KR100237528B1 - 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 - Google Patents
류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100237528B1 KR100237528B1 KR1019990016300A KR19990016300A KR100237528B1 KR 100237528 B1 KR100237528 B1 KR 100237528B1 KR 1019990016300 A KR1019990016300 A KR 1019990016300A KR 19990016300 A KR19990016300 A KR 19990016300A KR 100237528 B1 KR100237528 B1 KR 100237528B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- phenyl
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 171
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 7
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 33
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 33
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 26
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 abstract description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 abstract description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- YGKHJWTVMIMEPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-propanedithiol Chemical compound CC(S)CS YGKHJWTVMIMEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRZBSUZPFMCNMO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-3-hydroxy-2,4-dihydrochromen-7-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(CC(O)(CC=2C=CC=CC=2)CO2)C2=C1 PRZBSUZPFMCNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSKWXXTGKWIBO-GMAHTHKFSA-N 2-[(3s,4s)-3-benzyl-3,4-dihydroxy-2,4-dihydrochromen-7-yl]-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C([C@]1(O)COC2=CC(=CC=C2[C@@H]1O)C=1C(=CC=C(C=1)C(F)(F)F)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JGSKWXXTGKWIBO-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYUIBRZEAWWIHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethenone Chemical compound C[Si](C)(C)C=C=O GYUIBRZEAWWIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical group C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- GZFTZGFWBZVHIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-2h-chromen-7-yl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(C(O)=C(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CO2)C2=C1 GZFTZGFWBZVHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- ZHRFJRSRMCTPPV-UPVQGACJSA-N methyl 2-[(3s,4s)-3-benzyl-3,4-dihydroxy-2,4-dihydrochromen-7-yl]-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C([C@H](O)[C@](O)(CC=2C=CC=CC=2)CO2)C2=C1 ZHRFJRSRMCTPPV-UPVQGACJSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical class C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- NWSWPJHCPUAPKA-UHFFFAOYSA-N (2-methylidene-4-oxo-3-phenylchromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=C1OC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NWSWPJHCPUAPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKWHBJUYMPENH-UHFFFAOYSA-N (3-benzylidene-4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1OC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 HGKWHBJUYMPENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N (4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2 XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENYRPPOHHZJGK-UHFFFAOYSA-N (6-benzyl-5-oxo-7,8-dihydro-6h-naphthalen-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 AENYRPPOHHZJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RSIRAENXGJVEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-benzyl-5,6-dihydroxy-7,8-dihydro-5h-naphthalen-2-yl)-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC1C2=CC=C(C=3C(=CC=C(F)C=3)C(O)=O)C=C2CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 RSIRAENXGJVEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOJGZYTEPBWFL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4-fluorobenzoic acid Chemical compound C1CC2=CC(C=3C(=CC=C(F)C=3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC1=CC=CC=C1 QXOJGZYTEPBWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWBKNBIUKKTGEJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 LWBKNBIUKKTGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZVXZULARHTRY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-[2-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-5-fluorophenyl]-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C=2C=C3CCC(CC=4C=CC=CC=4)C(=O)C3=CC=2)=N1 CSZVXZULARHTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWMTSLZJHHOJI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-[2-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-5-fluorophenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C=2C=C3CCC(CC=4C=CC=CC=4)C(O)C3=CC=2)=N1 XWWMTSLZJHHOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIVICWRTDCUJJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RXIVICWRTDCUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJBAAIYUBZGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 MDJBAAIYUBZGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLPXDPVWAKOEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 RTLPXDPVWAKOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZDZWXWOUMLOW-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-phenylphenyl)methyl]-7-trimethylstannylchromen-4-one Chemical compound C=1C([Sn](C)(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CCZDZWXWOUMLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERWBXLFSBWTDE-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutan-2-ol Chemical compound CC(N)C(C)O FERWBXLFSBWTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-2-[2-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-5-fluorochromen-4-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)C2C(C(=O)C3=C(F)C=CC=C3O2)=CC=2C=CC=CC=2)=N1 YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-dihydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCCl)C(O)=C1 XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNISNJRIMJVTD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-hydroxy-2-sulfanylphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1=CC=C(S)C(C(=O)CCCl)=C1 JHNISNJRIMJVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXLTKJYQKNSKX-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 YNXLTKJYQKNSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-4-chromone Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2 WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 240000008005 Crotalaria incana Species 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUDSIUISGGELKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(CC(CC=2C=CC=CC=2)CO2)C2=C1 LUDSIUISGGELKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMAHEKFOVHZGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzyl-3-hydroxy-4-oxo-2h-chromen-7-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(C(=O)C(O)(CC=2C=CC=CC=2)CO2)C2=C1 VUMAHEKFOVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJFVJFOZZZGIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(C(O)C(CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 UFJFVJFOZZZGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJISNKGQAWQKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-benzyl-7,8-dihydronaphthalen-2-yl)-4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(C=C(CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 FZJISNKGQAWQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFURASEVQRASG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1C1=CC=C(C(O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CO2)C2=C1 NAFURASEVQRASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMOHMXMFLJAREC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-[4-oxo-3-[(4-phenylphenyl)methyl]chromen-7-yl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C2C(=O)C(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=COC2=C1 DMOHMXMFLJAREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSJCCUODNDXOT-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1 UWSJCCUODNDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000013188 positive regulation of leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D35/00—Filtering devices having features not specifically covered by groups B01D24/00 - B01D33/00, or for applications not specifically covered by groups B01D24/00 - B01D33/00; Auxiliary devices for filtration; Filter housing constructions
- B01D35/02—Filters adapted for location in special places, e.g. pipe-lines, pumps, stop-cocks
- B01D35/04—Plug, tap, or cock filters filtering elements mounted in or on a faucet
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
- C02F1/001—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F2307/00—Location of water treatment or water treatment device
- C02F2307/06—Mounted on or being part of a faucet, shower handle or showerhead
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hydrology & Water Resources (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서, A1, A2, R1, R2및 R3는 특허청구범위 제 1 항에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 화합물은 LTB4의 활성을 억제하여 염증성 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 대장 질병, 건선 및 다른 피부 질환, 예컨대, 습진, 홍반, 소양증 및 여드름, 발작 및 다른 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질병, 천식 및 호중구 침윤이 두드러진 기타 질환과 같은 LTB4유도성 질병의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 LTB4길항물질로서 이런 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 LTB4의 활성을 억제하여 염증성 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 대장 질병, 건선 및 다른 피부 질환, 예컨대, 습진, 홍반, 소양증 및 여드름, 발작 및 다른 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질병, 천식 및 호중구 침윤이 두드러진 기타 질병과 같은 LTB4유도성 질병의 치료에 유용하다.
류코트리엔 B4길항물질은 유럽 특허 공개 제 276064 호 및 제 292977 호에 개시되어있고, 이는 각각 디페닐에테르, 벤조페논 및 두 개의 페닐 기를 함유하는 다른 화합물, 및 7-(3-알콕시-4-알카노일-페녹시)알콕시 벤조피란 유도체를 언급한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하려는 것이다.
화학식 1
상기 식에서,
A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
R3는 수소 또는 하이드록시이고;
A2는이고;
R4는 수소 또는 하이드록시이고;
R5는 -(CH2)n-CHX9X10, -(CH2)nX10및 CH(OH)X10으로 구성된 군에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;
R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2,, 및 O, S 및 N 으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고:
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고;
X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고;
X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고;
G1, G2, G3, G4, G5및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 두 개의 치환체로 치환되고;
X7은 수소, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고;
단, G1및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G3및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G5및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
R3가 하이드록시이고 R4가 수소이면 R5는 -CH(OH)X10이다.
