletben. Az oldatot lassan, 45 perc alatt körülbelül 80 °C-ra melegítjük, majd lassan körülbelül 15 perc alatt visszahűtjük szobahőmérsékletre, és 4,0 liter kloroformba öntjük. A szerves részt lassan 4,0 liter vízbe öntjük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 2x2,0 liter kloroformmal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket sós vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 244,1 g narancsszínű, félig szilárd terméket kapunk, amelyet nyersen használunk fel a következő lépésben.

• «

			42
^-NMR (300	MHz,	CDC1₃)	6:	12,56	(1H, s), 7,63	(1H, d,
J=7, 6) , 6,37-6,46	(2H,	m) , 3,	92	(2H, t,	J=6,3), 3,41	(2H, t,

J=6,3) .

B. 7-Hidroxi-benzopirán-4-on

10,0 liter 2N nátrium-hidroxid-oldatot körülbelül 5 °C-ra lehűtünk, majd egy részletben 244, 1 g 2.A példa szerinti vegyületet adunk hozzá. Az oldatot körülbelül 2 óra alatt melegvízfürdővel szobahőmérsékletre melegítjük, majd körülbelül 5 °C-ra visszahűtjük, és 1,2 liter 6M kénsav-oldattal pH2-re savanyítjuk. Ezután az elegyet 3x3,0 liter etil-acetáttal extraháljuk, 1x2,0 liter sós vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Vákuumos bepárlás után barnás színű szilárd anyagot kapunk, melyet hexánnal eldörgölünk és szűrünk, így 173,7 g (58 %) 2.B példa szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 136-137 °C.

C. 7-[Trifluor-metil-szulfonil-oxi]-benzopirán-4-on

173,7 g (1,05 mól) 2.B példa szerinti vegyület 3,0 liter metilén-kloriddal készült oldatához kevertetés közben körülbelül -78 °C-on 320 g (3,16 mól) trietil-amint és 2,5 g dimetil-amino-piridint adunk. A teljes oldódás után 327 g (1,16 mól) trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá cseppenként körülbelül 20 perc alatt, az anyagot körülbelül 30 percig körülbelül -78 °C-on kevertettük, ezután két órán át szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 2,5 liter telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 2x2,0 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves frakciókat 1x1,0 liter vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A ··

szűrletet vákuumban bepároljuk, így vörös színű olajat kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk (1 kg) 8:1 hexán:etil-acetát elegyet eluálva, az oldószer eltávolítása után 211,1 g (69 %) 2.C példa szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 43-44 °C.

D. 7-[(Trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-3-fenil-metilén-benzopirán-4-on g (91,2 mmól) 2.C példa szerinti vegyület 183 ml metanollal készült oldatához kevertetés mellett 11,1 ml (109 mmól) benzaldehidet, majd 9,1 ml (109 mmól) pirrolidint adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd körülbelül 0 °C-ra lehűtjük, és szűrjük. A szilárd anyagot 50 ml jéghideg metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 35,2 g (75 %-os kitermelés) 2.D példa szerinti vegyületet kapjunk, o.p.: 133-135 °C.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : 8,11 (1H, d, J=8,7), 7,91 (1H, széles s), 7,40-7,51 (2H, m) , 7,24-7,38 (3H, m) , 6,97 (1H, dd, J=8,7, 2,4), 6,91 (1H, d, J=2,4), 5,40 (1H, széles s).

E. 7-[(Trifluor-metil-szulfonil)-oxi-3-fenil-metil-benzopirán-4-on

26,6 g (69,2 mmól) 2.D példa szerinti vegyület 250 ml etil-acetáttal készült oldatához 500 ml-es Parr® keverőlombikban 1,3 g 10 %-os palládium-szén-katalizátort adunk. A keveréket 40 psi nyomáson hidrogénezzük körülbelül 3 órán át a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A palládium-katalizátor eltávolítása céljából a keveréket Celite® (a diatomaföld védjegy neve) szűrőn szűrjük, és szilikagélen kromatografáljuk (hexán-éter), így 25,1 g (94 %) 2.E példa szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 56-58 °C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 8,01 (1H, d, J=8,5), 7,20-7,35 (5H, m), 6,81-6,96 (2H, m) , 4,42 (1H, dd, J=ll,6, 4,4), 4,22 (1H, dd, J=ll,6, 8,7), 3,26 (1H, dd, J=14,0, 4,4), 2,90-3,05 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J=14,0, 8,7).

F. 7-(2-Karboetoxi-5-trifluor-metil-fenil) -3-fenil-metil-3,4-dihidro-benzopirán

Az l.F-l.J példákban ismertetett eljárás szerint eljárva, de reagensként 2-(4-trifluor-metil-fenil)-4, 4-dimetil-4,5-dihidro-oxazolt használva kapjuk a fenti 2.F példa szerinti terméket.

¹H-NMR (300	MHz,	CDC1₃) δ: 7,	87	(1H, d,	J=8,0) ,
7,68-7,61 (2H, m) ,	7,41	-7,22 (5H, m) ,	6, 97	(1H, d,	J=7,8) ,
6,85-6,73 (2H, m),	6,21	(1H, s), 4,71	(2H,	s), 4,20	(2H, q,

J=7,2), 3,48 (2H, s) , 1,15 (4H, t, J=7,2).

