CN1166834A - 苯并吡喃和苯并稠合化合物，其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途 - Google Patents

苯并吡喃和苯并稠合化合物，其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下面式(I)的新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗剂及其可药用盐，其中A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；A2是下面的(a)、(b)或(c)；R1选自：四唑基、羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1=CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、下面的(d)和一个取代的5或6员芳香环，该芳香环中任意有一个或两个杂原子独立选自：O、S和N；R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。本发明还涉及含有这些化合物或其可药用盐的药物组合物；以及涉及式(1A)的相应的中间体，及含有这类化合物的药物组合物，并涉及用这些化合物作为LTB4拮抗剂的方法。本发明的化合物具有抑制LTB4的作用，因此被用于治疗LTB4诱发的疾病如炎症，包括类风湿关节炎、骨关节炎、肠炎、牛皮癣和其它皮肤病如湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风及其它类型的再灌注损伤、移植排异、自身免疫疾病、哮喘和其它由中性白细胞浸润引起的疾病。

Description

苯并吡喃和苯并稠合化合物、其 制备方法和它们作为白三烯 B4(LTB4)拮抗剂的用途
本发明涉及新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗剂、所述化合物的可药用盐、含有这类化合物的药物组合物及使用这类化合物作为LTB4拮抗剂的方法。
本发明化合物具有抑制LTB4的作用，因此可用于治疗LTB4诱发的疾病如炎症，包括类风湿关节炎、骨关节炎、肠炎、牛皮癣和其它皮肤病如湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风及其它形式的再灌注损伤、移植排异、自身免疫疾病、哮喘和其它由中性白细胞浸润引起的疾病。
白三烯B4拮抗剂被公开在欧洲专利公布276064和292977中，其中分别涉及二苯醚、二苯甲酮以及其它含有两个苯基的化合物和7-(3-烷氧基-4-烷酰基-苯氧基)烷氧基苯并吡喃衍生物。
本发明涉及下式新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗化合物及其可药用盐，
其中
A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
A2是 或
Figure A9519644800093
R5选自基团-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10、-O(CH2)qCHX9X10和-O(CH2)qX10；
其中n为0、1、2或3；
q为0、1或2；
X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基、或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
R1选自四唑基、羧基、顺或反-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
Figure A9519644800101
及任意有一个或两个杂原子独立选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
其中m为0、1或2；
Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a为1或2；每个Q1分别选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
取代的5或6员芳香环是被一个下列取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)，和被一个或两个下列取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
条件是：
G1和G2不同时为羟基；
G3和G4不同时为羟基；
G5和G6不同时为羟基；
当R1是在1-位或2-位时，R1不是被羧基、四唑基或-CO-NH-SO2X7取代的苯基；以及
当R1是在1-位或2-位时，R1不是羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)m-CX3X4X5或其中X6是羧基、四唑基或CO2H。
一组优选的化合物为其中A2为 式中R6和R7分别为氢；及R1、R2、A1和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
一组更优选的化合物为其中A1为O或CH2；A2为
Figure A9519644800123
式中R6和R7分别为氢；及R1、R2、R4和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
一组再优选的化合物为其中A1为O或CH2；A2为 式中R6和R7分别为氢；及R1为-(CH2)mCX3X4X5或一个取代的5或6员芳香环，该芳香环被一个选自下列基团的取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)以及被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；及m、X3、X4、X5、X7、R2、R4和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
一组进一步优选的化合物为其中A1为O或CH2；A2为
Figure A9519644800125
式中R6和R7分别为氢；及R1为一个取代苯基，它被一个选自下列基团的取代基取代：羧基、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)取代的和被一个或两个选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；及X7、R2和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
一组最优选的化合物为其中A1为O或CH2；A2为 式中R6和R7分别为氢；及R1为一个取代的苯基，它被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基、-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；及X7、R2和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
另一组最优选的化合物为其中A1为O或CH2；A2为 式中R6和R7分别为氢；R1为取代苯基，它被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个选自下列基团的取代基所取代的：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；R5为-(CH2)nCHX9X10，其中X9为氢及X10为上述式I中定义的任意取代的环之一；及X7和R2如上述式I定义的那些式I化合物或其可药用盐。在上述优选的化合物中更优选的一组化合物是其中n为1；及X10在对位被苯基取代的苯基。以下一组化合物为最优选的化合物，其中R1为取代苯基，它被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个分别选自下列基团的取代基所取代：氟、氯和(C1-C4)全氟烷基。
本发明还涉及治疗LTB4诱发疾病的药物组合物，它包含治疗这些疾病的有效量的上述定义的式I化合物或其可药用盐，或其可药用盐及可药用载体或稀释剂。本发明进一步涉及治疗炎症、湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病、哮喘的药物组合物，其包含可充分治疗上述疾病的有效量的上述定义的式I化合物或其可药用盐及可药用载体或稀释剂。
本发明进一步包括LBT4受体结合抑制、功能活性抑制和体内抑制的方法，包括给需要这种抑制的患者施用上述定义的式I化合物或其可药用盐。本发明包括治疗炎症、湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病、哮喘的方法，即给需要这种治疗的患者施用上述定义的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及式1A中间体化合物
其中A1为O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
A2为
Figure A9519644800142
或
Figure A9519644800143
R5选自下列基团：-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10、-O(CH2)qCHX9X10和-O(CH2)qX10；
其中n为0、1、2或3；
q为0、1或2；
X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R6和R7分别为氢或(C1-C4)烷基，或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
