KR100232340B1 - 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 - Google Patents

류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 IA의 상응하는 중간 화합물, 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 LTB4길항물질로서 이런 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00058
화학식 IA
Figure pct00059
상기 식에서,
A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
A2는
Figure pct00060
이고;
R1은 테트라졸릴, 카복실, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2,
Figure pct00061
및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이다.
본 발명의 화합물은 LTB4의 활성을 억제하여 염증성 질병, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 대장 질병, 건선 및 다른 피부 질병, 예를 들면, 습진, 홍반, 소양증 및 여드름, 발작 및 다른 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질병, 천식 및 호중구 침윤이 두드러지게 나타나는 기타 질병과 같은 LTB4유도성 질병의 치료에 유용하다.

Description

류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물{BENZOPYRAN AND BENZO-FUSED COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS LEUKOTRIENE B4(LTB4) ANTAGONISTS}
본 발명의 화합물은 LTB4의 활성을 억제하여 염증성 질병, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 대장 질병, 건선 및 다른 피부 질병, 예를 들면, 습진, 홍반, 소양증 및 여드름, 발작 및 다른 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질병, 천식 및 호중구 침윤이 두드러진 기타 질병과 같은 LTB4유도성 질병의 치료에 유용하다.
류코트리엔 B4길항물질은 유럽 특허 공개 제 276064 호 및 제 292977 호에 개시되어있고, 이는 각각 디페닐에테르, 벤조페논 및 두 개의 페닐 기를 함유하는 다른 화합물, 및 7-(3-알콕시-4-알카노일-페녹시)알콕시 벤조피란 유도체를 언급한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
A2는
Figure pct00002
이고;
R5는 -(CH2)n-CHX9X10, -(CH2)nX10, -O(CH2)qCHX9X10및 -O(CH2)qX10으로 구성된 군에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;
R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2,
Figure pct00003
, 및 O, S 및 N 으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고:
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고;
X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고;
X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고;
G1, G2, G3, G4, G5및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고;
X7은 수소, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐설포닐이고;
단, G1및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G3및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G5및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을 때 R1은 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NH-SO2-X7로 치환된 페닐이 아니고;
R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을 때 R1은 카복시, 시스 또는 트랜스 (CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5또는
Figure pct00004
(이때, X6은 카복시, 테트라졸릴 또는 CH2OH이다)이 아니다.
화합물의 바람직한 군은 A2가
Figure pct00005
이고, R6및 R7이 각각 수소이고; R1, R2, A1및 R5가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화합물의 보다 바람직한 군은 A1이 O 또는 CH2이고; A2가
Figure pct00006
이고, R6및 R7이 각각 수소이고; R1, R2및 R5가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
보다 더 바람직한 화합물의 군은 A1이 O 또는 CH2이고; A2가
Figure pct00007
이고, R6및 R7이 각각 수소이고; R1이 -(CH2)mCX3X4X5또는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이고, 이때, 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; m, X3, X4, X5, X7, R2및 R5가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
더욱 더 바람직한 화합물의 군은 A1이 O 또는 CH2이고; A2가
Figure pct00008
이고, R6및 R7이 각각 수소이고; R1이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 카복시, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; X7, R2및 R5가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
가장 바람직한 화합물의 군은 A1이 O 또는 CH2이고; A2가
Figure pct00009
이고, R6및 R7이 각각 수소이고; R1이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 카복시 및 -N(H)(SO2-X7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; X7, R2및 R5가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 가장 바람직한 화합물의 군은 A1이 O 또는 CH2이고; A2가
Figure pct00010
이고, R6및 R7이 각각 수소이고; R1이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 카복시 및 -N(H)(SO2-X7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; R5가 -(CH2)nCHX9X10이고, 이때 X9는 수소이고 X10은 상기 화학식 I에서 정의된 선택적으로 치환된 고리중의 하나이고; X7및 R2가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 전술한 화합물의 군중에서 보다 바람직한 군은 n이 1이고, X10이 페닐 또는 파라 위치에서 페닐로 치환된 페닐인 화합물들이다. 그리고 R1이 치환된 페닐이고, 이 치환된 페닐은 카복시 및 -N(H)(SO2-X7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 화합물이 이중에서 가장 바람직한 군이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, LTB4유도성 질병의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증성 질병, 습진, 홍반, 소양증, 여드름, 발작, 이식 거부, 자가면역 질병 및 천식을 치료하기에 충분한 양의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함하는 이들 질병의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량을 억제가 필요한 대상에게 투여함으로써 LTB4의 수용체 결합 억제, 기능적 활성 억제 및 생체내 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량을 치료가 필요한 대상에게 투여함으로써 염증성 질병, 습진, 홍반, 소양증, 여드름, 발작, 이식 거부, 자가면역 질병 및 천식을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IA의 중간 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
A2는
Figure pct00012
이고;
R5는 -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10, -O(CH2)qCHX9X10및 -O(CH2)qX10으로 구성된 군에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;
R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2,
Figure pct00013
, 및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;
X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X3및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 또는 X3및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고;
X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고;
X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고;
G1, G2, G3, G4, G5및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고;
치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고;
X7은 수소, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐설포닐이고;
단, G1및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G3및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
G5및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고;
R1이 1-위치 또는 2-위치에 있으면, R1은 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NH-SO2-X7로 치환된 페닐이 아니고;
R1이 1-위치 또는 2-위치에 있으면, R1은 카복시, 시스 또는 트랜스 (CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5또는
Figure pct00014
(이때, X6은 카복시, 테트라졸릴 또는 CH2OH이다)이 아니다.
본 발명은 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 LTB4길항물질로서 이런 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 헥실 등이다. 유사하게, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C8사이클로알킬은 각각 3 내지 7개 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 의미하고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 등이다.
화학식 I의 화합물에서 A1이 산소이고, A2가 치환된 메틸렌이면, 화합물은 3,4-디하이드로벤조피란 또는 크로만으로 개시될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식에서 *로 표시되는 2개의 비대칭 탄소를 갖는다:
Figure pct00015
입체이성질체는 표준 명명법에 따라 R 및 S 회전을 참고하여 명명될 수 있다. S, R 또는 R, S로 언급되면 단일 에난티오머성 순수한 화합물을 의미하는 반면, S*, R*및 R*, S*는 라세미 혼합물을 의미한다. 본 발명은 라세미 혼합물 및 화학식 I의 광학 이성질체를 포함한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명의 특정한 방법에 따라, R1이 -(CH2)mX3X4X5(이때, X3및 X4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, m은 0이고, X5는 카복시 또는 그의 에스테르이다)인, 화학식 I의 화합물은 상기 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화합물 V(이는 CF3SO3잔기를 -(CH2)mCX3X4CO2X7(이때 m, X3, X4및 X7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)로 치환한 것이다)을 형성한후, 환원하고 비누화반응하여 특정한 화학식 I의 화합물을 형성하도록 제조된다.
