TW304941B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW304941B TW304941B TW084110874A TW84110874A TW304941B TW 304941 B TW304941 B TW 304941B TW 084110874 A TW084110874 A TW 084110874A TW 84110874 A TW84110874 A TW 84110874A TW 304941 B TW304941 B TW 304941B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- group
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/14—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system containing two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
3^941 at B7 五、發明説明(1 ) 發明背骨 本發明係關於新穎的苯並吡喃和他種苯並稠合的白三 烯84( L TB4)對抗劑,該化合物於藥用上可被接受之 鹽類,含有此類化合物的藥用組成物及使用此類化合物作 爲LTB4對抗劑的方法9 本發明之化合物抑制L T B 4的作用,因此可用以處 理由LTB 4引發的疾病,如:發炎性疾病,包括風濕性 關節炎,骨關節炎,腸炎,乾癬和他種皮庸病(如:濕疹 ,紅斑,搔癢病和粉刺),猝發和他種類型的再次灌流損 傷,移植排斥,自體免疫疾病,氣喘及他種明顯由嗜中性 細胞浸潤所引發的徴狀。
European patent publications 276 364和292 977 曾提出白三烯B4對抗劑,它們所提出的對抗劑分別是二 苯醚,苯二甲酮和他種含有兩個苯基的化合物,及7 -( 3 -烷氧基-4 -烷醯基-苯氧基)烷氧基苯並吡喃衍生 物。 發明概述 本發明係針對新穎之其式如下的苯並吡喃和他種苯並 稠合的白三烯b4(ltb4)對抗劑化合物及其於藥用上 可被接受之鹽類 。2 .R3 <1) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •髮· 、-=* r -4 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印聚 A7 — _B7 五、發明説明(2 ) 其中,A1是 〇,CH2,S ,NH 或 N (Cl— Ce)烷基
R 4是氫或羥基; R5選自—(CH2)mCHX9X10, —(CH2)nX10和—CH (OH) X10; 其中的n是0,1,2或3; X9是氫,(Ci—Ce)烷基或視情況所須而被取代 的苯基; 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯 ,(C!— Ce)烷基,(Cl 一 Ce)烷氧基,(Cl — c4)全氟烷基,(Ci-Ci)全氟烷氧基,(Ci— ce )烷基硫代,(Cl— ce)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,( C 1— C β)烷磺醢基和苯磺醢基; X1。是氫,(Cx— ce)烷基,(c3— ce)環烷基 或下列視情況所須而被取代的環之一;苯基,皤嗯基,吡 啶基,呋喃基,蒹基,喹啉基,異喹啉基,嘧啶基或吡嗪 基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\st
T ^04941 A7 B7 五、發明説明(3 ) 其中,視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代’此一或二個取代基分別選自氟,氯,(Ci—Ce) 烷基,(Ci—Ce)烷氧基,全氟烷基,( Cl-c4)全氟烷氧基,(Cl— Ce)烷基硫代,(Cl _ce)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,(Cl— ce)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基; 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或兩個取代基所取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯 ,(Ci— Ce)烷基,(Ci— Ce)烷氧基,(Ci — C4)全氟烷基,(Ci— C4)全氟烷氧基,(Ci—Ce )烷基硫代,(Cl - ce)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,( Ci — ce)烷磺醯碁和苯磺醯基; 尺6和117分別是氫或(Cl— C4)烷基,或者,Re 和R7與它們所連接的碳併成爲一個(c4- C7)環烷基 f R1選自四唑基,羧基,順或反 一 (CH2) m-CX1=CX2-C02H, 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C Η 2 ) m C X 3 X 4 X 5 * — CO — NG^G2, -(CH2).+1-YHf^X , 及視情況所須地具一或兩個雜原子(視情況所須地選自o ,5和1^)之經取代的五或六員芳族環: 本紙張尺度適用中國國家橾牟(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -6 一 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 A7 ^_B7_ 五'發明説明(4) 其中,m是0,1或2 ; Y 是 0,CH2,S,NH 或 N (Ci~Ce)院基; X1和X2分別是氫或(Ci- ce)烷基; X3和X4是氫或(Ci-Ce)烷基,或者,X3和 χ4與它們所連接的碳併成爲一個(c3~ c7)環院基; X5是氫’羧基,四唑基或_co — ng3G4; χβ是羧基,四唑基,ch2oh或 ~C〇-NG5Ge; 〇1,02,63,〇4,65和<36分別選自氫,(Cl —Ce)烷基,(Ci— C4)全氟烷基,((:「(:6)烷 亞磺醢基,苯亞磺醯基,(ce)烷磺醯基,苯磺醯 基’羥基,苯基和(Q1) β —經取代的苯基; 其中,a是1或2 ; Q1 選自氟,氯,(Ci-Ce)烷基,(Cl—Ce) 烷氧基,(C C 4)全氟烷基,(C c 4)全氟烷氧 基,(Cl 一 Ce)烷基硫代,(Cl— ce)烷亞磺醯基, 苯35擴酿基’ (Ci_ Ce)院礦酿基和苯礦酸基; 經取代的五或六員芳族環被一個取代基(選自羧基, 四唑基,一 CO — N(H) (S〇2— X7), -N ( Η ) ( S Ο 2 - X 7 ) ’-Ν(Η) ( C Ο - X 7 ) 和一 Ν (Η) (C0-0X7))及一或二個取代基(分 別選自氟,氯,(Ci— Ce)烷基,(Ci— Ce)烷氧基 ,(Ci—C*)全氟烷基,(C!— C4)全氟烷氧基,( Ci-Ce)烷基硫代’ (Ca— Ce)烷亞磺醯基,苯亞擴 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210'乂297公釐) ---------^—裝-- (請先閱绩背面之注意事項再填寫本頁) -、-°
T S04941 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、 發明説明( 5 ) 1 | 醯 基 ' (C -C β )焼 礎 醯基 和 苯 礎 醯基 ) 所 取 代 1 1 1 其中,X 7是氫,- -C Η 2 F — C Η F 2 » — -C F 3 » 1 1 ( C 1 — C β ) 焼基 ,( C 3 — C 8 ) 環 烷基 或 下 列 視 情況 所 ^—v 1 I 須 而 被取代的 環之 —.; 苯 基, m 嗯 基 ,吡 啶 基 呋 喃基 > 請 先 閱 1 I 某 基 ,晻啉基 ,異 晻啉 基 ,喃 啶 基 或吡嗪 基 ; 讀 背 1 I 其中,視 情況 所須 而 被取 代 的 環 被一 或 二 個 取 代基 所 之 注 意 1 • 1 1 取 代 ,此一或 二個 取代 基 分別 選 白 氟 ,氯 ( C 1 - -C 6 ) 事 項 再 1 ,丨 院 基 ,(C 1 - -C 6 )烷 氧 基, ( C 1 - -C 4 ) 全 氟 烷 基, ( 填 寫 本 1 A | C 1 一 -C 4)全 氟烷 氧基 (c 1 " -C β )烷 基 硫 代 (C 1 頁 n^ 1 1 — C β)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基 〔Cl — C β ) 院礎酿 1 | 基 和 苯磺醯基 及視 情況 所 須而 被 取 代 的苯 基 1 I 其中,視 情況 所須 而 被取 代 的 苯 基視 情 況 所 須 地被 — 訂 I 或 二 個取代基 所取 代, 此 一或 二 個 取 代基 分 別 選 白 氟, 氣 1 1 1 ( C 1 - C β )院 基, ( C 1 - -C β ) 烷氧 基 ( C 1 — 1 1 C 4) 全氣焼基, (C α 一 C 4 ) 全氟烷氧基 (C ! 一 C Θ 1 叫 ) 焼 基硫代, (c 1 — C β )院 亞 礎 醯 基, 苯 磺 醯 基 ,( 、線 I C 1 * -C 6 )院 磺醯 基和 苯 磺醯 基 • I R 2是氫, 氟 氯 (C X — C β) 烷基 (C ! -C 6 1 1 ) 院 氧基,( C ,- -C 4 ) 全氟 院 基 (c 1 一 -C 4 ) 全氟 烷 1 氧 基 ,(C 1 - -c β )烷 基 硫代 ( C 1 - C β ) 烷 亞 礙醯 基 1 1 t 苯 亞磺醯基 ,( C 1 - C β ) 院 礎 醯 基或 苯磺 醯 基 » 1 1 但是, 1 I G 1和 G 2 不能 同時 爲 羥基 1 I G 3和 G 4 不能 同時 爲 羥基 1 1 用 適 度 尺 張 紙 本 率 標 家 國 國 祕 釐 公 A7 _ _B7_五、發明説明(6) G 5和G β不能同時爲羥基;且 若R 3是羥基且R 4是氫,則R 5是 ~ C Η ( Ο Η ) X 1 0。 較佳的一類化合物是式I化合物或其於藥用上可被接 受之鹽類,其中,Re是羥基;Α2是
Η ;而R 1,R 2,A 1,R 4和R 5如式I所定義者。 較佳的化合物是其R3爲羥基;A1是0或CH2 A 2是 :而 R 1,R 2,R 4和 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -3 R 5如式I所定義者的化合物或其於藥用上可被接受之鹽 類。 更佳的化合物是其R3爲羥基;A1是〇或CH2; A 2是 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Η 而R1是(CH2) mCX3X4X5或經取代的五或六員芳族 環(此經取代的五或六員芳族環被一個取代基(選自羧基 ,四唑基,一CO — N(H) ( S Ο 2 - X 7 ) ’ -N ( H ) ( S Ο 2- X 7 ) ,- Ν(Η) ( C Ο - X 7 ) 和一Ν (Η) (CO — ΟΧ7))及一或二個取代基(分 別選自氟,氯,(C^— Ce)烷基,(Ci-Ce)烷氧基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) -9 - A7 __ B7 五、發明説明(7 ) ,(Ci— C4)全氟烷基,(Cl— C4)全氟烷氧基,( Ci— Ce)烷基硫代,(Ca—Ce)烷亞磺醯基,苯亞磺 醢基,(Ci—Ce)烷磺醯基和苯磺醯基)所取代);且 m,X3,χ5,χτ,R2,114和115如前文中所定 義者的式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類。 更佳的化合物是其R3爲羥基;A1是0或CH2; A 2是
丨丨7丨裝I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 而R1是經取代的苯基(此經取代苯基被一個取代基(選 自羧基,—N(H) (S〇2— X7) —,N(H) (CO —X7)和一 N (Η) ( CO — OX?)及—或二個取代基 (分別選自氟,氯,(Ci 一 C6)烷基,(Ci— Ce)焼 氧基,(Ci—C4)全氟烷基,(Ci— C4)全氟烷氧基 ,(Ci— Ce)烷基硫代,(Ci— C6)烷亞磺醢基,苯 亞磺醯基,(Ci— Ce)烷磺醯基和苯磺醯基)所取代) •,且X 7,R 2,R 4和R 5如前文中所定義者的式I化合物 或其於藥用上可被接受之鹽類。 最佳的化合物是其R3爲羥基;A1是0或CH2; A 2是
Η 而R1是經取代的苯基(此經取代苯基被一個取代基(選 自羧基
N ( H ) (SO X 7 )
N ( Η ) (CO
T 線· 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) Λ4規格(2丨0X297公釐) -10 - A7 ____ B7 五、發明説明(8 ) 一 X7)和一N (H) (C0 — 0X7)及一或二個取代基 (分別選自氟,氯,(Ci—Ce)烷基,(C^—Ce)烷 氧基,(Ci—C4)全氟烷基,(Ci_C4)全氟烷氧基 ’ (Ci— Ce)烷基硫代,(Ci— Ce)烷亞磺醯基,苯 亞磺醯基,(Ci-Ce)烷磺醢基和苯磺醯基)所取代) ;R4是羥基,R3羥基與R4羥基呈順位(C i S)或反 位(t r a n s ) ; X 7,R 2和R 5如前文中所定義者的 式I化合物或其於薬用上可被接受之鹽類。此最佳的化合 物中,又以R3和R4羥基互呈順位者爲佳。 另一最佳的化合物是其R 3爲羥基;R 4爲羥基;A1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
訂 而R1是經取代的苯基(此經取代苯基被一個取代基(選 自羧基,—N(H) (S02— X7))及一或二個取代基 (分別選自氟,氯,(Ci— Ce)烷基,(Ca-Ce)烷 氧基,(Ci-C4)全氟烷基,(Ci—C*)全氟烷氧基 ,(Cx— Ce)烷基硫代,(Ci— Ce)烷亞磺醯基,苯 亞磺醯基,(Ci — Ce)烷磺醯基和苯磺醯基)所取代) ;R3羥基與R4羥基互呈順位;R5是—(CH2) nCH —XeX1D(其中的Χβ是氫,X1Q是前面式I所定義之視 情況所須而取代的環之一)之式I化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類。在剛提到的化合物中,最佳者是η爲1 ; X1Q是其對位被苯基所取代的苯基者。下列化合物是最佳 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐_) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明(9 ) 的化合物,其中,R1是被一個取代基(選自羧基和 -N ( H ) ( S Ο 2- X 7 ))及一或兩個取代基(分別選 自氟,氯和(Ci 一 C4)全氟烷基)所取代的苯基。 本發明亦係關於用以處理由L TB 4所引發的疾病的 藥用組成物,此組成物包含有效量之前面所定義的式I化 合物或其於藥用上可被接受之鹽類及藥用上可接受的載體 或稀釋劑。本發明另係關於用以處理濕疹,紅斑,搔癢病 ,粉刺,猝發,移植排斥,自體免疫疾病和氣喘的藥用組 成物,此組成物包含其量足以處理該病症之前面所定義的 式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類及薬用上可接受 的載體或稀釋劑。較佳的組成物是其式I化合物爲較佳化 合物者。 本發明另包含用以抑制受體結合,抑制功能活性及在 活體內抑制L T B4的方法,所用的方法是將前面所定義 的式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類施用在須要這 些抑制作用的個體上。本發明包括一種用以處理發炎病症 ,濕疹,紅斑,搔癢病,粉刺,猝發,移植排斥,自體免 疫疾病和氣喘的方法,所用的方法是將前面所定義的式I 化合物或其於藥用上可被接受之鹽類施用在有必要進行這 些處理的個體上》根據本發明之較佳的方法是施用較佳的 式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類。 本發明亦係關於式1A的中間體化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) II I-'裝— — I I ^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇〇494i a? __Β7 五、發明説明(10)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4是氫或羥基; R5選自—(CH2) nCHX9X10, -(CH2)„X10 和-CH (OH) X10; 其中的n是0,1,2或3; X9是氫,(Ci — Ce)烷基或視情況所須而被取代 的苯基; 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯 ,(Cl— Ce)烷基,(Ci-Ce)烷氧基,(Cl — C4)全氟烷基,(Cl— C4)全氟烷氧基,(Ci— c6 )烷基硫代,(Cl— ce)烷亞磺醃基,苯亞磺醃基,( Ci — ce)烷磺醣基和苯磺醢基; X1。是氫,(Ci — ce)院基,(c3— c8)環院基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) 、-=β 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13 - A7 B7 五、發明説明(η) &下列視情況所須而被取代的環之一: 苯基,睡嗯基,吡啶基,呋喃基,菓基, _啉基,嘧啶基或吡嗪基; 其中,視情況所須而被取代的環被一或二 取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯,( 烷基,(Ca— Ce)烷氧基,(Cl— C4)全 Ci— C4)全氟烷氧基,(C^—Ce)烷基硫 晻啉基,異 個取代基所 C 1 — C β ) 氣焼基1 ( 代,(C 1 β)烷磺醯 一 Ce)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,(Ca—C 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基; 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代,此一或二個取代基分別
(Cl— Ce)烷基,(C C β )烷氧基 c4)全氟烷基,(Ci— c4)全氟烷氧基, )烷基硫代,(Ci— c6)烷亞磺醯基,苯亞 Cl — ce)烷磺酿基和苯磺醯基; R 6和R 7分別是氫或(C 1— C 4)烷基,
和R7與它們所連接的碳併成爲一個(C
C 選自氟,氛 (Cl — :C a - C β 磺醯基,( 或者,R β 7 )環烷基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -s 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R1選自四唑基,羧基,順或反—(CH2)m — CX1=CX2-C02H ,— ( C Hz) mC X3X4X
C 0 - N G 1 G (CH2〉》+r~