R1选自四唑基、羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、及任意有一个或两个杂原子任意选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
其中m为0、1或2；
Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基，或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；
其中a为1或2；
每个Q1分别选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
取代的5或6员芳香环是一个被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
条件是：
G1和G2不同时为羟基；
G3和G4不同时为羟基；及
G5和G6不同时为羟基。
当R1是在1-位或2-位时，R1不是被羧基、四唑基或-CO-NH-SO2-X7取代的苯基；以及
当R1是在1-位或2-位时，R1不是羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)m-CX3X4X5或其中X6是羧基、四唑基或CO2H。
在整个公开中所用术语“(C1-C6)烷基”指有1-6个碳原子的饱和单价直链或支链脂肪烃基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、己基等。类似地，术语“C3-C7环烷基和C3-C8环烷基”分别指具有3-7个或3-8个碳原子的环烷基，如环丙基、环己基、环辛基等。当式I化合物中A1是氧且A2是一个取代的亚甲基时，该化合物既可以被表述为3，4-二氢苯并吡喃，也可以表述为苯并二氢吡喃。
本发明化合物有两个不对称碳原子，在下式中用“*”表示：立体异构体可用符合标准命名法的R和S旋转表示。这里所用S，R或R，S指单个对映体纯的化合物，而S*、R*和R*、S*表示外消旋体混合物。本发明包括式I的外消旋体混合物和光学异构体。
根据本发明的具体方法，其中R1是-(CH2)mX3X4X5，其中X3和X4如上述式I所定义，m是0及X5是羧基或其酯的上述式I化合物可以通过上述式III化合物与式IV化合物反应形成式V化合物(它是一个式III化合物，其中CF3SO3部分已被-(CH2)mCX3X4CO2X7所取代，其中m，X3，X4和X7如上述式I所定义)，接着将其还原及皂化成式I的特定化合物而制备。
化合物III与IV的反应通常在溶剂中进行。适宜溶剂为醚溶剂如四氢呋喃、乙醚、乙二醇、二甲醚和1，4-二噁烷，偶极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基亚丙基脲，非极性芳香溶剂如二甲苯、苯、氯苯和甲苯，以及卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷。特别适宜的溶剂有二甲苯，或乙二醇、二甲醚和二甲基甲酰胺的等体积混合物。反应温度范围从-78℃至200℃，取决于所用溶剂的沸点，通常约为80-150℃。
反应可以在Lewis酸如氯化锌、氯化铝、溴化镁、氯化锡和氯化钛存在下进行。当使用Lewis酸时，其用量约为每摩尔化合物III的0.05-2摩尔当量。
反应通常采用钯催化剂。适宜的钯催化剂有四三苯膦钯、双-苄腈氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、氯化钯、乙酸钯、钯/炭和双乙腈氯化钯。具体的催化剂包括5％重量烯丙基氯化钯二聚物或5％重量双乙腈氯化钯。一般，催化剂用量约为每摩尔所用作用物的0.001-1摩尔当量。
反应通常在膦配位体如三苯膦、三-邻甲苯膦或三-2-呋喃基膦存在下进行，膦配位体的用量约为每摩尔所用作用物的0.1-5、优选1-2摩尔当量。
式V化合物的还原反应是以常规方式在室温下用硼氢化钠在醇溶剂中进行，形成式I化合物。
其中R5是-(CH2)nCHX9X10或-(CH2)nX10，其中n，X9和X10如上述式I定义的的式III化合物可以如下从式VI化合物制备
Figure A9519644800181
其中A1、A2和A3如上述式I定义的式VI化合物与三氟甲磺酸酐(也称triflic酐〕在合适的溶剂(如二氯甲烷)中在三乙胺存在下反应形成相应的triflate(三氟甲磺酸盐)化合物。
可以将定义为-(CH2)nCHX9X10或-(CH2)nX10的基团R5通过两步法引入triflate化合物，包括与式X9X10CH(CH2)n-1CHO或X10(CH2)n-1CHO的醛反应形成相应的链烯烃化合物，然后氢化。与该醛的反应是在吡咯烷催化剂存在下进行的，或在乙酸中与盐酸催化剂反应。氢化是以常规方式用氢和钯催化剂进行。
式VI化合物通常是商品化的。如果不是，它们可以用本领域普通技术人员已知的方法得到。例如，可以通过使用氢氧化钠的环化反应从R2-取代的2′，4′-二羟基-3-氯苯基·乙基酮(下称化合物1)，其中R2如上述式I所定义，得到其中A1是氧和A2是
Figure A9519644800182
式中R5、R6和R7如上述式I所定义的式VI化合物。化合物1可在酸、优选三氟甲磺酸存在下，从R2取代的间苯二酚(其中R2如上述式I所定义)和3氯丙酸制备。
其中A1是硫和A2是 式中R5、R6和R7如上述式I所定义的式VI化合物可从R2-取代的4′或5′-羟基-2′-硫氢基-3-氯-苯基·乙基酮(其中R2如上述式I所定义)得到，后者可从R2-取代的3-羟基噻吩得到。
其中A2是
Figure A9519644800192
式中R5、R6和R7如上述式I所定义，和A1是O或S的式VI化合物可以分别通过R2-取代的间苯二酚或3-羟基噻吩(其中R2如上述式I所定义)与4-氯丁酸反应，然后用氢氧化钠环化得到。
其中R6或R7不是H的式III化合物通常可以从商品化的或已知的式V化合物制备，式V化合物在标准条件下被保护成苄酯，并且与式CHO(CH2)u 1CHX9X10或CHO(CH2)u 1X10，式中X9和X10同上面式I中定义，u是1、2、3或4，在DMF中的Si(OCH3)4和Cs2CO3的存在下如文献所述进行反应，形成相应的链烯烃化合物。
被定义为-O(CH2)qCHX9X10或-O(CH2)qX10的R5基团，式中q、X9和X10同上面式I中定义，可用下述方法引入式II化合物，其中R1、R2和A1同上面式I中定义，A2是 或
式X化合物， 式中R1，R2和A1同上面式I中定义，X是共价键或
Figure A9519644800201
或
Figure A9519644800202
可通过式IX化合物与20％氢氧化钾混合，再添加苯基二乙酸碘来制备。
式X化合物，当它与Br(CH2)qCHX9X10或Br(CH2)qX10结合时，其中q、X9和X10同上面式I中定义，便生成相应的醚化合物，然后用酸(如盐酸)水解而去保护，可得到相应的酮化合物。如同上面对式V化合物的还原反应所述，该酮化合物还原时形成式I化合物。
其中R5同上面式I中定义的式III化合物可按照下述反应过程被转化成其中R1是(CH2)CX1＝CX2-CO2H的式I化合物，其中m、X1和X2同上面式I中所定义。
式III化合物与(CH3)3SnSn(CH3)3和钯催化剂(如四三苯膦钯(Pd(PPh3)4))在膦配位体存在下进行反应，如同上面对式III与VI化合物的反应所述，生成相应的三甲基锡化合物。该三甲基锡化合物与式X7O2CX2C＝CX1-(CH2)mZ的酯保护化合物进行反应，上式中X1、X2、X7和m同上面式I中定义，Z是碘、溴或CF3SO3，形成其中X7O2CX2C＝CX1(CH2)m已替代三甲基锡部分的相应的酮酯化合物。偶合反应在钯催化剂(如上述双三苯膦氯化钯)存在下进行。
酮酯化合物首先被还原成相应的羟基化合物，然后被水解成式I的相应的酸。还原反应用硼氢化钠进行。通常还原反应在溶剂中进行。适当的溶剂为有1-6个碳原子的低级醇、低级醇与有机溶剂如四氢呋喃或二噁烷的混合物、水可混溶性低级醇或其它水可混溶性有机溶剂与水的混合物。溶剂优选是低级醇，如甲醇或乙醇。反应温度一般约为-78℃-100℃，通常约为0℃-25℃。
还原过程产生具有下面结构的式I酯化合物的立体异构体混合物。
Figure A9519644800203
和
Figure A9519644800204
反式              顺式
这些顺-和反-异构体可用常规柱色谱分离。
其中R1是羧基及R2是氢的式I化合物可从式III的中间体化合物制备，首先用甲氧羰基置换CF3SO3 -基团，然后水解。置换反应用一氧化碳在乙酸钯、1，1′-双(二苯膦)二茂铁(DPPF)、甲醇和三乙胺存在下进行。水解方法如前所述。
其中R1是-(CH2)mCX3X4X5的式I化合物，其中m、X3、X4和X5已在式I中定义，以后称为式XXI化合物(未图示)。尽管下面化学流程只描述了其中R1是-(CH2)mCX3X4CO2C2H5的式XVI化合物的制备方法，但是应该理解，相同的化学流程可用于具有不同于-(CH2)mCX3X4CO2C2H5的R1符合式I定义的化合物，R1在下面具体反应条件下是惰性的。
式XVI的起始原料与上述其中R1是-(CH2)mCX3X4X5的式II化合物相同，式中X5是羧基乙酯，m是0。这些起始原料的制备过程如上所述。
                              流程I
经过一系列反应：(1)与丙烯腈反应，(2)用浓盐酸水解，及(3)用多磷酸环化，式XVII化合物被转化成式XVIII化合物。如同上面对式VI化合物的叙述，因R5的引入而生成式XIX化合物。式XIX化合物的氢化和水解如上所述。
式XVII化合物可用已知方法通过X3和X4基团的引入从3-羟基苯乙酸制备。
起始原料XV1，其中m是0、1或2，A2是
Figure A9519644800212