화학식 III 및 IV의 반응은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, N,N-디메틸프로필렌 우레아와 같은 이극성 비양성자성 용매; 크실렌, 벤젠, 클로로벤젠 및 톨루엔과 같은 비극성 방향족 용매; 및 염화 메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 용매이다. 특히 적합한 용매는 크실렌, 또는 동일한 부피의 에틸렌 글리콜, 디메틸에테르 및 디메틸 포름아미드의 혼합물이다. 반응 온도는 사용하는 용매의 비등점에 따라 -78℃ 내지 200℃이고, 일반적으로는 약 80℃ 내지 약 150℃의 범위이다.
반응은 염화 아연, 염화 알루미늄, 브롬화 마그네슘, 염화 주석 및 염화 티탄과 같은 루이스 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 존재하는 경우, 루이스산의 양은 화학식 III의 화합물 1 몰당 약 0.05 내지 약 2 당량이다.
반응은 일반적으로 팔라듐 촉매와 함께 수행된다. 적합한 팔라듐 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 비스-벤조니트릴 팔라듐 클로라이드, 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체, 염화 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 탄소상 팔라듐 및 비스아세토니트릴 팔라듐 클로라이드이다. 특히 촉매는 5중량%의 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 또는 5중량%의 비스벤조니트릴 팔라듐 클로라이드를 포함한다. 일반적으로 기질 1 몰당 약 0.001 당량 내지 1 당량의 촉매가 사용된다.
반응은 일반적으로 사용되는 기질 1 몰당 약 0.1 내지 약 5, 바람직하게는 1 내지 2 몰 당량의 양으로 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-2-푸릴포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재하에 수행된다.
화합물 V의 환원은 주위 온도에서 알콜 용매중의 나트륨 보로하이드라이드로 종래 방식으로 수행되어 특정한 화학식 I의 화합물을 형성한다.
R5가 -(CH2)nCHX9X10또는 -(CH2)nX10(이때, n, X9및 X10은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)인 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물로부터 하기 본원에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00019
A1, A2및 R2가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 개시된 바와 같은, 화학식 VI의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 염화 메틸렌과 같은 적합한 용매중의 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(또한 트리플산 무수물로도 명명된다)와 반응시켜 상응하는 트리플레이트 화합물을 제조한다.
-(CH2)nCHX9X10또는 -(CH2)nX10으로 정의되는 기 R5는 일반식 X9X10CH(CH2)n-1CHO 또는 X10(CH2)n-1CHO의 알데하이드와 반응시켜 상응하는 알켄 화합물을 형성한후, 수소화시킴을 포함하는 2단계 방법에 의해 트리플레이트 화합물로 도입될 수 있다. 알데하이드와의 반응은 피롤리딘 촉매의 존재하에, 또는 아세트산중의 염산 촉매와 함께 수행된다. 수소화는 수소 및 팔라듐 촉매를 이용하여 종래 방법으로 수행된다.
화학식 VI의 화합물은 일반적으로 시판된다. 그렇지않은 경우, 이들은 당분야에 공지된 방법으로 수득될 수 있다. 예를 들면 A1이 산소이고, A2가
Figure pct00020
이고, R5, R6및 R7이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 수산화 나트륨으로 환화시킴으로써 R2-치환된 2',4'-디하이드록시-3-클로로프로피오페논(이후로는 화학식 I)(이때, R2는 상기 화학식 I에 대해 개시된 바와 같다)으로부터 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 산, 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 R2-치환된 레소시놀(이때, R2는 상기 화학식 I에 대해 개시된 바와 같다) 및 3-클로로프로피온산으로부터 제조될 수 있다.
A1이 황이고 A2가
Figure pct00021
이고, R5, R6및 R7이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 유사하게 R2-치환된 4' 또는 5'-하이드록시-2'-설프하이드릴-3-클로로-프로피오페논(이때, R2는 상기 화학식 I에 대해 개시된 바와 같다)으로부터 수득될 수 있고, 이는 R2-치환된 3-하이드록시티오페놀로부터 수득될 수 있다.
A2가
Figure pct00022
이고, R5, R6및 R7이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, A1이 O 또는 S인 화학식 VI의 화합물은 각각 R2-치환된 레소시놀(이때, R2는 상기 화학식 I에 대해 개시된 바와 같다) 또는 3-하이드록시티오페놀과 4-클로로부티르산을 반응시키고 수산화 나트륨으로 환화시켜 유사하게 수득할 수 있다.
R6또는 R7이 H가 아닌 화학식 III의 화합물은 표준 조건하에서 벤질 에테르와 같은 보호되는 화합물 V의 일반적으로 시판되거나 공지된 화합물로부터 제조되고, 이는 표준 조건하에서는 벤질 에테르로서 보호되고 문헌에 개시된 바와 같이 DMF중에서 Si(OCH3)4및 Cs2CO3의 존재하에 일반식 CHO(CH2)u-1CHX9X10또는 CHO(CH2)u-1X10(이때 X9및 X10은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, u는 1, 2, 3 또는 4이다)의 알데하이드와 반응시켜 상응하는 알켄 화합물을 형성한다.
-O(CH2)qCHX9X10또는 -O(CH2)qX10(이때 q, X9및 X10은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다)으로서 정의되는 R5는 하기 개시된 방법에 의해 R1, R2및 A1이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, A2가
Figure pct00023
인 화학식 II의 화합물로 도입될 수 있다.
R1, R2및 A1이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, X가 공유 결합,
Figure pct00024
인 하기 화학식 X의 화합물은 이런 화합물을 20% 수산화 칼륨과 혼합시키고 요오드화 페닐디아세톡시를 첨가하여 화합물 IX로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00025
Br(CH2)qCHX9X10또는 Br(CH2)qX10(이때, q, X9및 X10은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다)과 결합되었을 때 화학식 X의 화합물은 상응하는 에테르 화합물을 형성하고, 이는 그런다음 염산과 같은 산으로 가수분해되어 탈보호화되어 상응하는 케톤 화합물을 생성한다. 화합물 V의 환원에 대해 상기 개시된 바와 같이, 환원시 케톤 화합물은 화학식 I의 화합물을 형성한다.