G. 7-(2-Karboetoxi-5-trifluor-metil-fenil)-3-fenil-metil-3,4-oxiráno-benzopirán

230 g (0,53 mmól) 2.F példa szerinti olefin-származékok metilén-kloriddal készült oldatához körülbelül 0 °C-on 89 mg (0,53 mmól) m-CPBA-t adunk. Körülbelül egy óra múlva az elegyet éterrel hígítjuk, majd IN NaOH-oldattal és sós vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, • · szűrjük, és bepároljuk. Flash kromatográfiával való tisztítás után (3:1 hexán-etil-acetát eluenset alkalmazva) 209 mg (87 %) 2.G példa szerinti epoxid-származékot kapunk. A terméket azonnal felhasználjuk a következő lépésben.

H. 7-(2-Karboetoxi-5-trifluor-metil-fenil)-3-fenil-metil-3-hidroxi)-benzopirán

150 mg (0,33 mmól) 2.G példa szerinti epoxid-származék etil-acetátos oldatához 100 mg 10 %-os palládium-szenet adunk. A rendszert egy H₂ gázt tartalmazó ballonhoz csatlakoztatjuk és a lombikot többször átfúvatjuk. Körülbelül 16 óra kevertetés után az oldatot szűrjük és bepároljuk. Flash kromatográfiával 5:1 hexán-etil-acetát eluens alkalmazásával 80 mg (53 %) 2.H példa szerinti kívánt alkohol-származékot kapunk.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,89 (1H, d, J=8,0),

7,70-7,62	(2H,	m),	7, 42-7,25 (5H, m) , 7,07	(1H, d,	J=7,8) ,
6, 90-6, 80	(2H,	m),	3,95 (2H, s), 4,19	(2H, q,	J=7,l),
3,04-2,72	(4H,	m) .

I. 7-(2-Karboxi-5-trifluor-metil-fenil)-3-fenil-metil-3-hidroxi-benzopirán

A 2.H példa szerinti vegyületnek az l.L példában ismertetett eljárással analóg módon történő elszappanosításával kapjuk a 2. példa szerinti vegyületet.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) 5: 7,98 (1H, d, J=7,8),

7, 67-7, 64 (2H, m) , 7,38-7,26 (5H, m) , 7,06 (1H, d, J=7,8),

6, 88-6, 85 (2H, m) , 2, 99-2,72 (4H, m) .

3. példa (3S* ,4R*) -7- (2-Karboxi-5-trifluor-metil-3,4-dihidroxi-fenil)-3-fenil-metil-3,4-dihidro-benzopirán

A. 7-(Karboetoxi-5-trifluor—metil-fenil)-3-fenil-metil-3-hidroxi-benzopirán-4-on

3,7 g (8,44 mmól) 2.F példa szerinti olefin vegyület 3:1 acetonitril-víz elegyével készült oldatához 3,0 g (25,3 mmól) N-metil-morfolin-N-oxidot, majd OsO₄-t adunk. Az oldatot egy éjszakán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, így 3,0 g (76 %) 3.A példa szerinti hidroxi-ketont kapunk, o.p.: 85-87 °C.

B. (3S*,4R*)-7-(2-Karboxi-etoxi-5-trifluor-metil-fenil)-3, 4-dihidroxi-3-fenil-metil-benzopirán

3,0 g (6,4 mmól) 3.A példa szerinti keton 50 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 250 mg (6,4 mmól) NaBH₄-et adunk. Körülbelül 30 perc múlva a reakciót NH₄C1 oldattal leállítjuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Flash kromatográfiával (2:1 hexán-etil-acetát eluens) 2,9 g (97 %) 3.B példa szerinti transz-diol-származékot kapunk.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,89 (1H, d, J=8,0),

7, 69-7,55 (2H, m) , 7, 42-7,20 (5H, m) , 6, 90-6, 82 (2H, m) , 4,43 (1Η, s) , 4,15 (1H, d, J=12,l), 3,90 (1H, d, J=12,l), 3,79 (3H, s), 3,13 (1H, d, J=13,5), 2,85 (1H, d, J=13,5).

C.(3S*,4R*)-7-(2-Karboxi-5-trifluor-metil-3,4-dihidroxi)-3-fenil-metil-benzopirán

A 3.B példa szerinti vegyület elszappanosítását az l.L példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük, így a

3. példa cím szerinti vegyületének megfelelő savszármazékot kapjuk. O.p.: 100-102 °C.