本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) 14 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(12) 及視情況所須地具一或兩個雜原子(視情況所須地選自0 * s和N)之經取代的五或六員芳族環: 其中,m是0,1或2 ; Y 是 0,CH2,S,NH 或 N (Ci-Ce)烷基; X1和X2分別是氫或(Ci 一 Ce)烷基; X3和X4是氫或(Ci-Ce)烷基,或者,X3和 X 4與它們所連接的碳併成爲一個(C3 — C7)環烷基; X5是羥基,羧基,四唑基或一CO — NG3G4; χβ是羧基,四唑基,CH20H或 —C〇-NG5Ge; 〇1,02,03,04,05和06分別選自氫,(c: —Ce)烷基’ (Ci_C4)全氟烷基,(Ci— Ce)烷 亞礦酿基,苯亞礎酿基’ (Ci — Ce)院磺酿基,苯礎醴 基,羥基,苯基和(Q M a —經取代 其中,a是1或2 ; Q1 選自氟,氯,(Ca-Ce)烷基,(Ci— C4) 全氟烷基,(Ci— C4)全氟烷氧基,(Cl—Ce)烷基 硫代,(Ci— Ce)烷亞磺醯基’苯亞磺醯基,(Cl — Ce)院擴醯基和苯礦醯基; 經取代的五或六員芳族環被一個取代基(選自羧基, 四哇基,一CO — N(H) ( S 〇2— χ-7), -Ν ( Η ) ( S Ο 2- X 7 ) * - Ν ( η ) (CO-X” 和一 Ν(Η) (co — οχ7))及一或二個取代基(分 別選自氟,氯,(ci_Ce)烷基’ (Ci— Ce)烷氧基 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS ) A4規格(210x297公釐) '" :~|"fit—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T Η 線 ' 15 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(13 ) ,(Ci— c4)全氟烷基,(Ci_C4)全氟烷氧基,( Ca— Ce)烷基硫代,(Cl 一 Ce)烷亞磺醯基,苯亞磺 醯基,(Ci— Ce)烷磺醯基和苯磺醯基)所取代; 其中,X7是氫,一ch2f,一chf2,一cf3, (Cx-Ce)烷基,(c3— c8)環烷基或下列視情況所 須而被取代的環之一:苯基,瞎嗯基,吡啶基,呋喃基, 棻基,晻啉基,異睡啉基,嘧啶基或吡嗪基; 其中,視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯, 院基,(Ci— Ce)院氧基,(Ci— c4)全氟院基,( Ci— C4)全氟烷氧基,(Cl— Ce)烷基硫代,(Cl — Ce)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,(Ci— ce)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基; 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯 ’ (Cx— Ce)烷基,(Ci-Ce)烷氧基,(Cl— c4 )全氟烷基,(Ci— C4)全氟烷氧基,(Ci_Ce)烷 基硫代,(Ci— Ce)烷亞磺醯基,苯磺醯基,(Ci — Ce)烷磺醯基和苯磺醯基; R2 是氫,氟,氯,(Cl 一 ce)烷基,(Cl— ce )烷氧基,(Ci— c4)全氟烷基,(C^-Cd全氟烷 氧基’ (Cl— Ce)烷基硫代,(Cl— ce)烷亞磺醢基 ’苯亞磺醯基,(Ci—Ce)烷磺醯基和苯磺醯基: 但是, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) ~ 丨—71裝! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Η 線
A7 __B7 五、發明説明(14) G1和G2不能同時爲羥基; G3和G4不能同時爲羥基;且 65和06不能同時爲羥基。 發明詳沭 本說明書中所謂的一 Ce烷基*是指飽和的單價 直鏈或帶有支鏈之具1至6個碳原子的脂族烴基,如:甲 基,乙基,丙基,特丁基,己基.........等。類似地,所謂 的C3~ C7環烷基和0:3_ C8環烷基分別是指具3至7或 8個碳原子的環烷基,如:環丙基,環己基,環辛基...... …等。 當式I化合物中的A1是氧且A 2是 時,此化合物可以是3,4 -二氫苯並吡喃或色滿。 本發明之化合物的R 3是以下面的式子表示之〇 Η有 兩個不對稱碳原子(以*表示)的基團時, /0Η
I 根據標準命名法,其立體異構物可以用R和S來區分 。此處所標示的S,R或R,S是指單一種純粹的對掌異 構化合物,而S*,R*和R*,S*則表示消旋混合物。本 發明包括消旋混合物和式I的光學異構物》 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨ΟΧ297公釐) —7—裝丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 線· 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 R2
17 S〇494l A7 B7 五、發明説明(l5) R2 R (ID (III)
TMSO 、x4 (IV) 根據本發明之特定方法,式I I化合物(此化合物是 式I化合物的中間體化合物,其中的R1是 —(CH2) mX3X4X5,m是0,X5是羧基或酯基) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的製法 化合物 化 的溶劑 和1, 甲醯胺 基磷醯 劑(如 氯甲烷 乙二醇 範圍視 通常約 此 化錫和 其量約 此 基)膦 鈀,醋 是:使上述式III和IV (未示),繼而將它還原成 合物III和IV之反應通 是醚溶劑(如:四氫呋喃, 二噁烷),偶極性的非 4 -二 ,N, 胺,N ••二甲 ,氣仿 二乙醚 所用之 8 0 °C 反應可 氯化鈦 0 . 0 反應通 化鈀, 酸鈀, N -二甲 ,N -二 苯,苯, 和二氯乙 Cta —* r-i-r -frjK 與__甲朁 溶劑的沸 至約1 5 以在有路 )存在的 5至約2 常以鈀觸 雙苯臃氮 載於碳上 基乙醯胺, 甲基伸丙基 氣苯和甲苯 烷)。特別 甲醯胺之等 黏而定*爲 0 °C。 易士酸(如 情況下進行 當纛/莫耳 媒實施。適 化鈀,烯丙 的钯和雙乙 化合物反應而 式I化合物· 常於溶劑中進 二乙醚,乙二 質子溶劑(如 乙睛,二甲亞 尿素),非極 )及鹵化溶劑 適用的溶劑是 體稹混合物。 -7 8 〇C 至 2 形成式V 行。適當 酵二甲醚 :二甲替 猫,六甲 性芳族溶 (如··二 二甲苯或 反應溫度 0 0 0C , :氯化鋅,溴化鎂,氣 。有路易士酸存在時, 化合物I I I 。 當的鈀觸媒是肆(三苯 基氯化鈀二聚物,氣化 瞒氣化鈀。特定的觸媒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -59 Γ線 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS } A4规格(210X297公釐) -18 - Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 ( 16) 1 中 包 含 5 重 量 % 的 烯 丙基 氯化鈀二聚物 或 5重 量%的 雙 苯 I 1 睛氯 化 鈀 0 通 常 每使用 一莫耳基質, Mm 觸 媒的 用量爲 約 1 1 0 0 0 1 當 量 至 1 當量 〇 1 請 1 I 此 反 frig 應 通 常 在 有 膦配 位子(如:三 苯 基膦 , '—* - 鄰 _ 先 閱 1 I 甲 苯 基 膦 或 三 — 2 一 呋喃 基膦)存在的 情 況下 進行, 每 使 讀 背 1 1 I 用 ™ 莫 耳 基 質 此 膦 配位 子的用量爲約 0 .1 至約5 當 量 意 1 1 以 1 至 2 當 量 爲 佳 0 事 項 1 再 1 式 V 化 合 物 之 還 原係 藉習用的方式 以 氫硼 化鈉在 醇 溶 填 寫 本 1 威 劑 中 於 室 溫 進 行 經 過唐 化反應之後, 形 成式 I化合 物 〇 頁 1 1 可 依 照 下 列 方 式 製得 其R 5爲 1 1 _ ( C Η 2 ) η C Η X 0 X 1 0或一(C Η 2 ) nX 1 °的式 1 I I I 化 合 物 0 R2 \ 0 // 1 訂 I 式 V I 化 合 物 於在 -- ~T Qfir 二乙胺 存 在 I 1 I Η0> 1 I (VI) I 1 的 情 況 下 與 二 氟 甲 擴 酸酐 在適當溶劑( 如 • —* 氯甲烷 ) 中 反 應 而 形 成 相 對 應 的 三氟 甲磺酸酯同系 物 0 線 1 可 以 藉 由 二 步 驟 程序將R 5是 • J • | — ( C Η 2 ) η C Η X 9Χ 1 0或—(c Η 2 ) nX 1(1且其中的 1 η X 9和X 1 °如式] [所定義者轉變成三氟甲磺酸酯同系 1 1 I 物 此 二 步 驟 程 序 包 含: 使其與式 1 1 I X 0Χ 1 ° C Η (C Η 2) i C Η 0 或 1 1 X 1 0 C Η ( C Η 2) Q -1 C Η 0的醛反應 而 形成 相對應 的 鏈 1 1 稀 同 系 物 ( 其 中 R 5是=c H ( C Η 2 ) q-i C Η X 0 X 1 〇 1 1 或 = C Η ( C Η 2) α -1 X i。,其中的q 是 1, 2,3 或 4 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準·( CNS ) A4規格(210X297公釐) 19 - 〇〇4941 A7 B7 五、發明説明(Η) ),然夠予以鹵化。與醛之反應於吡咯烷觸媒存在的情況 下或使用鹽酸觸媒於醋酸中進行。_化反應以氫及鈀觸媒 以習用的方式進行。 通常可由市面上購得式I V化合物。果未如此,可藉 嫻於此技藝之人士習知的方法製得。舉例言之,其Α1是 氧,A 2是 的式V I化合物可 得自R 2經取代的2 4 二羥基—3 —氯—1—苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 基一 1 一丙酮(下文中稱爲化合物1 )以氫氧化鈉進行的 環化反應。可以在有酸(以三氟甲磺酸爲佳)存在的情況 下,由R2經取代的間苯二酚和3 -氯丙酸製得化合物1 類似地,其A1是硫’ A 2是 可得自R2經取代的4 或5 " -羥基一 2 —疏基—3 —氯—1 一苯基一 1 一丙酮(此起始物可得自R2經取代 的3 —羥基硫酚)。 類似地,其A 2是 且A1是0或S的式I V化合物可以分別得自R 2經取代的 間苯二酚或3-羥基硫酚和4-氯丁酸(及其衍生物)及 後續之以氫氧化鈉進行的環化反應。 其中 R1 是一(CH2)m —。又:一匸又2— C02i 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Α4规格(210 X 297公釐) 、1T' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或
-20 - 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 Λ7 B7 五、發明説明(IS) 式I化合物可合成自如前面所述之用於式I I I和IV化 合物之反應:於鈀觸媒(如:肆(三苯基)膦化鈀(
Pd (PPh3)4))及膦配位子存在的情況下,使式 I I I化合物與(CH3)2SnSn (CH3)3反應,而 形成相對應的三甲基錫同系物。此三甲基錫同系物被轉變 成酯受到保護之其式爲Z X2C = CX1— ( CH2) „>22(其中,Z1是烷基或環烷基, Z2是碘,溴或CF3S03)的化合物。如前述者,此偶 合反應於鈀觸媒(如:雙(三苯基)膦氯化鈀)存在的情 況下進行。適用的溶劑是具1至6個碳原子的低碳醇類, 低碳醇類與有機溶劑(如:四氫呋喃或二噁烷)之混合物 ,及可與水互溶的低碳醇類或他種可與水互溶的有機溶劑 與水之混合物。此溶劑以低碳醇類(如:甲醇或乙醇)爲 佳。反應溫度一般是約—78 t:至約1 00 °C,但通常約 0 °C 至約 2 5 °C。 還原步驟之後,形成式I酯類化合物之構造如下的立 體異構物之混合物:
OH 0H 办5及办5 反式 順式 可藉習用的管柱分離法來分離這些順式和反式異構物。 分離順式和反式異構物之後,可藉此技藝中習知的方 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) |丨7丨裝I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
T 線 -21 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(19) 法解析出對掌異構混合物。其中的一個方法是:使其R1 含有羧基(COOH)的式I化合物與旋光鹼(如:d -麻黃素)在極性溶劑(如:醚)中反應’形成非對映異構 鹽類,這些鹽經分離之後,以酸(如:氯化氫的水或甲醇 溶液)處理而轉化成具有光學純度的酸。另一方法中,其 R1含有羧酸酯基的式I化合物與具有光學活性的酸(如 :R -扁桃酸或N —特丁氧羰基一 D -色氨酸)反應而形 成帶有羥基的非對映異構酯類,這些酯類經過分離之後, 以鹼(如:氫氧化鈉的甲醇或乙醇溶液)處理而轉化成具 有光學純度的酸。所形成的酯基和R1中的羧酸酯基之水 解可以簡便地以鹼(如:鹸金靥氫氧化鈉,如:氫氧化鈉 )的水溶液於所用的溶劑或溶劑混合物中實施。此反應可 以於輔助溶劑(如:甲醇,乙醇或四氫呋喃)存在的情況 下進行。 以甲氧基鐵基取代式III中間體化合物的 C F 3S 〇3基,然後加以水解,可以製得其R1是竣基, R2是氫的式I化合物。此置換反應於醋酸鈀,1 ,1-—雙(一苯基膦)二茂鐵(D P P F ),甲醇和三乙胺存 在的情況下’以一氧化碳進行。水解反應如前述者。 下文中,將其R1是—(CH2) (其中 的m,X3, χ4,*χ5如式丨所定義者)的式丨化合物 稱爲式XX I化合物(未示)。雖然下面的化學描述式 VX Ϊ化合物(其R1是 (C H2) mC X3X4C 〇2C2Hs)之製備,但是相同 本紙張尺度適财準(CNS) Λ4規格(21GX 297公楚) --—- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 線 A7 B7 五、發明説明(2〇) 的化學原理可用於具有不同R1 (如式I所定義者’在下 列特定的反應狀況下不具反應性)的式XVI化合物上。 其X 5是四唑基的式XX I化合物可製自式XV I化合物
COgCgHg — ——... — —— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明,式XV I化合物先於咪唑和二甲替甲醯 胺存在的情況下與特丁基二甲基甲矽烷基氣反應而達到保 護羥基的目的。受到保護的化合物與氣及三乙基鋁在二甲 苯中反應,以氰基取代一 c 02C2H5。藉由與三甲基甲 錫烷基叠氮在甲苯中反應,使此氰基被三甲基甲錫烷基-四唑基所置換。藉由與四丁基氟化銨在四氫呋喃中反應, 可以達到轉化成四唑基及將甲矽烷基移走的目的。 式XV I起始物與其R1是 —(CH2) „^Χ3Χ4Χ5(其中的X5是羧酸乙酯,m是 0)的上述式II化合物相同。此起始物之製法如下。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 -23 - ^4241 五、發明説明(21) A7 B7 圖表 X3
<CH2)eC-C〇2CaH5II X4 XVII (1) <2) (3)
χ3 <CH2>_C-C〇eC2H5II v— Ο
<CH2)bCX3X4C02C2H5 -► XXI 化合物藉由後績(1)與丙烯晡反應,( 2 )以濃鹽酸加以水解及(3 )以多元磷酸進行環化反應 ’而形成式XVI I I化合物。利用如用於式VI化合物 的方法,引進R 5基團而形成式X I X化合物。式X I X 化合物之氫化反應及水解反應如前述者。 利用已知的方法將基團X 3和X 4引入,則可由3 —羥 基苯基醋酸製得式XVII化合物。 4 , 其m是0,1或2,A2是 或
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R6或
R1 ,A1是Ο,S,NH或N (Ci-Ce)烷基的起始物可 製自:在圈表I的步班(1 )中使式XV I I化合物與 B r CH2CN 或 B r CH2CH2CH2CN 反應,並參考 圖表I所述者進行進一步的轉化。 其A1是CH2,m是〇,1或2且A2是 , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X 297公釐) -24 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明(22) (其中的R4,R5,尺8和尺7如式I中所定義者)的起始 物XVI可藉下述方式製得。 經一(CH2)ra— CX3X4C02C2H5取代的苯與 丙二酸,丁二酸或戊二酸的一元醯基氯一元酯於Friedel Crafts觸媒(如:氯化鋁)存在的情況下反應。以丙二硫 醇和三氟化硼觸媒將所得的酮轉化成相對應的丙二硫醇》 所形成的化合物以Raney鎳還原後加以皂化。以多元磷酸 形成環,製得二環化合物X I X。R5基團之引進如前述 者。 將其 R1 爲—(CH2)m— CX3X4C02CH3 的式 I化合物(其製備如前述者)予以皂化可製得其X 5是 C 02H的式XX I化合物。 以習用的氫化鋁鋰使其R1是 —(CH2)mC02CH3(其中的m是〇 ,1或2)的式 I化合物進行氫化反應可製得其X5是OH,m是0,1 或2,X3和X4都是氫的式XX I化合物》 其X5是OH,m是〇,1或2,X3和X4都是烷基 的式XX I化合物可製自:使其X 3和X 4是氫的相對應化 合物與一當量之含有X3基團的Grignard物劑(如: X3Mg C 1 )反應,繼而與一當董含有X4基團的 Grignard物劑(如:X4Mg C 1 )反應。 類似地,其X5是OH,m是0,1或2,X3和X4 一併形成C3_C 7環烷基的式XX I化合物製自:其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7 _B7 五、發明説明(23) X 3和X 4是氫的相對應化合物與衍生物自C3— C 7二鹵院 的 Gr ignard物劑(如:c 1 M g ( C 3- C 7烷基) M g C 1 )之反應。 _ ^6 其 R1是 _(CH2)e+1 — (其中,Χβ是羧基,四唑基,一C0NG5Gβ或 CH2OH,Υ 是 0,S,ΝΗ 或 NH (Ci— Ce 烷基) ,111是0,1或2)的式I化合物可製自:使其式爲 I J— 裝 __ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
的化合物與式I的三氟甲磺酸酯化合物(其中,R1是 cf3so3ch2(ch2) m—)於鹼(如:氫化鈉)存 在的情況下於惰性溶劑中反應。 使三氟甲磺酚酐與其m是0,1或2,X 3和X 4是氫 ,X 5是羥基的式XX I化合物反應,可以製得三氟甲磺 酸酯,此合成方式如前述者》 藉由與其式爲NHGiG2的胺反應,可由相對應之 R1爲羧基的化合物製得R1是—C ON G1G2的式I化合 物。 -*
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明之特定方法,使上述式III化合物與式
Zn