R5가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 하기 반응 순서에 따라 R1이 (CH2)mCX1=CX2-CO2H(이때, m, X1및 X2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물의 반응에 대해 개시된 바와 같이, 포스핀 리간드의 존재하에 (CH3)3SnSn(CH3)3및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4)과 같은 팔라듐 촉매와 화학식 III의 화합물을 반응시켜 상응하는 트리메틸틴 화합물을 형성할 수 있다. 트리메틸틴 화합물을 화학식 X7O2CX2C=CX1-(CH2)mZ(이때, X1, X2, X7및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 요오도, 브로모 또는 CF3SO3이다)의 에스테르 보호된 화합물과 반응시켜 트리메틸틴 잔기가 X7O2CX2C=CX1-(CH2)m-로 치환된 상응하는 케톤 에스테르 화합물을 형성시킨다. 커플링 반응은 상기 개시된 바와 같이, 비스트리페닐 포스핀 팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 진행된다.
케톤 에스테르 화합물은 먼저 상응하는 하이드록실 화합물로 환원된후 화학식 I의 상응하는 산으로 가수분해된다. 환원은 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 진행된다. 일반적으로 환원은 용매중에서 진행된다. 적합한 용매는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콜, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기 용매와 저급 알콜의 혼합물, 및 수-혼성 저급 알콜 또는 다른 수 혼성 유기 용매와 물과의 혼합물이다. 용매는 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 100℃, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 25℃이다.
환원 단계는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 에스테르 화합물의 입체이성질체 혼합물을 수득한다:
Figure pct00026
이들 시스 및 트랜트 이성질체는 종래의 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
R1이 카복시이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물은 먼저 CF3SO3기를 메톡시카보닐로 치환한 후 가수분해하여 화학식 III의 중간 화합물로부터 제조될 수 있다. 치환 반응은 팔라듐 아세테이트, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센(DPPF), 메탄올 및 트리에틸아민의 존재하에서 일산화 탄소를 사용하여 진행된다. 가수분해는 이전에 개시된 바와 같다.
R1이 -(CH2)mCX3X4X5(이때, m, X3, X4및 X5는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물은 이후부터는 화합물 XXI(도시되지않음)로 명명될 것이다. 비록 이하에서는 R1이 -(CH2)mCX3X4XCO2C2H5인 화합물의 제조를 개시하지만, 하기 명시된 반응 조건하에서 불활성인, 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은, -(CH2)mCX3X4XCO2C2H5가 아닌 상이한 R1을 갖는 화합물에 이를 응용할 수 있음은 물론이다.
출발 물질 XVI은 R1이 -(CH2)mCX3X4X5(X5는 카복시 에틸 에스테르이고, m은 0이다)인 화학식 II의 화합물과 동일하다. 이 출발 물질의 제조는 상기한 바와 같다.
Figure pct00027
화합물 XVII은 (1)아크릴로니트릴과 반응되고, (2)농축 염산으로 가수분해되고 (3) 다중인산으로 환화되는 후속적인 반응에 의해 화합물 XVIII을 형성하도록 전환된다. 기 R5를 도입하여 화합물 XIX을 형성하는 것은 상기한 바와 같다. 화합물 XIX의 수소화 및 가수분해는 상기한 바와 같다.
화합물 XVII은 공지된 방법에 의해 기 X3및 X4를 도입함으로써 3-하이드록시페닐 아세트산으로부터 제조될 수 있다.
m이 0, 1 또는 2이고, A2가
Figure pct00028
이고, A1이 O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬인 출발 물질 XVI은 반응식 1의 단계 (1)에서 화합물 XVII을 BrCH2CN 또는 BrCH2CH2CH2CN과 반응시키고 반응식 1을 참고하여 개시된 바와 같이 더욱 반응시켜 제조될 수 있다.
A1이 CH2이고, m이 0, 1 또는 2이고, A2가
Figure pct00029
인 출발 물질 XVI은 하기 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
-(CH2)mCX3X4CO2C2H5(이때, m, X3및 X4는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다)으로 치환된 벤젠을 염화 알루미늄과 같은 프리델 크래프츠 촉매의 존재하에 말론산, 숙신산 또는 글루타르산의 1가 산 염화물 모노 에스테르와 반응시킨다. 결과의 케톤을 프로필렌 디티올 및 삼불화 붕소 촉매를 이용하여 상응하는 프로필렌 디티올로 전환시킨다. 형성된 화합물을 라니 니켈로 환원시킨후 비누화시킨다. 고리가 다중인산을 이용하여 비사이클 환상 화합물 XIX를 제조하도록 형성된다. 기 R5의 도입은 상기 개시된 바와 같다.
X5가 CO2H인 화합물 XXI은 상기 개시된 바와 같은 R1이 -(CH2)mCX3X4CO2CH3(이때, m, X3및 X4는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물의 비누화에 의해 제조된다.
X5가 OH이고, m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 각각 수소인 화합물 XXI은 R1이 -(CH2)mCO2CH3(m은 0, 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물을 종래의 리튬 알루미늄 수소화물 수소화하여 제조될 수 있다.
X5가 OH이고, m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 각각 알킬인 화합물 XXI은 X3및 X4가 각각 수소인 상응하는 화합물을 기 X3을 함유하는 1 당량의 그리냐르 시약(예를 들면 X3MgCl)과 반응시킨후, 기 X4를 함유하는 1 당량의 그리냐르 시약(예를 들면 X4MgCl)과 반응시켜 제조될 수 있다.
X5가 OH이고, m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 함께 C3-C7사이클로알킬을 형성하는 화합물 XXI은 X3및 X4가 수소인 상응하는 화합물을 C3-C7디할로 알칸에서 유래된 그리냐르 시약(예를 들면 ClMg(C3-C7알카닐)MgCl)과 반응시켜 유사하게 제조될 수 있다.
R1이
Figure pct00030
(이때 X6은 카복시, 테트라졸릴, -CONG5G6(이때, G5및 G6은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다) 또는 CH2OH이고, Y는 O, S, NH 또는 NH(C1-C6알킬)이고, m은 0, 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물은 일반식
Figure pct00031
의 화합물을 반응 불활성 용매중의 트리에틸아민 또는 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 R1이 CF3SO3CH2(CH2)m-인 화학식 I의 화합물의 트리플레이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
트리플레이트는 m이 0, 1 또는 2이고, X3및 X4가 수소이고, X5가 하이드록실인 화합물 XXI과 트리플산 무수물을 반응시켜 제조될 수 있고, 이의 합성은 상기한 바와 같다.