4. példa (3S* ,4R*> -7- (2-Trifluor-metánszulfonil-amino-5-fluor-fenil) -3,4-dihidroxi-3-hidroxi-3-fenil-metil-2H-l-3,4-dihidro-benzopirán

A. 7-[(5-Fluor-(2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-fenil]-3-fenil-metilén-l-benzopirán-4-on ekvivalens 0,5M koncentrációjú tetrahidrofurános

2-(4-fluor-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin oldathoz kevertetés mellett körülbelül -78 °C-on nitrogénatmoszférában 1,1 ekvivalens 2,5M hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet körülbelül -78 °C-on körülbelül egy órán át kevertetjük, majd

1,1 ekvivalens 1M éteres ZnCl₂ oldatot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 10 °C-on tartjuk 1 órán át, miközben 2-(4-fluor-fenil-2-klór-cink)-4,4-dietil-2-oxazolin keletkezik (nem izoláljuk). Az oldathoz 1,0 ekvivalens 7-[((trifluor-metil)-szulfonil)-oxi]-3-fenil-metilén-l-benzopirán-4-on-t és 0,02 ekvivalens Pd(PPh₃)₄-et adunk. Az elegyet körülbelül ···· ···· °C-on körülbelül 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és NH₄C1 oldatba öntjük. Az oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, és az összeöntött szerves frakciókat magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk (2:1 hexán:éter eluens), így kapjuk a 4.A példa szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában 65 %-os kitermeléssel, o.p.: 110-112 °C.

¹H-NMR (300 MHz,	CDC1₃) δ:	8,04 (1H,	d),	7,91	(1H, s),
7,78 (1H, dd), 7,41-7	,52 (3H,	m) , 7,31	(2H,	d) ,	7,06-7,18
(3H, m), 7,02 (1H, s),	5,40 (2H,	, s) , 3,86	(2H,	s) ,	1,31 (6H,

s) .

B.(3S*,4R*)-7-[5-fluor-(2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-fenil]-4-hidroxi-3-fenil-metil-2H-l-benzopirán

0,1M 4.A példa szerinti vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatához körülbelül 0 °C-on kevertetve 2,2 ekvivalens 1M éteres LiAlH₄ oldatot adunk cseppenként körülbelül 10 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 12 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet körülbelül 0 °C-ra hűtjük, és Rochelles sóval leállítjuk a reakciót, majd a reakcióelegyet diatomaföldön szűrjük. A vizes réteget etil-acetáttal kétszer extraháljuk és az összeöntött szerves rétegeket sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, az oldószer eltávolítása után sárga olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk (etil-acetát:hexán eluens), így 4.B példa szerinti vegyületet • · ········ ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · · ·· • · · · · · ·

...........

kapunk fehér szilárd anyag formájában 60 %-os kitermeléssel. O.p: 65-70 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂7H₂6NO₃F képletre:

	C (%)	H (%)		N (%)
számított:	75,15;	6,07;		3,25;
talált:	74,75;	6,02;		3, 09.
¹H-NMR (	:300 MHz, CDC1₃)	δ: 7,70 (1H,	dd), 7,02	-7,37	(8H
m) , 6,96 (1H,	dd), 7,91 (1H,	d) , 4,51 (1H	, d) , 4,23	(1H,	dd)
4,39 (1H, dd)	, 3,87 (2H, dd)	, 2,74 (1H,	dd) , 2,55	(1H,	dd)

2,18-2,28 (1H, m), 1,31 (6H ,d).

C.(3S*,4R*)-7-(2-Karboxi-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-3-fenil-metil-2H-l-benzopirán

A 4.B példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten 0,5M metil-jodidban oldjuk, és 24 órán át kevertetjük. A metil-jodidot vákuumban eltávolítjuk, az olajos szilárd anyagot CH₂Cl₂-ben oldjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezt a műveletet a metil-jodid nyomok eltávolítása céljából megismételjük. A szilárd anyagot 0,5M metanolban oldjuk, és 0,5M 2M NaOH oldatot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1M HC1 oldattal pH2 értékig savanyítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal kétszer extraháljuk, sós vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatografálás után (szilikagél 10:1 metilén-klorid:metanol) 93 %-os kitermeléssel 4.C példa szerinti sav-származékot kapunk.

^XH-NMR (300 MHz, CD₃COCD₃) δ: 7,80 (1H, dd) , 7,48 (1H,

d), 7,18 (7H, m), 7,13 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,23 (1H, dd) , 3,96 (1H, dd) , 2,89 (1H, dd) , 2,54 (1H, dd), 2,19-2,30 (1H, m).

D. (3S*,4S*)-7-(2-Karboxi-5-fluor-fenil)-3,4-dihidroxi-3-fenil-metil-2H-l-benzopirán

Az l.I-l.L példákban ismertetett eljárást alkalmazva a

4.C példa szerinti vegyületből kiindulva állítjuk elő a 4.D példa szerinti vegyületet.

E. (3S*,4S*)-7-(2-Karbobenzil-oxi-amino-5-fluor)-3,4-dihidroxi-3-fenil-metil-2H-l-benzopirán

A 4.D példában előállított vegyület (1 mmól) 10 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához 1,05 ekvivalens difenil-foszforil-azidot, 1,1 ekvivalens benzil-alkoholt és 2,2 ekvivalens trietil-amint adunk. Az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (1:1— hexán:EtOAc), így a fenti 4.E példa szerinti N-CBZ terméket kapjuk.