화합물의 바람직한 군은 R3가 하이드록시이고, A2가이고, R1, R2, A1, R4및 R5가 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화합물의 보다 바람직한 군은 R3가 하이드록시이고; A1이 O 또는 CH2이고; A2가이고; R1, R2, R4및 R5가 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
조금 더 바람직한 화합물의 군은 R3가 하이드록시이고; A1이 O 또는 CH2이고; A2가이고; R1이 -(CH2)mCX3X4X5또는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이고, 이때, 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; m, X3, X4, X5, X7, R2, R4및 R5가 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
보다 더 바람직한 화합물의 군은 R3가 하이드록시이고; A1이 O 또는 CH2이고; A2가이고; R1이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 카복시, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; X7, R2, R4및 R5가 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
가장 바람직한 화합물의 군은 R3가 하이드록시이고; A1이 O 또는 CH2이고; A2가이고; R1이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 카복시, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; R4가 하이드록시이고 R3하이드록시가 R4하이드록시와 시스 또는 트랜스이고; X7, R2및 R5가 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 가장 바람직한 화합물의 전술한 군중에서 R3및 R4의 하이드록시 기가 서로에 대해 시스인 화합물이 보다 더 바람직한 군이다.
또다른 가장 바람직한 화합물의 군은 R3가 하이드록시이고; R4가 하이드록시이고; A1이 O 또는 CH2이고; A2가이고; R1이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 카복시 및 -N(H)(SO2-X7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; R3하이드록시와 R4하이드록시가 서로에 대해 시스이고; R5가 -(CH2)nCHX9X10이고, 이때 X9는 수소이고 X10은 상기 화학식 1에서 정의된 선택적으로 치환된 고리중의 하나이고; n, X7및 R2가 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 막 전술한 화합물의 군내에서 보다 바람직한 군은 n이 1이고 X10이 파라 위치에서 페닐로 치환된 페닐인 화합물들이다. 그리고 R1이 치환된 페닐이고, 이 치환된 페닐은 카복시 및 -N(H)(SO2-X7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 화합물이 이중에서 가장 바람직한 군이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, LTB4유도성 질병의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 습진, 홍반, 소양증, 여드름, 발작, 이식 거부, 자가면역 질병 및 천식을 치료하기에 충분한 양의 상기 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함하는 이들 질병의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 화학식 1의 화합물이 바람직한 화합물인 경우이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량을 억제가 필요한 대상에게 투여함으로써 LTB4의 수용체 결합 억제, 기능적 활성 억제 및 생체내 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 대상에게 투여함으로써 염증성 질병, 습진, 홍반, 소양증, 여드름, 발작, 이식 거부, 자가면역 질병 및 천식을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 방법은 화학식 1의 화합물이 바람직한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1a의 중간 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
A2는이고;
R4는 수소 또는 하이드록시이고;
R5는 -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10및 -CH(OH)X10으로 구성된 군에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;
R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2,, 및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고;
X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고;
X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고;
G1, G2, G3, G4, G5및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택되는 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고;
X7은 수소, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고;
단, G1및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G3및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G5및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니다.
본원에서 사용되는 'C1-C6알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 헥실 등이다. 유사하게, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C8사이클로알킬은 각각 3 내지 7개 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 의미하고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 등이다.
화학식 1의 화합물에서 A1이 산소이고, A2가이면, 화합물은 3,4-디하이드로벤조피란 또는 크로만으로 개시될 수 있다.
R3가 OH인 본 발명의 화합물은 하기 식에서 *로 표시되는 2개의 비대칭 탄소를 갖는다:
입체이성질체는 표준 명명법에 따라 R 및 S 회전을 참고하여 명명될 수 있다. S, R 또는 R, S로 언급되면 단일 에난티오머성 순수한 화합물을 의미하는 반면, S*, R*및 R*, S*는 라세미 혼합물을 의미한다. 본 발명은 라세미 혼합물 및 화학식 1의 광학 이성질체를 포함한다.
본 발명의 특정한 방법에 따라, R1이 -(CH2)mX3X4X5(이때, m은 0이고, X5는 카복시 또는 그의 에스테르이다)인, 화학식 1의 중간 화합물인 상기 화학식 2의 화합물은 상기 화학식 3 및 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화합물 (V)(도시되지않음)을 형성한 후 화학식 1의 화합물을 형성하도록 환원시켜 제조된다.
화학식 3 및 4의 반응은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, N,N-디메틸프로필렌 우레아와 같은 이극성 비양성자성 용매; 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠 및 톨루엔과 같은 비극성 방향족 용매; 및 염화 메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 용매이다. 특히 적합한 용매는 크실렌, 또는 동일한 부피의 에틸렌 글리콜, 디메틸에테르 및 디메틸 포름아미드의 혼합물이다. 반응 온도는 사용하는 용매의 비등점에 따라 -78℃ 내지 200℃이고, 일반적으로는 약 80℃ 내지 약 150℃의 범위이다.
반응은 염화 아연, 염화 알루미늄, 브롬화 마그네슘, 염화 주석 및 염화 티탄과 같은 루이스 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 존재하는 경우, 루이스산의 양은 화학식 3의 화합물의 몰당 약 0.05 내지 약 2 당량이다.
반응은 일반적으로 팔라듐 촉매와 함께 수행된다. 적합한 팔라듐 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 비스-벤조니트릴 팔라듐 클로라이드, 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체, 염화 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 탄소상 팔라듐 및 비스아세토니트릴 팔라듐 클로라이드이다. 특히 촉매는 5중량%의 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 또는 5중량%의 비스벤조니트릴 팔라듐 클로라이드를 포함한다. 일반적으로 기질 몰 당 약 0.001 당량 내지 1 당량의 촉매가 사용된다.
반응은 일반적으로 사용되는 기질 몰 당 약 0.1 내지 약 5, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량의 양으로 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-2-푸릴포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재하에 수행된다.
화합물 (V)의 환원은 주위 온도에서 알콜 용매중의 나트륨 보로하이드라이드로 종래 방식으로 수행되어 비누화반응후에 화학식 1의 화합물을 형성한다.
R5가 -(CH2)nCHX9X10또는 -(CH2)nX10인 화학식 3의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다.
하기 화학식 6의 화합물을 트리에틸아민의 존재중의 염화 메틸렌과 같은 적합한 용매중에서 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(또는 트리플산 무수물로 명명된다)과 반응시켜 상응하는 트리플레이트 유사체를 형성한다:
-(CH2)nCHX9X10또는 -(CH2)nX10(이때 n, X9및 X10은 화학식 1의 경우 상기 정의되는 바와 같다)으로 정의되는 기 R5는 화학식 X9X10CH(CH2)q-1CHO 또는 X10(CH2)q-1CHO의 알데하이드와 반응시켜 R5가 각각 CH(CH2)q-1CHX9X10또는 =CH(CH2)q-1X10(이때, q는 각각 1, 2, 3 또는 4이다)인 상응하는 알켄 유사체를 형성한후, 수소화시킴을 포함하는 2단계 방법에 의해 트리플레이트 유사체로 도입될 수 있다. 알데하이드와의 반응은 피롤리딘 촉매의 존재하에, 또는 아세트산중의 염산 촉매와 함께 수행된다. 수소화는 수소 및 팔라듐 촉매를 이용하여 종래 방법으로 수행된다.
화학식 6의 화합물은 일반적으로 시판된다. 그렇지않은 경우, 이들은 당분야에 공지된 방법으로 수득될 수 있다. 예를 들면 A1이 산소이고, A2가인 화학식 6의 화합물은 수산화 나트륨으로 환화시켜 R2-치환된 2',4'-디하이드록시-3-클로로프로피오페논(이후로는 화학식 1)으로부터 수득될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 산, 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 R2-치환된 레소시놀 및 3-클로로프로피온산으로부터 제조될 수 있다. A1이 황이고 A2가인 화학식 6의 화합물은 유사하게 R2-치환된 4' 또는 5'-하이드록시-2'-설프하이드릴-3-클로로-프로피오페논으로부터 수득될 수 있고, 이는 R2-치환된 3-하이드록시티오페놀로부터 수득될 수 있다.
A2가이고, A1이 O 또는 S인 화학식 6의 화합물은 각각 R2-치환된 레소시놀 또는 3-하이드록시티오페놀과 4-클로로부티르산(및 그의 유도체)을 반응시키고 수산화 나트륨으로 환화시켜 유사하게 수득할 수 있다.