本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(2丨0'〆297公嫠) -26 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (24) 1 1 ( 其 中 R 2如式I所定義者)反應可製得上述式 I [ 1 1 表 示 之 其 R 1是 c F 3 — S 〇 2 — 〇 - -的中間體化合物 ,此 1 1 反 應 通 常 在 溶劑(如 醚 溶 劑, 如 :四氫呋 喃,二 乙 醚 » 1 I 以四氫呋 請 1 I 乙 - 醇 二 甲 醚,1, 4 — 二 噁焼 喃爲佳 ) 中 進 先 閱 1 I 讀 1 行 〇 此 反 應 係於催化 量 的 觸 媒( 特 別是鈀觸 媒,它 可 以 是 背 1 之 1 任 何 能 夠 在 反應狀況 下 提 供 鈀( P d ° )者 ,如: 肆 苯 基 意 I 膦 化鈀 ) 存 在的情況 下 進 行 。此 反 應一般於 約所用 之 溶 劑 事 項 再 1 的 迴 m 溫 度 (以約7 8 X 爲 佳) 下 進行。反 應時間 通 常 約 填 寫 本 1 裝 1 至 約 2 4 小時,如 約 3 小時 〇 頁 1 1 1 可 於 原 處由式 t —R2 1 1 1 (1C〉 .....-...................— 訂 I ( 其 中 的 R 2如式I中所定義者) 化合物與正丁基鋰或第 1 1 1 二 丁 基 鋰 在 己烷中於 低 溫 ( 約一 7 8 0C )反 應,然 後 與 1 1 1 Z η C 1 2或 Ζ η B r 2 ( 通 常約 0 °C至約7 8 X ) 中 反 應 1 線 1 約 1 至 4 小 時而製得 式 I B 化合 物 P 藉 由 與 氫硼化鈉 之 間 的 反應 可將式I I的酮 ( 其 A 1 A 2 R 1和 R 2 如 式 I 中所 定 義者)還 原成相 對 應 之 1 式 I 的 羥 基 化合物。 適 用 的 溶劑 是 具1至6 個碳原 子 的 低 1 I 碳 醇 類 或 低碳醇類 與 有機 溶劑 ( 如:四氫 呋喃或 二 噁 院 1 1 I ) 之 混 合 物 ,及可與 水 互 溶 的低碳 酵類或他 種可與 水 互 溶 1 1 的 有 機 溶 劑 與水之混 合 物 0 此溶 劑 以低碳醇 類(如 甲 醇 1 1 或 乙 醇 ) 爲 佳。反應 溫 度 — j&Oi Ά 約 -7 8 °C 至約1 0 0 °c 1 1 > 但 通 常 約 0 °C至約 2 5 °C 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -27 - A7 B7 圖表 R2
〇〇4〇4χ 五、發明説明(25) 0
式X (C Η 3 ) 3 s n S n (CH3)3及鈀觸媒(肆(三苯基) 膦化鈀或雙苯睛氯化鈀)於膦配位子(如:三苯基膦,其 量約0. 1至約5莫耳當量/莫耳基質)存在的情況下進 行之反應。式X I V化合物藉由與其式如下之酯受到保護 的化合物之反應而轉化成式X V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中,X是C,CH,N,0或S,K1是羧基受到 保護成酯,四唑基,—CO — N(H) ( S Ο 2- X 7 ), —N(H) ( S Ο 2- X 7 ) ,- N(H) (CO — X7) 或_N(H) (CO _OX7)者(此基圈是在未被轉化 成酯之間以酸形式製得),K2分別是F,C 1 ,(Ci-
Ce)烷基,(Ci_Ce)烷氧基,(Ci— C4)全氟烷 基,(Ci— C4)全氰烷氧基,(Ci—Ce)烷基硫代, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -28 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明(26) (Ci_Ce)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,(Ci— Ce)烷 磺醯基和苯磺醢基,1是1或2,Z是碘,溴或 C F3S 03。此偶合反應於鈀觸媒(肆(三苯基)膦化鈀 或雙苯睛氯化鈀)存在的情況下進行。 式XV表示的酮酯先還原成相對應的羥基,然後水解 成相對應之式I的酸。此還原反應以氫硼化鈉進行,可參 考前述之式II的酮類之還原反應。水解成酸的程序可於 視情況所須而使用輔助溶劑(如:甲醇或乙醇)的情況下 ,以鹼(如:鹼金屬氫氧化物,如:氫氧化鈉)之水溶液 於約室溫至所用溶劑之沸點的溫度下進行。 藉由消除羥基而形成鏈烯烴的方式,可以將式I之酯 類轉化成其R 3和R 4是羥基的式I化合物。此可藉此技藝 中習知的方法來完成,以酸(如:鹽酸,硫酸,三氟甲磺 酸或甲苯磺酸,以甲苯磺酸爲佳)於溶劑(如:苯,醋酸 ,二噁烷或最好是甲苯)中於約2 5 °C的溫度下迴餾約 0 . 5至5小時。 可以使用具有催化性的四氧化餓和氧化劑(如:嗎啡 啉一N -氧化物或類似物)於溶劑(如:醚,THF或最 好是丙酮與水之混合物)將所製得的鏈烯烴予以羥基化。 此提供了順式二羥基化合物。於相同的反應條件下, 延長氧化時間(約1 〇至2 4小時)’繼而使用氫化物作 爲還原劑(如:L i A 1 114或1^ i 8114或最好是 NaBH4)於溶劑(如:THF ’但以甲醇爲佳)使3 —經基- 4 -酮基產物發生還原反應,可製得反式二羥基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(2丨0'乂297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -29 - A7 B7 304941 五、發明説明(27 ) 化合物。 經羥基化的酯類以鹸金屬鹸及輔助溶劑(如:低沸點 醇類,以乙醇爲佳)加以皂化,形成酸產物。 此鏈烯亦可用過氧酸(以間-氯過苯酸)於溶劑(如 :T H F ,但以二氯乙烷爲佳)中於約〇 °C至室溫(以 0°C爲佳)的溫度下處理1至5小時,以形成過氧化物。 此過氧化物以^12和1 〇%P d/C於惰性溶劑(如:乙 酸乙酯)中水解而形成3 —羥基酯(R3=〇H,R4 = OH)» 其R 1是 (其中,R1。選自氟,氦,Ce)烷基,(Ci — Ce)烷氧基,(Ci—C*)全氟烷基,(Ci— (:4)全 氟烷氧基,(Ci—Ce)烷基硫代,(Ca— Ce)烷亞磺 醯基,苯亞磺醯基,(Ci— Ce)烷磺醯基和苯磺醯基, r是1或2)的式I化合物可得自其R1爲
(其中,R1Q和r如上面所定義者)的式I化合物與其式 爲X7S02NH2的磺醣胺於偶合劑(如:1 ,3 —二環 己基碳化二亞胺或1 一〔3 (二甲胺基)丙基〕—3 —乙 基碳化二亞胺)及有機鹹(如:吡啶,二甲胺基吡啶,三 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.
-δ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(28) 乙胺,二異丙基乙胺或二偶氮二環〔5. 4. 0〕十一碳 —7~烯)存在的情況下之反應。此反應於溶劑(如:四 氫呋喃,二乙醚,甲苯和氯苯)中於約室溫至約所用溶劑 之沸點的溫度範圔內進行。 其R1中的Χβ或芳基取代基是NH C Ο — X7, NHS02— X7或NHCO — OX7的式I化合物可得自 其R1上的X5或又6是羧基或經取代的芳族酸或雜環芳族 酸的式I化合物與二苯基磷醯基叠氮在溶劑(如:甲苯, DME,THF或二氯乙烷)中於苯甲醇和胺鹼(如:吡 啶,二異丙基乙胺,吡咯啉酮或最好是三乙基醯胺)存在 的情況下,於所用之溶劑之沸點下爲時5 - 4 8小時(以 16小時爲佳)之反應。 鈀觸媒(以P d (OH) 2/C爲佳)存在的情況下 ,此反應產物於低碳醇溶劑中進行_化反應,繼而以適當 的醯基氯(胺基甲醯基氯或磺醯氯)加以醯化。 前面所述的合成方法及下面的例子所述的方法可用以 製備本發明之化合物。 嫻於此技藝之人士藉由所揭示者必然能夠瞭解本發明 之化合物之藥用上可被接受的陽離子鹽類不限定爲鈉,鉀 ,鈣’鎂,敍,N,N — —二苄基乙二胺,N —甲基葡糖 胺,乙醇胺和二乙醇胺。使式I化合物與一當童的胺鹼或 鹼金靥鹼混合,可製得式I化合物於藥用上可被接受之陽 離子鹽類。 本發明之化合物可以施用在包括人類的哺乳動物上用 本紙張尺度適用中國國家標準_( CNS )八4規格(210X297公釐) . ί^ι丨裝! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Τ -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明(29 ) 以藉各種途徑(包括口服,非經腸和局部施用及使用栓劑 和灌腸劑)處理由L TB4引發的疾病。在口服施用上, 劑量約0. 5至1000毫克/天,以約5 - 500毫克 /天爲佳。靜脈施用可以包括連續滴液,嫻於此技藝之人 士藉由這些說明,知道如何視處理的個體的年齡,體重和 狀況及所選用之特定的施用方式而作改變。 本發明之化合物可以單獨使用,但通常是與嫻於此技 藝之人士習知之視所選用的施用方式及標準施用方式而選 用的藥用載體或稀釋劑併用。例如:可以含有賦形劑(如 :澱粉或乳糖)的錠劑形式,或者單獨或與賦形劑併用之 膠嚢形式,或者是含有調味劑或著色劑的甘香酒劑或懸浮 液形式口服。它們可以非經腸方式注入,如:肌肉內,靜 脈或皮下注射。就非經腸施用而言,最好是以無菌水溶液 形式施用,此無菌水溶液可以含有他種溶質,如,足量的 鹽或葡萄糖而使溶液呈等滲透壓。 本發明之化合物的L T B 4活性可以藉由比較本發明 之化合物與以射線作過標記的L T B4對於天竺鼠脾膜上 之特定的L T B4受體位址之活性而得知。天竺鼠脾膜以 Cheng 等人(J . Pharmacology and experimental Therapeutics, 2 3 2 ( 80 ). 1 9 8 5 )所述的方式製得》3 H — L Τ Β 4分析於含有 5〇mM Tris ρ Η 7 . 3 * 10mM MgCl3,9% 甲醇,0.7ηΜ 3Η -LTB4(NEN,約200Ci/毫莫耳)和〇. 33 毫克/毫莫耳天竺鼠脾膜的1 5 0微升溶液中進行。未作 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ~ 32 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -a 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(3〇) 標記的LTB4W〇. 5#M濃度添入其中,以測定非特 定的結合。添加不同濃度的化合物以評估它們對於3H — L TB4結合之影響。反應物於4°C下培養3 0分鐘。以 濾經玻璃纖維濾器的方式收集膜結合的3H — L T B4,以 閃爍記數器測定結合量。此化合物的I C 5。值是能夠抑制 5 0%特定的:^_1^丁84的化合物濃度》 本發明之化合物的官能活性可藉生物分析而以多種方 法測定。對於L T B4受體的親和力高或低對於白血球向 化性及黏連分子規則性偶合能力造成不同的影響(
St e rman , J.W. ; Groetz1, E.J.等人'J. I mmun. , 1 9 8 8, 140,3990-3904)。人類的白血球向化性之測定述於 Horvath, L.等人 * J. Immunol. 1 987.1 39,3055 ° 人類 嗜中性CD 1 1 b規則性之測定述於Mar der,P.等人, Prostaglandins, Leukotriene Essent. Fatty Acids, 1991, 46,265-278° 此外,亦根據與Pettipler,E.R.等人,Brit.J. Pharmacology, 1993,423-427所述之類似的方法,藉由 將ltb4注入天竺鼠的真皮中,並測定因口服式I化合 物而阻斷嗜中性細胞遷移至皮虜的情況,藉此於活體中測 試式I化合物。 下面的實例用以說明本發明之化合物之製法,但不欲 用以限制本發明。 眚例] 本紙張尺度適用中國國家搮隼(CNS ) A4規格(210X297公釐)
丨—7—裝丨— (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) -a
T A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 31) 1 | ( 5 vS 木 5 * ) 2 — ( 6 — 苄 羞 — 5 9 6 — 二 羥 華 一 5 1 I » 6 > 7 f 8 四 氧 菜 2 華 ) 4 氣 苯 甲 酸 1 1 I A C 4 __ 氟 苹 棊 ) — 4 4 _ 甲 蓋 ___ 4 5 — 1 1 請 1 1 氣 一 噪 哗 - 先 閱 1 | 以 長 達 約 0 5 小 時 以 上 的 時 間 > 在 溫 度 約 0 °c 之 2 漬 背 ιέ 1 I — 胺 基 — 甲 基 丙 醇 ( 0 3 7 8 莫 耳 3 3 • 6 4 克 ) 的 之 注 意 1 3 0 0 毫 升 二 氯 甲 烷 溶 液 中 添 加 4 一 氟 笮 醯 氯 ( 事 項 1 再 | 0 1 8 9 莫 耳 2 2 3 5 毫 升 ) 的 1 0 0 毫 升 二 氯 甲 填 寫 本 院 溶 液 〇 使 此 混 合 物 溫 熱 至 室 溫 並 攪 拌 約 3 小 時 〇 然 後 將 頁 1 1 此 混 合 物 倒 入 水 中 使 其 層 離 〇 有 機 相 以 兩 份 1 0 % 1 1 Η C 1 一 份 飽 和 氯 化 鈉 溶 液 清 洗 並 以 4fTt m 水 Μ g S 0 4L 1 1 乾 燥 0 在 真 空 中 將 溶 劑 移 走 得 到 無 7Ττν 色 固 體 於 攪 拌 此 固 訂 I 體 的 同 時 以 長 達 約 3 0 分 鍾 以 上 的 時 間 將 S 0 C 1 2 1 I ( 0 5 6 7 莫 耳 4 1 毫 升 ) 逐 滴 加 入 其 中 〇 所 得 的 溶 1 1 I 液 攪 拌 約 0 5 小 時 於 快 速 攪 拌 此 溶 液 的 同 時 添 加 二 1 —s| 旅 乙 醚 〇 此 程 序 形 成 /rrr m 色 沈 澱 物 0 過 濾 此 糊 狀 物 固 體 以 二 1 份 2 5 0 毫 升 —. 乙 醚 清 洗 0 然 後 使 固 體 肢 溶 解 於 3 0 0 毫 升 I 3 Ν Κ 0 Η 中 所 得 的 溶 液 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 0 有 機 萃 出 1 物 以 N a C 1 飽 和 水 溶 液 清 洗 並 以 Μ g S 0 4乾燥 ,在真 1 I 空 中 將 溶 劑 移 走 得 到 3 2 克 實 例 1 A 的 化 合 物 1 1 1 Η - -N M R (2 5 ( )Μ Η 2 C D C ] 1 3) δ 1 I 8 0 0 — 7 9 1 ( m 2 Η ) 1 1 7 1 0 — 7 0 2 ( m 2 Η ) 1 1 I 4 1 1 ( S > 2 Η ) 1 3 9 ( S > 6 Η ) 〇 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(32) ~ ~ B · 2.~_苯亞甲基一 6 —甲氧某)_3 ,4 —二氤一9_ Η —篓一 1 —酮 在6 —甲氧基一1 一棻滿酮(〇· 227莫耳,40 克)和苯甲醛(0_ 272莫耳,27. 5毫升)的 4 5 0毫升甲醇的攪拌溶液中添加吡唑啉酮(〇 2 7 2 莫耳,23. 6毫升)。此混合物於室溫下攪拌約4天, 直到T L C顯示不再有某滿酮存在爲止。此混合物於真空 中濃縮,繼而溶解於乙酸乙酯中,以四份1 〇%HC 1 , 兩份飽和的N a H C 0 3溶液和一份鹽水清洗。在真空中 將溶劑移走,粗油以二乙醚研製,形成3 8克此實例1 Β 的化合物’熔點1 0 0 — 1 〇 2°C" C18Hle02的計算 值爲264. 1146,實驗值爲264. 1149。 C . 2 —笮基一6 —甲氧基一3,4 —二氫一2H-荽一 1 —酮
Parr ®氫化瓶中添加氧某酮(15克),乙酸乙酯( 1 5 0毫升)和1克1 〇%載於碳上的鈀。此混合物在氫 氣壓爲2 0 p s i的Parr ®振盪器中氫化約1 5分鐘。所 得的混合物濾經塞里塑料並於真空中濃縮,繼而以加壓餍 析法(3:1己烷/二乙醚)加以純化,得到14. 1克 此實例1 C的化合物,熔點5 0_5 1°C。 C18Hle02的計算值爲2 6 6 . 1 3 0 2,實驗值爲 2 6 6. 1 3 0 8 ° 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) |丨7丨裝丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂-
T 線 -35 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(33 ) D _ 2 —书基—6 —羥基—3,4 —二氣—2H—荽-1 3BC3 一 __ 在溫度約-7 8 °C之實例1 C的化合物(苄基某滿酮 )(5克,19毫莫耳)的二氯甲烷(40毫升)溶液添 加三溴化硼(1. 95毫升,21毫莫耳)。將冷卻用的 浸液移開,反應混合物於室溫下攪拌一夜,然後再添加 1. 5毫升的三溴化硼。再於室溫下連續攪拌約4小時, 然後將混合物倒入冰水中再攪拌約0. 5小時。使此含水 混合物被氯化鈉所飽和,並以四份二氯甲烷萃取》分離各 層,有機相以水清洗並以無水硫酸鎂加以乾燥》過濾並於 真空中將溶劑移走,得到棕色固體,此固體以加壓層析法 (3 : 2己烷/乙醚)加以純化,得到3克此實例1 D的 化合物,熔點1 6 0 — 1 6 2 °C。 C17Hie02 的計算值爲 252. 1 146, 實驗值爲252. 1 144。 E .三氟甲碏醅 6 —苌某一5 —氣一5,6,7,ft_:-四氤一篓一2 —某酯 於約一7 8°C的溫度下,於實例1 D的化合物( 2. 75克,11毫莫耳),三乙胺(4. 56毫升, 3 3毫莫耳)和DMAP (0. 0 5克)之攪拌的二氯甲 院(1 0 0毫升)溶液中添加三氟甲礎酸酐(2毫升, 1 2毫莫耳)。將冷卻用的浸液移開’反應混合物溫熱至 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、*! 線 -36 - 3u4S41 A7 B7 五、發明説明(34 ) 室溫並攪拌一夜。將混合物倒入冰水中並以乙酸乙酯萃取 。所得的有機層以水清洗,以無水硫酸鈉加以乾燥。過濾 並於真空中將溶劑移走。粗產物以加壓層析法加以純化, 得到3. 9克此實例1E的化合物,熔點52_ 5 3. 7 °C。
Ci8H15〇4SF3 的計算值爲 3 8 4. 0 6 3 8, 實驗值爲384. 0602。 F · 2 -爷基—6_ C 2 ~ 4,4 —二甲基—4,5 —二 氤—囉哩_2 —基)一5 —氟苯某Ί — 3,4_二氤一 2 Η —签一 1 —酮 於約一 40 °C的溫度下,於正丁基鋰(3. 6毫升, 於己烷中之2. 5M溶液,9毫莫耳)的甲苯(1 0毫升 )溶液中經由套管逐滴添加芳基噁唑啉(1 . 7 6克,9 毫莫耳)的甲苯(5毫升)溶液。此混合物於約40 °C攪 拌約0. 5小時,然後溫熱至約—25 °C並且再攪拌1小 時。在此混合物中添加氯化鋅(9毫升於二乙醚中之濃度 爲1M的溶液,0. 009莫耳)。將冷卻用的浸液移開 ,混合物溫熱至室溫並攪拌約1小時。所得的混合物經由 套管加至菓滿酮三氟甲磺酸酯(3 . 5克,9毫莫耳)和 肆(三苯基)膦(〇. 5毫莫耳,0. 63克)的四氫呋 喃(1 5毫升)溶液中。此反應混合物熱至迴餾約2小時 ,冷卻至室溫,並倒入飽和的氯化銨水溶液中。此含水混 合物以三份乙酸乙酯萃取。有機相以三份1M HC 1 , 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