^XH-NMR (300 MHz, CD₃COCD₃) δ: 8,02 (1H, s) , 7,39-7,22 (1H, m) , 7,03 (1H, dt, J=7,2), 6,95-6,87 (2H, m) , 6,83 (1H, s), 5,11 (2H, s), 4,48 (1H, s) , 3,98 (1H, d, J=10,l), 3,80 (1H, d, J=10,1), 2,89 (2H, s).

• · ···· ···· · * ·· • · · · · · · • ··· · · · · ·· • · · · · · ·

...........

F.(3S*,4S*)-7-(2-Trifluor-metánszulfonil-amino-5-fluor)-3,4-dihidroxi-3-hidroxi-3-fenil-metil-2H-l-benzopirán

A 4.E példa szerint előállított vegyület 10 ml EtOH-val készült oldatához Pd(OH)2 tömegére számított 0,05 ekvivalens palládium katalizátort adunk, és a szuszpenziót Parr® keverőben 1 atmoszféra nyomáson körülbelül 3 órán át hidrogénezzük. A keveréket Celite® szűrőn szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga olajat 10 ml CH₂Cl2-ben visszaoldjuk, körülbelül 0 °C-ra hűtjük, és 2,2 ekvivalens trietil-amint, majd 1,1 ekvivalens trifluor-metánszulfonil-anhidridet adunk hozzá. Körülbelül 2 óra kevertetés után 2 ekvivalens szilárd NaOMe-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 15 percig kevertetjük, majd 10 ml H₂O-t adunk hozzá. A keveréket ezután 0,lM HCl oldattal pH2 értékre állítjuk be, és 3x10 ml EtOAc-cal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket sós vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárga színű félig szilárd anyagot kapunk. Szilikagél kromatográfiával (1:1-10:1 EtOAc-hexán) 4.F példa szerinti szulfonamid-származékot kapunk, o.p.: 55-57 °C.

5. példa

1-(3S,4S)-((3-(4-fenil-fenil-metil)-3-hidroxi)-4-hidroxi)-kromán-7-il)-ciklopentán-karbonsav

A. Etil-1-(3-(4-fenil-fenil-metil)-4-kromanon-7-il)-ciklopentán-karboxilát

A 2.C példa szerinti termékből bifenil-aldehiddel, a

2.D és 2.E példák szerinti eljárással előállított 3-(4-fenil• · · · · · ·

-benzil)-7-trifluor-metil-szulfonil-oxi-4-kromanonból 35,0 got (91,0 mmól) 230 ml dimetil-formamid és 230 ml dimetoxi-etán elegyében oldunk. Az oldathoz a következő sorrendben 7,48 g (24,6 mmól) trisz(2-metil-fenil)-foszfint, 2,44 g (6,37 mmól) bisz(benzonitril)-palládium(II)-kloridot, 29,26 g (136,5 mmól) etil-ciklopentán-karboxilát-trimetil-szilil-ketén-acetált és 25 ml (25 mmól) l,0M éteres cink-klorid oldatot adunk. A keletkező tiszta sárga oldatot körülbelül egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor további 9,75 g (45,5 mmól) trimetil-szilil-ketén-acetált adunk hozzá, és további egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot 1 liter vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az összeöntött éteres extraktumokat 1 liter vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktum szűrése és bepárlása után sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (8:92 etil-acetát/hexán). 22,13 g (64 %) 5.A példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 50-56 °C.

	NMR (CDCls) : 1,23 (3H, t	, J=7,0), 1,75	(4H,	m) ,	1,9
m),	2,6 (2H, m) , 2,70 (1H,	dd, J=10,5, 13,	-8) ,	2,9	(1H,
3,26	(1H, dd, J=4,3, 13,8),	4,08 (2H, d,	J=7,	0) ,	4,15
dd,	J=8,2, 11,5), 4,35 (dd,	J=4,3, 11,5),	6, 95	(1H	, d,

J=l,7, 8,3), 7,2-7,4 (5H, m) , 7,84 (1H, d, J=8,3).

B. Etil-2-(4-hidroxi-3-(4-fenil-fenil-metil)-kromán-7-11)-clklopentán-karboxllát

111,99 g (295,9 mmól) 5.A példa szerinti vegyületet 2,5 liter etanolban oldunk és szobahőmérsékleten óvatosan 12,3 g (325,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Körülbelül 3 óra múlva a reakcióelegyet kis térfogatra betöményítjük, és éterrel hígítjuk. Az étert telített nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az extraktumot szűrjük és olajjá betöményítjük, melyet szilikagélen kromatografálunk (20:80 - etil-acetát/hexán) . 63,4 g (56 %) nagyobb Rf értékű terméket kapunk, azaz 3R*,4R* terméket olaj formájában ^-NMR (CDCla) δ: 1,15 (t, J=7,l, 3H) , 1,7 (m, 4H) ,

1,8-1,9 (m, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 2,5-2,6 (m, 2H) , 2,66 (dd,

J=7,2, 13,6, 1H) , 2,86 (dd, J=8,4, 13,6, 1H) , 4,0-4,1 (m,

4H), 4,47 (széles t, 1H), 6,85 (d, J=l,8, 1H), 6,88 (dd, J=l,8 7,9, 1H), 7,12 (d, J=7,9, 1H), 7,1-7,35 (m, 5H) ;

és 43,3 g (38 %) kisebb Rf értékű terméket kapunk, azaz 3R*,4R* terméket olaj formájában.