R1이 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H인 화학식 1의 화합물은 화학식 3 및 4의 화합물의 반응에 대해 상기 개시된 바와 같이 포스핀 리간드의 존재중에 (CH3)3SnSn(CH3)3및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4)과 같은 팔라듐 촉매와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 상응하는 트리메틸틴 유사체를 수득하여 합성될 수 있다. 트리메틸틴 유사체를 Z1이 알킬 또는 사이클로알킬이고 Z2가 요도, 브로모 또는 CF3SO3인 화학식 Z1O2CX2C=CX1-(CH2)mZ2의 에스테르 보호된 화합물로 전환시킨다. 커플링 반응은 상기 개시된 바와 같이, 비스트리페닐 포스핀 팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 진행된다. 케톤 에스테르는 먼저 상응하는 하이드록실 화합물로 환원된후 화학식 1의 상응하는 산으로 가수분해된다. 환원은 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 진행된다. 일반적으로 환원은 용매중에서 진행된다. 적합한 용매는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콜, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기 용매와 저급 알콜의 혼합물, 및 수-혼성 저급 알콜 또는 다른 수 혼성 유기 용매와 물과의 혼합물이다. 용매는 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알콜이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 100℃, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 25℃이다.
환원 단계는 하기 구조를 갖는 화학식 1의 에스테르 화합물의 입체이성질체 혼합물을 수득한다:
이들 시스 및 트랜트 이성질체는 종래의 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
시스 및 트랜스 이성질체를 분리한후 에난티오머 혼합물의 분리는 당분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 한 방법에서는, R1이 카복실 기(COOH)를 함유한 화학식 1의 화합물을 에테르와 같은 극성 용매중의 d-에페드린과 같은 키랄 염기와 반응시켜 부분입체이성질체 염을 형성시키고, 이를 분리한후 수성 또는 메탄올성 염화 수소와 같은 산으로 처리하여 광학적으로 순수한 산으로 전환시킨다. 다른 방법에서는, R1이 카복실 산 에스테르 기인 화학식 1의 화합물을 R-만델산 또는 N-t-부톡시카보닐-D-트립토판과 같은 광학적 활성 산과 반응시켜 하이드록실 기가 있는 부분입체이성질체 에스테르를 형성하고 이를 분리한후 메탄올 또는 에탄올중의 수산화 나트륨과 같은 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 산으로 전환시킨다. 분리된 에스테르 기의 제거 및 R1의 카복실산 에스테르 기의 가수분해는 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 수성 염기를 사용하여 실온 내지 사용되는 용매 또는 용매의 혼합물의 환류 또는 비등 온도의 범위에서 수행된다. 반응은 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 조용매의 존재하에서 수행될 수 있다.
R1이 카복시이고 R2가 수소인 화학식 1의 화합물은 먼저 CF3SO3기를 메톡시카보닐로 치환한 후 가수분해하여 화학식 3의 중간 화합물로부터 제조될 수 있다. 치환 반응은 팔라듐 아세테이트, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센(DPPF), 메탄올 및 트리에틸아민의 존재하에서 일산화 탄소를 사용하여 진행된다. 가수분해는 이전에 개시된 바와 같다.
R1이 -(CH2)mCX3X4X5(이때, m, X3, X4및 X5는 화학식 1에 대해 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 1의 화합물은 이후부터는 화합물 (XXI)(도시되지않음)로 명명될 것이다. 비록 하기 화학이 R1이 -(CH2)mCX3X4XCO2C2H5인 화학식 16의 화합물의 제조를 개시하지만, 동일한 화학을 하기 명시된 반응 조건하에서 불활성인, 화학식 1을 참고로 정의된 바와 같은 상이한 R1을 갖는 화학식 16의 화합물에 응용할 수 있음이 이해된다.
X5가 테트라졸릴인 화합물 (XXI)은 하기 화학식 16의 화합물로부터 제조될 수 있다:
이 방법에 따르면, 화학식 16의 화합물을 먼저 당분야에 공지된 바와 같이 하이드록실 기를 보호하기위해 이미다졸 및 디메틸포름아미드의 존재하의 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시킨다. 보호된 화합물을 크실렌중의 암모니아 및 트리에틸알루미늄과 반응시켜 -CO2C2H5기를 시아노로 치환한다. 시아노 기를 톨루엔중의 트리메틸스태닐아지드와 반응시킴으로써 트리메틸스태닐-테트라졸릴으로 치환한다. 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 불화물과 반응시켜 테트라졸릴로 전환시키고 실릴 보호 기를 제거한다.
화학식 16의 출발 물질은 R1이 -(CH2)mCX3X4X5(X5는 카복시 에틸 에스테르이고 m은 0이다)인 화학식 2의 상기 화합물과 동일하다. 이 출발 물질의 제조 방법은 상기한 바와 같다.
일반식 (XVII)의 화합물은 (1)아크릴로니트릴과 반응되고, (2)농축 염산으로 가수분해되고 (3) 다중인산으로 환화되는 후속적인 반응에 의해 일반식 (XVIII)의 화합물을 형성하도록 전환된다. 기 R5를 도입하여 일반식 (XIX)의 화합물을 형성하는 것은 화학식 6의 화합물에 개시된 바와 같다. 일반식 (XIX)의 화합물의 수소화 및 가수분해는 상기 본원에 개시된 바와 같다.
일반식 (XVII)의 화합물은 공지된 방법에 의해 기 X3및 X4를 도입함으로써 3-하이드록시페닐 아세트산으로부터 제조될 수 있다.
m이 0, 1 또는 2이고, A2가이고, A1이 O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬인 화학식 16의 출발 물질은 반응식 1의 단계 (1)에서 일반식 XVII의 화합물을 BrCH2CN 또는 BrCH2CH2CH2CN과 반응시키고 반응식 1을 참고하여 개시된 바와 같이 더욱 전환시켜 제조될 수 있다.
A1이 CH2이고, m이 0, 1 또는 2이고, A2가
이고, R4, R5, R6및 R7이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 16의 출발 물질은 하기 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
-(CH2)mCX3X4CO2C2H5으로 치환된 벤젠을 염화 알루미늄과 같은 프리델 크래프츠 촉매의 존재중에 말론산, 숙신산 또는 글루타르산의 1가 산 염화물 모노 에스테르와 반응시킨다. 결과의 케톤을 프로필렌 디티올 및 삼불화 붕소 촉매를 이용하여 상응하는 프로필렌 디티올로 전환시킨다. 형성된 화합물을 다시 라니 니켈로 환원시킨후 비누화시킨다. 고리가 다중인산을 이용하여 비사이클 환상 화합물 19를 제조하도록 형성된다. 기 R5의 도입은 상기 개시된 바와 같다.
X5가 CO2H인 화합물 (XXI)은 상기 개시된 바와 같은 R1이 -(CH2)mCX3X4CO2CH3인 화학식 1의 화합물의 비누화에 의해 제조된다.
X5가 OH이고, m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 각각 수소인 화합물 (XXI)은 R1이 -(CH2)mCO2CH3(m은 0, 1 또는 2이다)인 화학식 1의 화합물을 종래의 리튬 알루미늄 수소화물 수소화하여 제조될 수 있다.
X5가 OH이고, m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 각각 알킬인 화학식 21의 화합물은 X3및 X4가 각각 수소인 상응하는 화합물을 기 X3을 함유하는 1 당량의 그리냐르 시약(예를 들면 X3MgCl)과 반응시킨후, 기 X4를 함유하는 1 당량의 그리냐르 시약(예를 들면 X4MgCl)과 반응시켜 제조될 수 있다.
X5가 OH이고, m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 함께 C3-C7사이클로알킬을 형성하는 화학식 21의 화합물은 X3및 X4가 수소인 상응하는 화합물을 C3-C7디할로 알칸에서 유래된 그리냐르 시약(예를 들면 ClMg(C3-C7알카닐)MgCl)과 반응시켜 유사하게 제조될 수 있다.
R1이(이때 X6은 카복시, 테트라졸릴, -CONG5G6또는 CH2OH이고, Y는 O, S, NH 또는 NH(C1-C6알킬)이고, m은 0, 1 또는 2이다)인 화학식 1의 화합물은 화학식의 화합물을 반응 불활성 용매중의 트리에틸아민 또는 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재중의 R1이 CF3SO3CH2(CH2)m-인 화학식 1의 화합물의 트리플레이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
트리플레이트는 m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 수소이고, X5가 하이드록실인 화합물 (XXI)과 트리플산 무수물을 반응시켜 제조될 수 있고, 이의 합성은 상기 개시된다.