R1이 -CONG1G2(이때, G1및 G2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물은 R1이 카복시인 상응하는 화합물로부터 일반식 NHG1G2의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00032
화합물 XIV(이때, A1, A2및 R2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다)은 화학식 III의 화합물을 사용되는 기질 1 몰당 약 0.1 내지 약 5몰 당량의 양인 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재하에 (CH3)3SnSn(CH3)3및 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 비스-벤조니트릴 팔라듐 클로라이드와 반응시켜 형성된다. 화합물 XIV은 하기 일반식의 에스테르-보호된 화합물과 반응시켜 화합물 XV로 전환된다:
Figure pct00033
상기 식에서,
X는 C, CH, N, O 또는 S이고,
K1은 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 또는 -N(H)(CO-OX7)이고;
K2는 F, Cl, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐설포닐이고,
l은 1 또는 2이고,
Z는 요오도, 브로모 또는 CF3SO3이다.
커플링 반응은 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 또는 비스트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행된다.
일반식 XVI의 하이드록시 에스테르는 또한 반응식 3(하기 도시)에서 개시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이때 옥사졸린 함유 화합물 XXII 또는 이전에 정의된 바와 같은 그의 헤테로방향족 유사체를 톨루엔, 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 염화 메틸렌, 바람직하게는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 -20℃ 내지 -78℃, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 알킬 리튬 시약, 바람직하게는 n-BuLi로 처리하여 중간화합물 아릴 리튬 시약(도시되지않음)을 제공한다. 그런 다음 중간화합물을 ZnCl2로 처리(에테르 용액중에서 또는 단독으로)하여 아릴 아연 시약 XXIII을 제공한다. 아릴 아연 시약을 단리하지않고 촉매, 구체적으로 반응 조건하에서 팔라듐(Pd)를 제공하는 임의의 팔라듐 공급원인 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 촉매양의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시킨다. 반응은 일반적으로 사용되는 용매의 약 환류 온도, 바람직하게는 약 75℃에서 수행된다. 반응 시간은 옥사졸린 케톤 XXIV를 형성하도록 일반적으로 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 3시간이다.
옥사졸린 함유 케톤 XXIV는 NaBH4를 이용하여 표준 조건하에서 환원된다. 시스 및 트랜스 이성질체를 분리하고 에난티오머의 혼합물을 하이드록시 에스테르에 대해 전술한 방법과 같이 분리한다. 옥사졸린 잔기의 분해는 하이드록시 유사체 XXV를 과량의 요오드화 메틸로 23℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 3일, 바람직하게는 2일동안 처리하여 수행될 수 있다. 고형 이미늄 염은 과량의 요오드화 메틸의 증발 및 물, 또는 물과 저급 알콜 또는 THF, 바람직하게는 메탄올과 같은 혼화성 조용매와의 혼합물중의 알칼리 금속 염기로 비누화시켜 단리된다. R2, A1및 A2가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은, 산 XXVI은 중간 화합물로서 직접적으로 사용되거나, 또는 아세톤, 아세토니트릴 또는 DMF, 바람직하게는 아세톤과 같은 용매중의 무기 염기, 바람직하게는 K2CO3의 존재하에 요오드화 메틸 또는 요오드화 에틸로 에스테르화시켜 상응하는 에스테르 XVI을 수득하였다.
Figure pct00034
케톤 에스테르 XV를 먼저 상응하는 하이드록실 화합물 XVI(도시되지않음)으로 환원시킨 후 상응하는 화학식 I의 산으로 가수분해시켰다. 환원은 화학식 II의 케톤의 환원을 참고로 상기 개시된 바와 같이 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 진행된다.
시스 및 트랜스 이성질체를 분리한후 에난티오머 혼합물의 분리는 당분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 한 방법에서는, R1이 카복실 기(COOH)를 함유한 화학식 I의 화합물을 에테르와 같은 극성 용매중의 d-에페드린과 같은 키랄 염기와 반응시켜 부분입체이성질체 염을 형성시키고, 이를 분리한후 수성 또는 메탄올성 염화 수소와 같은 산으로 처리하여 광학적으로 순수한 산으로 전환시킨다. 다른 방법에서는, R1이 카복실 산 에스테르 기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 R-만델산 또는 N-t-부톡시카보닐-D-트립토판과 같은 광학적 활성 산과 반응시켜 하이드록실 기가 있는 부분입체이성질체 에스테르를 형성하고 이를 분리한후 메탄올 또는 에탄올중의 수산화 나트륨과 같은 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 산으로 전환시킨다. 분리된 에스테르 기의 제거 및 R1의 카복실산 에스테르 기의 가수분해는 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 수성 염기를 사용하여 실온 내지 사용되는 용매 또는 용매의 혼합물의 환류 온도의 범위에서 수행된다. 반응은 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 조용매의 존재하에서 수행될 수 있다.
R1의 X6또는 방향족 치환기가 N(H)(CO-X7), N(H)(SO2-X7) 또는 N(H)(CO-OX7)인 화학식 I의 화합물은 R1상의 X5또는 X6이 카복시 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족산인 화학식 I의 화합물을 벤질 알콜, 및 피리딘, 디이소프로필에틸 아민, 피롤리딘 또는 바람직하게는 트리에틸 아민과 같은 아민 염기의 존재하에 톨루엔, DME, THF 또는 디클로로에탄과 같은 용매중에서 디페닐포스포릴 아지드와 사용되는 용매의 비등점 온도에서 5 내지 48 시간, 바람직하게는 16시간동안 반응시켜 수득될 수 있다. 이 반응으로부터의 생성물은 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(OH)2/C의 존재하에 저급 알콜 용매중에서 수소화된후 적절한 산 염화물, 염화 카바모일 또는 염화 설포닐을 이용하여 아실화된다.
하기 실시예와 함께 상기 개시된 합성 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용되었고 이용될 수 있다.
본 명세서에서 이용할 수 있는 당분야에 숙련된 이들에게 명확한 바와 같은 본 발명의 일종의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 에탄올아민 및 디에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지않는다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 화학식 I의 화합물을 1 당량의 아민 염기 또는 알칼리 금속 염기와 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌약 및 장관의 용도를 포함하는 경구, 비경구 및 국소를 포함하는 다양한 경로에 의해 LTB4유도성 질병의 치료를 위해 인간을 포함하는 포유동물에 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약 0.5 내지 1000㎎/일, 보다 바람직하게는 약 5 내지 500㎎/일의 투여량이 단일 투여 또는 3회이하의 분할 투여로 투여될 수 있다. 정맥 투여의 경우, 투여량은 약 0.1 내지 500㎎/일, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 100㎎/일이다. 정맥 투여는 연속 적하를 포함할 수 있다. 치료받는 환자의 연령, 체중 및 질병에 의존하여 필수적으로 변화되고, 특정한 투여 경로의 선택은 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 바와 같이 본원에서 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 의도된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 대해 선택된 약학 담체 또는 희석제와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 이들은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합된 캡슐, 또는 향료 또는 착색제를 포함하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 이들은 비경구, 예를 들면 근육내, 정맥 또는 피하 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 최적으로는 이들은 다른 용질, 예를 들면 용액이 등장성이 되기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 이용된다.