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 1,17 (t, J=7,0, 3H) , 1,7 (m, 4H) , 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 1H) , 2,52 (dd, J=9, 3, 13,7, 1H) , 2,6 (m, 2H), 2,70 (dd, J=6,3, 13,7, 1H) , 3,95 (dd, J=3,7, 11,2, 1H), 4,07 (q, J=7,0, 2H) , 4,18 (dd, J=2,6, 11,2, 1H) , 4,47 (széles t, 1H) , 6,88 (d, J=l,8, 1H) , 6,94 (dd, J=l,8, 8,0,

1H) , 7,15-7,3 (m, 6H) .

C._1- (3S, 4S) - ( (3- (4-Fenil-fenil-metil) -3-hidroxi) -4-hidroxi)-kromán-7-il)-ciklopentán-karbonsav

A kívánt terméket az 5.B példa szerinti vegyületből állítjuk elő, cisz- és transz-izomerek keveréke formájában, az l.J-l.L példákban ismertetett eljárásokkal analóg reakcióban, o.p.: 185-187 °C.

• · ···· ···· ·· • · · · · · • ·· · · · ··«

6. példa (3S,4S)-7-(Karboxi-5-trifluor-metil-fenil)-3,4-dihidroxi-3-feni1-meti1-3,4-dihidro-benzopi rán

A. 7-(2-Karbometoxi-5-trifluor-metil-fenil)-4-L-terc-Boc-triptofán-észter-3-hidroxi-3-fenil-metil)-benzopirán

225 mg (0,49 mmól) (3S,4S)-7-(2-karbometoxi-5-tri-fluor-metil-fenil)-3,4-dihidroxi-3-fenil-metil-benzopirán 6 ml CH₂Cl₂-vel készült oldatához 223 mg (0,74 mmól) terc-BOC-L-triptofánt 120 mg (0,98 mmól) DMAP-t és 165 mg (0,86 mmól)

EDCl-t adunk. Körülbelül 16 óra kevertetés után az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, és IN HC1 oldattal és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (hexán-éter-metilén-klorid 3:1:6 eluens), így a 6.A példa szerinti vegyület gyorsabban távozó diasztereomerjét 137 mg (38 %) kitermeléssel és a lassabban távozó diasztereomerjét 135 mg (37 %) kitermeléssel kapjuk.

		-NMR (300 MHz, CDC1₃) 6: LP-izomer: 8,98	(1H,	s) ,	8, 00
(1H,	d,	J=8,0), 7,76-7, 67 (2H, m) , 7,68 (1H, d,	J=7	,5) ,	7, 40
(1H,	d,	J=7,6), 7, 37-7, 09 (9H, m) , 6,92-6,86	(2H,	m) ,	6, 61

(1H, s), 5,80 (1H, s), 4,93 (1H, d, J=6,3), 4,57 (1H, dd, J=6, 5, 3,0), 3,91 (2H, s) , 3,82 (1H, d, 10,2), 3,72 (1H, d,

J=10,2), 3,50 (1H, dd, J=15,7, 5,0), 3,25 (1H, dd, J=15,0, 6,1), 2,84 (2H, s), 1,39 (9H, s) . MP-izomer: 8,72 (1H, s),

8,03 (1H, d, J=7,9), 7,78-7,71 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J=8,0), 7, 32-7, 05 (9H, m) , 6, 93-6, 80 (2H, m) , 6,41 (1H, m) , 5,60 (1H, • · • · · · · · • ··· · ··· • » · · · ·

s,) ,	5,17	(1H, d,	J=6,0), 4,68-4,58	(1H,	m) ,	3,95	(2H, s),
3, 65	(1H,	d, J=10,	,3), 3,43 (1H, d,	J=10,	2),	3,30	(1H, dd,
J=15,	1, 5,	3), 3,13	(1H, dd, J=15,0,	7,9),	2, 72	(2H,	s), 1,49

(9Η, s) .

B. (3S,4S)-7-(2-Karbometoxi-5-trifluor-metil-fenil)-3, 4-dihidroxi-3-fenil-nietil) -benzopirán

130 mg (0,17 mmól) 6.A példa szerinti nagyobb R_f értékű terc-Boc-triptofán-észter 7 ml körülbelül 5:2 metanol-THF elegyben készült oldatához 175 ml (IN) IN NaOH oldatot adunk. Körülbelül 1 óra múlva az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, IN HCI oldattal és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk (hexán-éter-metilén-klorid 2:1:6 eluenst alkalmazunk), így 63 mg (80 %) fenti 6.B példa szerinti alkohol-származékot kapunk.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,94 (1H, d, J=7,8), 7,727,60 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=8, 0), 7, 40-7,22 (4H, m) , 6,976,85 (3H, m) , 4,52 (1H, s) , 4,02 (1H, d, J=12,l), 3,86 (1H, d, J=10,l), 3,72 (3H, s), 2,93 (2H, s), 2,48 (1H, széles s).