或 及A1是O、S、NH或N(C1-C6)烷基，可以通过式XVII化合物与BrCH2CN或BrCH2CH2CH2CN在流程I的步骤(1)反应，然后参照流程I所述进行进一步转换。
起始原料XVI，其中A1是CH2，m是0、1或2，A2是或
Figure A9519644800222
其中R4、R5、R6和R7如式I中定义，可以如下制备。
被-(CH2)mCX3X4CO2C2H5取代的苯与丙二酸、琥珀酸或戊二酸的一酰氯单酯在Friedel Crafts催化剂(如氯化铝)存在下反应。所得酮用亚丙基二硫酚和三氟化硼催化剂转化成相应的亚丙基二硫酚。形成的化合物用阮内镍(Raney nickel)还原，然后皂化。该环与多磷酸一起生成双环化合物XIX。基团R5的引入如上所述。
其中X5是CO2H的式XXI的化合物可通过其中R1是-(CH2)mCX3X4CO2CH3(其制备如上所述)，式中m、X3和X4如上面式I所定义的式I化合物的皂化来制备。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4分别为氢的式XXI化合物可用其中R1是-(CH2)mCO2CH3(其中m是0、1或2)的式I化合物经过常规的氢化铝锂氢化进行制备。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4分别为烷基的式XXI化合物可通过其中X3和X4是氢的相应化合物与1当量含基团X3的格利雅(Grignard)试剂如X3MgCl反应，接着与1当量含基团X4的格利雅试剂如X4MgCl反应制备。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4一起形成C3-C7环烷基的式XXI化合物可用类似的方法通过其中R4和R5是氢的相应化合物与从C3-C7二卤代烷衍生的格利雅试剂如ClMg(C3-C7烷基)MgCl反应制备。
其中R1是
Figure A9519644800223
的式I化合物，其中X6是羧基、四唑基、-CONG5G6(G5和G6如上面式I所定义〕或CH2OH；Y是O、S、NH或NH(C1-C6烷基)；m是0、1或2，可通过下式化合物
Figure A9519644800231
与其中R1是CF3SO2CH2(CH2)m-的式I化合物的三氟甲磺酸酯在碱(如三乙胺或氢化钠)存在下在惰性反应溶剂中反应制备。
三氟甲磺酸酯的制备可通过三氟甲磺酸酐与式XXI化合物反应进行，式XXI中m是0、1或2；X3和X4是氢；X5是羟基，该合成反应如上所述。
其中R1是-CONG1G2(G1和G2如上面式I所定义〕的式I化合物可通过其中R1是羧基的相应化合物与式NHG1G2的胺反应制备。
                              流程II
式XIV化合物的制备是通过式III化合物与(CH3)3SnSn(CH3)3和钯催化剂(如四三苯膦钯(Pd(PPh3)4)或双苄腈氯化钯)在膦配位体(如三苯膦)存在下反应完成的，膦配位体的用量约为每摩尔所用作用物的0.1-5摩尔当量。式XIV化合物通过与下式化合物的酯保护的化合物反应被转化为式XV化合物其中X是C、CH、N、O或S；K1是羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)；K2为F、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯基磺酰基，1是1或2，及Z是碘、溴或CF3SO3。该偶合反应在钯催化剂(如四三苯膦钯或双三苯膦氯化钯〕存在下进行。
式XVI的羟基酯也可以通过流程III(如下所示)所述方法制备，其中含噁唑啉的化合物XXII或其如上所述的杂芳香类似物要用烷基锂试剂，优选正丁基锂，在-20℃至-78℃，优选-78℃下，在惰性溶剂(如甲苯、醚、四氢呋喃或二氯甲烷)，优选甲苯中处理，生成中间体芳基锂试剂(未示出)。然后用ZnCl2(醚溶液或纯净物)处理，得到芳基锌试剂XXIII。不分离，将该芳基锌试剂与式III化合物的在催化量的催化剂存在下，尤其是在钯催化剂存在下反应，形成噁唑啉酮XXIV。所说钯催化剂是在反应条件下能够提供钯(Pd0)的任何钯源，如四三苯磷钯。反应通常在所用溶剂的回流温度，优选约75℃下进行。反应时间通常约为1-24小时，优选约3小时。
                              流程III
将含噁唑啉的酮XXIV在标准条件下用NaBH4还原。分离顺式和反式异构体，用上述对羟基酯的方法拆分对映体的混合物。噁唑啉的裂解可以通过用过量甲基碘在23℃至回流温度处理XXV羟基类似物1-3天，优选2天来完成。固体iminium盐通过蒸发过量甲基碘分离，并在水或水和可溶性共溶剂如低级醇或THF、优选甲醇中用碱金属碱皂化。酸XXVI，其中R2，A1和A2同上述式I中定义，可直接用作中间体或用乙基碘或甲基碘在无机碱(优选K2CO3)存在下，在溶剂(如丙酮、乙腈或DMF)、优选丙酮中酯化，得到相应的酯XVI。
式XV的酮酯首先被还原成相应的羟基化合物XVI(未列出结构式)，然后被水解成相应的式I酸。该还原反应参照上述式II的酮的还原反应用硼氢化钠进行。
顺和反异构体分离后得到的对映体混合物的拆分可通过本领域已知方法实现。一种方法是将其中R1含有羧基(COOH)的式I化合物与手性碱(如右旋麻黄碱)在极性溶剂(如醚)中反应，形成非对映体，将该非对映体分离，然后用酸(如盐酸法人水溶液或甲醇溶液〕处理，将其转化成光学纯酸。另一种方法是将其中R1含有羧酸酯基的式I化合物与旋光酸(如R-扁桃酸或N-叔丁氧羰基-D-色氨酸)反应，形成带有羟基的非对映体酯，分离后通过用碱(如氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液)处理将该酯转化成光学纯酸。拆分的酯基的除去和R1中羧酸酯基的水解通常在大约室温至所用溶剂或溶剂混合物的回流温度下，用碱的水溶液(如碱金属氢氧化物)，例如氢氧化钠完成。该反应可以在共溶剂如甲醇、乙醇或四氢呋喃存在下进行。
其中R1的X6或芳香取代基是NHCO-X7、NHSO2-X7或NHCO-OX7的式I化合物可以通过其中R1的X5或X6是羧基或取代的芳香或杂芳香酸的式I化合物与二苯基磷酰基叠氮化物，在溶剂如甲苯、DME(二甲氧基乙烷)、THF(四氢呋喃)或二氯乙烷中，在苄醇和胺碱(如吡啶、二异丙基乙胺、吡咯烷)或优选三乙胺存在下，在所用溶剂的沸点温度反应5-48小时或优选16小时得到。将该反应产物在低级醇溶剂中，在钯催化剂、优选Pd(OH)2/C存在下氢化，接着用适当酰氯(如氨基甲酰氯或磺酰氯)酰化。
上述合成方法和下面实施例所述方法可以用于制备本发明化合物。
如果可能，本公开能够使本领域技术人员明白，本发明某些化合物的可药用阳离子盐包括(但不限于)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、N，N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、乙醇胺和二乙醇胺。式I化合物的可药用阳离子盐可通过式I化合物与一当量胺碱或碱金属碱混合来制备。
本发明化合物可通过各种途径包括口服、胃肠外和表面，包括使用栓剂和灌肠剂施用于包括人类在内的哺乳动物，以治疗LTB4诱发的疾病。在口服给药时，剂量水平约为0.5-1000mg/天，更优选约5-500mg/天，一次或至多分三次给药。对于静脉内给药，剂量水平约为0.1-500mg/天，更优选约为1.0-100mg/天。静脉内给药包括连续滴入。各种给药方式的选用取决于需要治疗的患者的年龄、体重和病情，本公开将使本领域技术人员知道选择何种具体的给药途径。
本发明的化合物可以单独给药，但通常根据所需的给药途径和本领域技术人员熟知的标准药物实践而与药物载体或稀释剂混合给药。例如，它们可以用含有如赋形剂、比如淀粉或乳糖的片剂形式，或以只含其本身或与赋形剂混合的胶囊剂形式，或以酏剂或含有调味剂或着色剂的悬浮液形式进行口服给药。它们也可以被用以胃肠外注射，例如，肌肉内、静脉内或皮下注射。对于胃肠外给药，它们最好是以无菌水溶液形式给药，水溶液中可以含有其它溶质，例如，使溶液等渗的足量的盐或葡萄糖。
本发明化合物的LTB4活性可通过比较本发明化合物与放射性标记的LTB4对于植于豚鼠脾膜上的特定LTB4受体位置的竞争能力来测定。豚鼠脾膜用Cheng等人(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics(药物学和实验治疗杂志)，232：80，1985)所述方法制备。3H-LTB4的结合力测定在150μl含有50mM Tris pH7.3、10mM MgCl2、9％甲醇、0.7nM 3H-LTB4(NEN，约200Ci/mmol)和0.33mg/ml豚鼠脾膜的物质中进行。加入5μM浓度的无标记LTB4以测定非特定结合力。以各种浓度加入发明化合物以评价它们对3H-LTB4结合力的作用。反应在4℃培养30分钟。用玻璃纤维过滤器收集与3H-LTB4结合的脾膜，并用闪烁计数器测定结合的数量。某化合物的IC50值表示50％特定3H-LTB4的结合被抑制时的浓度。
本发明化合物的功能活性可用几种生物测定法检测。对LTB4受体亲和力的高和低形式已经分别被描述为对白细胞趋化性和粘结分子正调节(upregulation)的不同偶合形式(Sterman，J.W.，Groetzl，E.J.等人，J.Immun.(免疫学杂志)，1988，140，3900-3904)。人体中性白细胞趋化性用Horvath，L.等人(J.Immun(免疫学杂志)，1987，139，3055)所述方法测定。人体中性白细胞CD11b正调节性用Marder，P.等人(Prostaglandins，Leukotriene Essent，Fatty Acids(前列腺素、白三烯素、脂肪酸)，1991，46，265-278)所述方法测定。