R1이 -CONG1G2인 화학식 1의 화합물은 R1이 카복시인 상응하는 화합물로부터 화학식 NHG1G2의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 구체적인 방법에 따르면, R1이 CF3-SO2-O-인 상기 화학식 2의 중간 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 1b의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같다. 이 반응은 일반적으로 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수행된다. 반응은 촉매, 구체적으로 반응 조건하에서 팔라듐(Pd)을 제공하는 임의의 팔라듐 촉매인 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 촉매량의 존재하에서 진행된다. 반응은 일반적으로 사용되는 용매의 환류 온도 근처, 바람직하게는 약 78℃에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 24시간, 예를 들면 약 3시간이다.
화학식 1b의 화합물은 하기 화학식 1c의 화합물을 약 -78℃의 저온에서 헥산중의 n-부틸리튬 또는 sec-부틸리튬과 반응시킨후, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 78℃에서 1 내지 4시간동안 ZnCl2또는 ZnBr2와 반응시켜 화학식 1c의 화합물로부터 즉석에서 제조된다:
A1, A2, R1및 R2가 화학식 1에서 언급된 바와 같은 화학식 2의 케톤은 나트륨 보로하이드라이드로 반응시켜 화학식 1의 상응하는 하이드록실 화합물로 환원될 수 있다. 일반적으로, 환원은 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기 용매와 저급 알콜의 혼합물; 및 수-혼성 저급 알콜 또는 다른 수-혼성 유기 용매와 물의 혼합물이다. 용매는 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 100℃, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위이다.
일반식 XIV의 화합물은 화학식 3의 화합물을 사용되는 기질의 몰당 약 0.1 내지 약 5몰 당량의 양인 트리페닐 포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재중의 (CH3)3SnSn(CH3)3및 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 비스-벤조니트릴 팔라듐 클로라이드와 반응시켜 형성된다. 일반식 XIV의 화합물은 하기 일반식의 에스테르-보호된 화합물과 반응시켜 일반식 XV의 화합물로 전환된다:
상기 식에서,
X는 C, CH, N, O 또는 S이고,
K1은 에스테르, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 또는 -N(H)(CO-OX7)(이 기는 에스테르로 전환되기 전에 산으로 제조된다)와 같이 카복시 보호되고;
K2는 F, Cl, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고,
l은 1 또는 2이고,
Z는 요오도, 브로모 또는 CF3SO3이다.
커플링 반응은 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 또는 비스트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행된다.
일반식 XV의 케톤 에스테르는 먼저 상응하는 하이드록실로 환원된 후 화학식 1의 상응하는 산으로 가수분해된다. 환원은 화학식 2의 케톤의 환원을 참고하여 상기 개시된 바와 같이 나트륨 보로하이드라이드로 진행된다. 산으로의 가수분해는 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 수성 염기와 함께 실온 내지 사용되는 용매의 환류 또는 비등 온도의 온도 범위에서 선택적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 조용매중에서 수행될 수 있다.
R3및 R4가 하이드록시인 화학식 1의 화합물은 하이드록실 기를 제거하여 올레핀을 형성함으로써 화학식 1의 에스테르로부터 제조될 수 있다. 이는 약 25℃ 내지 환류 온도에서 약 0.5 내지 5시간동안 벤젠, 아세트산, 디옥산 또는 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매중의 염산, 황산, 트리플산 또는 바람직하게는 톨루엔 설폰산과 같은 산으로 처리하여 당분야에서 사용되는 방법으로 수행된다.
제조되는 알켄은 물과 혼합된 에테르, THF 또는 바람직하게는 아세톤과 같은 용매중에서 촉매적 사산화 오스뮴 및 모르폴린-N-옥사이드 등과 같은 산화제를 이용하여 하이드록실화될 수 있다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 이는 1 내지 5시간 걸린다.
이는 배타적으로 시스-디하이드록시 화합물을 제공한다. 트랜스-디하이드록시 유사체는 동일한 반응 조건하에서 약 10 내지 24시간동안 연장 산화시키고, THF, 바람직하게는 MeOH와 같은 용매중에서 LiAlH4또는 LiBH4와 같은 수소화물 환원제로 3-하이드록시-4-케토 생성물을 환원시켜 제조될 수 있다.
하이드록실화된 에스테르는 산 생성물을 수득하기위해 낮은 비등점을 갖는 알콜, 바람직하게는 에탄올과 같은 조용매와 함께 알칼리 금속 염기를 사용하여 비누화시킨다.
알켄은 또한 THF 또는 바람직하게는 디클로로에탄과 같은 과산화물, 바람직하게는 메타클로로퍼벤조산으로 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃에서 1 내지 5시간동안 처리하여 에폭사이드를 수득할 수 있다. 에폭사이드는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매중에 H2및 10% Pd/C로 가수분해되어 3-하이드록시 에스테르(R3는 H이고, R4는 OH이다)를 수득할 수 있다.
R1이(이때 R10은 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고 r은 1 또는 2이다)인 화학식 1의 화합물은 R1이(이때, R10및 r은 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 1의 화합물을 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보디이미드와 같은 커플링제의 존재 및 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아미노 또는 디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 염기의 존재중에 화학식 X7SO2NH2의 설폰아미드와 반응시켜 수득될 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔 및 클로로벤젠과 같은 용매중에서 실온 내지 사용되는 반응 용매의 비등점 범위의 온도에서 수행된다.
R1의 X6또는 방향족 치환기가 NHCO-X7, NHSO2-X7또는 NHCO-OX7인 화학식 1의 화합물은 R1상의 X5또는 X6이 카복시 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족산인 화학식 1의 화합물을 벤질 알콜의 존재중의 톨루엔, DME, THF 또는 디클로로에탄과 같은 용매중의 디페닐포스포릴 아지드, 및 피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 피롤리딘 또는 바람직하게는 트리에틸 아미드와 같은 아민 염기와 사용되는 용매의 비등점 온도에서 5 내지 48 시간, 바람직하게는 16시간동안 반응시켜 수득될 수 있다. 이 반응으로부터의 생성물은 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(OH)2/C 존재중의 저급 알콜 용매중에서 수소화된후 적절한 산 염화물, 염화 카바모일 또는 염화 설포닐을 이용하여 아실화된다.
하기 실시예와 함께 상기 개시된 합성 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용되었고 이용될 수 있다.
본 명세서에서 이용할 수 있는 당분야에 숙련된 이들에게 명확한 바와 같은 본 발명의 일종의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 에탄올아민 및 디에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지않는다. 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 화학식 1의 화합물을 1 당량의 아민 염기 또는 알칼리 금속 염기와 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌약 및 장관의 용도를 포함하는 경구, 비경구 및 국소를 포함하는 다양한 경로에 의해 LTB4유도성 질병의 치료를 위해 인간을 포함하는 포유동물에 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약 0.5 내지 1000㎎/일, 보다 바람직하게는 약 5 내지 500㎎/일의 투여량이 단일 투여 또는 3회이하의 분할 투여로 투여될 수 있다. 정맥 투여의 경우, 투여량은 약 0.1 내지 500㎎/일, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 100㎎/일이다. 정맥 투여는 연속 적하를 포함할 수 있다. 치료받는 환자의 연령, 체중 및 질병에 의존하여 필수적으로 변화되고, 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 바와 같이 특정한 투여 경로의 선택은 본원에서 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 의도된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 대해 선택된 약학 담체 또는 희석제와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 이들은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합된 캡슐, 또는 향료 또는 착색제를 포함하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 이들은 비경구, 예를 들면 근육내, 정맥 또는 피하 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 최적으로는 이들은 다른 용질, 예를 들면 용액이 등장성이 되기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 이용된다.