본 발명의 화합물의 LTB4활성은 기니아 피그 지라 멤브레인상의 특정한 LTB4수용체 부위에 대해 방사성-표지된 LTB4와 경쟁하는 본 발명의 화합물의 능력을 비교하여 결정할 수 있다. 기니아 피그 지라 멤브레인은 쳉(Cheng) 등의 문헌[J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985]에 개시된 바와 같이 제조된다.3H-LTB4결합 분석법은 50 mM 트리스 pH 7.3, 10mM MgCl2, 9% 메탄올, 0.7nM3H-LTB4(뉴 잉글랜드 뉴클리어, 약 200Ci/mmole)을 함유하는 150㎕ 및 0.33㎎/㎖ 기니아 피그 지라 멤브레인에서 수행된다. 표지하지않은 LTB4는 비-특이 결합을 결정하기위해 5μM의 농도로 첨가된다.3H-LTB4결합에 대한 효과를 평가하기위해 농도를 다양하게하여 화합물을 첨가한다. 반응물을 4℃에서 30분동안 항온처리하였다. 멤브레인에 결합된3H-LTB4는 유리 섬유 여과지를 통해 여과하여 수집하고 결합양은 신틸레이션 카운팅에 의해 결정된다. 화합물에 대한 IC50값은 특정한3H-LTB4결합이 50% 억제되는 농도이다.
본 발명의 화합물의 기능 활성은 생분석법을 이용하여 여러 방법으로 결정될 수 있다. LTB4수용체의 고친화형 및 저친화형 둘 모두는 각각 백혈구 주화성 및 점착 분자의 업레귤레이션(upregulation)을 상이하게 커플링하는 것으로 개시되어왔다(스터맨(Sterman J. W.); 글로에츨(Gloetzl, E. J.) 등의 문헌[J. Immun., 1988, 140, 3900-3904]). 인간의 호중구 주화성은 호바쓰(Horvath, L.) 등의 문헌[J. Immunol. 1987, 139, 3055]에 개시된 바와 같이 측정된다. 인간의 호중구 CD11b의 업레귤레이션은 마더(Marder, P) 등의 문헌[Prostaglandins, Leukotriene Essent. Fatty Acids, 1991, 46, 265-278]에 개시된 바와 같이 측정된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 페티플러(Pettipler, E. R.) 등의 문헌[Brit. J. Pharmacology, 1993, 423-427]에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라 기니아 피그의 진피로 LTB4를 주사하고, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 의해 호중구가 피부로 이동하는 것을 차단함을 측정하여 생체내 시험될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자함은 아니다.
실시예 1
(3S,4R)-7-(2-트리플루오로메탄설포닐아민-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
A. 2',4'-디하이드록시-3-클로로프로피오펜온
레소시놀(200g, 1.82몰) 및 3-클로로프로피온산(200g, 1.84몰)의 교반된 혼합물에 한 부분으로 트리플루오로메탄 설폰산(1㎏)을 첨가하였다. 용액을 약 45분동안 약 80℃에서 서서히 가열한 후 약 15분동안 실온으로 냉각시킨후 클로로포름(4.0ℓ)에 부었다. 유기 부분을 서서히 물(4.0ℓ)에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름(2x2.0ℓ)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 진공에서 농축하여 오렌지색 반-고형물(244.1g)을 수득하고 이를 다음 단계의 원료 물질로 사용하였다.1H-NMR(300MHz, CDCl3): 12.56(1H, s), 7.63(1H, d, J=7.6Hz), 6.37 - 6.46(2H, m), 3.92(2H, t, J = 6.3Hz), 3.41(2H, t, J=6.3Hz).
B. 7-하이드록시벤조피란-4-온
2N 수산화 나트륨(10.0ℓ)의 냉각된(약 5℃) 용액에 실시예 1A의 화합물(244.1g)을 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 약 2시간동안 따뜻한 수욕을 사용하여 실온으로 가온시키고 약 5℃로 재냉각시키고 6M 황산(1.2ℓ)을 이용하여 pH 2로 적정하였다. 혼합물을 3x 3.0ℓ의 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수(1 x 2.0ℓ)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 진공에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 헥산으로 저작하고 여과하여 이 실시예 1B의 화합물 173.7g(58% 수율)을 수득하였다. 융점 136-137℃.
C. 7-[트리플루오로메틸설포닐옥시]-벤조피란-4-온
약 -78℃에서 염화 메틸렌(3.0ℓ)중의 실시예 1B의 화합물(173.7g, 1.05mole)의 교반된 용액에 트리에틸아민(320g, 3.16mole) 및 디메틸아미노피리딘(2.5g)을 첨가하였다. 모두 용해시킨 후에, 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(327g, 1.16몰)을 약 20분동안 적가하여, 물질을 약 -78℃에서 약 30분동안 교반하고 약 2시간동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(2.5ℓ)에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 2x 2.0ℓ의 염화 메틸렌으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 물(1x1.0ℓ)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 진공에서 농축하여 적색 오일을 수득하였다. (8:1) 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔(1㎏)상에서 크로마토그래피하여 용매를 제거한후 표제 생성물을 211.1g(69% 수율) 수득하였다. 융점: 43 -44℃.
D. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐-메틸렌-벤조피란-4-온
183㎖의 메탄올중의 실시예 1C의 생성물(27g, 91.2mmole)의 교반된 용액에 벤즈알데하이드(11.1㎖, 109mmole) 및 이어서 피롤리딘(9.1㎖, 109mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고 약 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 고형물을 50㎖의 얼음같이 찬 메탄올로 1회 세척한 후 진공 건조시켰다; 35.2g(75% 수율)의 실시예 1D의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00035
E. 7-[(5-플루오로-(2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]-3-페닐메틸렌-1-벤조피란-4-온
N2하에서 약 -78℃에서 2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린(테트라하이드로푸란중의 1.0 당량, 0.5M 농도)의 교반된 용액에 헥산중의 n-부틸리튬(1.1 당량, 2.5M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 약 -78℃에서 약 1시간동안 교반한 후 ZnCl2(1.1 당량, 에테르중의 1M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃에서 약 1시간동안 가온시켜 2-(4-플루오로페닐-2-클로로아연)-4,4-디에틸-2-옥사졸린(단리되지않음)을 수득하였다. 이 용액에 7-[((트리플루오로메틸)설포닐)옥시]-3-페닐메틸렌-1-벤조피란-4-온(1.0 당량) 및 Pd(PPh3)4(0.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간동안 환류(약 68℃)하고, 실온으로 냉각시키고 NH4Cl용액으로 부었다. 용액을 디에틸 에테르로 3회 추출하였고 혼합된 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 -2:1 헥산:에테르)하여 황색 고형물로서 실시예 1F의 표제 화합물을 수득하였다. 65% 수율.