另外，式I化合物可根据Pettipler，E.R.等人(Brit.J.Pharmacology(英国药物学杂志)，1993，423-427)所述的类似方法进行体内试验，即将LTB4注射到豚鼠真皮内，并测定通过口服式I化合物对中性白细胞迁移到皮肤内的阻断情况。
下列实施例用于说明本发明化合物的制备，但它们不以任何方式构成对发明范围的限制。
实施例1
(3S，4R)-7-(2-三氟甲磺酰胺-5-氟)-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
A.2′，4′-二羟基-3-氯苯基·乙基酮
向搅拌的间苯二酚(200g，1.82mol)和3-氯丙酸(200g，1.84mol)混合物中一批加入三氟甲磺酸(1kg)。用45分钟将混合物缓慢加热至80℃，然后用约15分钟冷却至室温，并倒入氯仿(4.0L)中。将有机部分慢慢倒入水(4.0L)中并分离各层。含水层用氯仿(2×2.0L)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩，得到一种橙色半固体(244.1g)，是下步使用的粗产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)；12.56(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.6)，6.37-6.46(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3)，3.41(2H，t，J＝6.3)。
B.7-羟基苯并吡喃-4-酮
向2N氢氧化钠(10.0L)冷(约5℃)中一批加入实施例1A化合物(244.1g)。在温水浴中用约2小时将混合物缓慢升至室温，然后重新冷却至约5℃，并用6M硫酸(1.2L)将pH调至2。混合物用用3×3.0L乙酸乙酯萃取，用盐水(1×2.0L)洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩，得到一种褐色固体。将其用己烷研制，过滤后得到173.7g(58％产率)实施例1B化合物的标题化合物。熔点(m.p.)：136-137℃。
C.7-[三氟甲基磺酰氧基]-苯并吡喃-4-酮
在约-78℃向搅拌的实施例1B化合物(173.7g，1.05mol)的二氯甲烷(3.0L)溶液中加入三乙胺(320g，3.16mol)和二甲氨基吡啶(2.5g)。全部溶解后，用约20分钟滴加三氟甲磺酸酐(327g，1.16mol)，然后在约-78℃搅拌约30分钟，之后用约2小时升至室温。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(2.5L)并分离各层。水层用2×2.0L二氯甲烷萃取。合并的有机部分用水(1×1.0L)洗涤，硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩得到红色油。除去溶剂后用硅胶(1kg)色谱分离(8∶1己烷：乙酸乙酯洗脱)得到211.1g(69％产率)的标题产物。m.p.43-44℃。
D.7-[(三氟甲基磺酰基)氧基]-3-苯基-亚甲基-苯并吡喃-4-酮
向搅拌的实施例1C化合物(27g，91.2mmol)的183mL甲醇溶液中加入苯甲醛(11.1mL，109mmol)，接着加入吡咯烷(9.1mL，109mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至约0℃并过滤。固体用50mL冰冷的甲醇洗涤一次，然后真空干燥，得到35.2g(75％产率)实施例2D化合物。m.p.133-135℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)；8.11(1H，d，J＝8.7)，7.91(1H，bs)，7.40-7.51(2H，m)，7.24-7.38(3H，m，)，6.97(1H，dd，J＝8.7，2.4)，6.91(1H，d，J＝2.4)，5.40(1H，bs)。
E.7-[5-氟-2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-3-苯基亚甲基-1-苯并吡喃-4-酮
在-78℃及N2下向搅拌的2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(1.0当量于四氢呋喃中，0.5M浓度)溶液中加入己烷中的正丁基锂(1.1当量，2.5M溶液)。将混合物在约-78℃搅拌约1小时，然后加入ZnCl2(1M的乙醚溶液，1.1当量)。用约1小时将混合物升温至约10℃，以得到2-(4-氟苯基-2-氯代锌)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(未分离)。将7-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-3-苯基亚甲基-1-苯并吡喃-4-酮(1.0当量)和Pd(PPh3)4(0.02当量)加到所得溶液中。将混合物回流(约68℃)约3小时，冷却至室温并倒到NH4Cl溶液中。用乙醚萃取所得溶液3次，合并的有机馏分用MgSO4干燥。过滤、然后真空除去溶剂，经柱色谱纯化(硅胶，2∶1己烷∶乙醚)得到实施例1E化合物为黄色固体，产率65％；熔点(m.p.)：110℃-112℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.04(1H，d)，7.91(1H，s)，7.78(1H，dd)，7.41-7.52(3H，m)，7.31(2H，d)，7.06-7.18(3H，m)，7.02(1H，s)，5.40(2H，s)，3.86(2H，s)，1.31(6H，s)。
F.(3S*，4R*)-7-[5-氟-2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
在约0℃用约10分钟向搅拌的实施例1E化合物的THF(0.1M)溶液中滴加LiAIH4(1M的醚溶液，2.2当量)。将混合物升至室温并搅拌约12小时。将混合物冷却至约0℃，用罗谢尔盐(Rochelles salt)淬灭，硅藻土过滤。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用盐水洗涤及MgSO4干燥。过滤并除去溶剂，得到黄色油。在硅胶上进行色谱分离得到60％产率的白色固体。m.p.65-70℃(分解)；C27H26NO3F元素分析：计算值C，75.15；H，6.07；N，3.25；实测值C，74.75；H，6.02；N，309。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(1H，dd)，7.02-7.37(8H，m)，6.96(1H，dd)，7.91(1H，d)，4.51(1H，d)，4.23(1H，dd)，4.39(1H，dd)，3.87(2H，dd)，2.74(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.18-2.28(1H，m)，1.31(6H，d)。
G.(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
室温下将实施例1F化合物溶解于甲基碘(0.5M)并搅拌约24小时。真空除去甲基碘，将所得油状固体溶解于CH2Cl2中，真空除去溶剂。重复这个过程以除去痕量甲基碘。将所得固体溶解于甲醇(0.5M)并加入2MNaOH(0.5M)，将混合物回流约5小时，然后冷却至室温并用1M HCl酸化至pH2。混合物用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤并真空除去溶剂，然后进行色谱纯化(硅胶，10∶1二氯甲烷：甲醇)得到所要的酸，产率93％。1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)：7.80(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.18(7H，m)，7.13(1H，dd)，6.91(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.52(1H，d)，4.23(1H，dd)，3.96(1H，dd)，2.89(1H，dd)，2.54(1H，dd)，2.19-2.30(1H，m)。
H1.(3S，4R)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
将步骤1G的化合物溶解于乙醚(0.1M)中并加热至回流。用约10分钟向该溶液中滴加乙醚中的S(-)甲基苄胺(1当量)(0.1M)。将混合物冷却至室温并搅拌约48小时。滤出沉淀的盐，然后在乙醚(0.1M)中再回流搅拌约24小时，接着过滤。将该盐(M.P.＝170-173℃)溶于二氯甲烷，用1M HCl洗涤3次，然后用盐水洗涤一次，MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，重结晶(1∶1己烷∶醚)，得到精细的白色晶体，HPLC分析对映体成分超过99.8％。[α]D 25＝+23.8，c＝0.6(在CHCl3中)。M.P.＝119-121℃。C23H19O4F元素分析：计算值C，73.01；H，5.06。实测值C，72.88；H，4.76。
H2.(3S，4R)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
将步骤1D所得合并的盐浆的滤液用1M HCl洗涤3次，用盐水洗涤一次，MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，得到黄色固体。用实施例1D所述类似方法从R(+)甲基苄胺得到所需产物。[α]D 25＝+23.4，(c＝0.6，在CHCl3中)，M.P.＝118-120℃。C23H19O4F元素分析：计算值C，73.01；H，5.06。实测值C，73.03；H，4.84。
I.(3S，4R)-7-(2-苄氧羰基氨基-5-氟)-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
向实施例1H1化合物(1mol)的10mL 1，4-二噁烷溶液中加入1.05当量二苯基磷酰叠氮化物、1.1当量苄醇和2.2当量三乙胺。将混合物回流约16小时，真空除去溶剂，剩余物在硅胶上(1∶1己烷∶乙酸乙酯)进行色谱分离，得到N-CBZ产物(产率68％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.10(1H，bs)，7.48-7.28(11H，m)，7.05(1H，dt，J＝7.1，20Hz)，6.97-6.83(3H，m)，6.67(1H，s)，5.17(2H，s)，4.56(1H，s)，4.27(1H，dd，J＝13.1，1.8Hz)，4.01(1H，dd，J＝13.2，5.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝142，7.0Hz)，2.58(1H，dd，J＝14.2，9.1Hz)，2.40-2.22(1H，m)。
J.(3S，4R)-7-(2-三氟甲磺酰氨基-5-氟)-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
向实施例1I化合物的10mL乙醇溶液中加入0.05当量重量的Pd(OH)2，并将浆液在1大气压下Parr摇动器中氢化约3小时。混合物经Celite过滤并蒸发滤液。将所得黄色油重新溶解于CH2Cl2(10mL)，冷却至约0℃并加入三乙胺(2.2当量)，接着加入三氟甲磺酸酐(1.1当量)。搅拌约2小时后加入2当量固体甲醇钠，并将反应搅拌约15分钟，加入水(10mL)。用0.1M HCl将混合物的pH调至2，然后用3×10mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到黄色半固体。硅胶色谱纯化(1∶1-10∶1乙酸乙酯∶己烷)得到所要的磺酰胺。m.p.：63-65℃。
实施例2
(3S，4R)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-(4-苯基-苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃
A.7-[(三氟甲基磺酰基)氧基]-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃-4-酮
向500mL Parr摇动烧瓶中的用类似实施例1D所述方法制备的7-[(三氟甲基磺酰基)氧基]-3-(4-苯基-苯基亚甲基)-苯并吡喃-4-酮(30.2g，69.2mmol)的250mL乙酸乙酯溶液中加入10％钯/炭催化剂(1.3g)。将混合物在40磅/英寸2下氢化直到约3小时后氢气吸入停止。用Celite过滤混合物以除去钯催化剂，在硅胶上进行色谱分离(己烷-醚)，得到28.4g(94％产率)实施例2A产物。m.p.：110℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.01(1H，d，J＝8 5Hz)，7.20-7.35(9H，m)，6.81-6.96(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝11.6，4.4Hz)，4.22(1H，dd，J＝11.6Hz，8.7Hz)，3.26(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.90-3.05(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz)。
B.7-(三甲基甲锡烷基)-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃-4-酮
向搅拌的实施例2A化合物(10.95g，25.0mmol)的200mL二噁烷溶液中加入氯化锂(3.20g，75.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.15g，1.0mmol)，3粒丁化羟基甲苯(BHT)晶体和六甲基二锡(9.0g，27.5mmol)。将混合物加热回流约1.5小时，冷却到室温后倒入150mL饱和氯化铵水溶液中。混合物用3×150mL乙醚萃取，合并的有机馏分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发得到黄色半固体，将其在硅胶上色谱纯化(5∶1己烷∶醚)，得到9.8g(89％产率)实施例2B的标题产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.37(9H，m)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，s)，4.38(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，4.17(1H，dd，J＝11.6Hz，8.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.84-2.95(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝14Hz，J＝11.0Hz)，0.31(9H，s)。
C.7-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃-4-酮
向搅拌的实施例2B化合物(8.28g，17.5mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(35mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(490mg，0.7mmol)、3粒BHT晶体和2-碘-5-氟苯甲酸乙酯(5.4g，19.1mmol)。将混合物回流搅拌约1.5小时，冷却到室温后倒入150mL饱和氯化铵水溶液中。混合物用3×150mL乙醚萃取，合并的有机相用2×100mL水、然后用盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到黄色油。将其在硅胶上色谱纯化(4∶1己烷∶乙醚洗脱)，得到6.51g为粘稠油的实施例2C的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.95(2H，m)，7.28-7.65(9H，m)，6.92-7.22(4H，m)，4 49(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，4.29(1H，dd，J＝11.6，8.5Hz)，4.15(2H，q)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.91-2.99(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝14.0，11.1Hz)，1.20(3H，t)。
D.7-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-4-羟基-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃
室温下向搅拌的实施例2C化合物(6.60，17.5mmol)的甲醇(35mL)溶液中一次加入硼氢化钠(940mg，26.0mmol)。将深色混合物在室温搅拌约2小时，然后倒入75mL饱和氯化铵水溶液中，混合物用3×75mL乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤、硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到米黄色油。将其在硅胶上色谱纯化(4∶1己烷∶醚洗脱)，首先得到3.26g实施例2D的标题化合物的顺环异构体，然后得到1.98g实施例2D化合物的反环异构体为粘稠油，总产率为81％。顺环异构体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.95(1H，dt)，6.8-7.61(14H，m)，4.58(1H，t，J＝7.2Hz)，4.28(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，4.03(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，4.15(2H，q)，2.78(1H)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.20-2.29(1H，m)，1.83(1H，d，J＝7.2Hz)，1.1(3H，t)。
反环异构体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.95(1H，dt)，6.8-7.60(14H，m)，4.56(1H，dt，J＝4.7，3.8Hz)，4.12-4.19(2H，m)，4.10(2H，q)，2.90(1H，dd，J＝13.6，8.4Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz)，2.36-2.39(1H，m)，1.75(1H，d，J＝4.7Hz)，1.12(3H，t)。
E.N-α-叔丁氧羰基-L-色氨酸-7-[(2-乙氧羰基-5-氟苯基)-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并二氢吡喃-4-基]-酯
向搅拌的实施例2D化合物(2.6g，6.7mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入DMAP(二甲氨基吡啶)(897mg，7.34mmol，1.1当量)，DCC(碳化双(环己基亚胺))(1.51g，7.34mmol，1.1当量)和N-叔丁氧羰基-L-色氨酸(2.4g，8.01mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌约12小时、过滤并用1M HCl和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶，环己烷∶醚∶乙酸乙酯)，得到860mg较小极性(Rf＝0.3)的非对映体和700mg较大极性(Rf＝0.2)的活动(moving)非对映体。较小极性产物(3S，4R)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.91(1H，s)，7.92(1H，dt)，7.0-7.6(15H，m)，6.8-6.92(2H，m)，6.22(1H，s)，5.65(1H，s)，5.16(1H，d，J＝8.4Hz)，4.68-4.82(1H，m)，3.90(2H，q)，3.82(1H，d)，3.51(1H，d)，3.39(1H，dd)，3.1(1H，dd)，2.45-2.61(2H，m)，2.09-2.15(1H，brds)，1.49(9H，s)，1.40(3H，t)。较大极性产物(3R，4S)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.16(1H，s)，7.96(1H，dt)，6.85-7.65(16H，m)，6.62(1H，s)，5.91(1H，s)，5.08(1H，d，J＝8.2Hz)，4.55-4.60(1H，m)，4.12(2H，q)，3.75-3.86(2H，m)，3.5(2H，m)，3.28-3.38(1H，dd)，2.90(2H，s)，2.42-2.60(2H，m)，1.39(9H，s)，1.30(3H，t)。
F.(3S，4R)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-苯基-3-(4-苯基-苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃
向搅拌的实施例2E较小极性的4R，3S色氨酸酯(840mg，1.08mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10mL 2M NaOH溶液。将混合物回流约8小时，然后冷却并用1M HCl调至pH4。将所得浑浊乳液用3×20mL乙酸乙酯萃取，合并的有机馏分用盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤并真空除去溶剂，得到黄色泡沫。将其色谱分离(硅胶，乙酸乙酯∶己烷∶乙酸35∶75∶1)，得到210mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.97(1H，dt，J＝7.8，17Hz)，6.85-7.09(14H，m)，4.54(1H，d，J＝4.9Hz)，4.22(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.04-2.20(3H，m)(+)异构体。
将上述较大极性的3R，4S色氨酸酯(700mg)进行皂化，得到3R，4S对映体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：数据(NMR)同上，(-)异构体。
实施例31-(3-(4-苯基-苯基甲基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-7-基)-(2-环戊烷)-羧酸
A.1-(3-(4-苯基  苯基甲基)-4-苯并二氢吡喃-7-基)-羧酸乙酯
将双(乙腈)氯化钯(II)(173mg，0.45mmol)、三-邻甲基苯膦(690mg，2.26mmol)和实施例2A的化合物(21g，4.52mmol)溶解于二噁烷(20mL)，并搅拌约5分钟。然后与ZnCl2(2.3mL，1.13mmol)和DMF(20mL)一起加入全部三甲基甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇量的1/3(1.33g，4.57mmol)。将所得混合物加热回流(浴温130℃)。约15分钟后加入第二份(总量的1/3)甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(1.33g，4.57mmol)。再过约30分钟，加入最后一批甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(1.33g，4.57mmol)，并将所得混合物回流搅拌约2小时。将所得深棕色溶液冷却，用饱和NH4Cl溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的萃取液、MgSO4干燥、过滤并蒸发。对剩余物进行快速色谱分离(6∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到180mg所需产物为浅黄色粘稠油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63-7.20(9H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，s)，4.42(1H，dd，J＝10.1，5.1Hz)，4.26-4.12(3H，m)，3.62(2H，s)，3.32(1H，dd，J＝14.1，6.2Hz)，3.05-2.88(1H，m)，2.76(dd，J＝14.1，10.0Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)。
B.1-(3-(4-苯基-苯基甲基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-7-基)-乙酸乙酯
在约0℃向实施例3A的酮(0.45mmol)的甲醇-二氯甲烷(15mL，约2∶1)溶液中加入NaBH4(17mg，0.45mmol)。搅拌约1.5小时后用NH4Cl溶液淬灭反应，CH2Cl2萃取，盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发。快速色谱纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到160mg顺式醇，接着得到90mg所需的反式醇为米白色固体。反式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.65-7.23(11H，m)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，6.83(1H，s)，4.54(1H，s)，4.30-4.22(3H，m)，4.02(12H，dd，3.5Hz)，3.58(2H，s)，2.77(1H，dd，J＝14.0，6.8Hz)，2.58(1H，dd，J＝14.0，9.8Hz)，2.33-2.21(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)。
C.1-(3-(4-苯基-苯基甲基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯并二氢吡喃-7-基)-乙酸乙酯
向实施例3B制备的反式醇(90mg，0.22mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入咪唑，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(335μL，1.0M的CH2Cl2溶液，0.335mmol)。室温搅拌过夜后，溶液用水稀释和醚萃取。干燥合并的萃取液、过滤并浓缩。快速色谱分离(6∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到80mg粘稠的浅黄色油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.66-7.21(9H，m)，7.23(d，J＝8.1Hz)，6.87(d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，s)，4.45(1H，s)，4.32(1H，dd，J＝9.8，2.1Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.06(1H，d，J＝9.8Hz)，3.58(2H，s)，2.57(2H，d，J＝8.3Hz)，2.15-2.05(1H，m)，1.30(1H，t，J＝7.0Hz)，0.88(9H，s)，0.07(6H，s)。
D.1-(3-(4-苯基-苯基甲基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯并二氢吡喃-7-基)-2-环戊烯-羧酸乙酯
在-78℃向实施例3C制备的酯(70mg，0.13mmol)的THF(4mL)溶液中加入叔丁醇钾(150μL，1.0M的THF溶液，0.149mmol)，然后加入DMPU(N，N′-二羟甲基亚丙基脲)(0.8mL)。将混合物搅拌约15分钟，结束时加入顺式-1，4-二氯-2-丁烯(19mg，0.149mmol)。约1小时后再加入一定量的叔丁醇钾，并将所得混合物升至室温并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用水洗涤、干燥、过滤并蒸发。快速色谱分离(8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到14mg所要产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.62-7.18(9H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91-6.82(2H，m)，5.76(2H，s)，4.45(1H，s)，4.30(1H，d，J＝9.7Hz)，4.25(2H，qJ＝7.0Hz)，4.02(1H，d，J＝9.7Hz)，3.40(2H，d，J＝14.2Hz)，2.77(2H，d，J＝14.2Hz)，2.77(2H，d，J＝14.2Hz)，2.57(2H，d，J＝8.0Hz)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，0.87(9H，s)，0.07(3H，s)，0.04(3H，s)。
E.1-(3-(4-苯基-苯基甲基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-7-基)-(2-环戊烯)-羧酸向实施例3D制备的酯的甲醇(2.0mL)溶液中加入1N NaOH(1.0mL)溶液。将混合物在约60℃加热约48小时，然后冷却并用1N溶液酸化。混合物用二氯甲烷萃取，干燥合并的萃取液、过滤并蒸发。快速色谱分离(3∶1乙酸乙酯∶己烷及1％乙酸洗脱)，得到5mg所要的酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.62-7.10(10H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，6.90(1H，s)，5.77(2H，s)，4.51(1H，s)，4.23(1H，dd，J＝12.2，3.0Hz)，4.0(1H，dd，J＝12.1，5.0Hz)，3.40(2H，s)，2.80-
2.70(3H，m)，2.57(1H，dd，J＝14.0，9.2Hz)，2.32-2.17(1H，m)。
                  实施例5-9
具有式 的下列化合物是用类似于所指方法合成的。
Figure A9519644800371
*使用制备例1化合物，根据实施例1I，J所述方法将之进行反应，得到指定化合物。Ph＝苯基
           制备例1
2-(6-苄基-5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸
A.2-亚苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
向搅拌的6-甲氧基-1-四氢萘酮(227mmol，40mg)和苯甲醛(272mmol，27.5mL)的450ml甲醇溶液中加入吡咯烷(272mmol，23.6mL)。将混合物在室温搅拌约4天直到TLC(薄层色谱)显示无起始原料四氢萘酮存在。将混合物真空浓缩，然后溶解于乙酸乙酯中，用4份10％HCl，2份NaHCO3饱和溶液和1份盐水洗涤。真空除去溶剂，粗产物油用乙醚研制，得到38mg制备例1A的标题化合物。m.p：100-102℃；C18H16O2元素分析：计算值264.1146；实测值264.1149。
B.2-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在ParrR氢化瓶中装入萘-1-酮(15mg)、乙酸乙酯(150mL)和1g 10％钯/炭。将混合物在充有20psi(磅/英寸2〕氢气的ParrR摇动器内氢化约15小时。所得混合物经CeliteR滤垫过滤并真空浓缩，得到红色油，该红色油经快速色谱纯化(3∶1己烷∶乙醚)，得到14.1mg苄基四氢萘酮。m.p.：50-51℃；C18H18O2元素分析：计算值266.1302；实测值266.1308。
C.2-苄基-6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在约-78℃向搅拌的苄基四氢萘酮(5mg，19mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三溴化硼(1.95mL，21mmol)。除去冷却浴，将混合物在室温搅拌过夜，之后再加入1.5mL三溴化硼。继续在室温搅拌约4小时，结束后立即将混合物倒入冰水，并搅拌约0.5小时。将该混合物的水溶液用氯化钠饱和，并用二氯甲烷萃取4次。分离各层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂，得到棕色固体。经快速色谱纯化(3∶2己烷∶乙醚)，得到3mg苯酚。m.p.：160-162℃；C17H16O2元素分析：计算值252.1146；实测值252.1144。
D.三氟甲磺酸-6-苄基-5-氧-5，6，7，8-四氢-萘-2-基-酯
在约-78℃向搅拌的苯酚(2.75mg，11mmol)，三乙胺(4.56mL，33mmol)和DMAP(0.05mg)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(2mL，12mmol)。除去冷却浴，将混合物升至室温并搅拌过夜。然后将混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂。粗产物经快速色谱纯化，得到3.9mg三氟甲磺酸酯。m.p.52-53.7℃；C18H15O4SF3元素分析：计算值384.0638；实测值384.0602。
E.2-苄基-6-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟苯基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在约-40℃通过套管向正丁基锂(3.6mL的2.5M己烷溶液，9mmol)的甲苯(10mL)溶液中滴加芳基噁唑啉(1.76mg，9mmol)的甲苯(5mL)溶液。将混合物在约-40℃搅拌约0.5小时，然后升至约-25℃再搅拌约1小时。在混合物中加入氯化锌(9mL的1M乙醚溶液，9mmol)。除去冷却浴，将混合物升至室温并搅拌约1小时。将所得混合物经套管加到四氢萘酮三氟甲磺酸酯(3.5mg，9mmol)和四三苯膦钯(0.5mmol，0.63mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将混合物加热到回流约2小时，然后冷却至室温并倒入氯化铵饱和水溶液中。将该混合物的水溶液用乙酸乙酯萃取3次。有机相依次用1M HCl、用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤3次。然后有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂。粗产物经快速色谱纯化(2∶1乙醚∶己烷)，得到2.07mg偶合产物。m.p.：114-115℃；C28H26NO2F元素分析：计算值427.1948；实测值427.1956。
F.2-苄基-6-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
向搅拌的四氢萘酮噁唑啉(1.5mg，3.5mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入硼氢化钠(0.20mg，5.25mmol)。将所得棕色混合物在室温搅拌约1小时，然后倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取3次。有机相用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到1.20mg 1：1页和反醇的混合物。m.p.：88-89℃；C28H28NO2F元素分析：计算值429.2087；实测值429.2067。
G.2-(6-苄基-5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸
将噁唑啉(1.0mg，2.34mmol)溶解于5mL甲基碘并在室温搅拌约2天，结束后真空除去甲基碘。将剩余物溶解于二氯甲烷并浓缩以除去残余的痕量甲基碘。将深红色剩余物溶解于甲醇(5mL)并加入2N NaON(5mL)。将所得混合物加热至回流并搅拌约5小时。然后将混合物冷却至室温并用3H NCl酸化。所得浆液用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到0.80mg羧酸醇。1HNMR(250MHz，甲醇-d4)δ：7.83(dd，1H，J＝7.0，7.5)，7.50(d，1H，J＝7.0)，7.30-7.00(m，9Hx2)，4.50(d，1H，J＝2.0)，4.41(d，1H，J＝8.0)，3.15(dd，1H，J＝5.4，13.9)，3.00-2.57(m，4H)，2.42(dd，1H，J＝11.4，13.5)，2.09-1.35(m，5Hx2)。

Claims (14)

  1. Figure A9519644800021
    A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
    A2是
    Figure A9519644800022
    或
    R5选自基团：-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10、-O(CH2)qCHX9X10和-O(CH2)qX10；
    其中n为0、1、2或3；
    q为0、1或2；
    X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基、或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
    R1选自四唑基、羧基、顺或反-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
    Figure A9519644800031
    及任意有一个或两个杂原子任意独立选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
    其中m为0、1或2；
    Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
    X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
    X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基，或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
    X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
    X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
    G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a为1或2；每个Q1分别选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    取代的5或6员芳香环是被一个下列取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)，和被一个或两个独立选自下列取代基的基团取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
    其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
    其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    条件是：
    G1和G2不同时为羟基；
    G3和G4不同时为羟基；
    G5和G6不同时为羟基；
    当R1是在1-位或2-位时，R1不是被羧基、四唑基或-CO-NH-SO2-X7取代的苯基；以及
    当R1是在1-位或2-位时，R1不是羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)m-CX3X4X5或其中X6是羧基、四唑基或CO2H。
  2. 2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A2是 式中R6和R7分别为氢。
  3. 3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A1是O或CH2。
  4. 4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1是-(CH2)mCX3X4X5或一个取代的5或6员芳香环，该芳香环被一个选自下列基团的取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。
  5. 5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R1是一个取代的苯基，该苯基被一个选自下列基团的取代基取代：羧基、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。
  6. 6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1是一个取代的苯基，该苯基被一个选自下列基团的取代基取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。
  7. 7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R5是-(CH2)nCHX9X10，式中X9是氢及X10是任意取代的环之一。
  8. 8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中n为1及X10是苯基或在对位被苯基取代的苯基。
  9. 9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1是一个取代的苯基，该苯基被一个选自下列基团的取代基取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯和(C1-C6)全氟烷基。
  10. 10.一种治疗LTB4诱发的疾病的药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
  11. 11.一种治疗下列疾病的药物组合物：抗炎症、湿疹、红斑、瘙痒、痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病或哮喘，该组合物包含有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
  12. 12.一种抑制LBT4受体结合、功能抑制和体内抑制的方法，包括给需要这种抑制均患者施用权利要求1的化合物或其可药用盐。
  13. 13.一种治疗下列疾病的方法：炎症、湿疹、红斑、瘙痒、痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病或哮喘，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
  14. 14.式1A的化合物
    其中A1为O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
    A2为 或
    Figure A9519644800063
    R5选自下列基团：-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10、-O(CH2)qCHX9X10和-O(CH2)qX10；
    其中n为0、1、2或3；
    X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；
    其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
    其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基的取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
    其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基的取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基，或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
    R1选自四唑基、羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
    Figure A9519644800071
    及任意有一个或两个杂原子任意选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
    其中m为0、1或2；
    Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
    X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
    X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
    X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
    X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
    G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；
    式中a为1或2；
    每个Q1独立选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    取代的5或6员芳香环是一个被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6 )烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
    其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
    其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
    条件是：
    G1和G2不同时为羟基；
    G3和G4不同时为羟基；及
    G5和G6不同时为羟基；
    当R1是在1-位或2-位时，R1不是被羧基、四唑基或-CO-NH-SO2-X7取代的苯基；以及
    当R1是在1-位或2-位时，R1不是羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)m-CX3X4X5或
    Figure A9519644800081
    其中X6是羧基、四唑基或CO2H。
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