본 발명의 화합물의 LTB4활성은 기니아 피그 지라 멤브레인상의 특정한 LTB4수용체 부위에 대해 방사성-표지된 LTB4와 경쟁하는 본 발명의 화합물의 능력을 비교하여 결정할 수 있다. 기니아 피그 지라 멤브레인은 쳉(Cheng) 등의 문헌[J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985]에 개시된 바와 같이 제조된다.3H-LTB4결합 분석법은 50 mM 트리스 pH 7.3, 10mM MgCl2, 9% 메탄올, 0.7nM3H-LTB4(NEN, 약 200Ci/mmole)을 함유하는 150㎕ 및 0.33㎎/㎖기니아 피그 지라 멤브레인에서 수행된다. 표지하지않은 LTB4는 비-특이 결합을 결정하기위해 5μM의 농도로 첨가된다.3H-LTB4결합에 대한 효과를 평가하기위해 농도를 다양하게하여 화합물을 첨가한다. 반응물을 4℃에서 30분동안 항온처리하였다. 멤브레인에 결합된3H-LTB4는 유리 섬유 여과지를 통해 여과하여 수집하고 결합양은 신틸레이션 카운팅에 의해 결정된다. 화합물에 대한 IC50값은 특정한3H-LTB4결합이 50% 억제되는 농도이다.
본 발명의 화합물의 기능 활성은 생분석법을 이용하여 여러 방법으로 결정될 수 있다. LTB4수용체의 고친화형 및 저친화형 둘 모두는 각각 백혈구 주화성 및 점착 분자의 업레귤레이션(upregulation)을 상이하게 커플링하는 것으로 개시되어왔다(스터맨(Sterman J. W.); 글로에츨(Gloetzl, E. J.)의 문헌[J. Immun., 1988, 140, 3900-3904]). 인간의 호중구 주화성은 호바쓰(Horvath, L.) 등의 문헌[J. Immunol. 1987, 139, 3055]에 개시된 바와 같이 측정된다. 인간의 호중구 CD11b의 업레귤레이션은 마더(Marder, P) 등의 문헌[Prostaglandins, Leukotriene Essent. Fatty Acids, 1991, 46, 265-278]에 개시된 바와 같이 측정된다.
또한, 화학식 1의 화합물은 페티플러(Pettipler, E. R.) 등의 문헌[Brit. J. Pharmacology, 1993, 423-427]에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라 기니아 피그의 진피로 LTB4를 주사하고, 화학식 1의 화합물의 경구 투여에 의해 호중구가 피부로 이동하는 것을 차단함을 측정하여 생체내 시험될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자함은 아니다.
실시예 1
(5S*, 6S*)2-(6-벤질-5,6-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-플루오로벤조산
A. 2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸
약 0℃에서 염화 메틸렌 300㎖중의 2-아미노-메틸프로판올(0.378몰, 33.64g)의 교반되는 용액을 100㎖의 염화 메틸렌중의 염화 4-플루오로벤조일의 용액에 약 0.5시간동안 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 약 3시간동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 물에 붓고 층을 분리하였다. 유기상을 2부분의 10% HCl, 1부분의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 무색 고형물을 수득하고 이동안 SOCl2(0.567몰, 41㎖)를 약 30분동안 적가하면서 교반하였다. 결과로 생성된 용액을 약 0.5시간동안 교반시키고, 이때 디에틸 에테르를 첨가하고 이동안 용액을 빠른 속도로 교반하였다. 이 과정동안 무색의 침전물이 생성되었다. 슬러리를 여과하고 고형물을 3회의 250㎖의 디에틸 에테르로 세척하였다. 그런다음 고형물을 300㎖의 3N KOH에 용해시키고 결과로 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 실시예 1A의 표제 화합물 32g을 수득하였다:1HNMR (250MHz., CDCl3) δ: 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.39 (s, 6H).
B. 2-벤질리덴-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
450㎖의 메탄올중의 6-메톡시-1-테트랄온(0.227몰, 40g) 및 벤즈알데하이드(0.272몰, 27.5㎖)의 교반되는 용액에 피롤리딘(0.272몰, 23.6㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 TLC가 더 이상의 출발 테트랄온이 존재하지않음을 나타낼 때까지 약 4일동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨후 EtOAc에서 용해시키고 4부분의 10% HCl, 2부분의 포화 NaHCO3용액 및 1부분의 염수로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질 오일을 디에틸 에테르로 저작하여 38g의 실시예 1B의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 100 - 102℃. C18H16O2에 대한 분석계산치: 264.1146. 실측치: 264.1149.
C. 2-벤질-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
파(Parr, 등록상표) 수소화 병에 크로멘온(15g), 에틸 아세테이트(150㎖) 및 1g의 챠콜상의 10% 팔라듐을 부하시켰다. 혼합물을 파 진탕기에서 20psi의 수소하에서 약 15시간동안 수소화시켰다. 결과로 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축하여 적색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(3:1 헥산/디에틸 에테르)로 정제하여 이 실시예 1C를 14.1g 수득하였다. 융점: 50 - 51℃. C18H18O2에 대한 분석계산치: 266.1302. 실측치: 266.1308.
D. 2-벤질-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
약 -78℃에서 염화 메틸렌(40㎖)중의 실시예 1C의 화합물(벤질 테트랄온)(5g, 19mmole)의 교반되는 용액에 삼브롬화 붕소(1.95㎖, 21mmole)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한후, 추가의 1.5㎖의 삼브롬화 붕소를 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 실온에서 계속 교반하고 혼합물을 빙수에 붓고 약 0.5시간동안 교반하였다. 수성 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시키고 염화 메틸렌 4부분으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기상을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 갈색 고형물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(3:2 헥산/에테르)로 정제하여 실시예 1D의 화합물 3g을 수득하였다. 융점: 160 - 162℃. C17H16O2에 대한 분석계산치: 252.1146. 실측치: 252.1144.
E. 트리플루오로메탄설폰산 6-벤질-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 에스테르
약 -78℃에서 염화 메틸렌(100㎖)중의 실시예 1D의 화합물(2.75g, 11mmole), 트리에틸아민(4.56㎖, 33mmole) 및 DMAP(0.05g)의 교반되는 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2㎖, 12mmole)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결과로 생성된 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 1E의 화합물 3.9g을 수득하였다. 융점: 52 - 53.7℃. C18H15O4SF3에 대한 분석계산치: 384.0638. 실측치: 384.0602.
F. 2-벤질-6-[2-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-5-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
약 -40 ℃에서 톨루엔(10㎖)중의 n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 용액 3.6㎖, 9mmole)의 교반되는 용액에 톨루엔(5㎖)중의 아릴 옥사졸린(1.76g, 9mmole)의 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 혼합물을 약 -40℃에서 약 0.5시간동안 교반한 후 약 -25℃로 가온시키고 약 1시간더 교반하였다. 이 혼합물에 염화 아연(디에틸 에테르중의 1M 용액 9㎖)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 약 1시간동안 교반하였다. 결과로 생성된 혼합물을 캐뉼라를 통해 테트라하이드로푸란(15㎖)중의 테트랄온 트리플레이트(3.5g, 9mmole) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.5mmole, 0.63g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화 암모늄 용액에 부었다. 수성 혼합물을 3부분의 각각의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1M HCl, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수의 3부분으로 세척하였다. 그런 다음 유기 층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(2:1 디에틸에테르/헥산)로 정제하여 실시예 1F의 화합물 2.07g을 수득하였다. 융점: 114 - 115℃. C28H26NO2F에 대한 분석계산치: 427.1948. 실측치: 427.1956.
G. 2-벤질-6-[2-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-5-플루오로페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
메탄올(35㎖)중의 실시예 1F의 화합물(1.5g, 3.5mmole)의 교반되는 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.20g, 5.25mmole)를 첨가하였다. 결과로 생성된 갈색 혼합물을 실온에서 약 1 시간동안 교반한 후 염수에 붓고 에틸 아세테이트 3부분으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 1.20g의 시스 및 트랜스 알콜의 1:1 혼합물을 수득하였다. 융점: 88 - 89℃. C28H28NO2F에 대한 분석계산치: 429.2087. 실측치: 429.2067.
H. 2-(6-벤질-5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-플루오로벤조산
화학식 IG의 화합물(1.0g, 2.34mmole)을 5㎖의 요오드화 메틸에 용해시키고 약 2일동안 실온에서 교반시키고, 이때 요오드화 메틸을 진공에서 제거하였다. 잔사를 염화 메틸렌중에 취하고 잔류한 요오드화 메틸의 흔적량을 제거하기위해 농축하였다. 암적색 잔사를 메탄올(5㎖)에 용해시키고 2N NaOH(5㎖)를 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 환류 가열시키면서 약 5시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3N HCl로 산성화시켰다. 결과로 생성된 슬러리를 3부분의 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기상을 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 이 실시예 1H의 화합물 0.80g을 수득하였다.