、1T .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37 - A7 __ B7 五、發明説明(35 ) 飽和的碳酸氫鈉和鹽水清洗。然後此有機相以無水硫酸鈉 乾燥,過濾並於真空中將溶劑移走》粗產物以加壓層析法 (2 : 1二乙醚/己烷)加以純化,得到2 . 0 7克此實 例1F的化合物,熔點1 14 一 1 1 5°C。 C2eH2eN02F 的計算值爲 427. 1 948, 實驗值爲427. 1956。 G . 2 —书基 ~~6 — ί 2 ~ (4,4~~ 二甲基—4 ’ 5 — 二氤—瞒啤—2_某)—FS —氩苯某Ί _1 ,2,3,4 —四氤—奚—1 —醇 在實例1F的化合物(1. 5克,3. 5毫莫耳)在 甲醇(3 5毫升)之攪拌溶液中添加氫硼化鈉(0. 20 克,5. 25毫莫耳)。所得的棕色混合物於室溫下攪拌 約1小時,然後倒入鹽水中並以三份乙酸乙酯萃取。有機 相以無水硫酸鈉乾燥,在真空中將溶劑移走,得到 1. 20克1:1順式和反式醇之混合物》熔點88— 8 9 V。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C28H28N〇2F 的計算值爲 4 2 9 . 2 0 8 7, 實驗值爲429. 2067。 Η . 2 - (6-¾某—镩基—5 ,fi ,7,8 -四氤 —芨―2 -某)-4-氩苯甲酸 將實例1G的化合物(1. 0克,2. 34毫莫耳) 溶解於5毫升碘化鉀中,並於室溫下攪拌約2天,然後在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 一 38 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(36) 真空中移除碘化鉀。以二氯甲烷將殘渣洗出,並濃縮以移 走殘存的碘化鉀。黑紅色的殘渣溶解於甲醇(5毫升)中 ,並添加2N NaOH (5毫升)。於攪拌的情況下, 所得的混合物加熱至迴餾約5小時。此混合物冷卻至室溫 並以3 N H C 1加以酸化。所得的糊狀物以三份乙酸乙 酯萃取,合併的有機相以鹽水清洗。有機相以無水硫酸鈉 乾燥,在真空中移除溶劑,得到0. 80克此實例1Η的 化合物。 ^-NMR (250MHz * CD3〇D) δ : 7. 83(dd,lH,J=7. 0,7. 5), 7 . 50(d,lH,J=7. 0), 7. 3 0 - 7. 0 0 ( m « 9 Η χ 2 ), 4 . 50(d,lH,J=2. 0), 4 . 41(d,lH,J=8. 0), 3. 15(dd,lH,J = 5. 4,13. 9), 3. 0 0 - 2. 5 7 ( m » 4 H ), 2. 42(dd,lH,J = ll. 4,13. 5), 2. 0 9 - 1. 35 (m,5Hx2)。 1 · 2 — (fi -芏某—5 -羥某—5,,7,8 —四氤 一莢~ 2 -某)一4 —氩苯申酸乙酯 在實例1H的化合物(0. 80克,2. 13毫莫耳 )和乙基碘(〇· 34毫升,4. 26毫莫耳)於乙腈( 2 0毫升)之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1. 〇3克, 本紙張尺度適用中國國家橾隼(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) 丨丨7丨裝i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
T 線 -39 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 37 ) 1 1 4 5 毫 莫 耳) ο 所 得 的 糊 狀 物 加 熱 至 約 6 0 V 達 約 1 1 2 4 小 時 〇 將 此混 合 物 冷 卻 至 室 溫 * 以 異 丙 醚 稀 釋 , 濾 經 1 1 塞 里 塑 料 0 在 真空 中 濃 縮 得 到 0 7 2 克 此 實 例 1 I 的 1 I 請 1 1 化 合 物 它 是 1 : 1 的 順 / 反 混 合 物 〇 此 非 對 映 異 稱 物 混 先 閱 1 I 合 物 之 數 據 如 下: 讀 背 ίϊ 1 1 I 1 Η - -N M R ( 2 5 0 MHz -C D C 1 3 ) δ 之 注 1 意 玄 I 7 8 8 ( d d > 1 Η j = 7 0 9 7 5 ) Ψ 項 1 再 I 7 5 3 ( d , 1 Η 3 = 7 0 ) » 填 寫 本 裝 I 7 3 9 — 7 . 7 0 ( m 9 Η X 2 ) 頁 1 1 4 5 8 — 4 . 5 2 ( m 1 Η X 2 ) 1 1 4 1 2 ( q , 2 Η j = 7 0 ) > 1 I 4 1 1 ( q , 2 Η j — 7 0 ) > 訂 I 3 1 3 ( d d > 1 Η j = 6 1 1 4 2 ) » 1 1 I 3 0 0 ( 8 H X 1 1 4 Η X 2 ) ) 1 1 2 9 2 — 2 . 7 0 ( m 2 Η ) 1 2 5 5 ( d d » 1 Η J 9 4 * 1 4 2 ) » 線 1 2 1 1 — 1 . 4 0 ( m 5 Η X 2 ) * j 1 0 8 ( t , 3 Η j == 7 0 ) 1 Τ 1 1 0 7 ( t , 3 Η j = 7 0 ) 〇 \ 1 1 1 J 2 ( 6 —苄 華 7 8 . 氣 菜 2 棊 ) 4 1 1 I — 氣 苯 甲 酸 乙 酯 1 1 1 在 含 有 /TrT. 頁 例1 L 化 合 物 ( 0 7 0 克 ) 之 苯 ( 5 0 毫 1 1 升 ) 溶 液 的 圓 底瓶 中 添 加 對 甲 苯 礙 酸 ( 0 0 9 克 ) 〇 此 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -40 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (38) 1 I 瓶 配 備 有 De an -S t a rk收 集 器 用 以 於 反 應 期 間 將 水 移 走 0 此 1 1 混 合 物 熱 至 迴 餾約 16 小 時 t 冷 卻 至 室 溫 並 於 減 壓 下 濃 1 1 縮 〇 渣 質 以 氯 仿洗 出, 並 以 碳 酸 虱 鈉 飽 和 水 溶 液 清 洗 0 氯 1 I 請 1 1 仿 萃 出 物 以 doc. 挑 水硫 酸鈉 加 以 乾 燥 > 於 真 空 中 將 溶 劑 移 走 〇 A 閱 1 | 所 讀 1 得 到 的 黃 色 油狀 物以 加 壓 層 析 法 ( 6 : 1 己 院 / 乙 酸 乙 背 面 1 I 之 1 酯 ) 加 以 純 化 ,得 到0 5 6 克 此 實 例 1 J 的 化 合 物 〇 注 意 I C 2 β Η 2 3 0 2 f 的計算值爲3 8 6 . ] L 6 7 6 事 項 再 1 1 實 驗 值 爲 3 8 6 . 17 1 3 〇 填 寫 太 1 i. 个 頁 1 | K 順 ( 5 S * 6 S * ) 2 ( 6 _ 苄 華 5 (7 1 一 羥 棊 5 j 6, 7, 8 四 氧 菜 2 棊 ) 4 氟 1 1 苯 甲 酸 乙 酯 1 訂 I 在 實 例 1 J化 合物 ( 0 5 0 克 1 3 毫 莫 耳 ) 於 1 1 I 3 1 丙 酮 / 水( 6毫 升 ) 之 攪 拌 溶 液 中 添 加 Ν 一 甲 基 嗎 1 1 1 啡 啉 — Ν — 氧 化物 (0 1 6 8 毫 升 1 4 毫 莫 耳 ) > 1 繼 而 添 加 四 氧 化餓 (於 水 中 之 澳 度 爲 的 4 % 的 溶 液 線 1 0 7 9 毫 升 ,0 .1 毫 莫 耳 ) 9 此 反 應 混 合 物 於 室 溫 下 攪 拌 並 以 T L C 偵測 直 到 起 始 物 耗 盡 爲 止 0 然 後 以 氯 仿 1 r 1 稀 釋 此 混 合 物 ,並 以濃 度 爲 1 0 % 的 Ν a Η S 0 3溶液清 1 I 洗 0 氣 仿 萃 出 液以 無水 硫 酸 鈉 加 以 乾 燥 > 於 低 壓 下 將 溶 劑 1 1 移 走 〇 殘 渣 以 加壓 層析 法 ( 1 1 己 院 / 乙 酸 乙 酯 ) 加 以 1 1 純 化 得 到 0 .3 4克 此 實 例 1 Κ 的 化 合 物 熔 點 5 9 — 1 1 6 0 °C 〇 1 1 C 2 Θ Η 2 5 0 4f 的計算值爲4 2 0 . 17 3 6 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(21〇><297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 304S41 A7 ------B7五、發明説明(39 ) 實驗值爲420. 1722。 L 丄 5S*,6S*) — (fi —苄基—5,ft —二筠某一 ,7,8 —四氣荽—2 —基)—4~氬苯甲酸 在實例1K化合物(〇. 30克,0. 71毫莫耳) 於3 : 1甲醇/水(1 2毫升)之攪拌溶液中添加氫氧化 鋰—水合物(0 15克,3. 6毫莫耳)。所得的混合 物加熱至迴餾約4小時。此混合物冷卻至室溫並以1 n HC 1加以酸化。所得的含水糊狀物以乙酸乙酯萃取。有 機相以鹽水清洗’以無水硫酸鈉乾燥,在真空中移除溶劑 ’得到0. 24克此實例1L的化合物(標題產物),熔 點 127 — 130 °C。 〇2<^21〇4卩的計算值爲3 9 2.1 4 2 3, 實驗值爲392. 1948。 實例2 X-Z-X__2 —羧基一5 —三氟甲某苯某)一 3 —茏某甲某一 3 —羥某苯並吡喃 A 2__’4 _二經基—3 —氯—1 —苯某_ 1 —丙网 在間苯二酚(200克,1_ 82莫耳)和3 —氯丙 酸(200克,1. 84毫莫耳)的攪拌混合物中添加一 份三氟甲磺酸(1公斤)》此溶液緩緩加熱超過約4 5分 鐘到達約8 0°C,然後以長達約15分鐘以上的時間冷卻 至室溫,並倒入氯仿(4 . 0升)中。有機相緩緩倒入水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210'乂297公釐) 丨丨7丨裝—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
T 線- -42 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4〇) (4. 0升)中,進行相分離。水層以氯仿(2x2. 0 升)萃取。合併的有機相以鹽水清洗,以硫酸鈉乾燥及過 濾。於真空中濃縮,得到橙色的半固體(244. 1克) ,此物爲下一步驟的起始物。 ^-NMR (300MHz > CDC 13) δ : 12. 5 6 ( 1 Η ' s ), 7 . 63(lH,d,J=7. 6), 6. 37 — 6. 4 6 ( 2 H * m ), 3 . 92(2H,t,J=6. 3), 3 . 41(2H,t,J = 6. 3)。 B . 7 —羥某苯並吡喃—4 _酮 在2N氫氧化鈉(10. 0升)的冷(約5°C)溶液 中一次添加實例2A化合物(244. 1克)。使用溫水 浴使此溶液以長達約2小時以上的時間溫熱至室溫,然後 冷卻至約5°C,以6M硫酸(1 . 2升)將pH調整至2 。混合物以3x3. 0升乙酸乙酯萃取,以鹽水(lx 2. 0升)清洗,以硫酸鈉乾燥及過濾。於真空中澳度, 得到褐色固體(244. 1克)。以己烷沖洗,過濾之後 得到173_ 7克(產率58%)此實例2B之化合物, 熔點 136-137 °C。 C . 7 — ί三氰甲某碏醯氩某]—苯並吡喃—4 —酾 實例2Β的化合物(173. 7克,1. 05莫耳) 的二氯甲烷(3. 0升)攪拌溶液於約一 7 8 °C的溫度下 添加三乙胺(320克,3. 16莫耳)和二甲胺基吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 丨丨7丨裝丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
T 線 -43 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 41; 1 I ( 2 5 克 ) 〇 完 全 溶 解 之 後 二 氟 甲 擴 酸 酐 ( 3 2 7 克 1 1 , 1 1 6 莫 耳 ) 以 長 達 約 2 0 分 鐘 以 上 的 時 間 逐 滴 加 至 1 1 其 中 這 些 物 質 於 約 — 7 8 °C 的 溫 度 下 攪 拌 約 3 0 分 鐘 > /—V 1 I 然 後 以 長 達 約 2 小 時 以 上 的 時 間 溫 熱 至 室 溫 〇 然 後 將 此 反 請 先 閲 1 I 應 混 合 物 倒 入 飽 和 氯 化 敍 溶 液 ( 2 5 升 ) 中 繼 而 將 各 讀 背 1 1 ιέ I 靥 分 離 〇 水 相 以 2 X 2 0 升 二 氯 甲 院 萃 取 〇 合 併 的 有 機 之 注 1 k 1 意 I 相 以 水 ( 1 X 1 0 升 ) 清 洗 以 硫 酸 Μ 銕 加 以 乾 燥 並 過 濾 Ψ 項 1 再 | 〇 於 真 空 中 濃 縮 得 到 紅 色 油 〇 以 矽 膠 ( 1 公 斤 ) 進 行 層 填 寫 本 1 裝 析 沖 提 液 爲 8 1 己 焼 乙 酸 乙 酯 將 溶 劑 移 走 之 後 9 頁 1 1 得 到 2 1 1 1 克 ( 產 率 6 9 % ) 此 實 例 2 C 的 "fTTl 榻 題 產 物 1 | 熔 點 4 3 — 4 4 °c 〇 1 I 1 訂 I D 7 一 ( ( 二 氣 甲 華 猜 鳙 棊 ) 氧 棊 ) 一 3 苹 華 _ 仲 甲 1 | 基 一 蓋 JL 吡 喃 — 4 — 酮 1 1 在 實 例 2 C 產 物 ( 2 7 克 9 1 2 莫 耳 ) 的 甲 醇 ( 1 ,丨 1 8 3 毫 升 ) 攪 拌 溶 液 中 下 添 加 苯 甲 醛 ( 1 1 1 毫 升 線 | 1 0 9 莫 耳 ) 和吡咯烷 ( 9 1 毫 升 1 0 9 毫 莫 耳 ) > 此 混 合 物 於 室 溫 下 攪 拌 —. 夜 冷 卻 至 約 0 °c 並 過 壚 〇 固 體 I3S. 1 1 以 5 0 毫 升 冰 冷 的 甲 醇 清 洗 一 次 然 後 於 真 空 中 濃 縮 得 1 1 1 到 3 5 2 克 ( 產 率 7 5 % ) 此 實 例 2 D 的 標 題 產 物 〇 熔 1 1 點 1 3 3 — 1 3 5 °c 〇 1 1 1 Η - -N M R (3 ( )( )Μ Η ζ C D C ] 3) δ 1 1 8 1 1 ( 1 Η d J = 8 7 ) » 1 1 7 9 1 ( 1 Η b S ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) , -44 - A7 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 _ B7 五、發明説明(42) 7. 4 0-7. 51 ( 2 Η - m ), 7. 2 4 - 7. 3 8 ( 3 Η - m ), 6. 97(lH,dd,J=8. 7,2. 4 ), 6. 91(lH,d,J=2. 4), 5 . 4 0 ( 1 H > b s )。 E . 7 — i (三氟甲某碏醯基)氧某]—3 —苯某甲某一 苯並吡喃-4 —酮 在位於Parr ®振盪瓶之實例2D產物(26. 6克, 69. 2毫莫耳)於250毫升乙酸乙酯之溶液中添加 10%載於碳上的鈀觸媒(1. 3克)。此混合物於約 4 0 p s i下進行氫化反應,直到約3小時之後不再吸收 氫氣爲止。此混合物濾經塞里塑料(一種矽藻土的註冊名 稱)將鈀觸媒移走,以矽膠層析(己烷-乙醚),得到 25. 1克此實例1E的標題產物,熔點56 — 58 °C。 ^-NMR (300MHz · CDC 13) δ 8. 01(lH,d,J=8. 5), 7. 2 0 - 7. 35(5H,m), 6 . 81 — 6. 9 6 ( 2 H > m ), 4. 42(lH,dd,J = ll. 6,4. 4 ), 4 . 22(lH,dd,J = ll. 6,8. 7), 3. 26(lH,dd,J = 14. 0,4. 4), 2. 9 0 - 3. 0 5 ( 1 H > m ), 2. 70(lH,dd,J = 14. 0,8. 7)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 』 -45 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -'° 線 3ϋ4341 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 43 ) 1 1 F 7 ( m 華 7, 氧 華 5 =氟 甲 華 苯 棊 ) 3 1 1 苯 華 甲 華 3 ♦ 4 氣 苹 Μ 吡 喃 I 1 使 用 實 例 1 F — 1 J 所 述 的 步 驟, 但 使 用 2 — ( 4 — 請 先 閣 1 1 ifewf m 甲 基 苯 基 ) _ 4 > 4 一 一 甲 基 _ 4, 5 一 __. 氫 — 噁 唑 作 讀 背 1 | Φ I 爲 反 應 物 得 到 實 例 2 F 所 欲 產 物 〇 '意 1 • I 1 Η - -N M R ( 3〔 )0 Μ Η Z C D C ] 3 ) δ 事 項 再 1 | 7 8 7 ( 1 Η d J = 8 0 ) 填 寫 1 裝 7 6 8 — 7 6 1 ( 2 Η > m ), 頁 、_·户 1 I 7 4 1 — 7 2 2 ( 5 Η m ), 1 | 6 9 7 ( 1 Η d J = 7 8 ) 1 1 I 6 8 5 — 6 7 3 ( 2 Η m ), 1 訂 I 6 2 1 ( 1 Η s ) 4 7 1 ( 2 Η S ) * 1 1 4 2 0 ( 2 Η q J = 7 2 ) 9 1 1 3 4 8 ( 2 Η s ) 1 叫 1 1 5 ( 4 Η t J = 7 2 ) 0 線 1 G 7 ( m 莘 7、 氧 華 5 二氟 呈 Μ. 苯 華 ) 3 1 I 苹 華 甲 華 3 > 4 環 氧 院 棊 苯 #吡喃 » 1 I 在 實 例 2 F 所 得 的 烯 烴 ( 2 3 0毫 升 * 0 • 5 3 毫 莫 1 1 1 耳 ) 之 溫 度 約 0 °c 的 二 氯 甲 院 溶 液 中添 加 m — C Ρ Β A ( 1 1 8 9 毫 克 9 0 5 3 毫 莫 耳 ) 〇 1 小時 之 後 > 此 混 合 物 以 1 1 乙 醚 稀 释 並 以 1 Ν N a 0 Η 和 鹽水 清 洗 0 有 機 層 以 硫 1 1 酸 鎂 乾 燥 > im. 週 滴 及 濃 縮 0 以 加 壓 層 析法 ( 3 ·· 1 己 院 / 乙 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210 X 2Q7公犛) -46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(44 ) 酸 乙 酯 ) 加 以 純 化 得 到 此 實 例 2 G 之 相 對 nte 應 的 環 氧 化物 ( 2 0 9 毫 升 » 8 7 % ) 〇 此 產 物 立 即 用 於 下 —* 步 驟 〇 Η 7 ( ? m 基 氧 羞 5 — 氣 甲 華 苹 華 ) 3 - 苯 蓋 甲 棊 3 — 羥棊. — 苯 M. 