Figure pct00036
F. (3S*,4R*)-7-[5-플루오로-(2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
약 0℃의 THF(0.1M)중의 실시예 1E의 화합물의 교반된 용액에 LiAlH4(에테르중의 1M, 2.2 당량)을 약 10분동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 약 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 로첼레스(Rochelles) 염으로 급냉시키고 규조토를 통해 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔(에틸 아세테이트:헥산)상에서 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 60% 수율로 수득하였다. 융점 65 - 70℃(분해).
Figure pct00037
G. (3S*,4R*)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
단계 1F의 화합물을 실온에서 요오드화 메틸(0.5M)에 용해시키고 약 24시간동안 교반시켰다. 요오드화 메틸을 진공에서 제거하고 오일 고형물을 CH2Cl2에 용해시키고 용매를 진공 제거하였다. 이 조작을 요오드화 메틸의 흔적량을 제거하기위해 반복하였다. 고형물을 메탄올(0.5M)에 용해시키고 2M NaOH (0.5M)를 첨가하였다. 혼합물을 약 5시간동안 환류하고 실온으로 냉각시키고 1M HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 진공에서 제거한 후 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 염화 메틸렌:메탄올)하여 원하는 산을 93% 수율로 수득하였다.
Figure pct00038
H1. (3S,4R)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
단계 1G의 화합물을 디에틸 에테르(0.1M)에 용해시키고 가온 환류하였다. 용액에 디에틸 에테르(0.1M)중의 S(-)메틸벤질아민(1 당량)을 약 10분동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 48시간동안 교반하였다. 침전된 염을 여과한 후 다시 디에틸 에테르(0.1M)중에 약 24시간동안 환류 교반한후 여과하였다. 염(융점 = 170 - 173℃)을 염화 메틸렌 중에 취하고 1M HCl로 3회 세척한후 염수로 1회 세척하고 MgSO4상에 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 재결정(1:1 헥산:에테르)하여 미세한 백색 결정을 수득하여 HPLC 분석에 의해 99.8% 에난티오머성 과량을 수득하였다. [α]D 25= +23.8, c=0.6(CHCl3중). 융점 = 119-121℃. C23H19O4F에 대한 분석 계산치: C, 73.01; H, 5.06. 실측치: C, 72.88; H, 4.76.
H2. (3R,4S)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
실시예 1D중의 혼합된 염 슬러리로부터 여액을 1M HCl로 3회, 염수로 1회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 황색 고형물을 수득하였다. R(+)메틸벤질 아민을 이용하여 실시예 1D에 개시된 바와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 수득하였다. [α]D 25= -23.4, (c=0.6, CHCl3중). 융점 = 118-120℃. C23H19O4F에 대한 분석 계산치: C, 73.01; H, 5.06. 실측치: C, 73.03; H, 4.84.
I. (3S,4R)-7-(2-카보벤질옥시아미노-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
10㎖의 1,4-디옥산중의 실시예 1H1에서 제조된 화합물(1mmole)의 용액에 1.05당량의 디페닐포스포릴아지드, 1.1당량의 벤질 알콜 및 2.2 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 약 16시간동안 환류시키고 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 실리카 겔(1:1 헥산:EtOAc)상에서 크로마토그래피하여 N-CBZ 생성물(68% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00039
J. (3S,4R)-7-(2-트리플루오로메탄설포닐아민-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
10㎖의 EtOH중의 실시예 1I에서 제조된 화합물의 용액에 0.05 당량 중량의 Pd(OH)2를 첨가하고, 슬러리를 파(Parr, 등록상표) 진탕기구에서 1기압하에 약 3시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 황색 오일을 CH2Cl2(10㎖)중에 재용해시키고 약 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(2.2 당량)을 첨가한후 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.1 당량)을 첨가하였다. 약 2시간동안 교반한 후에 2 당량의 고형 NaOMe를 첨가하고, 반응물을 약 15분동안 교반시키고 H2O(10㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0.1M HCl을 이용하여 pH 2로 적정하고 3x10㎖ EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 용매를 제거하여 황색 반고형물을 수득하였다. 실리카 겔(1:1 내지 10:1 EtOAc-헥산)상에서 크로마토그래피하여 원하는 설폰아미드를 수득하였다. 융점 63-65℃.
실시예 2
(3S,4R)-7-(2-카복시-5-플루오로-페닐)-4-하이드록시-3-(4-페닐-페닐메틸)-2H-1-벤조피란
A. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란-4-온
500㎖ 들이 파 진탕 플라스크내에서 250㎖의 에틸 아세테이트중 실시예 1D에 기재된 방법과 유사하게 제조된 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-(4-페닐-페닐-메틸렌)-벤조피란-4-온(30.2g, 69.2mmole)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 촉매(1.3g)를 첨가하였다. 약 3시간후에 수소 흡수가 중단될 때까지 40psi에서 혼합물을 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고 실리카 겔(헥산-에테르)상에서 크로마토그래피하였다; 실시예 2A의 표제 생성물 28.4g(94% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00040
B. 7-(트리메틸스태닐)-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란-4-온
200㎖의 디옥산중의 실시예 2A에서 제조된 화합물(10.95g, 25.0mmole)의 교반된 용액에 염화 리튬(3.20g, 75.0mmole), Pd(PPh3)4(1.15g, 1.0mmole), 부틸화된 하이드록시톨루엔의 결정 3 및 헥사메틸디틴(9.0g, 27.5mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 약 1.5시간동안 가열 환류하고 실온으로 냉각시키고 150㎖의 포화 수성 염화 암모늄 용액에 부었다. 혼합물을 3x 150㎖의 디에틸에테르로 추출하고 혼합된 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에 건조시키고 여과하였다. 진공에서 증발시켜 황색 반 고형물을 수득하고 이를 실리카 겔(5:1 헥산:에테르)상에 크로마토그래피하여 실시예 2B의 표제 생성물을 9.8g(89% 수율) 수득하였다.
Figure pct00041
C. 7-(2-카보에톡시-5-플루오로-페닐)-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란-4-온
디메틸포름아미드(DMF)(35㎖)중의 실시예 2B의 화합물(8.28g, 17.5mmole)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(490㎎, 0.7mmole), BHT의 결정 3 및 에틸-2-요도-5-플루오로벤조에이트(5.4g, 19.1mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 약 1.5시간동안 환류 교반하고 실온으로 냉각시키고 150㎖의 포화 수성 염화 암모늄 용액에 부었다. 혼합물을 3x150㎖의 디에틸 에테르로 추출하고 혼합된 추출물을 2x100㎖의 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔(4:1 헥산:에테르 용출)상에서 크로마토그래피하여 끈적끈적한 오일로서 실시예 2C의 표제 화합물을 6.51g 수득하였다.