C. (3S,4S)-7-(Karboxi-5-trifluor-metil-fenil)-3,4-dihidroxi-3-fenil-metil)-3,4-dihidro-benzopirán mg (0,13 mmól) 6.B példa szerinti észter-származék ml metanollal készült oldatához 3 ml 3N NaOH oldatot adunk.

Körülbelül 1 órán át körülbelül 60 °C-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük és IN HCl-oldattal savanyítjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, és az összeöntött extraktumokat sós • · · • · · vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 46 mg (80 %) cím szerinti lényegében tiszta savszármazékot kapunk, melyet a továbbiakban hexán-etil-acetátból átkristályosítunk. O.p.: 90-92 °C.

7. példa

7- (2-Karboetoxi-5-fluor-fenil) -4-hidroxi-3- (4-fenil-fenil-metil-3,4 -dihidro-benzopirán

A. 7- (Trimetil-sztannil) -3- (4-fenil-fenil-metil) -benzopirán-4-on

10,95 g (25,0 mmól) 2.E példa szerint előállított vegyület 200 ml dioxánnal készült oldatához kevertetés mellett 3,20 g (75,0 mmól) lítium-kloridot, 1,15 g (1,0 mmól) Pd (PPh₃) ₄-et, három butilezett hidroxi-toluol kristályt és 9,0 g (27,5 mmól) hexametil-ditint adunk. A keveréket körülbelül 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az elegyet 3x150 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az összeöntött szerves frakciókat sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Vákuumban történő bepárlás után sárga színű, félig szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (5:1 hexán: éter), így 9,8 g (89 %-os kitermelés) 7.A példa szerinti vegyületet kapunk.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,85 (1H, d, J=8,7), 7,187,37 (9H, m) , 7,14 (1H, d, J=8,7), 7,11 (1H, s) , 4,38 (1H, dd, J=ll,6, 4,5), 4,17 (1H, dd, J=ll,6, 8,4), 3,28 (1H, dd, J=14,0, 4,4), 2, 84-2, 95 (1H, m) , 2,71 (1H, dd, J=14, 11),

0,31 (9Η, s) .

B. 7-(2-Karboetoxi-5-fluor-fenil)-3-(4-fenil-fenil-metil)-benzopirán-4-on

8,28 g (17,5 mmól) 7.A példa szerinti vegyület 35 ml dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatához kevertetés mellett 490 mg (0,7 mmól) Pd (PPh₃) ₂Cl₂-t, három BHT kristályt és

5,4 g (19,1 mmól) etil-2-jód-5-fluor-benzoátot adunk. Az elegyet körülbelül 1,5 órán át refluxhőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az elegyet ezután 3x150 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az összeöntött extraktumokat 2x100 ml vízzel, majd sós vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk. Szilikagél kromatográfiával (4:1 hexán: éter eluens) 6,51 g a 7.B példa szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.

¹H-NMR (300	MHz,	CDC1₃)	Ő:	7, 95	(2H, m) , 7,28-7,65	(9H
m), 6,92-7,22 (4H	/ ni) ,	4,49	(1H,	dd,	J=ll,6, 4,5), 4,29	(1H
dd, J=ll,6, 8,5),	4, 15	(2H,	q) ·	3, 31	(1H, dd, J=14,0, 4	,4)
2,91-2,99 (1H, m) ,	, 2,73	(1H,	dd,	J=14,	0, 11,1), 1,20 (3H,	t)

C. 7-(2-Karboetoxi-5-fluor-fenil)-4-hidroxi-3-(4-fenil-fenil-metil)-benzopirán

6,60 g (17,5 mmól) 7.B példa szerinti vegyület 35 ml metanollal készült oldatához kevertetés közben szobahőmérsékleten egy adagban 940 mg (26,0 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. A sötétszínű elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 2 órán át kevertetjük, majd 75 ml telített vizes ammónium58

-klorid-oldatba öntjük, és 3x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, így sárgás színű olajat kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, (4:1 hexán:éter eluenst alkalmazunk), így a 7. példa szerinti vegyület először távozó cisz-gyűrű izomerjét 3,26 g kitermeléssel és a később távozó fenti transz-izomerjét 1,98 g viszkózus olaj formájában kapjuk, összesen, 81 %-os kitermeléssel.

	Cisz	gyűrű izomer: ^-NMR	(300 MHz, CDC1₃	) δ:	7,95 (1H,
dt),	6, 8-7	,61	(13H, m) , 4,58	(lH,t, J=7,2),	4,28	(1H,	dd,
J=9,	1, 2,5	) ,	4,03 (1H, dd, 9,	1, 5,4), 4,15	(2H,	q),	2,78
(1H)	, 2,77	1H,	dd, J=13,7, 6,2)	, 2,58 (1H, dd,	J=13	,7, 9,1),

2,20-2,29 (1H, m) , 1,83 (1H, d, J=7,2), 1,1 (3H, t).

Transz gyűrű izomer: ^-NMR	(300 MHz, CDC1₃) δ:	7, 95
(1H, dt), 6,8-7,60 (14H, m) , 4,56	(1H, dt, J=4,7, 3,8),	4,12-
4,19 (2H, m) , 4,10 (2H, q) , 2,90 1	;iH, dd, J=13,6, 8,4),	2,70

(1H, dd, J=13,6, 7,2), 2,36-2,39 (1H, m), 1,75 (1H, d,

J=4,7) , 1, 12 (3H, t) .