I. 2-(6-벤질-5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-플루오로벤조산 에틸 에스테르
아세토니트릴(20㎖)중의 실시예 1H의 화합물(0.80g, 2.13mmole) 및 요오드화 에틸(0.34㎖, 4.26mmole)의 교반되는 용액에 탄산 칼륨(1.03g, 1.45mmole)을 첨가하였다. 결과로 생성된 슬러리를 약 60℃로 약 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디이소프로필 에테르로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공 농축하여 1:1 시스/트랜스 혼합물로서 실시예 1I의 화합물을 0.72g을 수득하였다. 부분입체이성질체에 대한 자료는 하기와 같다:
J. 2-(6-벤질-7,8-디하이드로-나프탈렌-2-일)-4-플루오로벤조산 에틸 에스테르
벤젠(50㎖)중의 실시예 1I의 화합물(0.70g)을 함유한 환저 플라스크에 p-톨루엔설폰산(0.09g)을 첨가하였다. 플라스크를 댄-스타크 트랩으로 꼭 막아서 반응중의 물을 제거하였다. 혼합물을 약 16시간동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축하였다. 클로로포름중에 잔사를 취하고 포화 수성 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여 황색 오일을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(6:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 이 실시예 1J의 화합물 0.56g을 수득하였다. C26H23O2F에 대한 분석계산치: 386.1676. 실측치: 386.1713.
K. 시스-(5S*, 6S*)-2-(6-벤질-5,6-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-플루오로벤조산 에틸 에스테르
3:1 아세톤/물(6㎖)중의 실시예 1J의 화합물(0.50g, 1.3mmole)의 교반되는 용액에 N-메틸모르폴린-N-산화물(0.168g, 1.4mmole) 및 이어서 사산화 오스뮴(물중의 4% 용액 0.79㎖, 0.1mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 출발 물질이 사라지는지를 TLC를 통해 모니터링하였다. 그런 다음 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 10% 수성 NaHSO3용액으로 세척하였다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 1K의 화합물 0.34g을 수득하였다. 융점: 59 - 60℃. C26H25O4F에 대한 분석계산치: 420.1736. 실측치: 420.1722.
L. (5S*, 6S*)-2-(6-벤질-5,6-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일) -4-플루오로벤조산
3:1 아세톤/물(12㎖)중의 실시예 1K의 화합물(0.30g, 0.71mmole)의 교반되는 용액에 수산화 리튬 단수화물(0.15g, 3.6mmole)을 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 약 4시간동안 환류 가열하였다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl로 산성화시켰다. 수성 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 실시예 1L의 화합물(표제 생성물) 0.24g을 수득하였다. 융점: 127 - 130℃. C24H21O4F에 대한 분석계산치: 392.1423. 실측치: 392.1948.
실시예 2
7-(2-카복시-5-트리플로오로메틸페닐)-3-페닐메틸-3-하이드록시벤조피란
A. 2',4'-디하이드록시-3-클로로프로피오펜온
레소시놀(200g, 1.82mmole) 및 3-클로로프로피온산(200g, 1.84mol)의 교반되는 혼합물에 1부분으로 트리플루오로메탄 설폰산(1㎏)을 첨가하였다. 용액을 약 45분동안 서서히 약 80℃로 가열한 후 약 15분동안 실온으로 냉각시키고 클로로포름(4.0ℓ)에 부었다. 유기 부분을 서서히 물(4.0ℓ)에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름(2x 2.0ℓ)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 진공에서 농축하여 오렌지색 반 고형물(244.1g)으로서 수득하고 이를 다음 단계의 원료로 사용하였다.1H-NMR(300MHz, CDCl3): 12.56(1H, s), 7.63(1H, d, J=7.6Hz), 6.37 - 6.46(2H, m), 3.92(2H, t, J = 6.3Hz), 3.41(2H, t, J=6.3Hz).
B. 7-하이드록시벤조피란-4-온
2N 수산화 나트륨(10.0ℓ)의 냉각된(약 5℃) 용액에 실시예 2A의 화합물(244.1g)을 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 약 2시간동안 따뜻한 수욕을 사용하여 실온으로 가온시키고 약 5℃로 재냉각시키고 6M 황산(1.2ℓ)을 이용하여 pH 2로 적정하였다. 혼합물을 3x 3.0ℓ의 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수(1 x 2.0ℓ)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 진공에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 헥산으로 저작하고 여과하여 이 실시예 2B의 화합물 173.7g(58% 수율)을 수득하였다. 융점 136-137℃.
C. 7-[트리플루오로메틸설포닐옥시]-벤조피란-4-온
약 -78℃에서 염화 메틸렌(3.0ℓ)중의 실시예 2B의 화합물(173.7g, 1.05mole)의 교반되는 용액에 트리에틸아민(320g, 3.16mmole) 및 디메틸아미노피리딘(2.5g)을 첨가하였다. 모두 용해시킨 후에, 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(327g, 1.16몰)을 약 20분동안 적가하여, 물질을 약 -78℃에서 약 30분동안 교반하고 약 2시간동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(2.5ℓ)에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 2x 2.0ℓ의 염화 메틸렌으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 물(1x1.0ℓ)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축하여 적색 오일을 수득하였다. (8:1) 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔(1㎏)상에서 크로마토그래피하여 용매를 제거한후 이 실시예 2C의 표제 생성물을 211.1g(69% 수율) 수득하였다. 융점: 43 -44℃.
D. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐-메틸렌-벤조피란-4-온
183㎖의 메탄올중의 실시예 2C의 생성물(27g, 91.2mmole)의 교반되는 용액에 벤즈알데하이드(11.1㎖, 109mmole) 및 이어서 피롤리딘(9.1㎖, 109mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고 약 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 고형물을 50㎖의 얼음같이 찬 메탄올로 1회 세척한 후 진공 건조시켰다; 35.2g(75% 수율)의 실시예 2D의 표제 생성물을 수득하였다.
E. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
500㎖ 들이 파 진탕 플라스크내의 250㎖의 에틸 아세테이트중의 실시예 2D의 화합물(26.6g, 69.2mmole)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 촉매(1.3g)를 첨가하였다. 약 3시간후에 수소 섭취가 중단될 때까지 40psi에서 혼합물을 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트(규조토의 상표명)를 통해 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고 실리카 겔(헥산-에테르)상에서 크로마토그래피하였다; 실시예 2E의 표제 생성물 25.1g(94% 수율)을 수득하였다.
F. 7-(2-카보에톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐메틸-3,4-디하이드로벤조피란
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸을 반응물로서 이용하고 실시예 1F-1J에 개시된 방법을 이용하여 실시예 2F의 바람직한 생성물을 수득하였다.
G. 7-(2-카보에톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐메틸-3,4-옥시라노벤조피란
약 0℃에서 염화 메틸렌중의 실시예 2F(230㎎, 0.53mmole)의 올레핀 용액에 m-CPBA(89㎎, 0.53mmole)를 첨가하였다. 약 1 시간후에, 혼합물을 에테르로 희석하고 1N NaOH 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출)하여 실시예 2G의 상응하는 에폭사이드(209㎎, 87%)를 수득하였다. 생성물은 곧 다음 단계에서 사용되었다.
H. 7-(2-카보에톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐메틸-3-하이드록시)-벤조피란
에틸 아세테이트중의 실시예 2G의 에폭사이드(150㎎, 0.33mmole)의 용액에 탄소상의 10% Pd(100㎎)를 첨가하였다. 시스템을 H2를 함유한 풍선으로 꼭 막고 플라스크를 여러 번 퍼징하였다. 약 16시간동안 교반한 후에 용액을 여과하고 농축하였다. 5:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출한 플래시 크로마토그래피는 이 실시예 2H의 바람직한 알콜(80㎎, 53%)를 수득하였다.
I. 7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐메틸-3-하이드록시벤조피란
실시예 1L에 개시된 방법과 유사한 실시예 2H의 화합물의 비누화로 실시예 2의 바람직한 생성물을 수득하였다.