Figure pct00042
D. 7-(2-카보에톡시-5-플루오로-페닐)-4-하이드록시-3-(4-페닐-페닐메틸)-벤조피란
실온에서 35㎖의 메탄올중의 실시예 2C에서 개시된 화합물(6.60g, 17.5mmole)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(940㎎, 26.0mmole)를 한 부분으로 첨가하였다. 어두운 혼합물을 실온에서 약 2시간동안 교반한 다음 포화 수성 염화 암모늄 용액(75㎖)에 붓고 3x75㎖의 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 흐린 황색 오일을 수득하였다. 4:1 헥산:에테르로 용출한 실리카 겔상의 크로마토그래피로 실시예 2D의 표제 화합물의 시스 고리 이성질체를 먼저 3.26g 수득한후, 끈적끈적한 오일로서 실시예 2D의 표제 화합물의 트랜스 이성질체를 1.98g 수득하였다. 총 수율은 81%이다.
Figure pct00043
E. N-α-t-부톡시카보닐-L-트립토판-7[(2-카보에톡시-5-플루오로페닐)-3-(4-페닐-페닐메틸)]-크로만-4-일]-에스테르
70㎖의 CH2Cl2중의 실시예 2D의 화합물(2.6g, 6.7mmole)의 교반된 용액에 DMAP(897㎎, 7.34mmole, 1.1 당량), DCC(1.51g, 7.34mmole, 1.1 당량) 및 N-t-Boc-L-트립토판(2.4g, 8.01mmole, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 12시간동안 교반한 후에 여과하고 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔-사이클로헥산:에테르:에틸 아세테이트)하여 덜 극성인 부분입체이성질체(Rf= 0.3) 860㎎ 및 보다 극성인 부분입체이성질체(Rf= 0.2) 700㎎를 수득하였다.
Figure pct00044
F. 3S,4R-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(4-페닐-페닐메틸)-2H-1-벤조피란
메탄올 10㎖중의 실시예 2E의 덜 극성인 4R,3S 트립토판 에스테르(840 mg, 1.08 mmole)의 교반된 용액에 10㎖의 2M NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 8시간동안 환류시키고 냉각시키고 1M HCl을 이용하여 pH 4로 산성화시켰다. 혼탁한 유화액을 3x20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기 분획을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 황색 포움(foam)을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카 겔-에틸 아세테이트:헥산:아세트산 - 35:75:1)하여 210㎎의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00045
보다 극성인 3R, 4S 트립토판-에스테르(700㎎)를 상기와 같이 비누화하여 3R,4S 에난티오머를 수득하였다.1H-NMR(300MHz, CDCl3): 상기와 동일한 NMR. (-) 이성질체.
실시예 3
1-(3-(4-페닐-페닐메틸)-4-하이드록시-크로만-7-일)-(2-사이클로펜텐)-카복실산
A. 에틸-(1)-(3-(4-페닐-페닐메틸)-4-크로만-7-일)아세테이트
비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(173㎎, 0.45mmole), 트리-o-톨릴포스핀(690㎎, 2.26mmole) 및 실시예 2A의 화합물(2.1g, 4.52mmole)을 디옥산(20㎖)중에 용해시키고 약 5분동안 교반하였다. 에틸 트리메틸실릴케텐 아세탈의 총량의 1/3(1.33g, 4.57mmole)을 ZnCl2(2.3㎖, 1.13mmole) 및 DMF(20㎖)와 함께 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 가온 환류(욕 130℃)하였다. 약 15분후에, 실릴케텐 아세탈의 제 2 분획(1.33g, 4.57mmole)을 첨가(총량의 1/3)하였다. 약 30분 후에, 최종 분획(1.33g, 4.57mmole)을 첨가하고 결과로 생성된 혼합물을 약 2시간동안 환류 교반하였다. 결과로 생성된 암갈색 용액을 냉각시키고 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 6:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킨 플래시 크로마토그래피에 의해, 담황색의 끈적끈적한 오일로서 원하는 생성물을 180㎎ 수득하였다.
Figure pct00046
B. 에틸-1-(3-(4-페닐-페닐메틸)-4-하이드록시-크로만-7-일)아세테이트
약 0℃에서 MeOH-염화 메틸렌(15㎖, 약 2:1)중의 실시예 3A(0.45mmole)의 케톤의 용액에 NaBH4(17㎎, 0.45mmole)을 첨가하였다. 약 1.5시간동안 교반한 후에, 반응물을 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 4:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킨 플래시 크로마토그래피하여 160㎎의 시스-알콜을 수득한 후 90㎎의 원하는 트랜스-알콜을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00047
C. 에틸-1-(3-(4-페닐-페닐메틸)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-크로만-7-일)아세테이트
DMF(1.0㎖)중의 실시예 3B(90㎎, 0.22mmole)에서 제조된 트랜스-알콜의 용액에 이미다졸 및 이어서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(335㎕, CH2Cl2중의 1.0M 용액, 0.335mmole)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 용액을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조시키고 여과시키고 농축하였다. 6:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킨 플래시 크로마토그래피로 80㎎의 끈적끈적한 담황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00048
D. 에틸-1-(3-(4-페닐-페닐메틸)-4-t-부틸디메틸실록시-크로만-7-일)-2-사이클로펜텐)-카복실레이트
약 -78℃에서 THF(4㎖)중의 실시예 3C에서 제조된 에스테르(70㎎, 0.13mmole)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(150㎕, THF중의 1.0M 용액, 0.149mmole) 및 이어서 DMPU(0.8㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 약 15분간 교반하고, 이때 시스-1,4-디클로로-2-부텐(19㎎, 0.149mmole)을 첨가하였다. 약 1 시간후에, 추가량의 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하고 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 급냉시키고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 8:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킨 플래시 크로마토그래피로 원하는 생성물을 14㎎ 수득하였다.