8-16. példa

A 8-16. példa szerinti vegyületeket az előző példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő, a megfelelő kiindulási anyagokból.

··«· ···· »«

8-16, példa

Adat	o o (0 cn 1 in <75 ti. Ó	O 0 © d) © ci. Ó
Po cc	I	Z
CC	z	z
cc.	c co	4-fenil-Bn
cc	OH	OH
r> (X	OH	OH
cc	^Ύ-χ -> s-jjVt 1	sJAó 1
<	O	O
Előállítási eljárás	_i
Példa száma	©	05

• · • · ··«· ··«· ·· • · · · · • ·«· · ··· * « · · · · · ······· · * ··

Adat	ü e CM 05 1 o 05 Q. Ó	□o 091 ^{: d} 0	Síi ϊ . ^<<50^ 0 - - -·» Z .. - Λ T Π « w g ? οο χ 7 5>s5«2· ¹¹ cl J EZ _w-°í 2 2 Ϊ - - ° ío l3 -σ™-? II II I S - cs tic τ-μ r-
r*. cc	z	Z	Z
a:	z	z	Z
ιή cc	c CD	4-fenil-Bn	c 03
cc	OH	OH	OH
r> cc	OH	OH	OH
cc	1	íaiv 1 IS.	1
<	O	O	O
Előállítási eljárás	—1	_l T“	1. példa
Példa száma	o	-	CM

·» · ·*··

Adat ί	CO 3Í N · íú W* ΐ O ^W O) ii 1 }O Φ to x . W Ά’Ά-Γ-- ¹¹ ⁵θ' 2.;? -Λ «-2 2 cc A E rí· ώ H II > “>, T 5 S ¹ T“3 & v' ia ² 5 w _T' cd T ® x q 5*í í < Λ -	O.p.. 70-72 °C	O.p.. 153-154 °C
QC	X	X	Me
to CE	X	X	Me
tn cr	4-fenil-Bn	4-fenil-Bn	c m
cr	OH	OH	OH
«Π cr	OH	OH	OH
cc	sí^-5 1 IX-	1 rs-	1 rx-
<	O	o	O
Előállítási eljárás	1. példa	LU	_j
Példa száma	co		in

• · ·* · ··

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A¹ jelentése oxigénatom, -CH₂-csoport, kénatom, -NH-csoport vagyN(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

A² jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

R⁵ jelentése - (CH2) nCHX⁹X¹⁰, -(CH2)_nX¹⁰ vagy -CH(OH)X¹⁰ általános képletű csoport; ahol n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

X⁹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport;

ahol a fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül megválsztott - kettő helyettesítőivei lehet helyettesítve, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal;

X¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilesöpört;

Λ · ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő szubsztituenssel, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-csoporttal vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve;

ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil—tio—, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal lehet helyettesítve;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R⁶ és R⁷ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 szénatomos cikloalkil-csoportot alkotnak;

R¹ jelentése tetrazolil- vagy karboxilcsoport vagy ciszvagy transz-(CH2)m-CX¹=CX²-COOH, - (CH2)_mCX³X⁴X⁵, -CO-NGVvagy (d) általános képletű csoport vagy egy helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport, mely adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmaz, a hetero·· ···· ···· ·· ·· • · · · · • ··· · · · · · · atomok egymástól függetlenül adott esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatomok, ahol m értéke 0, 1 vagy 2;

Y jelentése oxigénatom, -CH₂-csoport, kénatom, -NH-csoport, -N(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

X¹ és X² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X³ és X⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy X³ és X⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képeznek;

X⁵ jelentése hidroxi-, karboxi-, tetrazolil- vagy -CO-NG³G⁴ általános képletű csoport;

X⁶ jelentése karboxi-, tetrazolil-, -CH₂OH vagy -CO-NG⁵G⁶általános képletű csoport;

G¹, G², G³, G⁴, G⁵ és G⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, hidroxi-, fenilvagy (Q¹) _a-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

ahol a értéke 1 vagy 2;

Q¹ jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport;

a helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás csoport egy karboxi-, tetrazolil-, -CO-N(H) (SO₂-X⁷), -N(H) (SO₂-X⁷), -N(H) (CO-X⁷) vagy -N(H) (CO-OX⁷) képletű csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített;

ahol X⁷ jelentése hidrogénatom, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,

1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-,

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonilvagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve;

···· ···· · · • · · • · · · · · · ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport;

R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy

G¹ és G² jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G³ és G⁴ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G⁵ és G⁶ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő; és ha R³ jelentése hidroxicsoport és R⁴ jelentése hidrogénatom, akkor R⁵ jelentése -CH(OH)X¹⁰ képletű csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ jelentése hidroxicsoport és A² jelentése (e) általános képletű csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A¹ jelentése oxigénatom vagy CH₂-csoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése - (CH₂)_mCX³X⁴X⁵ vagy helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport, mely ···· ···· • · · · · · · • ··· · ··· ·· • · · · · · ·

68 ...........

karboxi-, tetrazolil-, -CO-N (H) (SO₂-X⁷), -N (H) (SO₂-X⁷), -N(H) (CO-Χ⁷) vagy -N(H) (CO-OX⁷) csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal van helyettesítve.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése helyettesített fenilcsoport, amely egy karboxi-, -N(H) (SO₂-X⁷), -N(H)(CO-X⁷) vagy -N (H) (CO-OX⁷) csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal van helyettesítve.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidroxicsoport, és ezek egymással cisz- vagy transz-konfigurációban állnak.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése helyettesített fenilcsoport, amely karboxi- vagy -N(H)(SO₂-X⁷) csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szén···· ···· ·· · · • · · · · • ··· · ··· ·· • · · · · · · ······· · ··· atomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal van helyettesítve, továbbá R³ és R⁴ jelentése hidroxicsoport, mely hidroxicsoportok egymással cisz-konfigurációban állnak.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R⁵ jelentése - (CH₂) _nCHX⁹X¹⁰-csoport, melyben X⁹ jelentése hidrogénatom és X¹⁰ jelentése az adott esetben helyettesített csoportok egyike.
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol n értéke 1, és X¹⁰ jelentése fenil-, vagy para-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése fenilcsoport, amely egy karboxi- vagy -N(H) (SO₂-X⁷) csoporttal és egy vagy egymástól függetlenül kettő fluor- vagy klóratommal vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal van helyettesítve.
11. Gyógyszerkészítmény az LTB₄ által okozott megbetegedések, főleg gyulladásos rendellenességek, ekcéma, eritéma, pruritusz, akne, szélütés, átültetett szövet kilökődés, autoimmun megbetegedések vagy asztma kezelésére, amely hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy hígítóanyagokat tartalmaz.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása LTB₄ által okozott megbetegedések, főleg gyulladásos rendellenességek, ekcéma, éri• ·« * ···· • ··· · · · · ··

I ······

70 ...........

téma, pruritusz, akne, szélütés, átültetett szövet kilökődés, autoimmun megbetegedések vagy asztma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
13. (IA) általános képletű vegyületek, ahol A¹ jelentése oxigénatom, CH₂-csoport, kénatom, -NH-csoport vagy N(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

A² jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

R⁵ jelentése - (CH2) nCHX⁹X¹⁰, -(CH2)_nX¹⁰ vagy -CH(OH)X¹⁰ általános képletű csoport; ahol n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

X⁹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport;

ahol a fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő helyettesítőivei lehet helyettesítve, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal;

X¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport;

ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő szubsztituens71 ···· « · · · · · sel, mégpedig fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-,

1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-csoporttal vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve;

ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal lehet helyettesítve;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R⁶ és R⁷ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 szénatomos cikloalkil-csoportot alkotnak;

R¹ jelentése tetrazolil- vagy karboxilcsoport vagy ciszvagy transz-(CH2)m-CX¹=CX²-COOH, - (CH2) _mCX³X⁴X⁵, -CO-NG^²vagy (d) általános képletű csoport vagy egy helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport, mely adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmaz, a heteroatomok egymástól függetlenül adott esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatomok, ahol m értéke 0, 1 vagy 2;

• » β ·« · ···· « · · • · · · ·

Υ jelentése oxigénatom, -CH₂-csoport, kénatom, -NH-csoport, -N(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

X¹ és X² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X³ és X⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy X³ és X⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képeznek;

X⁵ jelentése hidroxi-, karboxi-, tetrazolil- vagy

-CO-NG³G⁴ általános képletű csoport;

X⁶ jelentése karboxi-, tetrazolil-, -CH₂OH vagy

-CO-NG⁵G⁶ általános képletű csoport;

G¹, G², G³, G⁴, G⁵ és G⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, hidroxi-, fenilvagy (Q¹) _a-csoporttal helyettesített fenilcsoport; ahol a értéke 1 vagy 2;

Q¹ jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport;

• ·»· · ·»·> · a helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűs csoport egy karboxi-, tetrazolil-, -CO-N(H) (SO₂-X⁷), -N(H) (SO₂-X⁷), -N(H) (CO-X⁷) vagy -N(H) (CO-OX⁷) képletű csoporttal és egy vagy - egymástól függetlenül kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulf onil-csoporttal helyettesített;

ahol X⁷ jelentése hidrogénatom, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, tienil-, piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; ahol az adott esetben helyettesített csoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-,

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonilvagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve;

ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport egy vagy - egymástól függetlenül - kettő fluorvagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor74 *· ·**· ·· • · * * 4 · · *·4 · ·*· · · • · · · » · * *·*<·« · ·/ · »

-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport;

R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy

G¹ és G² jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G³ és G⁴ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő;

G⁵ és G⁶ jelentése egyidejűleg hidroxicsoporttól eltérő; ahol R³ jelentése hidroxicsoport és R⁴ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése -CH(OH)X¹⁰ képletű csoport, és az (IA) általános képletű vegyület 2-hidroxi-l-tetralon-8-karbonsavtól eltérő.