실시예 3
(3S*,4R*)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸-3,4-디하이드록시)-3-페닐메틸-벤조피란
A. 7-(카보에톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐메틸-3-하이드록시벤조피란-4-온
아세톤-물중의 실시예 2F(3.7g, 8.44mmole)의 올레핀의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(3.0g, 25.3mmole) 및 이어서 OsO4를 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후에, 용액을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조시키고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 3A의 상응하는 하이드록시 케톤(3.0g, 76%)을 수득하였다. 융점: 85 - 87℃.
B. (3S*,4R*)-7-(2-카보에톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디하이드록시-3-페닐메틸-벤조피란
실온에서 메탄올(50㎖)중의 실시예 3A의 케톤(3.0g, 6.4mmole)의 용액에 NaBH4(250㎎, 6.4mmole)을 첨가하였다. 약 30분후에, 반응물을 급냉(NH4Cl 용액)시키고 추출(에틸 아세테이트)하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(2:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출)하여 실시예 3B의 바람직한 트랜스-디올(2.9g, 97%)을 수득하였다.
C. (3S*,4R*)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸-3,4-디하이드록시)-3-페닐메틸-벤조피란
실시예 1L에 개시된 방법과 유사하게 실시예 3B의 화합물을 비누화시켜 이 실시예 3의 바람직한 산을 수득하였다. 융점: 100 - 102℃.
실시예 4
(3S*,4S*)-7-(2-트리플루오로메탄설포닐아미노-5-플루오로)-3,4-디하이드로-3-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
A. 7-[(5-플루오로-(2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]-3-페닐메틸렌-1-벤조피란-4-온
N2하에서 약 -78℃에서 2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린(테트라하이드로푸란중의 1.0 당량, 0.5M 농도)의 교반되는 용액에 헥산중의 n-부틸리튬(1.1 당량, 2.5M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 1시간동안 교반한 후 ZnCl2(1.1 당량, 에테르중의 1M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃에서 약 1시간동안 가온시켜 2-(4-플루오로페닐-2-클로로징크)-4,4-디에틸-2-옥사졸린(단리되지않음)을 수득하였다. 이 용액에 7-[((트리플루오로메틸)설포닐)옥시]-3-페닐메틸렌-1-벤조피란-4-온(1.0 당량) 및 Pd(PPh3)4(0.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간동안 환류(약 68℃)하고, 실온으로 냉각시키고 NH4Cl용액으로 부었다. 용액을 디에틸 에테르로 3회 추출하였고 혼합된 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 -2:1 헥산:에테르)하여 황색 고형물로서 실시예 4A의 표제 화합물을 수득하였다. 65% 수율.
B. (3S*,4R*)-7-[5-플루오로-(2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
약 0℃의 THF(0.1M)중의 실시예 4A의 화합물의 교반되는 용액에 LiAlH4(에테르중의 1M, 2.2 당량)을 약 10분동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 약 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 로첼레스 염으로 급냉시키고 규조토를 통해 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔(에틸 아세테이트:헥산)상에서 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 실시예 4B의 표제 화합물을 60% 수율로 수득하였다. 융점 65 - 70℃(분해).
C. (3S*,4R*)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
실시예 4B의 화합물을 실온에서 요오드화 메틸(0.5M)에 용해시키고 약 24시간동안 교반시켰다. 요오드화 메틸을 진공에서 제거하고 오일 고형물을 CH2Cl2에 용해시키고 용매를 진공 제거하였다. 이 조작을 요오드화 메틸의 흔적량을 제거하기위해 반복하였다. 고형물을 메탄올(0.5M)에 용해시키고 2M NaOH (0.5M)를 첨가하였다. 혼합물을 약 5시간동안 환류하고 실온으로 냉각시키고 1M HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 진공에서 제거한 후 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 염화 메틸렌:메탄올)하여 원하는 실시예 4C의 산을 93% 수율로 수득하였다.
D. (3S*,4S*)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
실시예 1I 내지 1L의 방법을 이용하여 실시예 4D의 표제 화합물을 실시예 4C의 화합물로부터 제조하였다.
E. (3S*,4S*)-7-(2-카보벤질옥시아미노-5-플루오로)-3,4-디하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
10㎖의 1,4-디옥산중의 실시예 4D에서 제조된 화합물(1mmole)의 용액에 1.05 당량의 디페닐포스포릴아지드, 1.1당량의 벤질 알콜 및 2.2 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 약 16 시간동안 환류하고, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔(1:1 헥산:EtOAc)상에서 크로마토그래피하여 실시예 4E의 N-CBZ 생성물을 수득하였다.
F. (3S*,4S*)-7-(2-트리플루오로메탄설포닐아미노-5-플루오로)-3,4-디하이드록시-3-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
10㎖의 EtOH중의 실시예 4E에서 제조된 화합물의 용액에 0.05 중량 당량의 Pd(OH)2를 첨가하고, 슬러리를 파 진탕기구, 1Atm에서 약 3시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 황색 오일을 CH2Cl2(10㎖)중에 재용해시키고 약 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(2.2 당량)을 첨가한후 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.1 당량)을 첨가하였다. 약 2시간동안 교반한 후에 2 당량의 고형 NaOMe를 첨가하고, 반응물을 약 15분동안 교반시키고 H2O(10㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0.1M HCl을 이용하여 pH 2로 적정하고 3x10㎖ EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 용매를 제거하여 황색 반고형물을 수득하였다. 실리카 겔(1:1 내지 10:1 EtOAc-헥산)상에서 크로마토그래피하여 실시예 4F의 바람직한 설폰아미드를 수득하였다. 융점: 55 - 57℃.
실시예 5
1-(3S,4S)-((3-(4-페닐-페닐메틸)-3-하이드록시)-4-하이드록시)-크로만-7-일)사이클로펜탄 카복실산
A. 에틸 1-(3-(4-페닐-페닐메틸)-4-크로만온-7-일)사이클로펜탄-카복실레이트
실시예 2D 및 실시예 2E의 방법을 사용하여 비페닐 알데하이드를 이용하여 실시예 2C의 생성물로부터 제조된 3-(4-페닐-벤질)-7-트리플루오로메틸설포닐옥시-4-크로만온(35.0g, 91.0mmole)을 디메틸포름아미드(230㎖) 및 디메톡시에탄(230㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 하기 순서로 트리스(2-메틸페닐)포스핀(7.48g, 24.6mmole), 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 염화물(2.44g, 6.37mmole), 에틸 사이클로펜탄카복실레이트의 트리메틸실릴 케텐 아세탈(29.26g, 136.5mmole) 및 1.0M의 염화 아연의 에테르 용액(25㎖, 25mmole)을 첨가하였다. 결과로 생성된 맑은 황색 용액을 약 1 시간동안 환류하였다. 추가의 트리메틸실릴 케텐 아세탈(9.75g, 45.5mmole)을 이 시점에서 첨가하고 1시간더 환류하였다. 냉각된 혼합물을 물(1ℓ)로 희석한 후 에테르로 추출하였다. 혼합된 에테르 추출물을 물(1ℓ)로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 추출물을 여과 및 건조시켜 황색 오일을 수득하고 이를 실리카 겔(8:92 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하였다. 이는 백색 고형물로서 실시예 5A의 표제 화합물 22.13g(64%)을 수득하였다:
B. 에틸 2-(4-하이드록시-3-(4-페닐-페닐메틸)크로만-7-일)-사이클로펜탄 카복실레이트
실시예 5A의 화합물(111.99g, 295.9mmole)을 에탄올(2.5ℓ)중에 용해시키고 실온에서 나트륨 보로하이드라이드(12.3g, 325.5mmole)로 조심스럽게 처리하였다. 약 3시간후에, 반응 혼합물을 소량으로 농축하고 에테르로 희석하였다. 에테르를 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고 오일로 농축하고 이를 실리카 겔(20:80 - 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하였다. 이는 더 높은 Rf생성물, 즉, 3R*,4R*63.4g(56%)을 오일로서 수득하였다:
C. 1-(3S,4S)-((3-(4-페닐-페닐메틸)-3-하이드록시)-4-하이드록시)-크로만-7-일)사이클로펜탄 카복실산
실시예 1J 내지 1L에서 개시된 방법과 유사하게 실시예 5B의 화합물을 반응시켜 실시예 5의 표제 화합물을 수득함으로써 실시예 5B의 화합물의 시스 및 트랜스 혼합물로부터 원하는 생성물을 수득하였다. 융점 185 - 187℃.