Figure pct00049
E. 1-(3-(4-페닐-페닐메틸)-4-하이드록시-크로만-7-일)-(2-사이클로펜텐)-카복실산
메탄올(2.0㎖)중의 실시예 3D에서 제조된 에스테르의 용액에 1N NaOH(1.0㎖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 60℃에서 약 48시간동안 가열시키고 냉각시키고 1N 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고 혼합된 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 1% 아세트산이 있는 3:1 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨 플래시 크로마토그래피로 원하는 산 5㎎을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 4-8
명시된 방법과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
제조예 1
2-(6-벤질-5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-플루오로벤조산
A. 2-벤질리덴-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
450㎖의 메탄올중의 6-메톡시-1-테트랄온(227mmole, 40g) 및 벤즈알데하이드(272mmole, 27.5㎖)의 교반된 용액에 피롤리딘(272mmole, 23.6㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 TLC가 더 이상의 출발 테트랄온이 존재하지않음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨후 EtOAc에서 용해시키고 4부분의 10% HCl, 2부분의 포화 NaHCO3용액 및 1부분의 염수로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조질 오일을 디에틸 에테르로 저작하여 38g의 제조예 1A의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 100 - 102℃. C18H16O2에 대한 분석계산치: 264.1146. 실측치: 264.1149.
B. 2-벤질-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
파 수소화 병에 나프탈렌-1-온(15g), 에틸 아세테이트(150㎖) 및 1g의 목탄상의 10% 팔라듐을 부하시켰다. 혼합물을 파 진탕기에서 20psi의 수소하에서 약 15시간동안 수소화시켰다. 결과로 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축하여 적색 오일을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(3:1 헥산/디에틸 에테르)로 정제하여 벤질 테트랄온을 14.1g 수득하였다. 융점: 50 - 51℃. C18H18O2에 대한 분석계산치: 266.1302. 실측치: 266.1308.
C. 2-벤질-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
약 -78℃에서 염화 메틸렌(40㎖)중의 벤질 테트랄온(5g, 19mmole)의 교반된 용액에 삼브롬화 붕소(1.95㎖, 21mmole)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한후, 추가의 1.5㎖의 삼브롬화 붕소를 첨가하였다. 실온에서 약 4시간 더 계속 교반하고 혼합물을 빙수에 붓고 약 0.5시간동안 교반하였다. 수성 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시키고 염화 메틸렌 4부분으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기상을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 갈색 고형물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(3:2 헥산/에테르)로 정제하여 페놀 3g을 수득하였다. 융점: 160 - 162℃. C17H16O2에 대한 분석계산치: 252.1146. 실측치: 252.1144.
D. 트리플루오로메탄설폰산 6-벤질-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 에스테르
약 -78℃에서 염화 메틸렌(100㎖)중의 페놀(2.75g, 11mmole), 트리에틸아민(4.56㎖, 33mmole) 및 DMAP(0.05g)의 교반된 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2㎖, 12mmole)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결과로 생성된 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 트리플레이트 3.9g을 수득하였다. 융점: 52 - 53.7℃. C18H15O4SF3에 대한 분석계산치: 384.0638. 실측치: 384.0602.
E. 2-벤질-6-[2-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-5-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
약 -40 ℃에서 톨루엔(10㎖)중의 n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 용액 3.6㎖, 9mmole)의 교반된 용액에 톨루엔(5㎖)중의 아릴 옥사졸린(1.76g, 9mmole)의 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 혼합물을 약 -40℃에서 약 0.5시간동안 교반한 후 약 -25℃로 가온시키고 약 1시간 더 교반하였다. 이 혼합물에 염화 아연(디에틸 에테르중의 1M 용액 9㎖, 9mmole)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 약 1시간동안 교반하였다. 결과로 생성된 혼합물을 캐뉼라를 통해 테트라하이드로푸란(15㎖)중의 테트랄온 트리플레이트(3.5g, 9mmole) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.5mmole, 0.63g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간동안 가열 환류하고 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화 암모늄 용액에 부었다. 수성 혼합물을 3부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1M HCl, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수의 3부분으로 세척하였다. 그런 다음 유기 층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(2:1 디에틸에테르/헥산)로 정제하여 커플링된 생성물 2.07g을 수득하였다. 융점: 114 - 115℃. C28H26NO2F에 대한 분석계산치: 427.1948. 실측치: 427.1956.
F. 2-벤질-6-[2-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-5-플루오로페닐]-1,2, 3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
메탄올(35㎖)중의 테트랄온 옥사졸린(1.5g, 3.5mmole)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.20g, 5.25mmole)를 첨가하였다. 결과로 생성된 갈색 혼합물을 실온에서 약 1 시간동안 교반한 후 염수에 붓고 에틸 아세테이트 3부분으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 1.20g의 시스 및 트랜스 알콜의 1:1 혼합물을 수득하였다. 융점: 88 - 89℃. C28H28NO2F에 대한 분석계산치: 429.2087. 실측치: 429.2067.
G. 2-(6-벤질-5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-플루오로벤조산
옥사졸린(1.0g, 2.34mmole)을 5㎖의 요오드화 메틸에 용해시키고 약 2일동안 실온에서 교반시키고, 이때 요오드화 메틸을 진공에서 제거하였다. 잔사를 염화 메틸렌중에 취하고 잔류한 요오드화 메틸의 흔적량을 제거하기위해 농축하였다. 암적색 잔사를 메탄올(5㎖)에 용해시키고 2N NaOH(5㎖)를 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 가열 환류시키면서 약 5시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3N HCl로 산성화시켰다. 결과로 생성된 슬러리를 3부분의 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기상을 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 카복실산 알콜 0.80g을 수득하였다.
Figure pct00053

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00054
    상기 식에서,
    A1은 O 또는 S이고;
    A2는
    Figure pct00055
    이고;
    R5는 -(CH2)nX10이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X10은 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중에서 선택된 하나의 고리(이때, 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;
    R1은 O, S 및 N 으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고; 이때, 치환된 페닐 고리는 -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-0(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; 치환된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고;
    X7은 -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중에서 선택된 하나의 고리(이때, 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
    R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐설포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 R6및 R7이 각각 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    식중 A1이 O인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    식중 R1이 -N(H)(SO2-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐, 또는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, X7은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    식중 R1이 -N(H)(SO2-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬))로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐이고, X7은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    식중 R1이 -N(H)(SO2-X7), 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐이고, X7은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    식중 n이 1이고; X10이 페닐, 또는 파라 위치에서 페닐로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    식중 R1이 -N(H)(SO2-X7), 및 플루오로, 클로로 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐이고, X7은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 하기 화학식 IA의 화합물:
    화학식 IA
    Figure pct00056
    상기 식에서,
    A1은 O 또는 S이고;
    A2는
    Figure pct00057
    이고;
    R5는 -(CH2)nX10이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X10은 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중에서 선택된 하나의 고리(이때, 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고;
    R1은 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 갖는 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고; 이때, 치환된 페닐 고리는 -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고; 치환된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) 및 -N(H)(CO-O(C1-C6)알킬)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되고;
    X7은 -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중에서 선택된 하나의 고리(이때, 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬 및 (C1-C4)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고;
    R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐설포닐이다.
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