吡 喃 在 實 例 2 G 所 得 的 環 氧 化 物 ( 1 5 0 毫 克 9 0 3 3 毫 莫 耳 ) 的 乙 酸 乙 醋 四 氫 呋 喃 中 添 加 1 0 % 載 於 碳 上 的鈀 觸 媒 ( 1 0 0 毫 克 ) 〇 此 系 統 配 備 有 含 有 Η 2的氣球! ,並 數 度 將 氣 體 通 入 此 瓶 中 〇 攬 拌 1 6 小 時 之 後 t m 濾 此 溶液 並 加 以 濃 縮 0 以 5 ; 1 己 烷 — 乙 酸 乙 酯 沖 提 f 進 行 加 壓層 析 I 得 到 此 實 例 2 Η 所 欲 的 醇 ( 8 0 毫 克 9 5 3 % ) 0 1 Η - -N M R (: 3 ( )( 〕Μ Η ζ , 'c D c ] 1 3 ) δ ; 7 8 9 ( 1 Η > d 9 J = 8 0 ) > 7 7 0 — 7 6 2 ( 2 Η » m ) > 7 4 2 — 7 2 5 ( 5 Η > m ) > 7 0 7 ( 1 Η > d J = 7 8 ) 6 9 0 — 6 8 0 ( 2 Η t m ) , 3 • 9 5 ( 2 Η > s ) > 4 1 9 ( 2 Η > q > J = 7 1 ) » 3 • 0 4 — 2 7 2 ( 4 Η > m ) 〇 I 7 ( 2 m 棊 5 —· 氟 甲 苹 芣 某 ) 苯 棊甲 苹 一 3 一 枰 棊 苹 吡 喃 實 例 2 Η 化 合 物 之 皂 化 程 序 da 與 實 例 1 L 所 述 的 步 驟類 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨Ο X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) -裝· -9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 45 ) 1 I 似 形 成 實 例 2 所欲 產 物 〇 匿 1 1 1 Η - -N M R (2 I 〇 0 Μ Η . τ C D C 3 ) δ 1 1 7 8 9 ( 1 Η, d 9 J = 7 8 ) ---Ν 1 I 請 1 I 7 6 7 — 7 .6 4 ( 2 Η > m ) 先 閱 1 I 讀 1 7 3 8 — 7 .2 6 ( 5 Η m ) 背 面 1 | 7 8 之 1 7 0 6 ( 1 Η, d » J 二 ) 意 I 6 8 8 一 6 .8 5 ( 2 Η m ) 事 項 再 1 一丨 I 2 . 9 9 — 2 .7 2 ( 4 Η m ) 0 填 寫 1 裝 頁 1 1 复 例 3 1 1 ( 3 S 氺 4 S * i_jn 7 — ( 2 — 羧 華 一 5 — 三 氟 甲 華 — 3 1 9 4 一 辨 華 -3 _ 苹 棊 甲 華 _ 苹 並 吡 喃 1 訂 A 7 ( m 華 Γι氧 華 _ _ 三 氟1 甲 棊 苯 蓋 丄 3 苯 某 1 1 Μ. 棊 3 羥 盖 苹並 吡 喃 — 4 一 酮 1 1 在 得 白 實 例 2 F 的 烯 烴 ( 3 7 克 8 4 4 毫 莫 耳 1 叫 ) 的 丙 酮 — 水 ( 3 ·· 1 ) 溶 液 中 添 加 N — 甲 基 嗎 啡 啉 一 Ν 線 1 — 氧 化 物 ( 3 • 0克 » 2 5 3 毫 莫 耳 ) 繼 而 添 加 四 氧 • 1 化 >νη·> 餓 〇 攪 拌 一 夜 之後 9 此 溶 液 以 水 稀 釋 並 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 1 • 1 » 合 併 的 萃 取 液 經乾 燥 後 瀵 縮 〇 殘 渣 以 加 壓 層 析 法 加 以 純 1 1 | 化 得 到 此 實 例 3 A 相 對 應 的 羥 基 酮 ( 3 0 克 7 6 % 1 1 ) 熔 點 8 5 — 8 7 °c 〇 1 1 1 B ( 3 S 氺 ,4 R * ) 7 ( 2 m 基 乙 氧 基 5 _____ 1 1 氟甲基苯某 ) 3 , 4 二羥基 3 苯基甲基苯並吡喃 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -48 - A7 B7 五、發明説明(46 ) 在實例3A的酮(3. 0克,6. 4毫莫耳)之溫度 爲 室 溫的 甲 醇( 5 0 毫 升 ) 溶 液中添加NaBH4( 2 5 0毫 克 ,6 4 毫 莫 耳 ) 。3 〇分鐘之後,以 N Η 2 C 1溶液迅速降低反應物的溫度,以乙酸乙酿 以 流酸 鎂 加以 乾 燥 過 濾 並 加以濃縮。加壓層析(沖提 液 爲 2 : 1 己烷 — 乙 酸 乙 酯 ) ,得到此實例3 B所欲的反 式 二 醇( 2 .9 克 9 7 % ) 〇 1 Η - N M R ( 3 C )0 Μ Η ζ , C D C 1 3) <5 : 7 8 9 (1 Η 9 d J = 8.0), 7 6 9 —7 5 5 ( 2 Η > m ), 7 4 2 -7 2 0 ( 5 Η ,m ), 6 9 0 _ 6 8 2 ( 2 Η ,m ), 4 4 3 (1 Η ♦ s ) 4 1 5 (1 Η > d J 12.1)1 3 9 0 (1 Η » d J = 12.1), 3 7 9 (3 Η 9 s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 3. l3(lH,d’J = 13. 5) ’ 2 85 (lH*d>J = 13. 5)。 C f.SS*,4F?*) — 7 — (2 —擬基一5 —二-^-^類1·.·.甲基 , 4—-勉其)一 3 —苯基甲基苯並吡喃_ 實例3 B的化合物之皂化程序與實例1 L所述的步驟 類似,形成實例3所欲的酸’溶點:1 〇 〇 — 1 〇 2 c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210'〆297公釐) -49 -
費#二A 修王 > 84110874 號專利中請案中文说明書修A If 37 威* β 8 6年 hi 五、發明説明(47 眚例4r 3 s 45*) — 7 —(2 —三鈑甲碏醯胺某一 5 —氣 )_.?,4 —二羥某一 3 -苯某甲某一2H -苯並吡晡 A 7 —〔(..5 —氰一(2— (1,4 —二甲基—2 —瞒 邮瞅某)苯某]一 3 -苯某伸甲某一 1 —苯並吡喃—4 — 於氮氣氛下,在2— (4 —氟苯基)一 基一 2 -噁唑啉(1. 0當置於四氫呋喃中 0. 5M)之溫度約一 78 °C的攪拌溶液中 的己烷溶液(1. 1當i,2. 5M溶液) 約—78°C攪拌1小時,然後添加ZnC 1 之1M溶液,1. 1當;ft)。此混合物以長 上的時間溫熱至約10 °C,形成2 — (4 — 氯鋅)一 4,4 一二乙基一2 —噁唑啉(未 4,4 -二甲 ,澳度爲 添加正丁基鋰 。此混合物於 2 (於乙醚中 達約1小時以 氟苯基_ 2 — 分離)。在此 溶液中添加7 -〔(三氟甲基)磺醯基)氧〕一 3 -苯基 伸甲基一1—苯並吡喃—4 —酮(1· 0當重)和 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 填 裝 頁 訂 經濟部中央梂準局負工消費合作社印袋
Pd (PPh3)4(〇. 02 當置)。此混 6 8°C)約3小時,冷卻至室溫並倒入NH 此溶液以二乙醚萃取三次,合併的有機層以 過濾後,於臏空中移除溶劑,管柱層析(矽膠- 2 : 1己 烷:乙醚)得到實例4A的標題化合物,此物爲黃色固體 合物迴餾(約 4C 1溶液。 硫酸鎂乾燥。 ,熔點 110-112 °C。 "H-NMR (300MHz * CDC 13) δ : 本紙張尺度適用中國困家揉準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -50 - 〇i>4941 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (48) 1 8 0 4 (1 Η ,d ), 7 . 9 1(1 Η,s ) » 1 1 7 7 8 (1 Η ,d d ) 1 1 7 4 1 -7 . 5 2(3 Η, m ), /、 1 I 7 3 1 (2 Η ,d ), 請 先 1 閱 I 7 0 6 -7 . 18(3 Η, m ), 讀 背 1 面 I 7 0 2 (1 Η ,s ), 5 . 4 0(2 Η,s ) > 之 注 匿 意 I 3 8 6 (2 Η ,s ), 1 . 3 1(6 Η,s ) 〇 拳 項 1 再 填 1 寫 本 Λ | B ( 3 S *, 4 R * ) - 7 —( 5 - (0 - ( 4 ,Λ 頁 1 1 —. 甲 棊 __ 2 —蝶 哗啉基) 苹華 ) 二__4 ~~ 邂苴— 3 苯甚 1 1 甲 華 — 2 Η —1 — 苯並吡喃 1 1 | 在 實 例 4 Α化 合物之溫 度約 0 °C的丁 Η F搅 拌 溶 液( 1 訂 I 0 1 Μ ) 中以長 達約1 0 分鐘 以 上的時 間逐滴 添 加 1 1 I L 1 A 1 Η 4 (於乙醚中的: L Μ溶液,2 . 2當量) < 將 1 1 此 混 合 物 溫 熱至室 溫並搅拌 約1 2 小時。 將此混 合 物 冷卻 1 叫 至 約 0 °c 以 Roche 1 les鹽迅速冷卻, 濾經矽藻土 水層以 線 1 乙 酸 乙 酯 萃 取兩次 ,合併的 有機 層 以鹽水 清洗及 以 硫 酸鎂 乾 燥 〇 CJH. 過 濾 且移除 溶劑後, 得到 黃 色油。 以矽膠 層 析 (乙 1 酸 乙 酯 — 己 烷), 得到白色 固體 狀 之實例 4 B的 標 題 產物 1 1 I ( 產 率 6 0 % ), 熔點6 5 -7 0 。。(分 解)。 1 1 I C 2 7 Η 2 β Ν 〇3F的計算值爲C \ . 1 1 5,Η 6 . 0 1 1 7 Ν 3 . 2 3。 1 1 實 驗 值 爲 C 7 4 • 75, Η 6 . 0 2 , 1 1 Ν 3 . 0 9 » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明(49) 1H — nmR (300MHz · CDC Is) δ ' 7. 7 Ο ( 1 Η * d d ), 7 . 0 2 - 7. 3 7 ( 8 Η * m ) ’ 6 9 6 ( 1 Η - d d ) ,7. 9 1 ( 1 H > d ) > 4 51 ( 1 H 1 d ) > 4 . 2 3 ( 1 H - d d ) ’ 4 3 9 ( 1 H > d d ) ,3. 87(2H,dd) ’ 2 7 4 ( 1 H * d d ) ’2. 5 5 ( 1 H > d d ) ’ 2 . 18-2. 2 8 ( 1 H * m ) ’ 1 _ 3 1 ( 6 H,d )。 c (RS*,— 7- 2_ 竣某一5 —氟甲基一3 ,4 — 一氣)一 3 —苯某甲某苯並趾喃 於室溫下將實例4 B的化合物溶解於甲基碘(〇 · 5 M)中並攪拌約2 4小時。在真空中將甲基碘移走’油狀 固體溶解於二氯甲烷中,並在真空中將真空中移走。重覆 此步驟以便將殘存的甲基碘移走。將此固體溶解於甲醇( 0.5M)中,添加2M NaOH(〇.5M)。此混 合物迴餾約5小時’冷卻至室溫並以1M HC1酸化至 P Η 2。此混合物以乙酸乙酯萃取兩次,以鹽水清洗,以 硫酸鎂乾燥。過濾,於真空中移除溶劑,繼而進行層析( 矽膠,10:1二氯甲烷:甲醇),得到此實例4C所欲 的酸,產率9 3 %。 ^-NMR (300MHz · CD3C〇CD3) δ 7 . 8 Ο ( 1 Η > d d ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) ~~ 丨—刈—裝! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 _ 、-=一°
T 五、發明説明(50) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 4 8 ( 1 Η ,d ) 7 1 8 ( 7 Η ,m ) 7 1 3 ( 1 Η » d d ) 6 9 1 ( 1 Η ,d d ) 6 8 0 ( 1 Η » d ) 4 5 2 ( 1 Η ,d ) 4 2 3 ( 1 Η > d d ) 3 9 6 ( 1 Η 5 d d ) 2 8 9 ( 1 Η j d d ) 9 2 5 4 ( 1 Η ,d d ) 2 1 9 — 2 3 0 ( 1 Η m ) 0 D C 3 S 本 4 S * ) 7 ( 2 η 華 5 氟 甲 華 3 4 二 羥 棊 3 - 苹 華 甲 棊 2 Η 1 苹 ψ. 喃 使 用 ψτψ, 頁 例 1 I至1 的 步 驟 由 貝 例 4 C 化 合 物 製 得 實 例 4 D 化 合 物 0 E ( 3 S 木 4 S *) 7 ( 2 羰 棊 苄 氧 華 胺 棊 5 氟1 ) 3 4 二羥 華 3 苹 棊 甲 棊 2 Η 1 苹 並 吡 喃 在 貝 例 4 D 製 得的 化 合 物 ( 1 毫 莫 耳 ) 之 1 0 毫 升 9 1 4 — —· 噁 院 之 溶液 中 添 加 1 0 5 當 tad. 量 的 二 苯 基 磷 醯 基 疊 氮 1 1 當 量苯 甲 醇 和 2 2 當 量 三 乙 胺 〇 此 混 合 物 迴 餾 約 1 6 小 時 ,於 真 空 中 移 除 溶 劑 1 渣 質 以 矽 膠 進 行 層 析 ( 1 1 己 烷 :乙 酸 乙 酯 ) 得 到 此 實 例 4 Ε 的 N — C Β Ζ 產 物 〇 1 Η - -N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ C D C ] 3) δ 8 0 2 ( 1 Η » S ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X 297公釐) 丨丨-7丨裝! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 τ -53 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明(51) 7 3 9 - 7. 2 2 ( 1 Η » m ), 7 〇3(lH,dt,J = 7. 2) > 6. 95-6. 8 7 ( 2 Η * m ), 6. 83(lH,s) ’5. ll(lH,s), 4 . 4 8 ( 1 H,s ) ’ 3. 98(lH,d,J==l〇. 1), 3. 80(lH,d,J = l〇. 1), 2 · 8 9 ( 2 H,s ) ° F Γ 3 S *,4 S * )一7 — (2 —三氬甲確醯胺某一5 -氩),4-二羥& — -3—二羥基—-3 -苯基甲基-2 Η — 1 —苯並社喃 於實例4 Ε化合物的1 〇毫升乙醇溶液中添加以重量 計爲0_ 05當量的Pd(〇H)2’此糊狀物在 1 a t m下在Parr®振盪器中氫化約3小時。此混合物濾 經塞里塑料並蒸發濾液。黃色油溶解於二氯甲烷(1 0毫 升)中,冷卻至約0°C並先後添加三乙胺(2. 2當量) 及三氟甲磺酸酐(1. 1當量)。攪拌約2小時之後,添 加2當量的N a OMe固體,反應物攪拌約1 5分鐘,添 加1 0毫升水。此混合物以1M HC 1酸化至pH2, 然後以三份1 0毫升乙酸乙酯萃取》合併的有機層以鹽水 清洗,以硫酸鎂乾燥,過漉,於真空中將溶劑移走,得到 黃色半固體。以矽膠進行層析(1 : 1 一 10 : 1乙酸乙 酯-己烷),得到此實例4F所欲的磺醯胺。熔點55_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 一 -54 - ---------^丨批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-°
T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ _B7 五、發明説明(52) 5 7 。(:。 丄(3S,4S) — (3 - (4 —苯某-苯某甲某)一 某)—4~羥某)_色滿—7 —某)環戊羧酸 A · J— (3 — (4_苯某一苯某甲某)一4 —色滿酮一 L·二基)環戊羧酸7.酯) 使用實例2 D和2 E的步驟*由實例2 C的產物及二 苯醛製得之3 — (4_苯基—笮基)_7_三氟甲基磺醯 氧基—4 一色滿酮(35. 0克,9 1. 0毫莫耳)溶解 於二甲替甲醯胺(2 3 0毫升)和二甲氧基乙烷(2 3 0 毫升)之混合物中。依次將下列物種加至此溶液中:參( 2 —甲基苯基)膦(7. 48克24. 6毫莫耳),雙( 苯並睛)氣化鈀(II) (2. 44克,6. 37毫莫耳 ),環戊羧酸乙酯的三甲基甲矽烷基乙烯酮縮醛(
29. 26克,136. 5毫莫耳)和氯化鋅的1. 0M 醚溶液(25毫升,25毫莫耳)。所得的黃色透明溶液 迴餾約1小時。此時再添加三甲基甲矽烷基乙烯酮縮醛( 9. 75克,45. 5毫莫耳),再持績迴餾約1小時。 冷卻的混合物以1升水稀釋並以乙醚萃取。合併的醚萃取 液以1升水清洗,以硫酸鎂乾燥。萃取液經過濾和乾燥, 得到黃色油狀物,此油狀物以矽膠進行層析(8 : 9 2乙 酸乙酯:己烷)。得到22. 13克(64%)白色固體 之此實例5A的標題化合物:熔點50 — 56 °C : 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210 X 297公釐) I I I I I I I I I I I I 訂 I I ^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 55 - A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 53 ) 1 "H - N M R (C D C 3 ) δ 1 1 1 . 2 3 ( 3 Η * t J = 7 0 ) » 1 1 1 . 7 5 ( 4 Η > m ) 1 . 9 ( 2 Η m ) 1 I 2 . 請 1 I 6 ( 2 Η m ) 先 閱 1 I 2 . 讀 1 7 0 ( 1 Η d d J = 1 0 5 > 1 3 8 ) » 背 1 1 2 . 之 1 9 ( 1 Η » m ) 注 意 畫 I 3 . 2 6 ( 1 Η d d J 4 3 1 3 8 ) 爭 項 1 再 1 | 4 . 0 8 ( 2 Η d J = 7 0 ) 填 寫 本 1 裝 1 4 . 1 5 ( 1 Η d d J = 8 2 » 1 1 5 ) 頁 '—^ 1 1 4 . 3 5 ( d d J = 4 3 1 1 5 ) 1 1 6 . 9 5 ( 1 Η d J = 1 7 ) > 1 I 7 . 0 2 ( 1 Η d d J = 1 7 8 3 ) 訂 | 7 . 2 — 7 4 c 5 H m ) 1 1 1 7 . 8 4 ( 1 Η d J = 8 3 ) 0 1 1 I 1 B 2 — ( 4 一 羥 棊 — 3 — ( 4 — 苹 棊 一 苹 棊 甲 華 ) p丨 1 旅 | — 7 - ) 環 戊 羧 酸 乙 酯 1 » 1 將實 例 5 A 的 化 合 物 ( 1 1 1 9 9 克 2 9 5 9 1 毫 莫耳) 溶 解 於 乙 醇 ( 2 5 升 ) 中 並 於 室 溫 下 小 心 地 1 1 | 以 氫硼化 鈉 ( 1 2 3 克 3 2 5 5 毫 莫 耳 ) 處 理 〇 約 1 1 I 3 小時之 後 將 反 應 混 合 物 濃 縮 至 小 體 積 以 乙 醚 稀 釋 〇 1 1 此 乙醚以 飽 和 碳 酸 氫 鈉 溶 液 清 洗 並 以 硫 酸 鎂 乾 燥 〇 過 濾 萃 1 1 取 液 ,濃 縮 成 油 狀 物 此 油 狀 物 以 矽 膠 進 行 層 析 ( 2 0 1 1 8 0乙酸 乙 酯 — 己 院 ) 〇 此 得 到 6 3 4 克 ( 5 6 % ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(54 )
Rf值較高的產物(即,油狀的3R*,4尺$, ^-NMR (CDC 13) δ 1 . 1 5 ( t J = 7 1 » 3 H ) 1 . 7 ( m 4 H ) 1 . 8 — 1 9 ( m 2 H ) ,2 3 ( m 1 H ) 2 . 5 — 2 6 ( m 2 H ) 2 . 6 6 ( d d J 7 2 ,1 3 6 1 H ), 2 . 8 6 ( d d J = 8 4 ,1 3 6 1 H ), 4 . 0 — 4 1 ( m 4 H ) > 4 . 4 7 ( b r t 1 H ) > 6 . 8 5 ( d J = 1 8 j 1 H ) » 6 . 8 8 ( d d J == 1 8 ,7 9 1 H ) j 7 . 1 2 ( d J = 7 9 1 H ) 1 7 . 1 - 7 . 35(m,5H)及 43. 3 克(38% )R f值較低的產物(即,油狀的3 S *,4 R *, ^-NMR (CDC 13) δ 1. 17(t,J=7. Ο > 3 Η ), 1 . 7 ( m > 4 Η ), 1. 8 — 1. 9(m,2H), 2 . 2 ( m,1 Η ), 2. 5 2 ( d d > J = 9 . 3,13· 7,1H), 2 . 6 ( m,2 H ), 2. 7 0 ( d d - J - 6 . 3,13. 7,1H), 3 . 95(dd,J = 3. 7,11. 2,1H) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公犛) ^ 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57 - ‘年月 ί南充 S6. 1. 3 Α7 Β7 五、發明説明(55 ) 4 . 0 7 ( q, 4 . 1 8 ( d d 4 . 4 7 ( b r 6 . 8 8 ( d, 6 . 9 4 ( d d