실시예 6
(3S,4S)-7-(카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디하이드록시-3-페닐메틸-벤조피란
A. 7-(2-카보메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-L-t-Boc-트립토판 에스테르-3-하이드록시-3-페닐메틸)벤조피란
CH2Cl2(6㎖)중의 (3S,4S)-7-(2-카보메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디하이드록시-3-페닐메틸벤조피란(225㎎, 0.49mmole)의 용액에 t-BOC-L-트립토판(223㎎, 0.74mmole), DMAP(120㎎, 0.98mmole) 및 EDCl(165㎎, 0.86mmole)을 첨가하였다. 약 16시간동안 교반한 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산-에테르-염화 메틸렌, 3:1:6)로 잔사를 정제하여 137㎎의 38%의 실시예 6A의 더 빠른 부분입체이성질체 및 이어서 135㎎의 37%의 더 느린 부분입체이성질체를 수득하였다.
B. (3S,4S)-7-(2-카보메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디하이드록실-3-페닐메틸-벤조피란
메탄올-THF(7㎖, 약 5:2)중의 실시예 6A의 더 높은 Rft-BOC 트립토판 에스테르(130㎎, 0.17mmole)의 용액에 1N NaOH(175㎖, 1N)을 첨가하였다. 약 1시간후에 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산-에테르-염화 메틸렌 2:1:6으로 용출)로 정제하여 실시예 6B의 상응하는 알콜(63㎎, 80%)을 수득하였다.
C. (3S,4S)-7-(카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디하이드록시-3-페닐메틸-벤조피란
메탄올(3㎖)중의 실시예 6B의 에스테르(60㎎, 0.13mmole)의 용액에 NaOH(3㎖, 3N)를 첨가하였다. 약 60℃에서 약 1시간동안 가열한 후에, 혼합물을 냉각시키고 1N HCl로 산성화시켰다. 용액을 에테르로 추출하고 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과하고 농축하여 실시예 6의 본질적으로 순수한 산(46㎎, 80%)을 수득하고, 이를 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 더욱 정제하였다. 융점: 90 - 92℃.
실시예 7
7-(2-카보에톡시-5-플루오로-페닐)-4-하이드록시-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란
A. 7-(트리메틸스태닐)-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란-4-온
200㎖의 디옥산중의 실시예 2E(10.95g, 25.0mmole)에서 제조된 화합물의 교반되는 용액에 염화 리튬(3.20g, 75.0mmole), Pd(PPh3)4(1.15g, 1.0mmole), 부틸화된 하이드록시톨루엔의 결정 3 및 헥사메틸디틴(9.0g, 27.5mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 약 1.5시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시키고 150㎖의 포화 수성 염화 암모늄 용액에 부었다. 혼합물을 3x 150㎖의 디에틸에테르로 추출하고 혼합된 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에 건조시키고 여과하였다. 진공에서 증발시켜 황색 반 고형물을 수득하고 이를 실리카 겔(5:1 헥산:에테르)상에 크로마토그래피하여 실시예 7A의 표제 생성물을 9.8g(89% 수율) 수득하였다.
B. 7-(2-카보에톡시-5-플루오로-페닐)-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란-4-온
디메틸포름아미드(DMF)(35㎖)중의 실시예 7A의 화합물(8.28g, 17.5mmole)의 교반되는 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(490㎎, 0.7mmole), BHT의 결정 3 및 에틸-2-요도-5-플루오로벤조에이트(5.4g, 19.1mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 약 1.5시간동안 환류 교반하고 실온으로 냉각시키고 150㎖의 포화 수성 염화 암모늄 용액에 부었다. 혼합물을 3x150㎖의 디에틸 에테르로 추출하고 혼합된 추출물을 2x100㎖의 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔(4:1 헥산:에테르 용출)상에서 크로마토그래피하여 끈적끈적한 오일로서 실시예 7B의 표제 화합물을 6.51g을 수득하였다.
C. 7-(2-카보에톡시-5-플루오로-페닐)-4-하이드록시-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란
실온에서 35㎖의 메탄올중의 실시예 7B의 화합물(6.60g, 17.5mmole)의 교반되는 용액에 나트륨 보로하이드라이드(940㎎, 26.0mmole)를 한 부분으로 첨가하였다. 어두운 혼합물을 실온에서 약 2시간동안 교반한 다음 포화 수성 염화 암모늄 용액(75㎖)에 붓고 3x75㎖의 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 4:1 헥산:에테르로 용출한 실리카 겔상의 크로마토그래피로 실시예 7의 표제 화합물의 시스 고리 이성질체를 먼저 3.26g 수득한후, 끈적끈적한 오일로서 실시예 7의 표제 화합물의 트랜스 이성질체를 1.98g 수득하였다. 총 수율은 81%이다.
실시예 8-16
실시예 8-16의 화합물을 하기 표의 적절한 상응하는 출발 물질을 이용하여 명시된 합성 방법과 유사하게 합성하였다.
본 발명에 의하면 LTB4길항물질로서 유용한 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물이 제공된다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 1상기 식에서,A1은 CH2이고;R3는 수소 또는 하이드록시이고;A2는이고;R4는 수소 또는 하이드록시이고;R5는 -CH(OH)X10이고;X10은 (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;R1은 테트라졸릴, 카복시, -(CH2)m-CX3X4X5, 및 O, S 및 N 으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;m은 0, 1 또는 2이고;X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고;X5는 하이드록시, 카복시 또는 테트라졸릴이고;치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환되고;X7은 -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이다.
- 제 1 항에 있어서,식중 R3가 하이드록시이고 A2가인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 2 항에 있어서,식중 R1이 -(CH2)mCX3X4X5, 또는 -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 3 항에 있어서,식중 R1이 -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 4 항에 있어서,식중 R4가 하이드록시이고; R3하이드록시가 R4하이드록시와 시스 또는 트랜스인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 5 항에 있어서,식중 R1이 -N(H)(SO2-X7)로 치환된 페닐이고; R3하이드록시와 R4하이드록시가 서로에 대해 시스인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 6 항에 있어서,식중 X10이 페닐, 또는 파라 위치에서 페닐로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 1a의 화합물:화학식 1a상기 식에서,A1은 CH2이고;A2는이고;R4는 수소 또는 하이드록시이고;R5는 -(CH2)nX10및 -CH(OH)X10으로 구성된 군에서 선택되고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;X10은 (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;R1은 테트라졸릴, 카복시, -(CH2)m-CX3X4X5, 및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;m은 0, 1 또는 2이고;X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고;X5는 하이드록시, 카복시 또는 테트라졸릴이고;치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고;X7은 -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32287694A | 1994-10-13 | 1994-10-13 | |
| US8/322,876 | 1994-10-13 | ||
| KR1019970702392A KR100232341B1 (ko) | 1994-10-13 | 1995-05-26 | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970702392A Division KR100232341B1 (ko) | 1994-10-13 | 1995-05-26 | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100237528B1 true KR100237528B1 (ko) | 2000-03-15 |
Family
ID=26633275
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019990016300A KR100237528B1 (ko) | 1994-10-13 | 1999-05-07 | 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
| KR1019990016298A KR100237527B1 (ko) | 1994-10-13 | 1999-05-07 | 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019990016298A KR100237527B1 (ko) | 1994-10-13 | 1999-05-07 | 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (2) | KR100237528B1 (ko) |
-
1999
- 1999-05-07 KR KR1019990016300A patent/KR100237528B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 KR KR1019990016298A patent/KR100237527B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100237527B1 (ko) | 2000-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100232341B1 (ko) | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 | |
| KR100232340B1 (ko) | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 | |
| CA2117349C (en) | Benzopyrans and related ltb4 antagonists | |
| MXPA97002731A (en) | Benzopiran and benzo compounds fused, compositions that contain them and use of mis | |
| EP0623123B1 (en) | Benzopyran and related LTB4-antagonists | |
| EP0312269B1 (en) | 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
| KR100237527B1 (ko) | 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 | |
| JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
| HUT61997A (en) | Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH05213811A (ja) | サイシンｎ誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |