CN1160399A - 苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下面式(I)的新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗剂及其可药用盐，其中A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；R3是氢或羟基；A2是下面的(a)、(b)或(c)；R1选自：四唑基、羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、上面的(d)和一个取代的5或6员芳香环，该芳香环中任意有一个或两个杂原子任意选自：O、S和N；R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。本发明还涉及含有这些化合物或其可药用盐的药物组合物，并涉及用这些化合物作为LTB4拮抗剂的方法。本发明化合物及其可药用盐具有抑制LTB4的作用，因此被用于治疗LTB4诱发的疾病如炎症，包括类风湿关节炎、骨关节炎、肠炎、牛皮癣和其它皮肤病如湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风及其它类型的再灌注损伤、移植排异、自身免疫疾病、哮喘和其它由中性白细胞浸润引起的疾病。

Description

苯并吡喃和苯并稠合化合物、其 制备方法和它们作为白三烯 B4(LTB4)拮抗剂的用途
本发明涉及新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗剂、所述化合物的可药用盐、含有这类化合物的药物组合物及使用这类化合物作为LTB4拮抗剂的方法。
本发明化合物具有抑制LTB4的作用，因此可用于治疗LTB4诱发的疾病如炎症，包括类风湿关节炎、骨关节炎、肠炎、牛皮癣和其它皮肤病如湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风及再灌注损伤、移植排异、自身免疫疾病、哮喘和其它由中性白细胞浸润引起的疾病。
白三烯B4拮抗剂被公开在欧洲专利公布276064和292977中，其中分别涉及二苯醚、二苯甲酮以及其它含有两个苯基的化合物、和7-(3-烷氧基-4-烷酰基-苯氧基)烷氧基苯并吡喃衍生物。
本发明涉及下式新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗化合物及其可药用盐，
其中
A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
R3是氢或羟基；
A2是
Figure A9519560800092
R4是氢或羟基；
R5选自基团-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；
其中n为0、1、2或3；
X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基、或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
R1选自四唑基、羧基、顺或反-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、 及任意有一个或两个杂原子任意独立选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
其中m为0、1或2；
Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a为1或2；每个Q1分别选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
取代的5或6员芳香环是被一个下列取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)，和被一个或两个下列取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R2是氢，氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
条件是：
G1和G2不同时为羟基；
G3和G4不同时为羟基；
G5和G6不同时为羟基；
并且当R3为羟基及R4为氢时，R5为-CH(OH)X10。
一组优选的化合物为其中R3为羟基；A2为
Figure A9519560800121
及R1、R2、A1、R4和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
一组更优选的化合物为其中R3为羟基；A1为O或CH2；A2为
及R1、R2、R4和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
一组再优选的化合物为其中R3为羟基；A1为O或CH2；A2为
Figure A9519560800123
及R1为-(CH2)mCX3X4X5或一个取代的5或6员芳香环，该芳香环被一个选自下列基团的取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；及m、X3、X4、X5、X7、R2、R4和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。
一组进一步优选的化合物为其中R3为羟基；A1为O或CH2；A2为
Figure A9519560800124
及R1为一个取代苯基，它被一个选自下列基团的取代基取代：羧基、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)取代的和被一个或两个选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；及X7、R2、R4和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。一组最优选的化合物为其中R3为羟基；A1为O或CH2；A2为
及R1为一个取代的苯基，它被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个选自下列基团的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；R4是羟基及R3羟基和R4羟基彼此为顺式或反式；及X7，R2和R5如上述式I定义的式I化合物或其可药用盐。上述最优选的化合物中更优选的一组化合物是其中R3和R4羟基彼此为顺式的那些化合物。
另一组最优选的化合物为其中R3为羟基；A1为O或CH2；A2为
R1为取代苯基，它被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个选自下列基团的取代基所取代的：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；R3和R4羟基彼此为顺式；R5为-(CH2)nCHX9X10，其中X9为氢及X10为上述式I中定义的任意取代的环之一；及n、X7和R2如上述式I定义的那些式I化合物或其可药用盐。在上述优选的化合物中更优选的一组化合物是其中n为1；及X10在对位被苯基取代的苯基。以下一组化合物为最优选的化合物，其中R1为取代苯基，它被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个分别选自下列基团的取代基所取代：氟、氯和(C1-C4)全氟烷基。
本发明还涉及治疗LTB4诱发疾病的药物组合物，它包含治疗这些疾病的有效量的上述定义的式I化合物或其可药用盐，或其可药用盐及可药用载体或稀释剂。本发明进一步涉及治疗湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病、哮喘的药物组合物，其包含可充分治疗上述疾病的有效量的上述定义的式I化合物或其可药用盐及可药用载体或稀释剂。优选组合物为那些其中式I化合物为优选化合物的组合物。
本发明进一步包括LBT4受体结合抑制、功能活性抑制和体内抑制的方法，包括给需要这种抑制的患者施用上述定义的式I化合物或其可药用盐。本发明包括治疗炎症、湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病、哮喘的方法，即给需要这种治疗的患者施用上述定义的式I化合物或其可药用盐。本发明优选方法为其中式I化合物是优选化合物或其可药用盐的方法。
本发明还涉及式1A中间体化合物
其中A1为O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
A2为
Figure A9519560800142
R4是氢或羟基；
R5选自下列基团：-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；
其中n为0、1、2或3；
X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基的取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基的取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基，或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
R1选自四唑基、羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
及任意有一个或两个杂原子任意选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
其中m为0、1或2；
Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；
其中a为1或2；
每个Q1分别选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
取代的5或6员芳香环是一个被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
条件是：
G1和G2不同时为羟基；
G3和G4不同时为羟基；及
G5和G6不同时为羟基。
在整个公开中所用术语“C1-C6烷基”指有1-6个碳原子的饱和单价直链或支链脂肪烃基，如甲基，乙基，丙基，叔丁基，己基等。类似地，术语“C3-C7环烷基和C3-C8环烷基”分别指具有3-7个或3-8个碳原子的环烷基，如环丙基，环己基，环辛基等。
当式I化合物中A1是氧且A2是
Figure A9519560800161
时，该化合物既可以被表述为3，4-二氢苯并吡喃，也可以表述为苯并二氢吡喃。
当R3是OH时，本发明化合物有两个不对称碳原子，在下式中用“*”表示。     
立体异构体可用符合标准命名法的R和S旋转表示。这里所用S，R或R，S指单个对映体纯的化合物，而S*、R*和R*、S*表示外消旋体混合物。本发明包括式I的外消旋体混合物和光学异构体。
Figure A9519560800171
根据本发明的具体方法，作为式I化合物的中间体，其中R1是-(CH2)mX3X4X5，其中m是0及X5是羧基或其酯的上述式II化合物可以通过上述式III化合物与式IV化合物反应形成式V化合物(未图示)，接着将其还原成式I化合物的反应制备。
化合物III与IV的反应通常在溶剂中进行。适宜溶剂为醚溶剂如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚和1，4-二噁烷，偶极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基亚丙基脲，无极性芳香溶剂如二甲苯、苯、氯苯和甲苯，以及卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷。特别适宜的溶剂有二甲苯，或乙二醇二甲醚和二甲基甲酰胺的等体积混合物。反应温度范围从-78℃至200℃，取决于所用溶剂的沸点，通常约为80-150℃。
反应可以在Lewis酸如氯化锌、氯化铝、溴化镁、
氯化锡和氯化钛存在下进行。当使用Lewis酸时，其用量约为每摩尔化合物III的0.05-2摩尔当量。
反应通常采用钯催化剂。适宜的钯催化剂有四三苯膦钯、双-苄腈氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、氯化钯、乙酸钯、钯/炭和双乙腈氯化钯。具体的催化剂包括5％重量烯丙基氯化钯二聚物或5％重量双乙腈氯化钯。一般催化剂用量约为每摩尔所用作用物的0.001-1摩尔当量。
反应通常在膦配位体如三苯膦、三-间甲苯膦或三-2-呋喃基膦存在下进行，膦配位体的用量约为每摩尔所用作用物的0.1-5、优选1-2摩尔当量。
式V化合物的还原反应是以常规方式在室温下用硼氢化钠在醇溶剂中进行，皂化后形成式I化合物。
其中R5是-(CH2)nCHX9X10或-(CH2)nX10的式III化合物可以如下制备。
将式VI化合物 与三氟甲磺酸酐(也称triflic酐)在叔丁溶剂(如二氯甲烷)中在三乙胺存在下反应形成相应的triflate(三氟甲磺酸盐)类似物。
可以将定义为-(CH2)nCHX9X10或-(CH2)nX10的基团R5，其中n、X9和X10如上述式I中定义，通过两步引入triflate类似物，其一是分别与式X9X10CH(CH2)q-1CHO或X10(CH2)q-1CHO的醛反应形成相应的链烯烃类似物，其中R5是＝CH(CH2)q-1CHX9X10或＝CH(CH2)q-1X10，q是1、2、3或4，第二步是氢化。与该醛的反应是在吡咯烷催化剂存在下进行的，或在乙酸中与盐酸催化剂反应。氢化是以常规方式用氢和钯催化剂进行。
式VI化合物通常是商品化的。如果不是，它们可以用本领域普通技术人员已知的方法得到。例如，可以通过使用氢氧化钠的环化反应从R2-取代的2′，4′-二羟基-3-氯苯基·乙基酮(下称化合物1)得到其中A1是氧和A2是
Figure A9519560800182
的式VI化合物。化合物1可在酸、优选三氟甲磺酸存在下，从R2取代的间苯二酚和3-氯丙酸制备。类似地，其中A1是硫和A2是
Figure A9519560800183
的式VI化合物可从R2-取代的4′或5′-羟基-2′-硫氢基-3-氯-苯基·乙基酮得到，后者可从R2-取代的3-羟基噻吩得到。
类似地，其中A2是 和A1是O或S的式VI化合物可以分别通过R2-取代的间苯二酚或3-羟基噻吩与4-氯丁酸(及其衍生物)反应，然后用氢氧化钠环化得到。
其中R1是-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H的式I化合物可通过式III化合物与(CH3)3SnSn(CH3)3和钯催化剂如四三苯膦钯(Pd(PPh3)4)在膦配位体存在下反应合成，如上所述的式III与VI化合物的反应生成相应的三甲基锡类似物。该三甲基锡类似物被转化成式Z1O2CX2C＝CX1-(CO2)mZ2的酯保护的化合物，其中Z1是烷基或环烷基，Z2是碘、溴或CF3SO3。偶合反应是在钯催化剂如上述双三苯膦氯化钯存在下进行。酮酯首先被还原成相应的羟基化合物，然后被水解成式I相应的酸。还原反应使用硼氢化钠进行。通常还原反应在溶剂中进行。适当的溶剂为有1-6个碳原子的低级醇、低级醇与有机溶剂如四氢呋喃或二噁烷的混合物、水可混溶性低级醇或其它水可混溶性有机溶剂与水的混合物。溶剂优选是低级醇，如甲醇或乙醇。反应温度一般约为-78-100℃，经常为约0-25℃。
还原过程产生具有下面结构的式I酯化合物的立体异构体混合物。
Figure A9519560800191
这些顺-和反-异构体可用常规柱色谱分离。
顺-和反-异构体分离后所得的对映体混合物的拆分可用本领域已知方法完成。一种方法是其中R1含有羧基(COOH)的式I化合物与手性碱如右旋麻黄碱在极性溶剂(如醚)反应，生成可分离的非对映体盐，然后用酸(如盐酸的水或甲醇溶液)处理将其转化成光学纯的酸。另一种方法是其中R1含有羧基酯基的式I化合物与旋光酸如R-扁桃酸或N-叔丁氧羰基-D-色氨酸反应，生成有羟基的非对映体酯，它被分离之后可通过用碱(如氢氧化钠)在甲醇或乙醇中处理转化成光学纯的酸。R1上解析酯基的去除和羧酸酯基的水解通常在碱性水溶液如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)中，在约室温至所用溶剂或溶剂混合物的回流或沸腾温度范围内进行。反应可在共溶剂如甲醇/乙醇或四氢呋喃存在下进行。
其中R1是羧基及R2是氢的式I化合物可从式III的中间体化合物制备，首先用甲氧羰基置换CF3SO3 -基团，然后水解。置换反应用一氧化碳在乙酸钯、1，1′-双(二苯膦)二茂铁(DPPF)、甲醇和三乙胺存在下进行。水解方法如前所述。
其中R1是-(CH2)mCX3X4X5的式I化合物，其中m、X3、X4和X5已在式I中定义，以后称为式XXI化合物(未图示)。尽管下面化学流程只描述了其中R1是-(CH2)mCX3X4CO2C2H5的式XVI化合物的制备方法，但是应该理解，相同的化学流程可用于具有不同R1但符合式I定义的式XVI化合物，R1在下面具体反应条件下是惰性的。
Figure A9519560800201
根据这一方法，象本领域已知的那样首先将化合物XVI与叔丁基二甲基甲硅烷基氯在咪唑和二甲基甲酰胺存在下反应以保护该羟基基团。将此被保护的化合物与氨和三乙基铝在二甲苯中反应，以便用氰基置换-CO2C2H5。通过在甲苯中与三甲基甲锡烷基叠氮化物反应用三甲基甲锡烷基-四唑基替代氰基。转化成四唑基和去除甲硅烷基保护基的过程是通过与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应完成的。
式XVI的起始原料与上述其中R1是-(CH2)mCX3X4X5的式II化合物相同，其中X5是羧基乙酯，m是0。这些起始原料的制备过程如上所述。
                        流程I
经过一系列反应：(1)与丙烯腈反应，(2)用浓盐酸水解，及(3)用多磷酸环化，式XVII化合物被转化成式XVIII化合物。如同上面对式VI化合物的叙述，因R5的引入而生成式XIX化合物。式XIX化合物的氢化和水解如上所述。
式XVII化合物可用已知方法通过X3和X4基团的引入从3-羟基苯乙酸制备。
起始原料XVI，其中m是0、1或2，A2是
Figure A9519560800211
及A1是O、S、NH或N(C1-C6)烷基，可以通过式XVII化合物与BrCH2CN或BrCH2CH2CH2CN在流程I的步骤(1)反应，然后参照流程I所述进行进一步转换。
起始原料XVI，其中A1是CH2，m是0、1或2，A2是
Figure A9519560800212
其中R4、R5、R6和R7如式I中定义，可以如下制备。
被-(CH2)mCX3X4CO2C2H5取代的苯与丙二酸、琥珀酸或戊二酸的一酰氯单酯在Friedel Crafts催化剂(如氯化铝)存在下反应。所得酮用亚丙基二硫酚和三氟化硼催化剂转化成相应的亚丙基二硫酚。形成的化合物用阮内镍(Raney nickel)还原，然后皂化。该环与多磷酸一起生成双环化合物XIX。基团R5的引入如上所述。
其中X5是CO2H的式XXI化合物可通过其中R1是-(CH2)mCX3X4CO2C2H5(其制备如上所述)的式I化合物的皂化来制备。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4分别为氢的式XXI化合物可用其中R1是-(CH2)mCO2CH3(其中m是0、1或2)的式I化合物经过常规氢化铝锂氢化进行制备。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4分别为烷基的式XXI化合物可通过其中X3和X4是氢的相应化合物与1当量含基团X3的格利雅(Grignard)试剂如X3MgCl反应，接着与1当量含基团X4的格利雅试剂如X4MgCl反应制备。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4一起形成C3-C7环烷基的式XXI化合物可用类似的方法通过其中X3和X4是氢的相应化合物与从C3-C7二卤烷衍生的格利雅试剂如ClMg(C3-C7烷基)MgCl反应制备。
其中R1是
的式I化合物，其中X6是羧基、四唑基、-CONG5G6或CH2OH；Y是O、S、NH或NH(C3-C7烷基)；m是0、1或2，可通过下式化合物
Figure A9519560800221
与其中R1是CF3SO2CH2(CH2)m-的式I化合物的三氟甲磺酸酯在碱(如三乙胺或氢化钠)存在下在惰性反应溶剂中反应制备。
三氟甲磺酸酯的制备可通过三氟甲磺酸酐与式XXI化合物反应进行，式XXI中m是0、1或2；X3和X4是氢；X5是羟基，该合成反应如上所述。
其中R1是-CONG1G2的式I化合物可通过其中R1是羧基的相应化合物与式NHG1G2胺反应制备。
根据本发明具体方法，上述R1是CF3-SO2-O-的上述式II的中间体化合物可通过如上定义的式III化合物与下式化合物反应制备，其中R2如式I中定义。该反应通常在溶剂如醚溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷，且优选四氢呋喃中进行。反应在催化量的催化剂，尤其是钯催化剂存在下进行，该钯催化剂是能够在反应条件下提供钯(Pd°)的任何钯源，例如四三苯膦钯。该反应通常在或约在所用溶剂的回流温度下进行，优选约78℃。反应时间通常约为1-24小时，例如约3小时。
式IB化合物的现场制备是通过下式化合物，
Figure A9519560800223
其中R2如式I中定义，与正丁基锂或仲丁基锂在己烷中及约-78℃低温下反应，然后与ZnCl2或ZnBr2，通常在约0-78℃，反应约1-4小时。
式II的酮，其中A1、A2、R1和R2参照式I中定义，可用硼氢化钠还原式I相应的羟基化合物制备。该还原反应一般在溶剂中进行。适宜的溶剂为有1-6个碳原子的低级醇、低级醇与有机溶剂(如四氢呋喃或二噁烷)的混合物、水可混溶性低级醇或其它水可混溶性有机溶剂与水的混合物。优选的溶剂为低级醇如甲醇或乙醇。反应温度通常约为-78-100℃，通常采用的是约0-25℃。
                            流程II
式XIV化合物的制备是通过式III化合物与(CH3)3SnSn(CH3)3和钯催化剂(如四三苯膦钯(Pd(PPh3)4)或双苄腈氯化钯)在膦配位体(如三苯膦)存在下反应完成的，膦配位体的用量约为每摩尔所用作用物的0.1-5摩尔当量。式XIV化合物通过与下式化合物的酯保护的化合物反应被转化为式XV化合物，
Figure A9519560800232
其中X是C、CH、N、O或S；K1是被保护的羧基酯、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)(该基团在转化成酯之前先被制备成酸)；K2分别为F、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯基磺酰基，l是1或2，及Z是碘、溴或CF3SO3。该偶合反应在钯催化剂如四三苯膦钯或双三苯膦氯化钯存在下进行。
式XV的酮酯首先被还原成相应的羟基，然后被水解成式I的相应的酸。该还原反应参照上述式II的酮的还原反应用硼氢化钠进行。水解成酸的反应可以用水溶性的碱(如碱金属氢氧化物)，例如氢氧化钠，任意在共溶剂(如甲醇或乙醇)存在下，在约室温至所用溶剂的回流或沸腾温度下进行。
其中R3和R4是羟基的式I化合物可以从式I的酯来制备，通过去除羟基形成烯烃。该反应是采用本领域已知方法，通过用酸(如盐酸、硫酸、三氟甲磺酸)或优选甲苯磺酸，在溶剂如苯、乙酸、二噁烷或优选甲苯中，在25℃至回流温度下处理约0.5-5小时完成。
烯烃的制备可以用催化剂四氧化锇和氧化剂如吗啉-N-氧化物等在溶剂如醚、THF或优选丙酮和水的混合物中进行羟基化来完成。将混合物在室温下搅拌直到所有起始原料用尽，该过程大约持续1-5小时。
此外，该过程还产生顺-二羟基化合物。反-二羟基类似物可以通过在相同反应条件下延长氧化反应时间(约10-24小时)，然后通过用氢化还原剂如LiAlH4或LiBH4或优选NaBH4，在溶剂如THF但优选MeOH(甲醇)中还原3-羟基-4-酮产物得到。
羟基化的酯用碱金属碱及共溶剂如沸腾的低级醇(如乙醇)皂化，得到产物酸。
也可以用过氧酸，优选间氯过苯甲酸，在溶剂(如THF)或优选二氯乙烷中，在约0℃至室温或优选0℃，处理烯烃1-5小时，得到环氧化物。用H2和10％Pd/C在惰性溶剂(如乙酸乙酯)中处理过氧化物，得到3-羟基酯(R3＝H，R4＝OH)。
其中R1是下式的式I化合物， 其中R10可分别为F、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯基磺酰基，r是1或2，可以通过其中R1是下式的式I化合物， 其中R10和r定义如上，与式X7SO2NH2的磺酰胺在偶合剂如1，3-二环己基碳化二亚胺或1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺和有机碱(如吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基氨基或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)存在下反应得到。反应在溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯和氯苯中，在约室温至反应所用溶剂的沸点温度进行。
其中R1的X6或芳香取代基是NHCO-X7、NHSO2-X7或NHCO-OX7的式I化合物可以通过其中R1的X5或X6是羧基或取代的芳香或杂芳香酸的式I化合物与二苯基磷酰基叠氮化物，在溶剂如甲苯、DME(二甲氧基乙烷)、THF(四氢呋喃)或二氯乙烷中，在苄醇和胺碱(如吡啶、二异丙基乙胺、吡咯烷)或优选三乙基酰胺存在下，在所用溶剂的沸点温度反应5-48小时或优选16小时得到。将该反应产物在低级醇溶剂中，在钯催化剂、优选Pd(OH)2/C存在于氢化，接着用适当酰氯(如氨基甲酰氯或磺酰氯)酰化。
上述合成方法和下面实施例所述方法可以用于制备本发明化合物。
如果可能，本公开能够使本领域技术人员明白，本发明某些化合物的可药用阳离子盐包括(但不限于)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、N，N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、乙醇胺和二乙醇胺。式I化合物的可药用阳离子盐可通过式I化合物与一当量胺碱或碱金属碱混合来制备。
本发明化合物可通过各种途径包括口服、胃肠外和表面，包括使用栓剂和灌肠剂施用于包括人类在内的哺乳动物，以治疗LTB4诱发的疾病。在口服给药时，剂量水平约为0.5-1000mg/天，更优选约5-500mg/天，一次或至多分三次给药。对于静脉内给药，剂量水平约为0.1-500mg/天，更优选约为1.0-100mg/天。静脉内给药包括连续滴入。各种给药方式的选用取决于需要治疗的患者的年龄、体重和病情，本公开将使本领域技术人员知道选择何种具体的给药途径。
本发明的化合物可以单独给药，但通常根据所需的给药途径和本领域技术人员熟知的标准药物实践而与药物载体或稀释剂混合给药。例如，它们可以用含有如赋形剂、比如淀粉或乳糖的片剂形式，或以只含其本身或与赋形剂混合的胶囊剂形式，或以酏剂或含有调味剂或着色剂的悬浮液形式进行口服给药。它们也可以被用以胃肠外注射，例如，肌肉内、静脉内或皮下注射。对于胃肠外给药，它们最好是以无菌水溶液形式给药，水溶液中可以含有其它溶质，例如，使溶液等渗的足量的盐或葡萄糖。
本发明化合物的LTB4活性可通过比较本发明化合物与放射性标记的LTB4对于植于豚鼠脾膜上的特定LTB4受体的竞争能力来测定。豚鼠脾膜用Cheng等人(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics(药物学和实验治疗杂志)，232：80，1985)所述方法制备。3H-LTB4的结合力测定在150μl含有50mM Tris pH7.3、10mM MgCl2、9％甲醇、0.7nM3H-LTB4(NEN，约200Ci/mmol)和0.33mg/ml豚鼠脾膜物质中进行。加入5μM浓度的无标记LTB4以测定非特定结合力。以各种浓度加入发明化合物以评价它们对3H-LTB4结合力的作用。反应在4℃培养30分钟。用玻璃纤维过滤器收集与3H-LTB4结合的脾膜，并用闪烁计数器测定结合的数量。某化合物的IC50值表示在此化合物浓度下50％特定3H-LTB4的结合被抑制。
本发明化合物的功能活性可用几种生物测定法检测。对LTB4受体亲和力的高和低形式已经分别被描述为对白细胞趋化性和粘结分子正调节(upregulation)的不同偶合形式(Sterman，J.W.；Groetzl，E.J.等人，J.Immun.(免疫学杂志)，1988，140，3900-3904)。人体中性白细胞趋化性用Horvath，L.等人(J.Immun.(免疫学杂志)，1987，139，3055)所述方法测定。人体中性白细胞CD11b正调节性用Marder，P.等人(Prostaglandins，Leukotriene Essent，Fatty Acids(前列腺素，白三烯素，脂肪酸)，1991，46，265-278)所述方法测定。
另外，式I化合物可根据Pettipler，E.R.等人(Brit.J.Pharmacology(英国药物学杂志)，1993，423-427)所述的类似方法进行体内试验，即将LTB4注射到豚鼠真皮内，并测定通过口服式I化合物对中性白细胞迁移到皮肤内的阻断情况。
下列实施例用于说明本发明化合物的制备，但它们不以任何方式构成对发明范围的限制。
实施例1
(5S*，6S*)-2-(6-苄基-5，6-二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸
A. 2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑
在约0℃用约0.5小时向搅拌的2-氨基-甲基丙醇(0.378mol，33.64mg)的300ml二氯甲烷溶液中加入4-氟苯甲酰氯(0.189mol，22.35mL)的100mL二氯甲烷溶液。允许混合物升至室温并搅拌约3小时。然后将混合物倒入水中并分离各层。有机相用两批10％HCl，一批饱和氯化钠溶液洗涤，用无水MgSO4干燥。真空除去溶剂得到无色固体，边搅拌边用约30分钟滴加SOCl2(0.567mol，41mL)。将所得溶液搅拌约0.5小时，结束时加入乙醚并迅速搅拌溶液。在此过程中有无色沉淀生成。滤除浆液，固体用三份250mL乙醚洗涤。然后将该固体溶解于300mL3NKOH中，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。有机萃取液用NaCl饱和水溶液洗涤，MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到32mg实施例1A化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ：8.00-7.91(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，4.11(s，2H)，1.39(s，6H)。
B. 2-亚苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
向搅拌的6-甲氧基-1-四氢萘酮(0.227mol，40mg)和苯甲醛(0.272mol，27.5mL)的450ml甲醇溶液中加入吡咯烷(0.272mol，23.6mL)。将混合物在室温搅拌约4天直到TLC(薄层色谱)显示无起始原料四氢萘酮存在。将混合物真空浓缩，然后溶解于EtOAc(乙酸乙酯)，用4批10％HCl，2批NaHCO3饱和溶液和1批盐水洗涤。真空除去溶剂，粗产物油用乙醚研制，得到38mg实施例1B化合物。m.p.(熔点)100-102℃；C18H16O2元素分析：计算值264.1146；实测值264.1149。
C.2-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在Parr氢化瓶中装入色原烯酮(chromenone)(15mg)、乙酸乙酯(150mL)和1g10％钯炭。将混合物在充有20psi(磅/英寸2)氢气的Parr摇动器中氢化约15小时。所得混合物经Celite滤垫过滤并真空浓缩，得到红色油，将其经快速色谱纯化(3∶1己烷/乙醚)，得到14.1mg实施例1C化合物。m.p.50-51℃；C18H18O2元素分析：计算值266.1302；实测值266.1308。
D.2-苄基-6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在约-78℃向搅拌的实施例1C化合物(苄基四氢萘酮)(5mg，19mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三溴化硼(1.95mL，21mmol)。除去冷却浴，将混合物在室温搅拌过夜，之后再加入1.5mL三溴化硼。继续在室温搅拌约4小时，结束时将混合物倒入冰水，并搅拌约0.5小时。将该含水的混合物用氯化钠饱和，并用4批二氯甲烷萃取。分离各相，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂，得到棕色固体，将其经快速色谱纯化(3∶2己烷∶醚)，得到3mg实施例1D化合物。m.p.160-162℃；C17H16O2元素分析：计算值252.1146；实测值252.1144。
E.三氟甲磺酸-6-苄基-5-氧-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯
在约-78℃向搅拌的实施例1D化合物(2.75mg，11mmol)、三乙胺(4.56mL，33mmol)和DMAP(四二甲基氨基吡啶)(0.05mg)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(2mL，12mmol)。除去冷却浴，将反应混合物升至室温并搅拌过夜。然后将混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。粗产物经快速色谱纯化，得到3.9mg实施例1E化合物。m.p.52-53.7℃；C18H15O4SF3元素分析：计算值384.0638；实测值384.0602。
F.2-苄基-6-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟苯基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在约-40℃通过套管向正丁基锂(3.6mL的2.5M己烷溶液，9mmol)的甲苯(10mL)溶液中滴加芳基噁唑啉(1.76mg，9mmol)的甲苯(5mL)溶液。将混合物在约-40℃搅拌约0.5小时，然后升至约-25℃再搅拌约1小时。向混合物中加入氯化锌(9mL的1M乙醚溶液，0.009mol)。除去冷却浴，将混合物升至室温并搅拌约1小时。将所得混合物经套管加到四氢萘酮三氟甲磺酸酯(3.5mg，9mmol)和四三苯膦钯(0.5mmol，0.63mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将反应混合物加热回流约2小时，然后冷却至室温并倒入氯化铵饱和水溶液中。该含水的混合物用3批乙酸乙酯萃取。有机相用3批1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。粗产物经快速色谱纯化(2∶1乙醚∶己烷)，得到2.07mg实施例1F化合物。m.p.114-115℃；C28H26NO2F元素分析：计算值427.1948；实测值427.1956。
G.2-苄基-6-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟苯基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
向搅拌的实施例1F化合物(1.5mg，3.5mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入硼氢化钠(0.20mg，5.25mmol)。将所得棕色混合物在室温搅拌约1小时，然后倒入盐水中，并用3批乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到1.20mg 1∶1顺式和反式醇的混合物。m.p.88-89℃；C28H28NO2F元素分析：计算值429.2087；实测值429.2067。
H.2-(6-苄基-5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸
将实施例1G化合物(1.0mg，2.34mmol)溶解于5mL甲基碘并在室温搅拌约2天，结束时真空除去甲基碘。将剩余物溶解于二氯甲烷并浓缩以除去残余的痕量甲基碘。将深红色剩余物溶解于甲醇(5mL)并加入2NNaOH(5mL)。将所得混合物加热至回流并搅拌约5小时。然后将混合物冷却至室温并用3NHCl酸化。所得浆液用3批乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到0.80mg实施例1H化合物。1HNMR(250MHz，甲醇-d4)δ：7.83(dd，1H，J＝7.0，7.5)，7.50(d，1H，J＝7.0)，7.30-7.00(m，9H×2)，4.50(d，1H，J＝2.0)，4.41(d，1H，J＝8.0)，3.15(dd，1H，J＝5.4，13.9)，3.00-2.57(m，4H)，2.42(dd.1H，J＝11.4，13.5)，2.09-1.35(m，5H×2)。
I.2-(6-苄基-5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸乙酯向搅拌的实施例1H化合物(0.80mg，2.13mmol)和乙基碘(0.34mL 4.26mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.03mg，1.45mmol)。将所得浆液加热至60℃约24小时。将混合物冷却至室温，用二异丙醚稀释并用硅藻土过滤。真空浓缩，得到0.72mg实施例1I化合物为1∶1顺式和反式的混合物。该非对映体混合物的数据如下：1HNMR(250MHz，氯仿-d)δ：7.88(dd，1H，J＝7.0，7.5)，7.53(d，1H，J＝7.0)，7.39-7.70(m，9H×2)，4.58-4.52(m，1H×2)，4.12(q，2H，J＝7.0)，4.11(q，2H，J＝7.0)，3.13(dd，1H，J＝6.1，14.2)，3.00(8H×1，14H×2)，2.92-2.70(m，2H)，2.55(dd，1H，J＝9.4，14.2)，2.11-1.40(m，5Hx2)，1.08(t，3H，J＝7.0)，1.07(t，3H，J＝7.0)。
J.2-(6-苄基-7，8-二氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸乙酯
向装有实施例1I化合物(0.70mg)的苯(50mL)溶液的圆底烧瓶中加入对甲苯磺酸(0.09mg)。烧瓶上固定有迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)，以便反应期间除去水。将混合物加热至回流约16小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将剩余物溶解于氯仿并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。氯仿萃取液用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到黄色油。将其经快速色谱纯化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.56mg实施例1J化合物。C26H23O2F元素分析：计算值386.1676；实测值386.1713。
K.顺-(5S*，6S*)-2-(6-苄基-5，6-二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸乙酯
向搅拌的实施例1J化合物(0.50mg，1.3mmol)的3∶1丙酮∶水(6mL)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.168mg，1.4mmol)，接着加入四氧化锇(0.79mL的4％水溶液，0.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌并用TLC监测起始原料的消失。然后混合物用氯仿稀释并用10％NaHSO3的水溶液洗涤。氯仿萃取液用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。剩余物经快速色谱纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.34mg实施例1K化合物。m.p.59-60℃；C26H25O4F元素分析：计算值420.1736；实测值420.1722。
L.(5S*，6S*)-2-(6-苄基-5，6-二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-氟苯甲酸
向搅拌的实施例1K化合物(0.30mg，0.71mmol)的3∶1甲醇∶水(12mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.15mg，3.6mmol)。将所得混合物加热至回流约4小时，然后冷却至室温并用1NHCl酸化。含水浆液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到0.24mg实施例1L化合物(标题产物)。m.p.127-130℃；C24H21O4F元素分析：计算值392.1423；实测值392.1948。
实施例2
7-(2-羧基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羟基苯并吡喃
A.2′，4′-二羟基-3-氯苯基·乙基酮
向搅拌的间苯二酚(200g，1.82mol)和3-氯丙酸(200g，1.84mol)混合物中一批加入三氟甲磺酸(1kg)。用45分钟将混合物缓慢加热至80℃，然后用约15分钟冷却至室温，并倒入氯仿(4.0L)中。将有机部分慢慢倒入水(4.0L)中并分离各层。含水层用氯仿(2×2.0L)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩，得到一种橙色半固体(244.1g)，是下步使用的粗产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：12.56(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.6)，6.37-6.46(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3)，3.41(2H，t，J＝6.3)。
B.7-羟基苯并吡喃-4-酮
向2N氢氧化钠(10.0L)冷(约5℃)中一批加入实施例2A化合物(244.1g)。在温水浴中用约2小时将混合物缓慢升至室温，然后重新冷却至约5℃，并用6M硫酸(1.2L)将pH调至2。混合物用用3×3.0L乙酸乙酯萃取，用盐水(1×2.0L)洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩，得到一种褐色固体。将其用己烷研制，过滤后得到173.7g(58％产率)实施例2B化合物。m.p.136-137℃。
C.7-[三氟甲基磺酰氧基]-苯并吡喃-4-酮
在约-78℃向搅拌的实施例2B化合物(173.7g，1.05mol)的二氯甲烷(3.0L)溶液中加入三乙胺(320g，3.16mol)和二甲氨基吡啶(2.5g)。全部溶解后，用约20分钟滴加三氟甲磺酸酐(327g，1.16mol)，然后在约-78℃搅拌约30分钟，之后用约2小时升至室温。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(2.5L)并分离各层。含水层用2×2.0L二氯甲烷萃取。合并的有机部分用水(1×1.0L)洗涤，硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩得到红色油。除去溶剂后用硅胶(1kg)色谱分离(8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到211.1g(69％产率)实施例2C化合物。m.p.43-44℃。
D.7-[(三氟甲基磺酰基)氧基]-3-苯基-亚甲基-苯并吡喃-4-酮
向搅拌的实施例2C化合物(27g，91.2mmol)的183mL甲醇溶液中加入苯甲醛(11.1mL，109mmol)，接着加入吡咯烷(9.1mL，109mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至约0℃并过滤。固体用50mL冰冷的甲醇洗涤一次，然后真空干燥，得到35.2g(75％产率)实施例2D化合物。m.p.133-135℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)；8.11(1H，d，J＝8.7)，7.91(1H，bs)，7.40-7.51(2H，m)，7.24-7.38(3H，m，)，6.97(1H，dd，J＝8.7，2.4)，6.91(1H，d，J＝2.4)，5.40(1H，bs)。
E.7-[(三氟甲基磺酰基)氧基]-3-苯基甲基-苯并吡喃-4-酮
向在500mL Parr摇动烧瓶中的实施例2D化合物(26.6g，69.2mmol)的250mL乙酸乙酯溶液中加入10％钯/炭催化剂(1.3g)。将混合物在40psi的氢气下氢化约3小时直到氢气吸收停止。用Celite(硅藻土的商标名)过滤以除去钯催化剂。硅胶色谱分离(己烷∶乙醚)，得到25.1g(94％产率)实施例2E化合物。m.p.56-58℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.01(1H，d，J＝8.5)，7.20-7.35(5H，m)，6.81-6.96(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝11.6，4.4)，4.22(1H，dd，J＝11.6，8.7)，3.26(1H，dd，J＝14.0，4.4)，2.90-3.05(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝14.0，8.7)。
F.7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3，4-二氢-苯并吡喃
用实施例1F-1J所述方法，但是用2-(4-三氟甲基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑作为反应物，得到实施例2F化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.87(1H，d，J＝8.0)，7.68-7.61(2H，m)，
7.41-7.22(5H，m)，6.97(1H，d，J＝7.8)，6.85-6.73(2H，m)，6.21(1H，s)，4.71(2H，s)，
4.20(2H，q，J＝7.2)，3.48(2H，s)，1.15(4H，t，J＝7.2)。
G.7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3，4-环氧乙基-苯并吡喃
在约0℃向实施例2F得到的烯烃(230mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液中加入m-CPBA(89mg，0.53mmol)。1小时后混合物用乙醚稀释，然后用1NNaOH溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到相应的实施例2E环氧化物(209mg，87％)。该产物可直接用于下一步。
H.7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羟基-苯并吡喃
向实施例2G环氧化物(150mg，0.33mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(100mg)。该系统配有盛放H2的球形瓶，烧瓶被清洗过几次。搅拌约16小时后过滤溶液并浓缩。经快速色谱纯化(5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到所需的实施例2H醇(80mg，53％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.89(1H，d，J＝8.0)，7.70-7.62(2H，m)，7.42-7.25(5H，m)，7.07(1H，d.J＝7.8)，6.90-6.80(2H，m)，3.95(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.04-2.72(4H，m)。
I.7-(2-羧基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羟基-苯并吡喃
实施例2H化合物的皂化反应类似于实施例1L所述过程，从而得到所需的实施例2产物。1HNMR(300MHz.CDCl3)δ：7.98(1H，d，J＝7.8)，7.67-7.64(2H，m)，7.38-7.26(5H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8)，6.88-6.85(2H，m)，2.99-2.72(4H，m)。
实施例3
(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-三氟甲基-3，4-二羟基)-3-苯基甲基-苯并吡喃
A.7-(乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羟基-苯并吡喃-4-酮
向实施例2F烯烃(3.7g，8.44mmol)的丙酮-水(3∶1)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(3.0g，25.3mmol)，接着加入OsO4。搅拌过夜后溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。干燥合并的萃取液并浓缩。剩余物经快速色谱纯化，得到相应的实施例3A的羟基酮(3.0g，76％)。m.p.85-87℃。
B.(3S*，4R*)-7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-苯并吡喃
室温下向实施例3A的酮(3.0g，6.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaBH4(250mg，6.4mmol)。约30分钟后淬灭(NH4Cl溶液)反应，萃取(乙酸乙酯)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。快速色谱纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到所要的实施例3B的反式-二醇(2.9g，97％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.89(1H，d，J＝8.0)，7.69-7.55(2H，m)，7.42-7.20(5H，m)，6.90-6.82(2H，m)，4.43(1H，s)，4.15(1H，d，J＝12.1)，3.90(1H，d.J＝12.1)，3.79(3H，s)，3.13(1H，d，J＝13.5)，2.85(1H，d，J＝13.5)。
C.(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-三氟甲基-3，4-二羟基)-3-苯基甲基-苯并吡喃
实施例3B化合物的皂化反应类似于实施例1L所述过程，从而得到所需的实施例3的酸。m.p.100-102℃。
实施例4
(3S*，4S*)-7-(2-三氟甲磺酰氨基-5-氟)-3，4-二羟基-3-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
A.7-[5-氟-2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-3-苯基亚甲基-1-苯并吡喃-4-酮
在-78℃及N2下向搅拌的2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(1.0当量，于四氢呋喃中，0.5M浓度)溶液中加入正丁基锂的己烷(1.1当量，2.5M溶液)。将混合物在约-78℃搅拌约1小时，然后加入ZnCl2(1M的醚溶液，1.1当量)。用约1小时将混合物加温至约10℃，得到2-(4-氟苯基-2-氯化锌)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(未分离)。将7-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-3-苯基亚甲基-1-苯并吡喃-4-酮(1.0当量)和Pd(PPh3)4(0.02当量)加到所得溶液中。将混合物回流(约68℃)约3小时，冷却至室温并倒入NH4Cl溶液中。用乙醚萃取所得溶液3次，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，然后真空除去溶剂。经柱色谱纯化(硅胶，2∶1己烷∶醚)得到实施例4A化合物为黄色固体，产率65％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.04(1H，d)，7.91(1H，s)，7.78(1H，dd)，7.41-7.52(3H，m)，7.31(2H，d)，7.06-7.18(3H，m)，7.02(1H，s)，5.40(2H，s)，3.86(2H，s)，1.31(6H，s)。
B.(3S*，4R*)-7-[5-氟-2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
在约0℃用约10分钟向搅拌的实施例4A化合物的THF(0.1M)溶液中滴加LiAlH4(1M的醚溶液，2.2当量)。将混合物升至室温并搅拌约12小时。将混合物冷却至0℃，用罗谢尔盐(Rochelles salt)淬灭，硅藻土过滤。含水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤及MgSO4干燥。过滤并除去溶剂，以60％产率得到实施例4B化合物为白色固体。m.p.65-70℃(分解)；C27H26NO3F元素分析：计算值C，75.15；H，6.07；N，3.25；实测值C，74.75；H，6.02；N，3.09。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.70(1H，dd)，7.02-7.37(8H，m)，6.96(1H.dd)，7.91(1H，d)，4.51(1H，d)，4.23(1H，dd)，4.39(1H，dd)3.87(2H，dd)，2.74(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.18-2.28(1H，m)1.31(6H，d)。
C.(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
室温下将实施例4B化合物溶解于甲基碘(0.5M)并搅拌约24小时。真空除去甲基碘，所得油状固体溶解于CH2Cl2，真空除去溶剂。重复这个过程以除去痕量甲基碘。将所得固体溶解于甲醇(0.5M)并加入2M NaOH(0.5M)。将混合物回流约5小时，然后冷却至室温并用1MHCl酸化至pH2。混合物用乙酸乙酯萃取两次，盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤并真空除去溶剂，色谱纯化(硅胶，10∶1二氯甲烷∶甲醇)得到所要的实施例4C酸，产率93％。1HNMR(300MHz.CD3COCD3)δ：7.80(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.18(7H，m)，7.13(1H，dd)，
6.91(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.52(1H，d)，4.23(1H，dd)，3.96(1H，dd)，2.89(1H，dd)，
2.54(1H，dd)，2.19-2.30(1H，m)。
D.(3S*，4S*)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
用实施例1I至1L方法从实施例4C化合物制备实施例4D化合物。
E.(3S*，4S*)-7-(2-苄氧羰基氨基-5-氟)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
向实施例4D化合物(1mmol)的10mL1，4-二噁烷溶液中加入1.05当量二苯基磷酰叠氮化物、1.1当量苄醇和2.2当量三乙胺。将混合物回流约16小时，真空除去溶剂，并将剩余物在硅胶上色谱分离(1∶1己烷∶EtOAc)，得到实施例4E的N-CBZ产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.02(1H，s)，7.39-7.22(1H，m)，7.03(1H，dt，J＝7.2)，
6.95-6.87(2H，m)，6 83(1H，s)，5.11(2H，s)，4.48(1H，s)，3.98(1H，d，J＝10.1)，3.80(1H，d，J＝10.1)，2.89(2H，s)。
F.(3S*，4S*)-7-(2-三氟甲磺酰氨基-5-氟)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃
向实施例4E化合物(1mmol)的10mL EtOH(乙醇)溶液中加入0.05当量重量的Pd(OH)2，并将浆液在1大气压Parr摇动器中氢化约3小时。混合物经Celite过滤并蒸发滤液。将所得黄色油重新溶解于CH2Cl2(10mL)，冷却至约0℃并加入三乙胺(2.2当量)，接着加入三氟甲磺酸酐(1.1当量)。搅拌约2小时后加入2当量固体NaOMe(甲醇钠)，并搅拌约15分钟，加水(10mL)。用0.1M HCl将混合物的pH调至2，然后用3×10mLEtOAc(乙酸乙酯)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到黄色半固体。硅胶色谱纯化(1∶1-10∶1EtOAc：己烷)得到所要的实施例4F磺酰胺。m.p.55-57℃。
实施例5
1-(3S，4S)-((3-(4-苯基-苯基甲基)-3-羟基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-7-基)环戊烷-羧酸
A.1-(3-(4-苯基-苯基甲基)-4-苯并二氢吡喃-7-基)环戊烷-羧酸乙酯
将3-(4-苯基-苄基)-7-三氟甲基磺酰氧基-4-苯并二氢吡喃(35.0g，91.0mmol)，按实施例2D和2E方法用实施例2C的产物与二苯基醛制成，溶解于二甲基甲酰胺(230mL)和二甲氧基乙烷(230mL)的混合物。按以下顺序向该溶液加入三(2-甲基苯基)膦(7.48g，24.6mmol)、双(苄腈)氯化钯(II)(2.44g，6.37mmol)、环戊烷羧酸乙酯的三甲基甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(29.26g，136.5mmol)及氯化锌的1.0M醚溶液(25mL，25mmol)。将所得清亮黄色溶液回流约1小时，这时再加入三甲基甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(9.75g，45.5mmol)，并继续回流约1小时。冷却的混合物用水(1L)稀释，用醚萃取。合并的醚萃取液用水(1L)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩萃取液，得到黄色油，将其在硅胶上色谱分离(8∶92乙酸乙酯∶己烷)，得到实施例5A的标题化合物(22.13g，64％产率)为白色固体。m.p.50-56℃。1HNMR(CDCl3)：1.23(3H，t，J＝7.0)，1.75(4H，m)，1.9(2H，m)，2.6(2H，m)，2.70(1H，dd，J＝10.5，13.8)，2.9(1H，m)，3.26
(1H，dd，J＝4.3，13.8)，4.08(2H，d.J＝7.0)，4.15(1H，dd，J＝8.2，11.5)，4.35(dd，J＝
4.3，11.5)，6.95(1H，d，J＝1.7)，7.02(1H，dd，J＝1.7，8.3)，7.2-7.4(5H，m)，7.84(1H，
d，J＝8.3)。
B.2-(4-羟基-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并二氢吡喃-7-基)环戊烷-羧酸乙酯
将实施例5A化合物(111.99g，295.9mmol)溶解于乙醇(2.5L)并在室温小心用硼氢化钠(12.3g，325.5mmol)处理。约3小时后将反应化合物浓缩至小体积，并用醚稀释。该醚溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。过滤萃取液并浓缩成油，将油在硅胶上色谱纯化(20∶80乙酸乙酯∶己烷)，得到63.4g(56％)较高Rf产物即3R*，4R*，呈油状：
1HNMR(CDCl3)δ：1.15(t，J＝7.1，3H)，1.7(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，
2.5-2.6(m，2H)，2.66(dd，J＝7.2，13.6，1H)，2.86(dd，J＝8.4，13.6，1H)，4.0-4.1(m
4H)，4.47(br t，1H)，6.85(d，J＝1.8，1H)，6.88(dd，J＝1.8，7.9，1H)，7.12(d，J＝7.9
1H)，7.1-7.35(m，5H)；以及43.3g(38％)较低Rf产物，即3S*，4R*，呈油状：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(t，J＝7.0，3H)，1.7(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.2(m，1H)，2.52
(dd，J＝9.3，13.7，1H)，2.6(m，2H)，2.70(dd，J＝6.3，13.7，1H)，3.95(dd，J＝3.7，11.2，
1H)，4.07(q，J＝7.0，2H)，4.18(dd，J＝2.6，11.2，1H)，4.47(br t，1H)，6.88(d，J＝1.8，
1H)，6.94(dd，J＝1.8，8.0，1H)，7.15-7.3(m，6H)。
C.1-(3S，4S)-((3-(4-苯基-苯基甲基)-3-羟基)-4-羟基)-苯并二氢吡喃-7-基)环戊烷-羧酸
用类似于实施例1J-1L所述方法，通过实施例5B化合物的反应，从实施例5B的顺式和反式混合物得到所需产物，即实施例5的标题化合物。m.p.185-187℃。
实施例6
(3S，4S)-7-(羧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-苯并吡喃
A.7-(2-甲氧羰基-5-三氟甲基苯基)-4-L-叔丁氧羰基-色氨酸酯-3-羟基-3-苯基甲基-苯并吡喃
向(3S，4S)-7-(2-甲氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-苯并吡喃(225mg，0.49mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入叔丁氧羰基-L-色氨酸(223mg，0.74mmol)、DMAP(120mg，0.98mmol)和EDCl(二氯乙烷)(165mg，0.86mmol)。搅拌约16小时后溶液用乙酸乙酯稀释，用1NHCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。剩余物经快速色谱纯化(己烷∶乙醚∶二氯甲烷3∶1∶6洗脱)，得到实施例6A的137mg(38％)快流出(faster running)非对映体，然后是135mg(37％)慢流出(slowerrunning)非对映体。H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：LP异构体：8.98(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0)，7.76-7.67(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.5)，7.40(1H，d，J＝7.6)，7.37-7.09(9H，m)，6.92-6.86(2H，m)，6.61(1H，s)，5.80(1H，s)，4.93(1H，d，J＝6.3)，4.57(1H，dd，J＝6.5，3.0)，3.91(2H，s)，3.82(1H，d，10.2)，3.72(1H，d，J＝10.2)，3.50(1H，dd，J＝15.7，5.0)，3.25(1H，dd，J＝15.0，6.1)，2.84(2H，s)，1.39(9H，s)。
                          MP异构体：8.72(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.9)，7.78-7.71(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0)，7.32-7.05(9H，m)，6.93-6.80(2H，m)，6.41(1H，m)，5.60(1H，s)，5.17(1H，d，J＝6.0)，4.68-4.58(1H，m)，3.95(2H，s)，3.65(1H，d，J＝10.3)，3.43(1H，d，10.2)，3.30(1H，dd，J＝15.1，5.3)，3.13(1H，dd，J＝15.0，7.9)，2.72(2H，s)，1.49(9H，s)。
B.(3S，4S)-7-(2-甲氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-苯并吡喃
向实施例6A中较高Rf值的叔丁氧羰基色氨酸酯(130mg，0.17mmol)的甲醇-THF(7mL，约5∶2)溶液中加入1NNaOH(175mL，1N)。约1小时后溶液用乙酸乙酯稀释，用1NHCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶醚∶二氯甲烷2∶1∶6洗脱)，得到实施例6B相应的醇(63mg，80％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.94(1H，d，J＝7.8)，7.72-7.60(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.0)，7.40-7.22(4H，m)，6.97-6.85(3H，m)，4.52(1H，s)，4.02(1H，d，J＝12.1)，3.86(1H，d，J＝10.1)，3.72(3H，s)，2.93(2H，s)，2.48(1H，bs)。
C.(3S，4S)-7-(羧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羟基-3-苯基甲基-苯并吡喃
向实施例6B酯(60mg，0.13mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入NaOH(3mL，3N)。加热到60℃约1小时后将混合物冷却，并用1NHCl酸化。溶液用醚萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到基本纯的实施例6的酸(46mg，80％)，将其从己烷-乙酸乙酯重结晶而进一步纯化。m.p.90-92℃。
实施例7
7-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-4-羟基-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃
A.7-(三甲基甲锡烷基)-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃-4-酮
向搅拌的实施例2E化合物(10.95g，25.0mmol)的200mL二噁烷溶液中加入氯化锂(3.20g，75.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.15g，1.0mmol)、3粒丁化羟基甲苯(BHT)晶体和六甲基二锡(9.0g，27.5mmol)。将混合物加热回流约1.5小时，冷却到室温后倒入150mL饱和氯化铵水溶液中。混合物用3×150mL乙醚萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发得到黄色半固体，将其在硅胶上色谱纯化(5∶1己烷∶醚)，得到9.8g(89％产率)实施例7A化合物。
                   1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85(1H，d，J＝8.7)，7.18-
7.37(9H，m)，7.14(1H，d，J＝8.7)，7.11(1H，s)，4.38(1H，dd，J＝11.6，4.5)，4.17(1H，
dd，J＝11.6，8.4)，3.28(1H，dd，J＝14.0，4.4)，2.84-2.95(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝14，
11)，0.31(9H，s)，
B.7-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃-4-酮
向搅拌的实施例7A化合物(8.28g，17.5mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(35mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(490mg，0.7mmol)、3粒BHT晶体和2-碘-5-氟苯甲酸乙酯(5.4g，19.1mmol)。将混合物回流搅拌约1.5小时，冷却到室温后倒入150mL饱和氯化铵水溶液中。混合物用3×150mL乙醚萃取，合并的有机相用2×100mL水然后用盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色油。将其在硅胶上色谱纯化(4∶1己烷∶醚洗脱)，得到为粘稠油的6.51g实施例7B化合物。
       1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.95(2H，m)，7.28-7.65(9H，m)，6.92-7.22(4H，m)，449(1H，dd，J＝11.6，4.5)，4.29(1H，dd，J＝11.6，8.5)，4.15(2H，q)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.4)，2.91-2.99(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝14.0，11.1)，1.20(3H，t)。
C.7-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-4-羟基-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃
室温下向搅拌的实施例7B化合物(6.60g，17.5mmol)的甲醇(35mL)溶液中一次性加入硼氢化钠(940mg，26.0mmol)。将深色混合物在室温搅拌约2小时，然后倒入75mL饱和氯化铵水溶液中，混合物用3×75mL乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到米黄色油。将其在硅胶上色谱纯化(4∶1己烷∶醚洗脱)，首先得到3.26g实施例7的标题化合物的顺式环异构体，然后得到1.98g实施例7化合物的反式环异构体为粘稠油，总产率为81％。顺式环异构体：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.95(1H，dt)，6.8-7.61(14H，m)，4.58(1H，t，J＝7.2)，4.28(1H，dd，J＝9.1，2.5)，4.03(1H，dd，J＝9.1，5.4)，4.15(2H，q)，2.78(1H)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.2)，2.58(1H，dd，J＝13.7，9.1)，2.20-2.29(1H，m)，1.83(1H，d，J＝7.2).1.1(3H，t).反式环异构体：    1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.95(1H，dt)，6.87.60(14H，m)，4.56(1H，dt，J＝4.7，3.8)，4.12-4.19(2H，m)，4.10(2H，q)，2.90(1H，dd，J＝13.6，8.4)，2.70(1H，dd，J＝13.6，7.2)，2.36-2.39(1H，m)，1.75(1H，d，J＝4.7)，1.12(3H，t).
              实施例8-16
Figure A9519560800401
实施例8-16化合物用类似于指出的合成方法，从适当的相应起始原料合成。
Figure A9519560800402
Figure A9519560800411
Figure A9519560800421
*该化合物的合成类似于下列步骤进行：先进行实施例7B，然后为实施例7C，最后为实施例1K。

Claims (15)

1.式(I)化合物及其可药用盐，
Figure A9519560800021
其中
A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
R3是氢或羟基；
A2是
Figure A9519560800022
R4是氢或羟基；
R5选自基团：-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；
其中n为0、1、2或3；
X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基、或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
R1选自四唑基、羧基、顺或反-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
Figure A9519560800031
及任意有一个或两个杂原子任意独立选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
其中m为0、1或2；
Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a为1或2；每个Q1分别选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
取代的5或6员芳香环是被一个下列取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)，和被一个或两个下列取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
条件是：
G1和G2不同时为羟基；
G3和G4不同时为羟基；
G5和G6不同时为羟基；
并且当R3为羟基及R4为氢时，R5为-CH(OH)X10。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3是羟基及A2是
Figure A9519560800041
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A1是O或CH2。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1是-(CH2)mCX3X4X5或一个取代的5或6员芳香环，该芳香环被一个选自下列基团的取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R1是一个取代的苯基，该苯基被一个选自下列基团的取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R4是羟基，而且R3羟基与R4羟基既可以为顺式也可以是反式。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R1是一个取代的苯基，该苯基被一个选自下列基团的取代基取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；且R3羟基与R4羟基彼此为顺式。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R5是-(CH2)nCHX9X10，其中X9是氢及X10是任意取代的环之一。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中n为1及X10是苯基或在对位被苯基取代的苯基。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R1是R1是一个取代的苯基，该苯基被一个选自下列基团的取代基取代：羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代：氟、氯、(C1-C6)全氟烷基。
11.一种治疗LTB4诱发的疾病的药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
12.一种治疗下列疾病的药物组合物：抗炎症、湿疹、红斑、瘙痒、痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病或哮喘，该组合物包含有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
13.一种抑制LBT4受体结合的方法，包括给需要这种抑制的哺乳动物施用权利要求1的化合物或其可药用盐。
14.一种治疗下列疾病的方法：炎症、湿疹、红斑、瘙痒、痤疮、中风、移植排异、自身免疫疾病或哮喘，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
15.式1A的化合物
Figure A9519560800061
其中A1为O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
A2为
R4是氢或羟基；
R5选自下列基团：-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；
其中n为0、1、2或3；
X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基的取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟炕基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基的取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基，或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；
R1选自四唑基、羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
及任意有一个或两个杂原子任意选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；
其中m为0、1或2；
Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；
X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；
X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；
X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；
X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；
其中a为1或2；
每个Q1独立选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
取代的5或6员芳香环是一个被一个选自下列基团的取代基所取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一个或两个独立选自下列基团的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；
其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；
其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；
条件是：
G1和G2不同时为羟基；
G3和G4不同时为羟基；及
G5和G6不同时为羟基。
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