=7 . 0 - 2 H J = 2 . 6,1 t · 1 H ), =1 . 8 , 1 H 2
1 H
J 1 8 , 8 0
1 H 7 -7 . (m ,6 H ) C . 1- (3S,4S) - ( (3— (4-苯某一苯某甲 某)一 3 -羥某)-4-•翔某)—色滿—7 —某)環戊羧 I 以與實例1 J 一 1 L所述之類似的步驟,使實例5 B 之化合物的順式和反式混合物反應,製得實例5的標題化 合物。熔點185 — 187 °C» 請 先 閱 讀 背 & 意 事 項 再 填 裝 Ά 訂 眚例6 (3S,4S) — 7— (2-羧基—5-三氟甲基苯基) —3,4 —二羥某—3 —苯某甲某一苯並吡喃 A . 7— (2 —羰某甲氧某一5 —三氟甲某苯某)—4 — L — t — B 〇 c —色胺酸酯—3 —羥基一 3 —苯基甲基) 苯並吡喃 在(3S,4S) -7— (2 —羰基甲氧基一5 —三 氟甲基苯基)-3,4 —二羥基一3 —苯基甲基苯並吡喃 (22 5毫克,0. 49毫莫耳)的二氮甲烷(6毫升) 溶液中添加t -BOC — L—色胺酸(2 2 3亳克 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -58 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W4841 A7 B7 五、發明説明(56 ) 0. 74毫莫耳),DMAP(120毫克,0. 98毫 莫耳)和EDCI (165毫克,0. 86毫莫耳)。攪 拌約1 6小時之後,此溶液以乙酸乙酯稀釋並以1 N HC1和鹽水清洗,乾燥(MgS04),過濾並濃縮。 渣質以加壓層析法(沖提液是己烷:乙醚:二氯甲烷=3 :1 : 6 )而加以純化,先後得到實例6 A的1 3 7毫克 (3 8%) Rf較大的非對映異構物及1 3 5毫克(3 7 % ) R f較小的非對映異構物。 iH-NMR (300MHz - CDC 13) : LP 異構物 δ 8 . 9 8 ( 1 Η,s ), 8. 00 (ΙΗ-d· J=8. 0), 7. 76-7. 6 7 ( 2 H > m ), 7. 68(lH,d,J=7. 5), 7 . 40(lH,d,J = 7. 6), 7. 37 — 7. 09(9H,m), 6. 9 2 - 6. 86 (2H,m), 6. 6 1 ( 1 H « s ) ,5. 80(lH,s), 4. 93(lH,d,J=6. 3), 4. 57(lH,dd,J=6. 5,3. 0), 3 . 9 1 ( 2 H,s ), 3. 82(lH,d,J = 10. 2), 3. 72(lH,d,J = 10. 2) ’ 3. 50(lH,dd,J = 15. 7 ’5. 0) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )_A4規格(210X 297公釐) I __-1^ —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 . -s
T 旅 -59 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明(57) 3. 25(lH,dd,J = 15. 0,6. 1), 2. 8 4 ( 2 Η > s ) ,1. 39(9H,s)。 MP 異構物:8. 72(lH,s), 8. 03(lH-d-J=7. 9), 7. 7 8-7. 71 ( 2 Η - m ), 7. 59(lH*d'J=8. 0), 7. 3 2 - 7. 05(9H,m), 6. 9 3 - 6. 80(2H,m), 6. 4 1 ( 1 H - m ) ,5. 6 0 ( 1 H > s ), 5. 17(lH,d,J=6. 0), 4. 5 8 - 4. 58(lH,m), 3 . 9 5 ( 2 H,s ), 3 . 65(lH,d,J = 10. 3), 3. 43(lH,d,J = l〇. 2), 3. 30(lH,dd,J = 15. 1,5. 3), 3. 13(lH,dd,J = 15. 0 > 7 . 9), 2. 72(2H,s) ,1. 49(9H,s)。 B . (3S ,4S) _7 —(羧基甲氣基一5 —三氟甲基 苯某)—3 ,4一二羥基—3 —苯某甲某一苯並吡喃 在實例6A之Rf較高的t —BOC色胺酸酯( 130毫克,0. 17毫莫耳)的甲醇一 THF (7毫升
,約5 : 2)溶液中添加IN NaOH (175毫升’ 1 N )。約1小時之後,此溶液以乙酸乙酯稀釋,以1N 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) ^ 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -60 -
A7 B7 經濟部中央樣準局男工消费合作社印製 五 、發明説明 (58 ) 1 | Η C 1 和 鹽 水 清 洗 • 乾 燥 ( Μ S S 0 4) * 過濾及濃縮 1 1 〇 渣 質 以 加 m 層 析 法 ( 沖 提 液 是 己 院 ·· 乙 醚 • — 氯甲烷= 1 1 2 ·· 1 ; 6 ) 而 加 以 純 化 > 得 到 此 實 例 6 Β 之相 對應的醇 請 先 閱 1 I ( 6 3 毫 克 » 8 0 % ) 〇 1 I 1 Η - -N M R ( 3 ( )0 Μ Η ζ C D C 1 3) δ : ft 背 ft 1 1 I 7 9 4 ( 1 Η > d 9 J = 7 8 ) 之 注 1 | 意 玄 1 7 7 2 一 7 6 0 ( 2 Η m ) 争 項 1 I 再 1 I 7 4 6 ( 1 Η d » J = 8 * 0 ) 填 馬一 '裝 I 7 4 0 一 7 2 2 ( 4 Η m ) 頁 1 1 6 9 7 一 6 8 5 ( 3 Η m ) 1 I 4 5 2 ( 1 Η s ) » 1 I 4 0 2 ( 1 Η d J = 1 2 - 1 ) > 1 訂 I 3 • 8 6 ( 1 Η d J = 1 0 * 1 ) 9 1 1 1 3 7 2 ( 3 Η s ) 2 9 3 ( 2 Η ,S ), 1 1 2 4 8 ( 1 Η b S ) ο 1 1 線 ' 1 C ( 3 S 4 S ) 7 ( 2 羧 華 一三 氣甲某苯 1 棊 ) 3 4 二 羥 棊 3 苹 華 甲 棊 苯 並毗 喃 1 1 在 資 例 6 B 的 酯 ( 6 0 毫 克 0 1 3 毫莫 耳)之甲 1 1 I 醇 ( 3 毫 升 ) 溶 液 中 添 加 N a 0 Η ( 3 毫 升 -3 Ν )。於 * 1 1 | 約 6 0 °c 加 熱 約 1 小 時 之 後 « 冷 卻 此 混 合 物 並以 1 Ν I 1 I Η C 1 酸 化 〇 此 溶 液 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 ♦ 合 併 的萃 取液以鹽 1 1 水 清 洗 乾 燥 ( Μ S S 0 4) » 過濾及濃縮’ 得到基本上 1 純 淨 之 此 實 例 6 的 酸 ( 4 6 奄 克 8 0 % ) ,此 酸以己烷 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -61 - ^04941 A7 ____B7 五、發明説明(59)
—乙酸乙酯再結晶而達到純化的目的。熔點9 0 — 9 2 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 7 — ( 2 — m 苹 乙 氧 華 — 5 — 氟 苹 華 ) — 4 — 拜 華 — 3 — ( 4 苯 華 苹 華 甲 華 ) 苹 ψ 毗 喃 A 7 ( 三 甲 棊 甲 錫 院 棊 ) λ ( 4 苹 棊 苯 華 甲 棊 ) — 苹 吡 喃 — 4 — 酮 在 實 例 2 E 所 製 得 的 化 合 物 ( 1 0 9 5 克 2 5 0 毫 莫 耳 ) 的 2 0 0 毫 升 二 噁 焼 攪 拌 溶 液 中 添 加 氯 化 鋰 ( 3 2 0 克 9 7 5 0 毫 莫 耳 ) 9 P d ( Ρ Ρ h 3 ) 4 ( 1 1 5 克 1 0 毫 莫 耳 ) > 個 丁 基 化 的 羥 基 甲 苯 晶 體 和 .六· 甲 基 錫 ( 9 0 克 2 7 5 毫 莫 耳 ) 0 此 混 合 物 加 熱 至 迴 腦 約 1 5 小 時 > 冷 卻 至 室 溫 倒 入 1 5 0 毫 升 氯 化 殿 飽 和 水 溶 液 中 0 此 混 合 物 以 3 份 1 5 0 毫 升 的 二 乙 醚 萃 取 » 合 併 的 有 機 部 份 以 鹽 水 清 洗 * 乾 燥 ( Μ S S 0 4 ) 5 ,過澈 。於真真中蒸發, 得到黃色 半 固 體 , 此 半 固 體 ns. 以 矽 膠 ( 5 : 1 己 焼 乙 醚 ) 進 行 層 析 > 得 到 9 * 8 克 ( 產 率 爲 8 9 % ) 實 例 7 A 的 4sst 榻 題 化 合 物 1 Η - -N M R 丨 (2 t C )C )Μ Η z ,C D C 1 3 ) δ : 7 • 8 5 ( 1 Η f d J = 8 7 ) 9 7 1 8 — 7 3 7 ( 9 Η * m ) > 7 1 4 ( 1 Η t d 9 J = 8 7 ) > 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨οX 297公釐) I II ^ 裝 I j I ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62 - A7 五、發明説明(60) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 __B7 7 1 1 ( 1 Η s ) » 4 3 8 ( 1 Η d d 9 J = 1 1 6 9 4 5 ) » 4 1 7 ( 1 Η > d d 9 J = 1 1 6 » 8 4 ) » 3 2 8 ( 1 Η , d d 9 J = 1 4 0 9 4 * 4 ) 2 8 4 ― 2 9 5 ( 1 Η > m ) > 2 7 1 ( 1 Η 9 d d » J = 1 4 > 1 1 ) > 0 3 1 ( 9 Η y s ) 〇 Β 7 ( 2 >/ιι» m 棊 乙 氧 華 5 讓 苹 華 ) 3 ( 4 苹 棊 苹 華 甲 棊 ) 苹 並 吡 喃 4 酮 在 實 例 7 A 中 所 製 得 的 化 合 物 ( 8 2 8 克 » 1 7 5 毫 莫 耳 ) 的 二 甲 替 甲 醯 胺 ( D Μ F ) ( 3 5 毫 升 ) 攪 拌 溶 液 中 添 加 P d ( P Ρ h 3 ) 2 C 1 2 (4 9 ( )毫升 « 0 7 毫 莫 耳 ) » --- 個 B Η T 晶 體 和 2 rjft ― 5 ― 氯 苯 甲 酸 乙 酯 ( 5 4 克 » 1 9 1 毫 莫 耳 ) 〇 此 混 合 物 於 迴 餾 溫 度 下 攪 拌 約 1 5 小 時 , 冷 卻 至 室 溫 » 倒 入 1 5 0 毫 升 氯 化 銨 飽 和 水 溶 液 中 〇 此 混 合 物 以 3 份 1 5 0 升 的 二 乙 醚 萃 取 9 合 併 的 萃 出 液 先 後 以 兩 份 1 0 0 毫 升 的 水 及 鹽 水 清 洗 〇 此 溶 液 以 硫 酸 鎂 加 以 乾 燥 » Μ 濾 > 於 真 空 中 蒸 發 9 得 到 黃 色 油 狀 物 0 此 油 狀 物 以 矽 膠 ( 4 1 己 焼 : 乙 醚 ) 進 行 層 析 » 得 到 6 5 1 克 實 例 7 Β 的 標 題 化 合 物 » 此 物 呈 黏 稠 狀 物 0 1 Η - -N M R (3 C )0 Μ Η 5 ζ 1 'C D C ] ^ 3 ) δ 7 9 5 ( 2 Η ♦ m ) » 本紙張尺度適用中國國家橾隼(CMS ) Μ規格(210/29?公釐〉 丨—71裝! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 旅
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(61) 7 2 8-7 65 ( 9 Η > m ), 6 9 2 - 7- 2 2 ( 4 Η > m ), 4 49 (lH’dd,J = ll. 6 ’4. 5), 4 29 (lH,dd,J = ll. 6,8. 5), 4 . 1 5 ( 2 H,q ) ’ 3. 31 (lH’dd,J = 14. 0’4. 4) ’ 2. 9 1 - 2 99 (lH,m) ’ 2 73 (1H> dd > J = 14 - 0 1 1 1 . 1) ’ 1 . 2 0 ( 3 H,t )。 C 7 — f 9 -羰某乙氩某一氩笨某)-4 —羥某一 3 - (4 —苹某一苯基甲某)一苯並吡喃 將氫硼化鈉(940毫克’26. 0毫莫耳)一次加 入實例7B所製得的化合物(6. 60克’17. 5毫莫 耳)之溫度爲室溫的3 5毫升甲醇攪拌溶液中。此混合物 於室溫下攪拌約2小時’然後倒入7 5毫升氣化銨飽和水 溶液中並以3份7 5毫升的二乙醚萃取。合併的萃出液以 鹽水清洗,以硫酸鎂加以乾燥,過減,於真空中蒸發,得 到黃色油狀物。此油狀物以矽膠(4 : 1己烷:乙酸)進 行層析,先得到3_ 26克實例7的標題化合物的順式環 異構物,後得到1. 98克實例7的標題化合物的反式環 異構物,產物呈黏稠油狀,總產率8 1 % ° fflU環異構物 ^H-NMR (300MHz * CDC13) <5 : 7 . 95 (lH»dt), 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS > A4規格(2〗0'Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -* A7 __B7 五、發明説明(62 ) 6 . 8 — 7 6 1 ( 1 4 H ,m ) 4 . 5 8 ( 1 Η t J — 7 . 2 ) t 4 . 2 8 ( 1 Η d d J =9 1 ,2 . 5 4 . 0 3 ( 1 Η d d J =9 1 ,5 . 4 4 . 1 5 ( 2 Η q ) 2 .7 8 ( 1 H ) 2 2 Η H 11 /IV /IX 7 8 7 5 d d d d 3 1± 3 7 7 6 9
\Jy 1S mH 1± /IV 9 2 2 Io 2 2
d N 1—_ /IV 3 8 IX \1/ 2 7
H 3 /fv IX IX 物 構 異 式 反 CD C ZΗ Μοο 3 /(VR Μ Ν 1Η 5 9 7 6 8 7 m, Η ) 4 t 1 d ( , οΗ 6 6 5 Η 2 1±
ο IX 4 2
3 7 )m 4 ,Η J 2 » /V t 9 , IX \ly 8 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ο 9 2 1 /Vο 7 2 Η Η Η ) d Q d 3 1± d d
3 IX 6 6 8 4 mΗ IX /{ν 9 3 2 I 6 3 2 /ν' 5 7
3 /V 2 IX Η Η d 4 , ) ) 7 7 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 65 A7 B7 五、發明説明(63) 窗例8 — 1 6
使用適當的相對起始物,以與所示之類似的合成方法 合成出實例8—16的化合物。 ,{券 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -66 _ A 7 B7 五、發明説明(64) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U\. tm A R1 R3 R4 R5 R8 R7 mi 8 1L Ο C0〇H cf3 OH OH Bn H H M.P.: 95-96 °C 9 1L 0 COoH cf3 OH OH 4二冬羞,Bn H H M.P.: 189-191 eC 10 1L 0 COoH OH OH Bn H H M.P.: 90-92 °C 11 1L 0 OH OH H H M.P.: 160 °C 12 細J丨 0 COoH OH OH Bn H H 'HNMR (250 MH2.( CDCh )6:7.91 (d, 1H, J=8.0), 7.47-7.22 (m, 8H), 6.91 (dd, 1H, J=1.0, 7.0), 6-81 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98 (d, 1H, J=11.5), 3.81 (d, 1H, J=11.5)( 2.91 (s, 2H). m.p. = 102.9-104.5eC. -----丨—7111(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-°
T 本紙張尺度逋用中國國家橾準(CNS ) Α4规格(210X 297公釐) 67 - A7 __B7 五、發明説明(65 ) β 13 細I 0 C02H OH OH 4-考赛w Bn H H u ΉΝΜΗ (300 MHz., DMSO-de)<J: 7.76-7.27 (m, 13H), 6.92 (d, 1H, J=9.3), 678 {s. 1H). 5.68 (brs, 1H), 4.71 (brs( 1H), 4.35 (s, 1H), 3,90 (d, 1H, J=13.1), 373 (d, 1H, J=13.1), 2.79 (AB quartet, 2H, J=14.6). m.p.== 178.5-179.9°C. 14 4Ε 0 HNS02Cr3 OH OH 4-轉~阶 H H M.P.: 70-72 °C 15 1L 0 COpH cf3 OH OH Bn Me Me M.P.: 153-154 eC 16 * 0 COoH tF3 OH OH -CH(OH)Bn H H 谢顧220°c I ^ 丨抑衣------II------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 •此化合物先後藉由與實例7B、實例7C和實例1K類似的步驟合成而得·:、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -68 -
Claims (1)
- A、申請專利範圍附件三A 第84110874號專利申請案 中文申請專利範園修正本 民國86年1月修正 種其式如下的化合物或其於薬用上可被接受之 鹽類 其中 ’ A1是 〇,CH2,S,NH 或 N (Ci-Ce)烷基 R 3是氫或羥基; (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) A 2是 A:,6 或經濟部中央標準局男工消费合作社印製 R 4是氫或羥基: R5 選自-(CH2)mCHXeX10, 一(CH2) nX10和-CH (OH) X10; 其中的η是〇,1,2或3: X9是氫,((:,-(:3)烷基或視情況所須而被取代 的苯基; 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被- 本紙張尺度逋用中國國家捸準(CNS )·Α4規格(210X297公釐) A8 B8 經濟部中央揉準局負工消費合作社印笨 ί’ Hi:.· —a Di 1 I % 、申請專利範圍 月 f i , 1 或 二 個取代基所取代,此一 或 個取代基分 別選 白 氣 > 氯 1 1 1 9 ( C X— C 3)烷基,(C 1 * -c 3 )院氧基 ,( C 1 1 I C 4: >全氟烷基, (c 1 - c 4. j >全氟烷氧基 > (C α C 3 --—V 請 1 先 1 ) 烷 基硫代,(C 1 — C 3 ) 院 亞磺醯基,苯 亞磺 醯 基 * ( 閱 if 1 背 1 C 1 _ C 3 )院擴酸 基和苯磺 醯 基 » 之 1 注 1 X 1Q是氫,( C 1 — C 3 ) 院基,(C 3 - ~ C 8 ) 環 院 基 意 事 1 項 I 或 下 列視情況所須 而被取代 的 環之一;苯基 -ni 嗯 基 吡 再 填 I 啶 基 ,呋喃基,某 基,喹啉 基 ,異睡啉基, 嘧啶 基 或 吡 嗪 寫 一 頁 '裝 1 基 1 1 其中,視情況 所須而被 取 代的環被一或 二個 取 代 基 所 1 | 取 代 ,此一或二個 取代基分 別 選自氟,氯, (c 1 " -C '3 ) 1 訂 焼 基 ’ (C ! — C S ·)烷氧基 ( C 1 — C 4 ) 全氟 院 基 » ( 1 I C α " -C 4)全氟烷 氧基,( C 1 — C 3 )烷基 硫代 » ( C X 1 1 — C 3)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基 ,(Ci — C 3 ) 烷磺醯 1 1 基 和 苯苯磺醯基及 視情況所 須 而被取代的苯 基; 1 線 其中,視情況 所須而被 取 代的苯基視情 況所 須 地 被 — I 或 二 個取代基所取 代,此一 或 二個取代基分 別選 白 氟 > 氯 1 I ( C ! — C 3 )院 基,(C 1 ~ -C 3 )烷氧基 ,( C 1 — 1 1 | C 4) 全氟烷基, (C X - C 4) 全 氟燒氧基^ (c α — C 3 1 1 ) 院 基硫代,(C 1 一 C 3 ) 院 亞磺醯基,苯 亞磺 醯 基 » ( 1 1 C X — -C 3 )烷磺醯 基和苯磺 醯 基 1 1 1 R β和R 7分別 是氫或( C 1 — C 3 )焼基 ,或 者 » R Θ 1 1 和 t R 7與它們所連接的碳併成爲一 個(C 4 一 C 7 ) 環烷基 1 1 本紙張尺度逋用中國國家揲準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 2 /1?! 六、申請專利範圍 選自四唑基,羧基,順或反 —(CH2) m-CX^CX^CO^ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2) mCX3X4X5,- c ο - N G 1 G ~(CH2)e+1·及視情況所須地具一或兩個雜原子(視情況所須地選自〇 ’ S和N)之經取代的五或六員芳族環: 其中,m是〇 ,1或2; Y 是 0,CH2’ S ’ NH 或 N (C^— c3)烷基; X1和X2分別是氫或(C i — C3)烷基; X3和X4是氫或(Ci— C3)烷基,或者,χ3和 X 4與它們所連接的碳併成爲一個(c3 — c7)環烷基; X5是氫,羧基,四唑基或—CO — NG3G4; Χβ是羧基,四唑基,CH2〇H或 -CO-NG5Ge; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇1,02,〇3,〇4,〇5和〇8 分別選自氫,(Ci 一 C3)烷基,(Ci-Cd全氟烷基,(CrCa)烷 亞磺醯基,苯亞磺醢基,(Ci 一 C3)烷磺醯基,苯磺酸 基,羥基,苯基和(Qi) a—經取代的苯基; 其中,a是1或2 ; Q1 是氟,氯,(Ca— C3)烷基,(Ci-Ca)烷 氧基,(Ci-C*)全氟烷基,(Ci— C4)全氟烷氧基 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) 3 A8 \ ,χ si ( 六、申請專利範圍 ^— /J— L *86. 1. 3 1 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 ,(Ci— C3)烷基硫代’ (Cl— c3)烷亞磺酿基,苯 亞磺醯基,(Ci—Ca)烷磺醯基和苯磺醯基: 經取代的五或六員芳族環被一個取代基(選自羧基, 四唑基,一 C0 — N(H) ( S Ο 2- X 7), -N ( H ) ( S 0 2- X 7) ,- Ν(Η) ( C Ο - χ τ) 和一 Ν(Η) (CO — OX7))及一或二個取代基(分 別選自氟,氣,(Ci—Ca)烷基,(Ci— C3)烷氧基 ,(Ci-C4)全氟烷基,(Ci— C4)全氟烷氧基,( Ci—Ca)烷基硫代,(Ca— C3)烷亞磺醯基,苯亞磺 醯基,(Ci-Ca)烷亞磺醯基和苯磺醯基)所取代; 其中,X7 是氫,_ch2f,一chf2,一 CF3, (Ci— c3)烷基,(c3— ce)環烷基或下列視情況所 須而被取代的環之一:苯基,睡嗯基,吡啶基,.呋喃基, 菓基,喹啉基,異睡啉基,嘧啶基或吡嗪基; 其中,視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯,(c,— c3) 烷基,(Cl — C3)烷氧基,(Cl— c4)全氟烷基,( Cx—Ci)全氟烷氧基,(Ci_C3)烷基硫化,(Ci 一〇3)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,(Cl — c3)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基; 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代,此一或二個取代基分.別選自氟,氯 ,(Cl 一 C3)烷基,(Cl 一 c3)烷氧基,(c^-c4)全氟烷基,(Ci-C4)全氟烷氧基,(Ci-C3 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4说格(210X297公釐) : -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 線 ./ -----——» •V ^ D +· * ; t ί 申請專利範圍 —;~~rr 桃充f η )院基硫代,(Cl— c3)烷亞磺醯基,苯磺醯基,( Cl — c3)烷磺醯基和苯磺醢基; R 2是氫,氟,氯,(Cx-Ca)烷基,(C1— c3 )院氧基’ (Cl 一 C4)全氟烷基,(Ci— c4)全氟烷 氧基’ (Cl— C3)烷基硫代,(Cx—Ca)烷亞磺醯基 ’苯亞磺醯基,(Ci-Ca)烷磺醯基或苯磺醯基; 但是, G1和G 2不能同時爲羥基; G 3和G 1不能同時爲羥基; G ^和G β不能同時爲 羥基;且 若R 2是羥基且R 1是氫,則R 3 4是 -C Η ( Ο Η ) X 5 。 2.如申請專利範圔第1項之化合物或其於藥用上可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 被接受之鹽類,其中,Α2是 墙· 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 -5 - 1 如申請專利範圍第3項之化合物或其於藥用上可 2 如申請專利範圍第2項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類,其中,Α1是0或CH2。 3 被接受之鹽類,其中,R1是-(CH2)mCX2X1X3或 4 經取代的五或六員芳族環(此經取代的五或六員芳族環) 5 本紙張尺度適用中國國家橾率(CNS ) A1规格(2丨OX297公釐) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印策 304841 六、申請專利ea ~ 個取代基(分別選自氟,氯,(Ci— C3)烷基,(Ci —c3)院氧基,(C1_C4)全氟烷基’ (Cl—vc4) 全氣焼氧基,(Ci_C3)烷基硫代,(Cl— c3)烷亞 確醯基’苯亞磺醯基,(Cl 一 ce)烷磺醢基和苯磺醢基 )所取代)^ 5·如申請專利範圏第4項之化合物或其於薬用上可 被接受之鹽類,其中,ri是經取代的苯基(此經取代苯 基被一個取代基(選自羧基,_N (H) ( S02— X7) -’N(H) (CO-X7)和-N(H) (CO-OX7 ))及一或二個取代基(分別選自氟,氣,(c X- C 3) 焼基’ (Cl— c3)烷氧基,(Ci-C*)全氟烷基,( C1—匸4)全_氟焼氧基,(Ci — C3)院基硫代,(Ci -C3)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,(Cl— c3)烷磺醯 基和苯磺醯基)所取代)^ 6. 如申請專利範園第5項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類,其中,R4是羥基,R3是羥基與R4羥基 呈順位(cis)或反位(trans)。 7. 如申請專利範園第6項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類’其中,R1是是經取代的苯基(此經取代 苯基被一個取代基(選自羧基,—N (H) ( S02-X7 ))及一或二個取代基(分別選自氟,氯,(Cl_c3) 院基,(Ci— C3)烷氧基,(Ci- C4)全氰烷基,( c!— C4)全氟烷氧基,(Cl— C3)烷基硫代,(ct —c3)烷亞磺醢基,苯亞磺醯基,(Ci-Ca)烷磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4*H格(210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 髮; 、11 6 A8 —---- ( ,h - &年-β β ΒΒ C8 /. D8 ( 六'申請專利範g 桷乞孤j. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 $&苯磺醯基)所取代):且 R3羥基與R4羥基呈順位(c i s )或反位(t r a n s 8. 如申請專利範圔第7項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類,其中,R5是一(CH2) nCHX9X10, 其中的χβ是氫,χι。是視情況所須而取代的環之一。 9. 如申請專利範圔第8項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類,其中,η是1 ; X10是其對位被苯基所取 代的苯基者。 10. 如申請專利範困第9項之化合物或其於藥用上 可被接受之鹽類,其中,R1是被一個取代基(選自羧基 和一 Ν(Η) (S02— X7))及一或兩個取代基(分別 選自氟.,氯和(Ci— C4)全氟烷基)所取代的苯基。 1 1 _ 一種用以對抗LTB4(白三烯B4)的轚藥組 成物,其特徵爲其包含作爲活性成分之有效量之如申請專 利範圍第1項之化合物,或其於藥用上可被接受之鹽類, 及藥用上可被接受的載體或稀釋劑。 12.—種用以治療發炎性障礙、濕疹、紅斑、搔癢 病、粉刺、猝發、移植排斥、自體免疫疾病或氣喘的醫藥 組成物,其特徴爲其包含有效量之如申請專利範圍第1項 之化合物,或其於薬用上可被接受之鹽類,及藥用上可接 受的載體或稀釋劑。 1 3 .—種其式如下的化合物, 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4洗格(21〇X297公釐) ~~ _· I I n i n 裝^ I n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) II 4 9 4 ΰ 3 8 888 ABCD 6. 8 £ f- 圍範利 專請 中中 其 C Ν 或 Η Ν S 2 Η c ο 是 3 C 基 烷 是 2 A或(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 ;Η 基 c 羥 c 或 I 氫自 是選 4 5 R 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 是 n C 2 的 Η 中 R C 其 和 ο X X X Θ X Η c X \Iy Η ; ο 3 C或 Η 2 C , 氫 是 Θ X 代 取 被 而 須 所 況 情 視 或 基 烷 3 C 一 氣 3 被 ’ C 地氟 1 I 須自 c 1 所選{(C 況別, ’ 情分基 視基氧 基代烷 苯取} 的個 代二 取或 被一 而此 須, 所代 況取 情所 視基 , 代 ;中取_1 基其個 C 苯 二C 4 的 或,C 基 氧 烷 3)氟 C 全 1 \ly 1 4 c C ( I基(ca 烷, 3)基 C 烷 - 氟 全 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 六、申請專利範. / « ——X )烷基硫代,(C 1一 C 3)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,( Ci-Cs)烷磺醯基和苯磺醯基; X1。是氫,(Cl— c3)烷基,(c3-c8)環烷基 或下列視情況所須而被取代的環之一: 苯基,睡嗯基,吡啶基,呋喃基,菓基,晻啉基,異 喹啉基,嘧啶基或吡嗪基; 其中,視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯,(Cl— c3) 烷基,(Ca— C3)烷氧基,全氟烷基,( Ci— C4)全氟烷氧基,(Ci—Cs)烷基硫代,(Ci _c3)烷亞磺醯基,苯亞磺醯基,(c^—c3)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基; 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中,視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或兩個取代基所取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯 ,(C:— C3)烷基,(C^— C3)烷氧基,(Ci-C4)全氟烷基,全氟烷氧基,(Ca— C3 )烷基硫代,(Ci_C3)烷亞磺醢基,苯亞磺醯基,( Ci— c3)烷磺醯基和苯磺醯基; 尺6和11·7分別是氫或(C^— C3)烷基,或者,Re 和R 7與它們所連接的碳併成爲一個(c4— C7)環烷基 t R1選自四唑基,羧基,順或反一(CH2) m — CX1=CX2-C02H ,- ( C H2) mC X3X4XS* 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4洗格(210X297公釐) r Q 4 Λ— ,·1 3 fr- ABCD 申請專利範if c Ο - N G 1 G -<ch2).+1--y及視情況所須地具一或兩個雜原子(視情況所須地選自O ,s和N)之經取代的五或六員芳族環; 其中,m是〇 ,1或2 ; Y 是 0,CH2,S,NH 或 N (Ci—Ca)烷基; X1和X2分別是氫或(Ci- C3)烷基; X3和X4是氫或(Ci-C3)烷基,或者,X3和 X4與它們所連接的碳併成爲一個(C3_C7)環烷基; X5是羥基,羧基,四唑基或一 CO - NG3G4; Χβ是羧基,四唑基,CH20H或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫t頁) .裝. 訂 經濟部中央梂隼局貝工消費合作社印製 C0-NG5G6; 〇1,〇2,〇3,〇4,〇5和〇0分別選自氫,(C! -C3)烷基’ (Ci— C4)全氟烷基’ (Ci— C3)烷 亞磺醯基,苯亞磺醯基,(Ci—Ca)烷磺醯基,苯磺醯 基,羥基,苯基和(Q 1) «—經取代的苯基, 其中,a是1或2 ; Q1 選自氟’氣’ (Ci— C3)院基,(Ci— C4) 全氟烷基,(Ci—C4)全氟烷氧基’ (Ci—Ca)烷基 硫代,(Ci— C3)烷亞磺醯基’苯亞磺醯基,(Ci — C3)烷磺醯基和苯磺醣基; 經取代的五或六員芳族環被一個取代基(選自羧基, 四唑基,- CO — N(H) ( S Ο 2 - X 7 ). 線 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4規格(2丨〇><297公釐) -10 - 304^41 B8 C8 D8 、申請專利fern -N(H) ( s 0 2 - X 7 ),- N(H) ( C 〇 - X 7 ) 和—n(H) (CO — OX7))及一或二個取代基(分 別選自氟,氯,(Ci— C3)烷基,(Ca—/C3)烷氧基 ’ (Ci— c4)全氟烷基,(Ci—C*)全氟烷氧基,( Cl— c3)烷基硫代,(Ci_c3)烷亞磺醯基,苯亞磺 酿基’ (Ci_C3)烷磺醯基和苯磺醯基)所取代; 其中,X7是氫,一CH2F,_CHF C F 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (Ci—Cj)烷基,(c3 - Ce)環烷基或下列視情況所 須而被取代的環之一:苯基,瞎嗯基,吡啶基,映喃基, 棻基,晻啉基,異喹啉基,嘧啶基或吡嗪基; 其中’視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代’此一或二個取代基分別選自氟,氯,(C^—Cs) 院基’ (Cl— c3)烷氧基,(Cz—C*)全氟烷基,( Ci-C4)全氟烷氧基,(Ci-Ca)烷基硫代,(Ci -C3)烷亞磺醯基,苯亞磺醣基,(Cl — c3)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基; 其中’視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代,此一或二個取代基分別選自氟,氯 ’ (Ci—Ca)院基,(Ci—C3)院氧基,(Ci—Cd )全氟烷基,(Ci_C4)全氟烷氧基,(Ci-C3)烷 基硫代,(Ci-Ca)烷亞磺醯基,苯磺醯基,(Ci — C 3)烷磺醯基和苯磺醢基; R2 是氫’氟,氯,(Ci—Ca)烷基,(Cl— c3 )烷氧基,(Ci— c4)全氟烷基,(Ci— c4)全氟烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) , A8 ^04941 : ί I 六、申請專利範圍,86.3.1 , 氧基,(Ci— C3)烷基硫代,(Ci_C3)烷亞磺醯基 ,苯亞磺醯基,(Ci— C3)烷磺醯基和苯磺醯基; 但是, G1和G 2不能同時爲羥基; G 3和G 4不能同時爲羥基;且 G 5和G β不能同時爲羥基》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫t頁) 装. 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度逋用中國國家梂準(CNS > Α4说格(210X297公釐) 12 - it補充86.民國86年1弓呈 附件-^第84¾¾¾申請案 霣例编號 LTB4结合性之分析 (IC50 μΜ) 1 0.0209 2 0.0473 3 0.1798 4 0.0017 5 0,0208 6 0.0129 7 〜未測試 8 0.0308 9 0.0525 10 0·2744 11 0.0321 12 0,0152 13 0.0056 14 0.0653 15* *( 向化性之分析 ICs〇=0.008 μΜ) 16 未測試
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32287694A | 1994-10-13 | 1994-10-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW304941B true TW304941B (zh) | 1997-05-11 |
Family
ID=23256829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW084110874A TW304941B (zh) | 1994-10-13 | 1995-10-13 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6051601A (zh) |
EP (1) | EP0785930A1 (zh) |
JP (1) | JP2983295B2 (zh) |
KR (1) | KR100232341B1 (zh) |
CN (1) | CN1160399A (zh) |
AU (1) | AU696890B2 (zh) |
BR (1) | BR9504385A (zh) |
CA (1) | CA2201742A1 (zh) |
CO (1) | CO4480024A1 (zh) |
CZ (1) | CZ111797A3 (zh) |
FI (1) | FI971524A0 (zh) |
HU (1) | HUT77515A (zh) |
IL (1) | IL115529A0 (zh) |
MX (1) | MX9702731A (zh) |
NO (1) | NO971672L (zh) |
NZ (1) | NZ285156A (zh) |
PE (1) | PE10897A1 (zh) |
PL (1) | PL319688A1 (zh) |
RU (1) | RU2128655C1 (zh) |
TR (1) | TR199501270A2 (zh) |
TW (1) | TW304941B (zh) |
WO (1) | WO1996011920A1 (zh) |
ZA (1) | ZA958597B (zh) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100339164B1 (ko) * | 1996-09-16 | 2002-06-01 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 치환된 크로만올 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 |
JP2001509143A (ja) * | 1996-12-13 | 2001-07-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 大脳病巣性卒中のためのロイコトリエンアンタゴニスト |
IL128731A0 (en) * | 1998-03-12 | 2000-01-31 | Pfizer Prod Inc | Method of preventing allograft rejection |
EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
JP2004518685A (ja) * | 2001-01-30 | 2004-06-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | クロマニル安息香酸の調製方法 |
AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
IL165220A0 (en) | 2002-06-19 | 2005-12-18 | Biovitrum Ab | Novel compounds, their use and preparation |
RU2007101510A (ru) * | 2004-07-22 | 2008-08-27 | Фармаци Корпорейшн (US) | Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4 |
US7674822B2 (en) | 2004-11-24 | 2010-03-09 | Wyeth | PTP1b inhibitors |
JP2008523145A (ja) | 2004-12-13 | 2008-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体 |
BRPI0520097A2 (pt) | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Lilly Co Eli | composto ou estereoisÈmeros únicos, misturas de estereoisÈmeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
US7842713B2 (en) * | 2006-04-20 | 2010-11-30 | Pfizer Inc | Fused phenyl amido heterocyclic compounds |
WO2007134149A2 (en) | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine and thiazine derivatives as cetp inhibitors |
CA2651942A1 (en) | 2006-05-11 | 2008-07-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors |
JP4907746B2 (ja) | 2008-09-11 | 2012-04-04 | ファイザー・インク | ヘテロアリールアミド誘導体およびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用 |
RS52903B (en) | 2009-03-11 | 2014-02-28 | Pfizer Inc | BENZOFURANIL DERIVATIVES FOR USE AS GLUCOKINASE INHIBITORS |
EP2814494B1 (en) | 2012-02-14 | 2019-08-21 | Children's Hospital Medical Center | Use of small molecule inhibitors targeting the interaction between rac gtpase and p67 (phox) |
CN102920692A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-02-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | (e)-2-(1-羟基-4-环己酮)乙基咖啡酸酯在制备防治类风湿关节炎的药物中的应用 |
CN107531660A (zh) | 2015-03-13 | 2018-01-02 | 福马治疗股份有限公司 | 作为HDAC8抑制剂的α‑肉桂酰胺化合物和组合物 |
WO2017040963A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Forma Therapeutics, Inc. | [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors |
EP3383869B1 (en) | 2015-11-30 | 2023-06-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
WO2017095724A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
WO2017095722A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
US10370368B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-08-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as BLT1 antagonists |
WO2018071687A1 (en) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating pruritis |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
US4889871A (en) * | 1987-05-29 | 1989-12-26 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives |
CA2019335C (en) * | 1989-06-27 | 2000-08-01 | Mitoshi Konno | Phenylalkan (en)oic acids |
US4996230A (en) * | 1990-02-16 | 1991-02-26 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
US5073562A (en) * | 1990-05-10 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
US5051438A (en) * | 1990-05-16 | 1991-09-24 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof, compositions and use |
US5124350A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-23 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene b4 antagonists |
MX9300312A (es) * | 1992-01-23 | 1993-07-31 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb. |
WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
-
1995
- 1995-05-26 US US08/809,728 patent/US6051601A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 WO PCT/IB1995/000401 patent/WO1996011920A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-05-26 EP EP95918114A patent/EP0785930A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-26 RU RU97105834A patent/RU2128655C1/ru active
- 1995-05-26 JP JP8513057A patent/JP2983295B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 CN CN95195608A patent/CN1160399A/zh active Pending
- 1995-05-26 HU HU9702048A patent/HUT77515A/hu unknown
- 1995-05-26 CA CA002201742A patent/CA2201742A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-26 CZ CZ971117A patent/CZ111797A3/cs unknown
- 1995-05-26 NZ NZ285156A patent/NZ285156A/xx unknown
- 1995-05-26 MX MX9702731A patent/MX9702731A/es unknown
- 1995-05-26 PL PL95319688A patent/PL319688A1/xx unknown
- 1995-05-26 KR KR1019970702392A patent/KR100232341B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 AU AU24167/95A patent/AU696890B2/en not_active Ceased
- 1995-10-04 CO CO95046243A patent/CO4480024A1/es unknown
- 1995-10-06 IL IL11552995A patent/IL115529A0/xx unknown
- 1995-10-10 PE PE1995281391A patent/PE10897A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-10-11 BR BR9504385A patent/BR9504385A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-12 ZA ZA958597A patent/ZA958597B/xx unknown
- 1995-10-13 TW TW084110874A patent/TW304941B/zh active
- 1995-10-13 TR TR95/01270A patent/TR199501270A2/xx unknown
-
1997
- 1997-04-11 FI FI971524A patent/FI971524A0/fi unknown
- 1997-04-11 NO NO971672A patent/NO971672L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-28 US US09/493,707 patent/US6133286A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ285156A (en) | 1999-01-28 |
US6051601A (en) | 2000-04-18 |
WO1996011920A1 (en) | 1996-04-25 |
CO4480024A1 (es) | 1997-07-09 |
PE10897A1 (es) | 1997-04-21 |
RU2128655C1 (ru) | 1999-04-10 |
ZA958597B (en) | 1997-04-14 |
US6133286A (en) | 2000-10-17 |
KR100232341B1 (ko) | 2000-07-01 |
NO971672L (no) | 1997-06-11 |
CA2201742A1 (en) | 1996-04-25 |
JP2983295B2 (ja) | 1999-11-29 |
BR9504385A (pt) | 1997-05-27 |
IL115529A0 (en) | 1996-01-19 |
FI971524A (fi) | 1997-04-11 |
TR199501270A2 (tr) | 1996-06-21 |
EP0785930A1 (en) | 1997-07-30 |
FI971524A0 (fi) | 1997-04-11 |
MX9702731A (es) | 1997-06-28 |
NO971672D0 (no) | 1997-04-11 |
CZ111797A3 (cs) | 1998-07-15 |
HUT77515A (hu) | 1998-05-28 |
JPH09512035A (ja) | 1997-12-02 |
CN1160399A (zh) | 1997-09-24 |
AU2416795A (en) | 1996-05-06 |
PL319688A1 (en) | 1997-08-18 |
AU696890B2 (en) | 1998-09-24 |
KR970706270A (ko) | 1997-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW304941B (zh) | ||
EP0420511B1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
AP385A (en) | Benzopyrans and related LTB4 antagonists. | |
IE58334B1 (en) | Antiviral guanine derivatives | |
JPH055824B2 (zh) | ||
WO2007091570A1 (ja) | スフィンゴシン-1-リン酸結合阻害物質 | |
TW303364B (zh) | ||
CN106279095A (zh) | 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法 | |
JP2765757B2 (ja) | ベンゾピラン及び関連のltb▲下4▼アンタゴニスト | |
JPH0578368A (ja) | 血栓症および血管痙攣疾患の治療に有用な7−オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体 | |
JPH02288845A (ja) | ナフタレン誘導体の製法及びその合成中間体 | |
JPH0118899B2 (zh) | ||
WO2007049813A1 (ja) | ベンゾ[b]チオフェン誘導体およびその製造方法 | |
JP5496908B2 (ja) | ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法 | |
TW200418838A (en) | Compounds for the treatment of premature ejaculation | |
JPH06100448A (ja) | シクロアルカン誘導体、その製造方法およびそれを含有するロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物 | |
ZA200404392B (en) | Preparation of cis-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo Ä3,4:6,7ÜcycloheptaÄ1,2-bÜfuran derivatives. | |
JP2739866B2 (ja) | サイシンn誘導体 | |
JP3350778B2 (ja) | 3−ヒドロキシオキセタンの製造方法 | |
WO1995029906A1 (fr) | Derive de benzofurane et son utilisation | |
JP3422512B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
KR0165626B1 (ko) | 칼륨 채널 개방제로서의 벤조피란 | |
KR100237527B1 (ko) | 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 | |
JPH07330656A (ja) | タキソール合成中間体及びその製造法 | |
JPH0710858B2 (ja) | 新規な複素環式化合物である2−スチリル−4h−1−ベンゾピラン−4−オン類及び該化合物の製造法並びに該化合物を含有する製剤組成物 |