CZ111797A3 - Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ111797A3
CZ111797A3 CZ971117A CZ111797A CZ111797A3 CZ 111797 A3 CZ111797 A3 CZ 111797A3 CZ 971117 A CZ971117 A CZ 971117A CZ 111797 A CZ111797 A CZ 111797A CZ 111797 A3 CZ111797 A3 CZ 111797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
hydroxy
alkylthio
phenylsulfonyl
Prior art date
Application number
CZ971117A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark A. Dombroski
Kevin Koch
Anthgony D. Piscopio
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ111797A3 publication Critical patent/CZ111797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/14—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká benzopyranových a jiných sloučenin s přikondenzovaným benzenovým kruhem, které jsou antagonisty leukotrienu B4 (LTB4), jejich farmaceuticky vhodných solí, farmaceutických prostředků na jejich bázi a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu inhibují účinnost LTB4, a jsou tedy užitečné při léčení nemocí indukovaných LTB4, jako jsou zánětlivé choroby, včetně rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, zánětlivé choroby střev, psoriasis a jiných chorob kůže, jako je ekzém, erythém, pruritus a akné, mrtvice a jiné formy reperfusních poškození, odmítání štěpu, autoimunitních chorob, asthmatu a jiných stavů, u nichž se vyskytuje výrazná infiltrace neutrofilu.
Antagonisty leukotrienu B4 jsou popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 276 064, která se týká difenyletherů, benzofenonů a jiných sloučenin, které obsahují dvě fenylskupiny a dále ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 292 977, která se týká 7-(3-alkoxy-4alkanoylfenoxy)alkoxybenzopyranových derivátů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem, které jsou antagonisty leukotrienu B4 (LTB4), obecného vzorce I • · • ·
kde
A1 představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
A^ představuje skupinu obecného vzorce
R4 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
R5 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)nCHX9X10,
-(CH2)nX10 nebo -CH(OH)X10; kde n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · ··· ··· · · · · ··· · ··· · · · ·
3_ ······· ······ ···· · ” ····« ··· ···· · ·· 4 · · · · fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
X10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienylskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu a pyrazinylskupinu; přičemž každý z těchto popřípadě substituovaných kruhů obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a popřípadě substituovanou fenylskupinu, přičemž tato popřípadě substituovaná fenylskupinu obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
• · ··· ··· ···· ··« · · · · · β·· • ······ ······ ···· · • · ··· ··· ···· · ·· « · · · ·
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku;
R1 představuje tetrazolylskupinu, karboxyskupinu, cis- nebo trans -(CH2 )m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2 )mCX3X4X5, -CO-NG^-G2, /—θ
-<ch2 ).,-/-/5 nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
Y představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
X1 a X2 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X3 a X4 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo X3 a X4, brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
X5 představuje hydroxyskupinu, karboxyskupinu, tetrazolylskupinu nebo skupinu vzorce -CONG3G4;
• · · · ·
X6 představuje karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu CH2OH nebo -CO-NG5G6;
G1, G2, G3, G4, G5 a G6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu, hydroxyskupinu, fenylskupinu nebo (Q1).^substituovanou fenylskupinu; kde a představuje číslo 1 nebo 2;
Q1 při každém svém výskytu nezávisle představuje fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu -CO-N(H)(SO2“X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthiosku6 • · pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; kde
X7 představuje atom vodíku, skupinu -CH2F, -CHF2, nebo -CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienyskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu a pyrazinylskupinu, přičemž každý z těchto popřípadě substituovaných kruhů obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a popřípadě substituovanou fenylskupinu, přičemž tato popřípadě substituovaná fenylskupina obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonyl• · • ·
- 7 • · · · · skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylskupinu;
pricemz
G1 a G2 G3 a G4 G5 a G6 když R3 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny; nepředstavují oba současně hydroxyskupiny; nepředstavují oba současně hydroxyskupiny; a představuje hydroxyskupinu a R4 představuje atom vodíku, potom R5 představuje skupinu -CH(OH)X10;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Přednostní skupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde představuje hydroxyskupinu;
představuje skupinu obecného vzorce
R1, R2, A1, R4 a R5 mají význam uvedený výše v definici obecného vzorce I;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• · • ·
Skupinu sloučenin, kterým se dává větší přednost, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
R3 představuje hydroxyskupinu;
A1 představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2;
A2 představuje skupinu obecného vzorce
R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený výše v definici obecného vzorce I;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Skupinu sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
R3 představuje hydroxyskupinu;
A1 představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2;
A2 představuje skupinu obecného vzorce
H
R1 představuje skupinu -(CH2)mCX3X4X5 nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfi• · • ·
nylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; a m, X3, X4, X5, X7, R2, R4 a R5 mají význam uvedený výše v definici obecného vzorce I;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Skupinu sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
R3 představuje hydroxyskupinu;
A1 představuje atom kyslíku nebo skupinu CH9;
P4
H^r5·
A představuje skupinu obecného vzorce xL—H’
H
R1 představuje fenylskupinu substituovanou jedním substituentem vzvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, -N(H)(SO2~X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; a
X7, R2, R4 a R5 mají význam uvedený výše v definici obecného vzorce I;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• · • · · ·
Skupinu sloučenin, kterým se dává zvláštní přednost tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
R3 představuje hydroxyskupinu;
představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2;
představuje skupinu obecného vzorce
RJ
H představuje fenylskupinu substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
R4 představuje hydroxyskupinu, přičemž hydroxyskupina ve významu R3 je v poloze cis nebo trans vůči hydroxyskupině ve významu R4; a
X7, R2 a R5 mají význam uvedený výše v definici obecného vzorce I;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Z bezprostředně předcházející skupiny zvláště přednostních sloučenin se dává přednost sloučeninám, kde hydroxyskupiny ve významu R3 a R4 jsou ve vzájemné poloze cis.
• · • · • · · · · · • · < · · · * • ··*· · · ····· • · · · t •··· · ·· ·
Ještě další skupinu sloučenin, kterým se dává zvláštní přednost tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
R3 představuje hydroxyskupinu;
R4 představuje hydroxyskupinu;
A1 představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2;
A2 představuje skupinu obecného vzorce
H
R1 představuje fenylskupinu substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu a -N(H)(SO2~X7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
hydroxyskupina ve významu R3 a hydroxyskupina ve významu R4 jsou navzájem v poloze cis;
R5 představuje skupinu vzorce -(CH2)nCHX9X10, kde X9 představuje atom vodíku a X10 představuje jeden z popřípadě substituovaných kruhů definovaných v obecném vzorci I; a η, X7 a R2 mají význam uvedený výše v definici obecného vzorce I;
a jejich farmaceuticky vhodné soli. Z bezprostředně předcházející skupiny zvláště přednostních sloučenin se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a X10 představuje fenylskupinu substituovanou v poloze para fenylskupinou. Z této skupiny sloučenin se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu a skupinu -N(H)(SO2-X7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčbu chorob indukovaných LTB4, který zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo. Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek pro léčbu ekzému, erythému, pruritu, akné, mrtvice, odmítání štěpu, autoimunitních chorob a asthmatu, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I uvedeného výše nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství dostatečném pro léčbu výše jmenovaných chorob a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo. Přednost se dává farmaceutickým prostředkům, které obsahují přednostní sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká způsobu inhibice vazby k receptoru, inhibice funkční aktivity a in vivo inhibice LTB4, při němž se subjektu, který takovou inhibici potřebuje, podá sloučenina obecného vzorce I uvedeného výše nebo její farmaceuticky vhodná sůl. Vynález se také týká způsobu léčby zánětlivých chorob, ekzému, erythému, pruritu, akné, mrtvice, odmítání štěpu, autoimunitních chorob a asthmatu, při němž se subjektu, který takovou léčbu potřebuje, podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná
- 13 ·· » ·» · *« ·· » · » 1 « » « * · · • · # · í * · » * • »«·**· ···»··> » * * * · • · ··« * e » ► · * ♦ * · · « » < · · sůl. Přednost se dává způsobům léčby, při nichž se podává přednostní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
Předmětem vynálezu jsou dále meziprodukty obecného vzorce IA kde
(IA)
A1 představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
A2 představuje skupinu obecného vzorce /S<d5
R4
R5 ’ 'R! a-R6 nebo
R4 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
9v10
R° představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)nCHX’X
-(CH2)nX10 nebo -CH(OH)X10; kde n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysku• · • * pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
X10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienylskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu; přičemž každý z těchto popřípadě substituovaných kruhů popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ·
• · • · t · * · • · · · « » · · • · fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku;
R1 představuje tetrazolylskupinu, karboxyskupinu, cis- nebo trans -(CH2 )m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)mCX3X4X5, -CO-NG^-G2 , nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
Y představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
χΐ a X2 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X3 a X4 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo X3 a X4, brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou při pojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
• · • ···· · · ····· · ···· • · · · · · · ··· · · · Ί ♦ · ·
X5 představuje hydroxyskupinu, karboxyskupinu, tetrazolylskupinu nebo skupinu vzorce -CONG3G4;
X6 představuje karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu CH2OH nebo -CO-NG5G6;
G1, G2, G3, G4, G5 a G6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu, hydroxyskupinu, fenylskupinu nebo (Q1).^substituovanou fenylskupinu; kde a představuje číslo 1 nebo 2; a
Q1 při každém svém výskytu nezávisle představuje fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu -CO-N(H)(SO2~X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy • · • · »····· * » · ’ ♦ · · uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; kde
X7 představuje atom vodíku, skupinu -CH2F, -CHF2, nebo -CFg, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienyskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, přičemž tyto popřípadě substituované kruhy obsahují jako případné substituenty jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · · · · · fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
R2 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
přičemž
G1 a G2 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny;
G3 a G4 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny; a
G5 a G6 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pod pojmem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí jednomocný nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady takových alkylskupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, terč.butyl, hexyl atd. Podobně se pod pojmem cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku rozumí cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a pod pojmem cykloalkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku rozumí cykloalkylová skupina, která obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku, jako cyklopropylskupina, cyklohexylskupina, cyklooktylskupina apod.
Pokud ve sloučenině obecného vzorce I A1 představuje atom kyslíku a A2 představuje skupinu obecného vzorce • ·
• · · · · • · · · · · · ···· * · ····· může být tato sloučenina označována jako 3,4-dihydrobenzopyran nebo chroman.
Sloučeniny podle vynálezu, kde R3 představuje hydroxyskupinu, obsahují dva asymetrické uhlíkové atomy, které jsou v následujícím obecném vzorci označeny hvězdičkou
Stereoisomery mohou být v souladu se standardní nomenklaturou označovány deskriptory rotace R a S. Označení S,R nebo R,S popisuje enantiomericky čistou sloučeninu, zatímco S*,R* nebo R*,S* popisuje racemickou směs. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají racemické směsi a optické isomery obecného vzorce I.
Podle jednoho provedení vynálezu se sloučeniny obecného vzorce II
(II) které jsou meziprodukty sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -(CH2)mX3X4X5, kde m představuje číslo 0 a X5 představuje karboxyskupinu, nebo jejich estery, vyrábějí reakcí sloučenin obecného vzorce III
FoC-S-0 (III) • 9 (IV) a sloučenin obecného vzorce IV
TMSO x3 x_/ (TY za vzniku sloučenin obecného vzorce V (neznázorněn), které se následně redukují na sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce III a IV se obvykle provádí v rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou etherová rozpouštědla, jako tetrahydrofuran, diethylether, dimethylether ethylenglykolu a 1,4-dioxan; dipolární aprotická rozpouštědla, jako dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, acetonitril, dimethylsulfoxid, hexamethylfosforamid a Ν,Ν-dimethylpropylenmočovina; nepolární aromatická rozpouštědla, jako xylen, benzen, chlorbenzen a toluen a halogenovaná rozpouštědla, jako methylenchlorid, chloroform a dichlorethan. Zvláště vhodným rozpouštědlem je xylen nebo směs dimethyletheru ethylenglykolu a dimethylformamidu v poměru 1 ; 1 (objemově). Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od -78 do 200°C v závislosti na teplotě varu použitého rozpouštědla, a obvykle leží v rozmezí od asi 80 do asi 150°C.
Reakci lze provádět za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý, bromid hořečnatý, chlorid cínu a chloridu titanu. Je-li Lewisova kyselina přítomna, pak se jí používá v množství asi 0,05 až asi 2 ekvivalentů na mol sloučeniny obecného vzorce III.
Reakce se obecně provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia. Jako vhodný katalyzátor na bázi palladia je možno uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium, chlorid bis(benzonitril)palladnatý, dimerní allylpalladium• · chlorid, chlorid palladnatý, octan palladnatý, palladium na uhlíku a chlorid bis(acetonitril)palladnatý. Podle jednoho konkrétního provedení katalyzátor obsahuje 5 % hmotnostních dimerního allylpalladiumchloridu nebo 5 % hmotnostních choridu bis(benzonitril)palladnatého. Obecně se používá 0,001 až 1 ekvivalentu katalyzátoru na mol substrátu.
Reakce se obecně provádí za přítomnosti fosfinového ligandu, jako trifenylfosfinu, tri-o-tolylfosfinu nebo tri-2-furylfosfinu, v množství asi 0,1 až asi 5, přednostně 1 nebo 2 molárních ekvivalentů na mol substrátu.
Redukce sloučeniny obecného vzorce V se provádí obvyklými postupy za použití tetrahydroboritanu sodného v alkoholickém rozpouštědla při teplotě okolí, přičemž po zmýdelnění vznikne sloučenina obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 představuje skupinu -(CH2)nCHX9X10 nebo -(CH2)nX10, je možno připravovat následujícím postupem:
Sloučenina obecného vzorce VI
(VI) se nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, za přítomnosti triethylaminu, přičemž vznikne odpovídající trifluormethansulfonátový analog.
• ·
Pokud skupina R5 představuje skupinu -(CH2)nCHX9X10 nebo -(CH2)nX10, kde η, X9 a X10 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno ji zavést do trifluormethansulfonátového analogu dvoustupňovým postupem, který zahrnuje reakci s aldehydem obecného vzorce X9X10CH(CH2)g_1CHO nebo X10(CH2)g_1CHO, za vzniku odpovídajícího alkenového analogu, kde R5 představuje skupinu =CH(CH2)g_1CHX9X10 nebo =CH(CH2)g_1X·'·0, kde q představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, a následnou hydrogenaci. Reakce s aldehydem se provádí za přítomnosti pyrrolidinového katalyzátoru nebo katalyzátoru na bázi kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové. Hydrogenace se provádí obvyklým postupem za použití vodíku a a katalyzátoru na bázi palladia.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou obvykle dostupné na trhu, nebo je možno je získat postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Tak například sloučeninu obecného vzorce VI, kde A1 představuje atom kyslíku a A2 představuje skupinu obecného vzorce
je možno získat z R2-substituovaného 2',4'-dihydroxy-3chlorpropiofenonu (dále označovaného jako sloučenina 1) cyklizací za použití hydroxidu sodného. Sloučeninu 1 je možno připravovat z R2-substituovaného resorcinolu a kyseliny 3-chlorpropionové za přítomnosti kyseliny, přednostně kyseliny trifluormethansulfonové. Sloučeniny obecného vzorce VI, kde A1 představuje síru a A2 představuje skupinu obecného vzorce
• * • · je podobně možno získat z R2-substituovaného 4'- nebo 5'hydroxy-2'-sulfhydryl-3-chlorpropiofenonu, který je lze vyrobit z R2-substituovaného 3-hydroxythiofenolu.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde A2 představuje skupinu obecného vzorce
L R45
H-r5 nebo l/p—R6 ’ R7
R<
R5 a A1 představuje kyslík nebo síru, je podobně možno získat reakcí příslušného bud R2-substituovaného resorcinolu nebo
3-hydroxythiofenolu a 4-chlormáselné kyseliny (a jejích derivátů) a cyklizaci za použití hydroxidu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu ~(CH2)m-CX1=CX2-CO2H je možno syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III s (CH3)3SnSn(CH3)3 za použití katalyzátoru na bázi palladia, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia (Pd(PPh3)4) a za přítomnosti fosfinového ligandu uvedeného výše pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV, za vzniku odpovídajícího analogu trimethylcínu. Tento analog se převede na esterově chráněnou sloučeninu obecného vzorce Z1O2CX2C=CX1-(CH2)mZ2, kde Z1 představuje alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu a Z2 představuje jod, brom nebo skupinu CF3SO3. Kopulační reakce se provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je chlorid bistrifenylfosfinpalladnatý, jak je uvedeno výše. Ketonestery se nejprve redukují na odpovídající hydroxylovou sloučeninu, která se dále hydrolyzuje na odpovídající kyselinu obecného vzorce I. Redukce se provádí za použití tetrahydroboritanu sodného, obvykle v rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést nižší alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, směsi nižších alkoholů s organickými rozpouštědly, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan a směsi • · • ♦ · * · · • · · ♦ · · • · · · » · · • ···· · · ···· « · * · · • · · · · · · * s vodou mísitelných nižších alkoholů nebo jiných s vodou mísitelných organických rozpouštědel a vody. Přednostním rozpouštědlem je nižší alkohol, jako methanol nebo ethanol. Reakční teplota leží přednostně v rozmezí od asi -78 do asi 100, obvykle od asi 0 do asi 25C.
Při redukčním stupni se získá stereoisomerická směs esterových sloučenin obecného vzorce I o následující struktuře
OH
trans
Tyto cis- a trans-isomery je možno oddělovat obvyklými postupy sloupcové chromatografie.
Enantiomerní směsi získané po izolaci cis- a transisomerů je možno štěpit postupy známými v tomto oboru. Tak se podle jednoho postupu sloučenina obecného vzorce I, kde R1 obsahuje karboxyskupinu (COOH) nechá reagovat s chirální bází, jako d-efedrinem, v polárním rozpouštědle, jako etheru, za vzniku diastereomerických solí, které se separují a potom působením kyseliny, jako vodného nebo methanolického chlorovodíku, převedou na opticky čisté kyseliny. Podle jiného postupu se sloučenina obecného vzorce I, kde R1 obsahuje esterovou skupinu karboxylové kyseliny, nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, jako je kyselina R-mandlová nebo N-terc.butoxykarbonyl-D-tryptofan, za vzniku diastereomerických esterů s hydroxylovou skupinou, které se po separaci reakcí s bází, jako hydroxidem sodným v methanoiu nebo ethanolu, převedou na opticky čisté kyseliny. Odstraňování esterové skupiny použité pro optické štěpení a hydrolýza esterové skupiny karboxylové kyseliny v R1 se s výhodou provádí za použití vodné báze, jako hydroxidu • · • · · · · · ·
alkalického kovu, například hydroxidu sodného, při teplotě v rozmezí přibližně od teploty místnosti do teploty zpětného toku nebo teploty varu použitého rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi. Reakce může provádět za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje karboxyskupinu a R2 představuje atom vodíku, je možno připravovat z meziproduktu obecného vzorce III tak, že se nejprve skupina CF3SO3 vytěsní methoxykarbonylskupinou a vzniklý produkt se následně hydrolyzuje. Vytěsňovací reakce se provádí za použití oxidu uhelnatého za přítomnosti octanu palladnatého, l,l'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (DPPF), methanolu a triethylaminu. Hydrolýza se provádí výše popsaným postupem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -(CH2)mCX3X4X5, kde m, X3, X4 a X5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce XXI (nezobrazen). Ačkoliv následující chemické postupy popisují přípravu sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R1 představuje skupinu vzorce -(CH2)inCX3X4CO2C2H5, rozumí se, že stejné chemie je možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce XVI, kde R1 má jiné skupiny, které jsou definovány u obecného vzorce I a které jsou inertní za podmínek popsaných níže.
Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde X5 představuje tetrazolylskupinu, je možno vyrábět ze sloučenin obecného vzorce XVI
ČOgCgHg • · ··· ··· ♦ · · ··· · · · · · s « ···· » · ····· · ··* *
Při tomto postupu se nejprve sloučenina obecného vzorce XVI nechá reagovat s terc.butyldimethylsilylchloridem za přítomnosti imidazolu a dimethylformamidu. Tímto postupem známým v tomto oboru se chrání hydroxyskupina. Chráněná sloučenina se nechá reagovat s amoniakem a triethylaluminiem v xylenu, čímž dojde k vytěsnění skupiny -CO2C2H5 kyanoskupinou. Kyanoskupina se vytěsní trimethylstannyltetrazolylskupinou reakcí s trimethylstannylažidem v toluenu. Reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu se trimethylstannyltetrazolylskupina převede na tetrazolylskupinu a odstraní se silylová chránící skupina.
Výchozí sloučenina obecného vzorce XVI je shodná se sloučeninou obecného vzorce II uvedeného výše, kde R1 představuje skupinu -(CH2)mCX3X4X5, kde X5 představuje karboxyethylesterovou skupinu a m představuje číslo 0. Příprava teto výchozí látky je popsana
S c h e výše.
m a I
X3
(1) (2) (3)
XVIII
XIX • · ··· ···· · • · · · • · · · ·
Sloučenina obecného vzorce XVII se sekvencí reakcí zahrnující reakci (1) s akrylonitrilem, (2) hydrolýzu za použití koncentrovaného chlorovodíku a (3) cyklizaci působením polyfosforečné kyseliny převede na sloučeninu obecného vzorce XVIII. Zavádění skupiny R5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX se provádí stejným způsobem jaký je popsán u výroby sloučenin obecného vzorce VI. Hydrogenace a hydrolýza sloučenin obecného vzorce XIX je popsána výše.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno známými postupy připravovat ze 3-hydroxyfenyloctové kyseliny zavedením skupin X3 a X4.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce XVI, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, A2 představuje skupinu obecného
a A1 představuje atom kyslíku nebo síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno připravovat tak, že se při postupu podle reakčního schématu I ve stupni (1) nechá sloučenina obecného vzorce XVII reagovat s BrCH2CN nebo BrCH2CH2CH2CN a dále se provede konverze podle reakčního schématu I.
Výchozí sloučenina obecného vzorce XVI, kde A1 přestavuje skupinu CH2, m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a A2 představuje skupinu obecného vzorce
• · • · kde R4, R5. R6 a R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno připravovat následujícím postupem:
Benzen substituovaný skupinou -(CH2)mCX3X4CO2C2H5 se nechá reagovat s jednosytným esterchloridem kyseliny malonové, jantarové nebo glutarové za přítomnosti FriedelCarftsova katalyzátoru, jako chloridu hlinitého. Výsledný keton se za použití propylendithiolu a katalyzátoru na bázi fluoridu boritého převede na odpovídající propylendithiol. Vzniklá sloučenina se redukuje za použití Raneyova niklu a vzniklý produkt se poté zmýdelní. Uzavřením kruhu působením kyseliny polyfosforečné se získá bicyklická sloučenina obecného vzorce XIX. Zavedení skupiny R5 je popsáno výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde X5 představuje skupinu CO2H, je možno připravovat zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu -(CH2)mCX3X4CO2CH3, jejíž příprava je popsána výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde X5 představuje hydroxyskupinu, m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a X3 a X4 představuje vždy atom vodíku, je možno připravovat konvenční hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -(CH2)mC02CH3, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, za použití lithiumaluminiumhydridu.
Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde X5 představuje hydroxyskupinu, m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a X3 a X4 představuje každý alkylskupinu, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde X3 a X4 představují atomy vodíku, s jedním ekvivalentem Grignardova činidla, které obsahuje skupinu X3, například X3MgCl a poté reakcí s jedním ekvivalentem Grignardova činidla, které obsahuje skupinu X4, například X4MgCl.
• · • · • ·
Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde X5 představuje hydroxyskupinu, m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a X3 a X4 brány dohromady tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, se podobně připravují reakcí odpovídající sloučeniny, kde X3 a X4 představují atomy vodíku s Grignardovým činidlem odvozeným od dihalogenalkanu se 3 až 7 atomy uhlíku, například ClMg(alkylen)MgCl se 3 až 7 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu vzorce χθ
-<CH2).+ — kde X6 představuje karboxyskupinu, tetrazolylskupinu nebo skupinu vzorce -CONG5G6 nebo CH2OH; Y představuje atom kyslíku nebo síry, iminoskupinu nebo skupinu NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a m představuje číslo 0, 1 nebo 2, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce s trifluormethansulfonátovou sloučeninou obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu CF-jSO-jCH^CH^m-, za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo natriumhydridu, v rozpouštědle inertním vůči této reakci.
Trifluormethansulfonáty je možno připravovat reakcí anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XXI, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2; X3 a X4 představují atomy vodíku a X5 představuje hydroxyskupinu, výše popsaným syntetickým postupem.
• · • ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -CONG1G2, je možno připravovat z odpovídajících sloučenin, kde R1 představuje karboxyskupinu, reakcí s aminem obecného vzorce NHG^G2.
Při jednom konkrétním postupu podle vynálezu se meziprodukt obecného vzorce II uvedeného výše, kde R^ představuje skupinu CF3SO2-O-, vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce III uvedeného výše se sloučeninou obecného vzorce 1B
kde R2 má význam uvedený u obecného vzorce I. Tato reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako etherovém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethyletheru ethylenglykolu, 1,4-dioxanu, přednostně tetrahydrofuranu. Reakce se provádí za přítomnosti katalytického množství katalyzátoru, konkrétně katalyzátoru na bázi palladia, kterým je jakýkoliv zdroj palladia poskytující za reákčních podmínek palladium v oxidačním stavu 0, například tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Reakce se obvykle provádí asi při teplotě zpětného toku rozpouštědla, přednostně při asi 78°C. Reakční doba leží v rozmezí od asi 1 do asi 24 hodin, například činí asi 3 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce 1B je možno připravovat in šitu ze sloučenin obecného vzorce 1C
R2 (ic) • · · · • · · • · · · · • « • · * · · kde R2 má význam uvedený výše u obecného vzorce I, reakcí s n-butyllithiem nebo sek.butyllithiem v hexanech při nízkých teplotách okolo asi -78 °C a následnou reakcí s chloridem zinečnatým nebo bromidem zinečnatým, obvykle při asi 0 až asi 78°C po dobu asi 1 až asi 4 hodin.
Ketony obecného vzorce II, kde A1, A2, R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno redukovat na odpovídající hydroxysloučeniny obecného vzorce I reakcí s tetrahydroboritanem sodným. Tato reakce se obecně provádí v rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést nižší alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, směsi nižších alkoholů s organickými rozpouštědly, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, a směsi s vodou mísitelných nižších alkoholů nebo jiných s vodou mísitelných organických rozpouštědel s vodou. Jako rozpouštědlu se dává přednost nižšímu alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu. Reakční teplota obecně leží v rozmezí od asi -78 do asi 100°C, obvykle od asi 0 do asi 25°C.
Schéma II
(XV)
Sloučeniny obecného vzorce XIV vznikají reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou vzorce (CH3)3SnSn(CH3)3 za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia (Pd(PPh3)4) nebo chloridu bis(benzonitril)palladnatého, za použití fosfinového ligandu, jako trifenylfosfinu, v množství asi 0,1 až asi 5 molárních ekvivalentů na mol použitého substrátu. Sloučenina obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce XV reakcí s esterově chráněnou sloučeninou obecného vzorce
kde X představuje atom uhlíku, skupinu CH, atom dusíku, kyslíku nebo síry; K2 představuje karboxyskupinu chráněnou ve formě esteru, tetrazolylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce -CO-N(H)(SO2X7), -N(H)(SO2~X7), -N(H)(CO-X7) nebo -N(H)(CO-OX7) (tato skupina se připraví ve formě kyselinového zbytku a poté převede na esterovou skupinu); K2 představuje nezávisle fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulf onylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylskupinu, 1 představuje číslo 1 nebo 2 a Z představuje jod, brom nebo skupinu CF3SO3. Kopulační reakce se provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia nebo chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého.
Ketoneštery obecného vzorce XV se nejprve redukují na odpovídající hydroxysloučeninu, která se poté hydrolyzuje na odpovídající kyselinu obecného vzorce I. Redukce se provádí za použití tetrahydroboritanu sodného, jak je to popsáno výše pro redukci ketonů obecného vzorce II. Hydrolýza na kyselinu může provádět za použití vodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, popřípadě za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty zpětného toku nebo varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 představují hydroxyskupiny, je možno připravovat z esterů obecného vzorce I eliminací hydroxyskupiny, za vzniku olefinu. Tato reakce se provádí postupy dobře známými v tomto oboru působením kyseliny. Jako kyseliny vhodné pro tuto reakci je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, trifluormethansulfonovou nebo, přednostně, kyselinu toluensulfonovou a přednostně se pracuje v rozpouštědle, jako benzenu, kyselině octové, dioxanu nebo přednostně toluenu, při teplotách v rozmezí od asi 25°C do teploty zpětného toku po dobu přibližně 0,5 až 5 hodin.
Získané alkeny je možno hydroxylovat za použití katalyticky působícího oxidu osmičelého a oxidačního činidla, jako morfolin-N-oxidu apod., v rozpouštědle, jako etheru, tetrahydrofuranu nebo přednostně směsi acetonu s vodou. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, dokud výchozí látka není zcela spotřebována, k čemuž dojde v průběhu 1 až 5 hodin.
Takto se připraví výhradně cis-dihydroxysloučeniny. Trans-dihydroxylové analogy je možno získat prodlouženou oxidací, po asi 10 až 24 hodinách, za stejných podmínek, a následnou redukcí získané 3-hydroxy-4-ketosloučeniny za použití hydridového redukčního činidla, jako lithiumaluminiumhydridu nebo tetrahydroboritanu lithného, přednostně ·· · • · ·
9 9 9 * *
9999 99 9 ·*>
• 9 · · » ··«« 9 99 9 tetrahydroboritanu sodného, v rozpouštědla, jako tetrahydrof uranu, ale přednostně methanolu.
Hydroxylované estery se zmýdelní za použití báze obsahující alkalický kov a ko-rozpouštědla, jako nízkovroucího alkoholu, přednostně ethanolu, za vzniku kyseliny, jako produktu.
Alkeny je také možno nechat reagovat s peroxokyselinou, přednostně m-chlorperoxobenzoovou kyselinou, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo, přednostně, dichlorethanu, při teplotě v rozmezí od asi 0C do teploty místnosti, přednostně při 0°C, po dobu 1 až 5 hodin. Vzniklý epoxid se hydrolyzuje plynným vodíkem za použití 10% palladia na uhlíku v inertním rozpouštědle, jako ethylacetátu, za vzniku 3-hydroxyesteru (R3 = H, R4 = OH).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce
kde R10 představuje nezávisle při každém svém výskytu atom fluoru nebo chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylskupinu a r představuje číslo 1 nebo 2, je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce
kde R10 a r mají výše uvedený význam, se sulfonamidem obecného vzorce X7SO2NH2 za přítomnosti kopulačního činidla, jako 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu nebo l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu za přítomnosti organické báze, jako pyridinu, dimethylaminopyridinu, triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo diazobicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, diethyletheru, toluenu nebo chlorbenzenu, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty varu použitého reakčního rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X6 v R1 nebo aromatická substituce odpovídají NHCO-X7, NHSO2X7 nebo NHCO-OX7, je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde X5 nebo X6 v R1 představuje karboxyskupinu nebo substituovaný aromatický nebo heteroaromatický kyselinový zbytek, s difenylfosforylazidem v rozpouštědle, jako toluenu, DME, tetrahydrofuranu nebo dichlorethanu, za přítomnosti benzylalkoholu a aminové báze, jako pyridinu, diisopropylethylaminu, pyrrolidinu nebo, přednostně, triethylaminu. Tato reakce se provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 5 až 48, přednostně 16 hodin. Produkt z této reakce se hydrogenuje v nižším alkoholu, jako rozpouštědle, za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, přednostně hydroxidu palladnatého na uhlíku. Vzniklý produkt se acyluje za použití vhodného chloridu kyseliny, karbamoylchloridu nebo sulfonylchloridu.
• · • · • · · · · · • · · · * · · ····· · · · · · ·
Syntetické postupy uvedené výše spolu s následujícími příklady provedení popisují způsoby, které byly a mohou být používány pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
V případě, že to jejich povaha umožňuje, což odborník v tomto oboru stanoví na základě tohoto popisu, tvoří sloučeniny obecného vzorce I farmaceuticky vhodné soli s kationty. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných kationtú je možno uvést kationty, které jsou odvozeny látek jako je sodík, draslík, vápník, hořčík, amoniak, N,N'-dibenzylethylendiamin, N-methylglukamin, ethanolamin a diethanolamin. Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I s kationty je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s jedním ekvivalentem aminové báze nebo báze obsahující alkalický kov.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat savcům, včetně člověka, pro léčbu chorob indukovaných LTB4, různými způsoby, orálně, parenterálně a topicky, včetně použití čípků a střevních nálevů. Při orálním podávání leží denní dávka v rozmezí od asi 0,5 do 1000 mg/den, přednostně od asi 5 do 500 mg/den, at již má podobu jediné dávky nebo až tří dílčích dávek. Při intravenosním podávání leží denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 500 mg/den, přednostně od asi 1,0 do 100 mg/den. Intravenosní podávání může mít podobu kontinuální kapací infuse. V dávkování se nutně budou vyskytovat odchylky v závislosti na věku, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétním způsobu podávání, což je odborníku v tomto oboru na základě tohoto popisu zřejmé.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, obvykle však budou podávány ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Nosiče a ředidla se volí vzhledem ke zvolené cestě podávání a v souladu se standardní farmaceutickou praxí dobře známou odborníkům v tomto oboru. Tak • · je například sloučeniny podle vynálezu podávat orálně ve formě tablet, které obsahují excipienty, jako škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixíru nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat parenterálně: intramuskulárními, intravenosními nebo subkutánními injekcemi. Pro parenterální podávání se nejvýhodněji používá sloučenin podle vynálezu ve sterilním vodném roztoku, který může obsahovat různé další soluty, například dostatečné množství soli nebo glukosy pro isotonizaci roztoku.
LTB^ účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit porovnáním schopnosti sloučenin podle vynálezu konkurovat radioznačenému LTB4 na specifických místech LTB4 receptorů membrán sleziny morčete. Membrány sleziny morčete se připraví způsobem popsaným v Cheng. et al. , J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985. Vazebná zkouška s 3H-LTB4 se provádí ve 150 μΐ zkušebního roztoku, který obsahuje 50mM Tris (pH 7,3), lOmM chlorid hořečnatý, 9% methanol, 0,7nM 3H-LTB4 (NEN, asi 200 Ci/mmol) a 0,33 mg/ml slezinných membrán morčete. Neznačený LTB4 se ke zkušebnímu roztoku přidá v koncentraci 5μΜ, aby se stanovila nespecifická vazba. Sloučeniny podle vynálezu se přidávají v různých koncentracích, aby se vyhodnotil jejich účinek na vazbu 3H-LTB4. Reakční směs se inkubuje 30 minut při 4°C. Membrány s navázaným 3H-LTB4 se shromáždí filtrací přes filtr ze skleněných vláken a navázané množství se stanoví scintilačním čítačem. Hodnota IC50 je koncentrace sloučeniny podle vynálezu, která inhibuje z 50 % specifickou 3H-LTB4 vazbu.
Funkční účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit několika způsoby za použití bioesejů. Byly popsány • · • · vysokoafinitní a nízkoafinitní formy receptoru LTB4, které vykazují rozdílnou kopulaci v souvislosti s chemotaxí leukocytů a zesilujícím účinkem na adnezi molekul (Sterman J. W., Groetzl E. J. et al., J. Immun. 1988, 140, 3900 až 3904). Chemotaxe lidských neutrofilů se měří způsobem popsaným v publikaci Horvath L. et al., J. Immunol. 1987, 139, 3055. Regulace lidských neutrofilů CDllb na vyšší úroveň se měří způsobem popsaným v Marder P. et al., Prostaglandins, Leukotriene Essent. Fatty Acids, 1991, 46, 265 až 278.
Kromě toho lze sloučeniny obecného vzorce I zkoušet in vivo podobnými způsoby, jaké jsou popsány v Pettipler E. R. et al., Brit. J. Pharmacology, 1993, 423 až 427 tak, že se LTB4 injekčně podá do dermis morčete a měří se inhibice migrace neutrofilů do kůže vyvolaná orálně podanými sloučeninami obecného vzorce I.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (5S*,6S*)-2-(6-Benzyl-5,6-dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-fluorbenzoová kyselina
A. 2-(4-Fluorfenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol
K míchanému roztoku 2-aminomethylpropanolu (0,378 mol, 33,64 g), ve 300 ml methylenchloridu se při asi 0’C během asi 0,5 hodiny přidá roztok 4-fluorbenzoylchloridu (0,189 mol, 22,35 ml) ve 100 methylenchloridu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, asi 3 hodiny míchá • · • · a nalije do vody. Vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje dvěma dávkami 10% kyseliny chlorovodíkové, jednou dávkou nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. K bezbarvému pevnému zbytku se za míchání během asi 30 minut přikape thionylchlorid (0,567 mol, 41 ml). Výsledný roztok se asi 0,5 hodiny rychle míchá, přičemž se k němu přidává diethylether. Během této doby se vyloučí bezbarvá sraženina. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje 3 x 250 ml diethyletheru a rozpustí ve 300 ml 3M hydroxidu draselného. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Získá se 32 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu IA.
1H NMR (250 MHZ, CDClg): δ 8,00 - 7,91 (m, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 1,39 (s, 6H)
B. 2-Benzyliden-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on
K míchanému roztoku 6-methoxy-l-tetralonu (0,227 mol, 40 g) a benzaldehydu (0,272 mol, 27,5 ml) ve 450 ml methanolu se přidá pyrrolidin (0,272 mol, 23,6 ml). Reakční směs se asi 4 dny míchá při teplotě místnosti, dokud chromatograf ie na tenké vrstvě neukáže, že v ní již není přítomen žádný výchozí tetralon a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje čtyřmi dávkami 10% kyseliny chlorovodíkové, dvěma dávkami nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou dávkou vodného roztoku chloridu sodného a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Surový olej se trituruje s diethyletherem. Získá se 38 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 1B o teplotě tání 100 až 102°C. Analýza pro C18H1602: vypočteno; 264,1146 nalezeno; 264,1149 • ·
C. 2-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on
Parrova hydrogenační nádoba se naplní chromenonem (15 g), ethylacetátem (150 ml) a 1 g 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se v Parrově třepaném zařízení hydrogenuje asi 15 hodin za tlaku vodíku 137,4 kPa, přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 14,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 1C o teplotě tání 50 až 51 ’C. Analýza pro C18HlgO2: vypočteno: 266,1302 nalezeno: 266,1308
D. 2-Benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1C (benzyltetralon) (5 g, 19 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se při asi -78°C přidá bromid boritý (1,95 ml, 21 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, a poté se k ní přidá další bromid boritý (1,5 ml). V míchání při teplotě místnosti se pokračuje další 4 hodiny, načež se reakční směs nalije do ledové vody. Vodná směs se asi 0,5 hodiny míchá a nasytí chloridem sodným. Vzniklá směs se extrahuje čtyřmi dávkami methylenchloridu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Hnědý pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a etheru v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získají se 3 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu ID o teplotě tání 160 až 162C.
Analýza pro C17H16O2: vypočteno: 252,1146 nalezeno: 252,1144 • · • · · • · · • · · · I • · • ·
E. 6-Benzyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu ID (2,75 g, 11 mmol), triethylaminu (4,56 ml, 33 mmol) a DMAP (0,05 g) v methylenchloridu (100 ml) se při asi -78°C přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (2 ml, 12 mmol). Chladicí lázeň se odstaví. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá přes noc a nalije do ledové vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii. Získá se 3,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 1E o teplotě tání 52 až 53,7°C
Analýza pro ci8H15°4SF3: vypočteno: 384,0638 nalezeno: 384,0602
F. 2-Benzyl-6-[2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)5-fluorfenyl]-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on
K míchanému roztoku n-butyllithia (3,6 ml, 2,5M roztok v hexanech, 9 mmol) v toluenu (10 ml) se kanylou při asi -40°C přikape roztok aryloxazolinu (1,76 g, mmol) v toluenu (5 ml). Reakční směs se asi 0,5 hodiny míchá při asi 40’C, poté zahřeje na asi -25’C, míchá přibližně další 1 hodinu a přidá se k ní chlorid zinečnatý (9 ml 1M roztoku v diethyletheru, 0,009 mol). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, asi 1 hodinu míchá a kanylou přidá k roztoku trifluormethansulfonátu tetralonu (3,5 g, 9 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,5 mmol, 0,63 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná směs se extrahuje třemi • · * · · · ·
dávkami ethylacetátu. Organická fáze se promyje třemi dávkami 1M kyseliny chlorovodíkové, nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se poté vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 2:1, jako elučnho činidla. Získá se 2,07 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 1F o teplotě tání 114 až 115°C.
Analýza pro C28 H26NO2F: vypočteno; 427,1948 nalezeno: 427,1956
G. 2-Benzyl-6-[2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-5fluorfenyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ol
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1F (1,5 g, 3,5 mmol) v methanolu (35 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (0,20 g, 5,25 mmol). Výsledná hnědá směs se asi 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté nalije do vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se 1,20 g směsi cis a trans alkoholů v poměru 1 : 1 o teplotě tání 88 až 89’C.
Analýza pro C28H28NO2F; vypočteno; 429,2087 nalezeno: 429,2067
H. 2-(6-Benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)4-fluorbenzoová kyselina
Sloučenina z příkladu 1G (1,0 g, 2,34 mmol) se rozpustí v 5 ml methyljodidu. Výsledný roztok se asi 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z něho za sníženého tlaku odstraní methyljodid. Zbytek se vyjme do methylen43 • · chloridu a methylenchloridový roztok se zkoncentruje, aby se odstranila stopová množství zbývajícího methyljodidu. Tmavočervený zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml) a k methanolickému roztoku se přidá 2M hydroxid sodný (5 ml). Výsledná směs se asi 5 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a okyselí 3M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá suspenze se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,80 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 1H.
ΧΗ NMR (250 MHz, methanol-d4): δ 7,83 (dd, 1H, J = 7,0,
7,5), 7,50 (d, 1H, J = 7,0), 7,30 - 7,00 (m, 9Hx2), 4,50 (d, 1H, J = 2,0), 4,41 (d, 1H, J = 8,0), 3,15 (dd, 1H, J = 5,4, 13,9), 3,00 - 2,57 (m, 4H), 2,42 (dd, 1H, J = 11,4, 13,5), 2,09 - 1,35 (m, 5HX2)
I. Ethylester 2-(6-benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-fluorbenzoové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1H (0,80 g, 2,13 mmol) a ethyljodidu (0,34 ml, 4,26 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (1,03 g, 1,45 mmol). Výsledná suspenze se se asi 24 hodin zahřívá na asi 60C, ochladí na teplotu místnosti, zředí diisopropyletherem a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 0,72 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu II ve formě cis/trans směsi v poměru 1:1. Dále jsou uvedeny údaje pro směs distereomerů:
NMR (CDC13, chloroform-d): δ 7,88 (dd, 1H, J = 7,0, 7,5), 7,53 (d, 1H, J = 7,0), 7,39 - 7,70 (m, 9Hx2), 4,58 - 4,52 (m, 1Hx2), 4,12 (q, 2H, J = 7,0), 4,11 (q, 2H, J = 7,0),
3,13 (dd, 1H, J = 6,1, 14,2), 3,00 (8Hxl, 14HX2), 2,92 2,70 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2), 2,11 - 1,40 (m, 5Hx2), 1,08 (t, 3H, J = 7,0), 1,07 (t, 3H, J = 7,0)
J. Ethylester 2-(6-Benzyl-7,8-dihydronaftalen-2-yl)-4-fluorbenzoové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem, která obsahuje sloučeninu z příkladu II (0,70 g) v benzenu (50 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (0,09 g). Baňka se vybaví Dean-Starkovým odlučovačem pro odstraňování vody v průběhu reakce. Reakční směs se asi 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do chloroformu a chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Chloroformové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Získaný žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 0,56 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 1J.
Analýza pro C26H23O2F: vypočteno: 386,1676 nalezeno: 386,1713
K. Ethylester cis-(5S*,6S*)-2-(6-Benzyl-5,6-dihydroxy-5,6,7,8 tetrahydronaftalen-2-yl)-4-fluorbenzoové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1J (0,50 g, 1,3 mmol) ve směsi acetonu a vody v poměru 3 : 1 (6 ml) se přidá N-methylmorfolin-N-oxid (0,168 g, 1,4 mmol) a poté oxid osmičelý (0,79 ml 4% roztoku ve vodě, 0,1 mmol).
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Průběh reakce se monitoruje chromatografii na tenké vrstvě. Po vymizení výchozí látky se směs zředí chloroformem a chloroformový roztok se promyje 10% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,34 g • · · · sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 1K o teplotě tání 59 až 60°C.
Analýza pro C26H25°4F: vypočteno: 420,1736 nalezeno: 420,1722
L. (5S*,6S*)-2-(6-Benzyl-5,6-dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-fluorbenzoová kyselina
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 1K (0,30 g, 0,71 mmol) ve směsi methanolu a vody v poměru 3 : 1 (12 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,15 g, 3,6 mmol). Výsledná směs se asi 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná suspenze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se 0,24 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu IL (titulní sloučenina) o teplotě tání 127 až 130°C.
Analýza pro C24H21O4F: vypočteno: 392,1423 nalezeno: 392,1948
Příklad 2
7-(2-Karboxy-5-trifluormethylfenyl)-3-fenylmethyl-3-hydroxy3,4-dihydrobenzopyran
A. 2',4'-Dihydroxy-3-chlorpropiofenon
K míchané směsi resorcinolu (200 g, 1,82 mmol) a 3-chlorpropionové kyseliny (200 g, 1,84 mmol) se najednou přidá trifluormethansulfonové kyselina (1 kg). Vzniklý roztok se pomalu během asi 45 minut zahřeje na asi 80eC, během asi 15 minut ochladí na teplotu místnosti a nalije do chloroformu (4,0 litru). Organická vrstva se
- 46 oddělí se vrstvy. Vodná x 2,0 litru). Spojené pomalu nalije do vody (4,0 litru) a vrstva se extrahuje chloroformem (2 organické vrstvy se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se oranžová polopevná látka (244,1 g), které se použije v následujícím stupni v surovém stavu.
XH NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 12,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 7,6), 6,37 - 6,46 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,3), 3,41 (2H, t, J = 6,3)
B. 7-Hydroxybenzopyran-4-on
K chlazenému (asi 5°C) roztoku 2M hydroxidu sodného (10,0 litru) se v jedné dávce přidá sloučenina z příkladu 2A (244,1 g). Výsledný roztok se v lázni teplé vody během asi 2 hodin zahřeje na teplotu místnosti, znovu ochladí asi asi na 5°C a jeho pH se 6M kyselinou sírovou (1,2 litru) nastaví na 2. Okyselená směs se extrahuje 3 x 3,0 litru ethylacetátu, promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x 2,0 litru), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zlatohnědý zbytek se trituruje s hexany a vzniklá suspenze se přefiltruje. Získá se 173,7 g (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 2B o teplotě tání 136 až 137eC.
C. 7—(Trifluormethylsulfonyloxy)benzopyran—4—on
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 2B (173,7 g, 1,05 mol) v methylenchloridu (3,0 litru) se při asi -78°C přidá triethylamin (320 g, 3,16 mol) a dimethylaminopyridin (2,5 g). Po úplném rozpuštění se ke vzniklému roztoku během asi 20 minut přikape anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (327 g, 1,16 mol). Vzniklá směs se míchá asi 30 minut při asi -78°C, během asi 2 hodiny zahřeje na teplotu • · místnosti a nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného (2,5 litru). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x 2,0 litru methylenchloridu. Spojené organické frakce se promyji vodou (1 x 1,0 litru), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu (1 kg) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8:1, jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla se získá 211,1 g (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 2C o teplotě tání 43 až 44C.
D. 7- [Trifluormethylsulfony 1)oxy]-3-fenylmethylenbenzopyran4-on
K míchanému roztoku produktu z příkladu 2C (27 g,
91.2 mmol) ve 183 ml methanolu se přidá benzaldehyd (11,1 ml, 109 mmol) a poté pyrrolidin (9,1 ml, 109 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, ochladí na asi 0’C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje jednou 50 ml ledově chladného methanolu a vysuší za vakua. Získá se
35.2 g (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 2D o teplotě tání 133 až 135’C.
l-H NMR (300 MHZ, CDClg): δ 8,11 (IH, d, J = 8,7,), 7,91 (IH, brs), 7,40 - 7,51 (2H, m), 7,24 - 7,38 (3H, m), 6,97 (IH, dd, J = 8,7, 2,4), 6,91 (IH, d, J = 2,4), 5,40 (IH, brs)
E. 7-[ (Trifluormethylsulfonyl)oxy]-3-fenylmethylbenzopyran4-on
K roztoku sloučeniny z příkladu 2D (26,6 g, 69,2 mmol) ve 250 ml ethylacetátu v 500ml Parrově třepané nádobě se přidá 10% palladium na uhlíku (1,3 g). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 274,8 kPa po dobu asi 3 hodin, až do skončení absorpce vodíku, přefiltruje přes celit (chráněná známka pro infusoriovou hlinku), čímž se odstraní palladiový
V · « · · » · · · » • c · · • »·*«·· · • · · · •«· · · · · katalyzátor a chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru, jako elučního činidla. Získá se 25,1 g (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 2E o teplotě tání 56 až 58’C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,01 (1H, d, J = 8,5), 7,20 7,35 (5H, m), 6,81 - 6,96 (2H, m), 4,42 (1H, dd, J = 11,6, 4,4), 4,22 (1H, dd, J = 11,6, 8,7), 3,26 (1H, dd, J = 14,0, 4,4), 2,90 - 3,05 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 14,0, 8,7)
F. 7-(2-Ethoxykarbonyl-5-trifluormethylfenyl)-3-fenylmethyl-3,4-dihydrobenzopyran
Způsobem popsaným v příkladech IF až 1J, ale za použití 2-(4-trifluormethylfenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazolu, jako reakčního činidla, se získá požadovaný produkt.
XH NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,87 (1H, d, J = 8,0), 7,68 7,61 (2H, m), 7,41 - 7,22 (5H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,8),
6,85 - 6,73 (2H, m), 6,21 (1H, s), 4,71 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2), 3,48 (2H, s), 1,15 (4H, t, J = 7,2)
G. 7-(2-Ethoxykarbonyl-5-trifluormethylfenyl)-3-fenylmethyl-3,4-oxiranobenzopyran
K roztoku olefinu z příkladu 2F (230 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu se při asi 0’C přidá m-chlorperoxobenzoová kyselina (89 mg, 0,53 mmol). Po přibližně 1 hodině se reakční směs zředí etherem a promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se odpovídající epoxid uvedený v nadpisu (209 mg, 87 %). Tohoto produktu se použije bezprostředně v následujícím stupni.
Η. 7-(2-Ethoxykarbonyl-5-trifluormethylfenyl)-3-fenylmethyl3-hydroxy)benzopyran
K roztoku epoxidu z příkladu 2G (150 mg, 0,33 mmol) v ethylacetátu se přidá 10% palladium na uhlíku (100 mg).
K reakčními systému se připojí balon s náplní plynného vodíku a reakční nádoba se jím několikrát propláchne.
Reakční směs se asi 16 hodin míchá a získaný roztok se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný alkohol (80 mg, 53 %) XH NMR (300 MHZ, CDCl3): δ 7,89 (ÍH, d, J = 8,0), 7,70 7,62 (2H, m), 7,42 - 7,25 (5H, m), 7,07 (ÍH, d, J = 7,8), 6,90 - 6,80 (2H, m) , 3,95 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1), 3,04 - 2,72 (4H, m)
1. 7-(2-Karboxy-5-trifluormethylfenyl)-3-fenylmethyl-3hydroxybenzopyran
Zmýdelněním sloučeniny z příkladu 2H za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 1L, se získá požadovaný produkt.
1H NMR (300 MHZ, CDCl3): δ 7,98 (ÍH, d, J = 7,8), 7,67 7,64 (2H, m), 7,38 - 7,26 (5H, m), 7,06 (ÍH, d, J = 7,8), 6,88 - 6,85 (2H, m), 2,99 -2,72 (4H, m)
Příklad 3 (3S*, 4R*) -7- (2-Karboxy-5-trif luormethyl-3,4-dihydroxyf enyl) 3-fenylmethyl-3,4-dihydrobenzopyran
A. 7- (Ethoxykarbonyl-5-trif luormethylf enyl) -3-fenylmethyl3-hydroxybenzopyran-4-on
K roztoku olefinu získaného podle příkladu 2F (3,7 g, 8,44 mmol) ve směsi acetonu a vody v poměru 3 : 1 se přidá N-methylmorfolin-N-oxid (3,0 g, 25,3 mmol) a poté oxid osmičelý. Vzniklá směs se míchá přes noc a výsledný roztok se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší a zkoncentrují. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, čímž se získá odpovídající hydroxyketon uvedený v nadpisu příkladu 3A (3,0 g, 76 %) o teplotě tání 85 až 87°C.
B. (3S*,4R*)-7-(2-Ethoxykarbonyl-5-trifluormethylfenyl)-3,4dihydroxy-3-fenylmethylbenzopyran
K roztoku ketonu z příkladu 3A (3,0 g, 6,4 mmol) v methanoiu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá tetrahydroboritan sodný (250 mg, 6,4 mmol). Po asi 30 minutách se reakční směs rozloží roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytke se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný trans-diol uvedený v nadpisu příkladu 3B (2,9 g, 97 %).
2H NMR (300 MHZ, CDCl-j): δ 7,89 (IH, d, J = 8,0), 7,69 7,55 (2H, m), 7,42 - 7,20 (5H, m), 6,90 - 6,82 (2H, m), 4,43 (IH, s), 4,15 (IH, d, J = 12,1), 3,90 (IH, d, J = 12,1),
3,79 (3H, s), 3,13 (IH, d, J = 13,5), 2,85 (IH, d, J = 13,5)
C. (3S*,4R*)-7-(2-Karboxy-5-trifluormethyl-3,4-dihydroxy)-3fenylmethylbenzopyran
Sloučenina z příkladu 3B se zmýdelní za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 1L, čímž se získá požadovaná kyselina uvedená v nadpisu příkladu 3 o teplotě tání 100 až 102'C.
• · • · — οχ — · ···· · · · ···· * ··· · • · · · * · · ···· · ·· · · · ··
Příklad 4 (3S*,4S*)-7-(2-Trifluormethansulfonylamino-5-fluorfenyl)-3,4dihydroxy-3-hydroxy-3-fenylmethyl-2H-l,3,4-dihydrobenzopyran
A. 7-[(5-Fluor-(2-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl]-3-fenylmethylen-1-ben zopyran-4-on
K míchanému roztoku 2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl2-oxazolinu (1,0 ekvivalentu v tetrahydrofuranu, 0,5M) se při asi -78°C pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium v hexanech (1,1 ekvivalentu, 2,5M roztok). Reakční směs se asi 1 hodinu míchá při asi -78°C, načež se k ní přidá chlorid zinečnatý (1M roztok v etheru, 1,1 ekvivalentu). Vzniklá směs se během asi 1 hodiny zahřeje na asi 10°C, čímž se získá 2-(4-fluorfenyl-2-chlorzinek)-4,4-diethyl-2-oxazolin (neizolován). K reakčnímu roztoku se přidá 7-[((trifluormethyl)sulfonyl)oxy]-3-fenylmethylen-l-benzopyran-4-on (1,0 ekvivalentu) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,02 ekvivalentu). Reakční směs se asi 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (asi 68°C), ochladí na teplotu místnosti a nalije do roztoku chloridu amonného. Vzniklý roztok se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a filtrací za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 4a ve formě žluté pevné látky (výtěžek 65 %) o teplotě tání 110 až 112°C.
TH NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,04 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,78 (1H, dd), 7,41 - 7,52 (3H, m), 7,31 (2H, d), 7,06 - 7,18 (3H, m), 7,02 (1H, s), 5,40 (2H, s), 3,86 (2H, s), 1,31 (6H, s) • · • ·
Β. (3S*,4R*)-7-[5-Fluor-(2-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl]-4-hydroxy-3-fenylmethyl-2H-l-benzopyran
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 4A v tetrahydrofuranu (O,1M) se při asi 0°C během asi 10 minut přikape lithiumaluminiumhydrid (1M v etheru, 2,2 ekvivalentu). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, asi 12 hodin míchá, ochladí asi na 0°C, rozloží vinanem sodnodraselným a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Žlutý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 4B ve formě bílé pevné látky (výtěžek 60 %) o teplotě tání 65 až 70°C (za rozkladu).
Analýza pro C27H26NO3F: vypočteno; C 75,15, H 6,07, N 3,25 nalezeno: C 74,75, H 6,02, N 3,09 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,70 (1H, dd), 7,02 - 7,37 (8H, m), 6,96 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 3,87 (2H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,55 (1H, dd), 2,18 - 2,28 (1H, m), 1,31 (6H, d)
C. (3S*,4R*)-7-(2-Karboxy-5-fluorfenyl)-4-hydroxy-3-fenylmethyl-2H-l-benzopyran
Sloučenina z příkladu 4B se při teplotě místnosti rozpustí v methyljodidu (0,5M). Vzniklý roztok se míchá asi 24 hodin, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní methyljodid. Olejovitý pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu a toto rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje, aby se odstranily stopová množství methyljodidu. Pevný zbytek se rozpustí v methanolu (0,5M) a • · · k methanolickému roztoku se přidá 2M hydroxid sodný (0,5M). Reakční směs se asi 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a okyselí ÍM kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Okyselená směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 10 :1, jako elučního činidla. Získá se požadovaná kyselina uvedená v nadpisu příkladu 4C v 93% výtěžku.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDgCOCDg): δ 7,80 (1H, dd), 7,48 (1H, d),
7,18 (7H, m), 7,13 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 6,80 (1H, d),
4,52 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 3,96 (1H, dd), 2,89 (1H, dd),
2,54 (1H, dd), 2,19 - 2,30 (1H, m)
D. (3S*,4S*)-7-(2-Karboxy-5-fluorfenyl)-3,4-dihydroxy-3fenylmethyl-2H-l-benzopyran
Způsobem popsaným v příkladech II až 1L se ze sloučeniny z příkladu 4C získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 4D.
E. (3S*,4S*)-7-(2-Benzyloxykarbonylamino-5-fluor)-3,4-dihydroxy-3-fenylmethyl-2H-1-benzopyran
K roztoku sloučeniny z příkladu 4D (1 mmol) v 10 ml 1,4-dioxanu se přidá 1,05 ekvivalentu difenylfosforylazidu,
1,1 ekvivalentu benzylalkoholu a 2,2 ekvivalentu triethylaminu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se N-CBZ produkt uvedený v nadpisu příkladu 4E.
• · • · ΧΗ NMR (300 MHz, CDClg): δ 8,02 (1H, s), 7,39 - 7,22 (1H, m) , 7,03 (1H, dt, J = 7, 2), 6,95 - 6,87 (2H, m) , 6,83 (1H, s), 5,11 (2H, s), 4,48 (1H, s), 3,98 (1H, d, J = 10,1), 3,80 (1H, d, J = 10,1), 2,98 (2H, s)
F. (3S*,4S*)-7-(2-Trifluormethansulfonylamino-5-fluor)-3,4dihydroxy-3-hydroxy-3-fenylmethyl-2H-l-benzopyran
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 4E v 10 ml ethanolu se přidá 0,05 ekvivalentu (hmotnostně) hydroxidu palladnatého. Vzniklá suspenze se hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení po dobu asi 3 hodin za tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), ochladí na asi 0°C a přidá se k němu triethylamin (2,2 ekvivalentu) a poté anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,1 ekvivalentu). Výsledná směs se míchá asi 2 hodiny a přidají se k ní 2 ekvivalenty pevného methoxidu sodného a po 15minutovém míchání voda (10 ml). pH vodné směsi se 0,lM kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2 a okyselená směs se extrahuje 3 x 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Žlutý polopevný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný sulfonamid uvedený v nadpisu příkladu 4F o teplotě tání 55 až 57°C.
Příklad 5 l-(3S,4S)-((3-(4-FenylfenyImethy1)-3-hydroxy)-4-hydroxy)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylová kyselina • · • · · • · « *· • · «
A. Ethyl-1-(3-(4-fenylfenyImethy1)-4-chromanon-7-yl)cyklopentankarboxylát
3-(4-Fenylbenzyl)-7-trifluormethylsufonyloxy-4chromanon (35,0 g, 91,0 mmol, který se připraví způsobem popsaným v příkladech 2D a 2E z produktu z příkladu 2C a bifenylaldehydu) se rozpustí ve směsi dimethylformamidu (230 ml) a dimethoxyethanu (230 ml). Ke vzniklému roztoku se v následujícím pořadí přidají: tris(2-methylfenyl)fosfin (7,48 g, 24,6 mmol), chlorid bis(benzonitril)palladnatý (2,44 g, 6,37 mmol), trimethylsilylketenacetal ethylcyklopentankarboxylátu (29,26 g, 136,5 mmol) a l,0M etherový roztok chloridu zinečnatého (25 ml, 25 mmol). Výsledný čirý žlutý roztok se asi 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k němu další trimethylsilylketenacetal (9,75 g,
45,5 mmol). Reakční směs se dále, přibližně 1 hodinu, zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí vodou (1 litr). Vodná směs se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodou (1 litr), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a žlutý olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 8 : 92, jako elučního činidla. Získá se 22,13 g (64 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 5A ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 50 až 56°C.
1H NMR (CDC13): 6 1,23 (3H, t, J = 7,0), 1,75 (4H, m), 1,9 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 10,5, 13,8), 2,9 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = 4,3, 13,8), 4,08 (2H, d, J =
7,0), 4,15 (1H, dd, J = 8,2, 11,5), 4,35 (dd, J = 4,3,
11,5), 6,95 (1H, d, J = 1,7), 7,02 (1H, dd, J = 1,7, 8,3), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,3)
B. Ethyl-2-(4-hydroxy-3-(4-fenylfenylmethyl)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylát • ·
Sloučenina z příkladu 5A (111,99 g, 295,9 mmol) se rozpustí v ethanolu (2,5 litru). Ethanolický roztok se při teplotě místnosti opatrně smísí s tetrahydroboritanem sodným (12,3 g, 325,5 mmol). Po asi 3 hodinách se reakční směs zkoncentruje na malý objem a zředí etherem. Etherová směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Extrakt se přefiltruje a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 20 : 80, jako elučního činidla. Získá se 63,4 g (56 %) produktu o vyšším Rf (tj. (3R*,4R*)-) ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 1,15 (t, J = 7,1, 3H), 1,7 (m, 4H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,66 (dd, J =
7.2, 13,6, 1H), 2,86 (dd, J = 8,4, 13,6, 1H), 4,0 - 4,1 (m, 4H), 4,47 (brt, 1H), 6,85 (d, J = 1,8, 1H), 6,88 (dd, J =
1,8, 7,9, 1H), 7,12 (d, J = 7,9, 1H), 7,1 - 7,35 (m, 5H).
Dále se získá 43,3 g (38 %) produktu o nižším Rf (tj. (3S*,4R*)-) ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 1,17 (t, J = 7,0, 3H), 1,7 (m, 4H) , 1,8 -1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 9,3, 13,7, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 6,3, 13,7, 1H), 3,95 (dd, J = 3,7,
11.2, 1H), 4,07 (q, J = 7,0, 2H), 4,18 (dd, J = 2,6, 11,2, 1H), 4,47 (brt, 1H), 6,88 (d, J = 1,8, 1H), 6,94 (dd, J =
1,8, 8,0, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 6H)
C. 1-(3 S,45)-((3-(4-Fenylfenylmethyl)-3-hydroxy)-4-hydroxy)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylová kyselina
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 1J až 1L se ze směsi cis a trans isomerů získané v příkladu 5B získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 5 o teplotě tání 185 až 187°C.
·
Příklad 6 (3S,4S)-7-(Karboxy-5-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydroxy-3fenylmethyl-3,4-dihydrobenzopyran
A. 7-(2-Methoxykarbonyl-5-trifluormethylfenyl-4-L-terc.butoxykarbonyltryptofanester-3-hydroxy-3-fenylmethyl)benzopyran
K roztoku (3S,4S)-7-(2-methoxykarbonyl-5-trifluormethylf enyl) -3 ,4-dihydroxy-3-fenylmethylbenzopyranu (225 mg, 0,49 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se přidá terc.butoxyL-tryptofan (223 mg, 0,74 mmol), DMAP (120 mg, 0,98 mmol) a EDC1 (165 mg, 0,86 mmol). Vzniklá směs se asi 16 hodin míchá. Výsledný roztok se zředí ethylacetátem a promyje IM kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu, etheru a methylenchloridu v poměru 3 : 1:6, jako elučního činidla. Získá se 137 mg (38 %) rychleji postupujícího diastereomeru a poté 135 mg (37 %) pomaleji postupujícího diastereomeru sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 6A.
LP isomer: ’ή NMR (300 MHz, CDClg): δ 8,98 (1H, s), 8, Oé (1H, d, J = 8,0), 7,76 - 7,67 (2H, m), 7,68 (1H, d, J =
7,5), 7,40 (1H, d, J = 7,6), 7,37 - 7,09 (9H, m), Ž,92 6,86 (2H, m), 6,61 (1H, s), 5,80 (1H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,3, 4,57 (1H, dd, J = 6,5, 3,0), 3,91 (2H, s), 3,82 (1H, d, 10,2), 3,72 (1H, d, J = 10,2), 3,50 (1H, dd, J = 15,7, 5,0), 3,25 (1H, dd, J = 15,0, 6,1), 2,84 (2H, s), 1,39 (9H, s)
MP isomer: NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,72 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,9), 7,78 - 7,71 (2H, m), 7,59 (1H, d, J =
8,0), 7,32 - 7.05 (9H, m), 6,93 - 6,80 (2H, m), 6,41 (1H, m), 5,60 (1H, s), 5,17 (1H, d, J = 6,0), 4,68 -4,58 (lH,m ), 3,95 (2H, s), 3,65 (1H, d,J = 10,3), 3,43 (1H, d, 10,2), • · · · · · · ··· ···· · ···· · · ····· · · · · • · · · • · · · · · ·
3,30 (1H, dd, J = 15,1, 5,3), 3,13 (1H, dd, J = 15,0, 7,9), 2,72 (2H, s), 1,49 (9H, s)
B. (3S,4S)-7-(2-Methoxykarbonyl-5-trifluormethylfenyl)3,4-dihydroxy-3-fenylmethylbenzopyran
K roztoku terc.butoxytryptofanového esteru z příkladu 6A o vyšším Rf (130 mg, 0,17 mmol) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (7 ml, v poměru asi 5 : 2) se přidá 1M hydroxid sodný (175 ml, 1M). Po asi 1 hodině se reakční roztok zředí ethylacetátem, promyje 1M kyselinou cholorovodíkovou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu, etheru a methylenchloridu v poměru 2:1:6, jako elučního činidla. Získá se odpovídající alkohol uvedený v nadpisu příkladu 6B (63 mg, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,94 (1H, d, J = 7,8), 7,72 7,60 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0), 7,40 - 7,22 (4H, m), 6,97 - 6,85 (3H, m) , 4,52 (1H, s), 4,02 (1H, d, J = 12,1), 3,86 (1H, d, J = 10,1), 3,72 (3H, s), 2,93 (2H, s), 2,48 (1H, brs)
C. (3S,4S)-7-(Karboxy-5-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydroxy3-fenylmethylbenzopyran
K roztoku esteru z příkladu 6B (60 mg, 0,13 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá hydroxid sodný (3 ml, 3M).
Reakční směs se asi 1 hodinu zahřívá na asi 60’C, poté ochladí a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok se extrahuje etherem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získá se v podstatě čistá kyselina uvedená v nadpisu příkladu 6 (46 mg, 80 %).
• · «· « k · ·
Tento produkt se dále přečistí překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, a má pak teplotu tání 90 až 92°C.
Příklad 7
7- (2-Ethoxykarbonyl-5-f luorf enyl) -4-hydroxy-3- (4-fenylfenylmethyl)-3,4-dihydrobenzopyran
A. 7-(Trimethylstannyl)-3-(4-fenylfenylmethyl)benzopyran4-on
K míchanému roztoku sloučeniny připravené podle příkladu 2E (10,95 g, 25,0 mmol) ve 200 ml dioxanu se přidá chlorid lithný (3,20 g, 75,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,15 g, 1,0 mmol), butylovaný hydroxytoluen (3 krystaly) a hexamethyldicín (9,0 g, 27,5 mmol). Reakční směs se asi 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje 3 x 150 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a žlutý polopevný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 9,8 g (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 7A.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,85 (IH, d, J = 8,7), 7,18 7,37 (9H, m), 7,14 (IH, d, J = 8,7), 7,11 (IH, s), 4,38 (IH, dd, J = 11,6, 4,5), 4,17 (IH, dd, J = 11,6, 8,4), 3,28 (IH, dd, J = 14,0, 4,4), 2,84 - 2,95 (IH, m), 2,71 (IH, dd, J = 14, 11), 0,31 (9H, s)
B. 7- (2-Ethoxykarbonyl-5-f luorf enyl) -3- (4-f enylf eny lmethyl) benzopyran-4-on • · • » • · · · · · • · · · · · * • ······ ······ • · · · · * · · · · · · ·
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 7A (8,28 g, 17,5 mmol) v dimethylformamidu (35 ml) se přidá chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (490 mg, 0,7 mmol), 3 krystaly butylovaného hydroxytoluenu a ethyl-2-jod-5-fluorbenzoát (5,4 g, 19,1 mmol). Reakční směs se asi 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje 3 x 150 ml diethyletheru. Spojené extrakty se promyj í 2 x 100 ml vody a poté vodným roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 6,51 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 7B ve formě viskosního oleje.
XH NMR (300 MHZ, CDCl3): δ 7,95 (2H, m), 7,28 - 7,65 (9H, m), 6,92 - 7,22 (4H, m), 4,49 (1H, dd, J = 11,6, 4,6), 4,29 (1H, dd, J = 11,6, 8,5), 4,15 (2H, q), 3,31 (1H, dd, J = 14,0, 4,4), 2,91 - 2,99 (1H, m) , 2,73 (1H, dd, J = 14,0, 11,1), 1,20 (3H, t)
C. 7-(2-Ethoxykarbonyl-5-fluorfenyl)-4-hydroxy-3-(4-fenylfenyImethyl)benzopyran
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 7B (6,60 g, 17,5 mmol) ve 35 ml methanolu se v jedné dávce při teplotě místnosti přidá tetrahydroboritan sodný (940 mg,
26,0 mmol). Tmavá směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (75 ml). Vzniklá směs se extrahuje 3 x 75 ml diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Špinavě žlutý olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 4:1, jako elučního činidla.
Získá se 3,26 g cis kruhového isomerů sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 7 a poté 1,98 g trans isomerů sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 7, vždy ve formě viskosního oleje. Celkový výtěžek je 81 %.
Cis kruhový isomer: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7,95 (IH,
dt), , 6,8 - 7,61 (14H , m) , 4,58 (IH, t, J = 7,2), 4,28 (IH,
dd, J = 9,1, 2,5), 4 ,03 (IH, dd, J = 9,1, 5,4), 4,15 ( 2H,
q) , 2,78 (IH), 2,77 (IH, dd, J = 13,7, 6,2), 2,58 (IH, dd,
J = 13,7, 9,1), 2,20 - 2 ,29 (IH, m), 1,83 (IH, d, J = 7,2),
1,1 (3H, t)
Trans kruhový isomer: 2H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,95 (IH, dt), 6,8 - 7,60 (14H, m), 4,56 (IH, dt, J = 4,7, 3,8), 4,12 - 4,19 (2H, m), 4,10 (2H, q), 2,90 (IH, dd, J = 13,6, 8,4), 2,70 (IH, dd,J = 13,6, 7,2), 2,36 - 2,39 (IH, m), 1,75 (IH, d, J = 4,7), 1,12 (3H, t) • ·
Sloučeniny z příkladů 8 až 16 se syntetizují podobným postupem, jaký je popsán v příkladu, jehož
• ·
Charakteristika t.t. 90-92 °C O o O CD T“~ 4-» Ή r σι ί , X N. § X -U tfl CM ’Ξ^^ωο-ρζΕ^'-'ο ojEllco-j-1- ^^ . Šlx-É£áŠ55^ Z O - T-T-^ T -c -d T3 °°.χ II II X o - O éi-N .2.(0 T- -5 -5 OJ T-
cr X X X
(O ce X X X
in CE c co 4-fenyl-Bn c CO
•V CE OH OH ί HO
«Ό CE OH OH OH
CE sť^y. 1 r- sí^y 1 lyy^ 1 r-
< O O O
Syntéza podle př. _j -J T“
>o CL o - OJ
• · »· • · * #
• ·3 · » • t • · • · · • · · · ·
Charakteristika £ώ£ω í §££ i, ošSco^SíS-i'·'·'·. ’-ω+ΐσ), ccg É £ω v 2 ω 77ΐ Ξ .r-’ X 2 2 & -i « I χ ? 7 ř2 t.t. 70-72 °C t.t. 153-154 °C
cc τ X Me
<£> cc I X Me
cc 4-fenyl-Bn i 4-fenyl-Bn c CQ
*7 CC HO OH HO
o ac OH 1 _1 OH HO
cc 1 r- 1 Γ\- ~ω - cn g_#A_g 1 r-
< O O O
Syntéza podle př. T“- 4E _l
Př.č. CO τ~· Tt T“ in
• · ··· ··· ···· ··· · ··· · · · · • ······ ······ · · · » · • · ·<· *«· • · · · « ·· · ·· ··
Charakteristika t.t. 220 °C (za rozkladu)
r*» cc ZE
ω cc ZC
U*1 CE -CH(0H)Bn
CE OH
ÍO CC OH
cc S-ΛΛ-ο 1
< O
Syntéza podle př. *
Př.č. co
w τ-Η ctí
Ο ra t43 o
ω
Ό ctí ι—Η *—* a
β 'Ctí co a
o a
ctí
E ω
a β
+j co
O a
E ·>» (3
O
Ό
O a
o • r—»
N •rH ·*-» ω
+j β
í>>
co ω
co ctí £3 •rM β
ω
>o
β
N
Ίο β
ω
o 43
+j
ctí II
H
β κ ra

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem obecného vzorce I kde (I)
    A1 představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
    A 2 představuje skupinu obecného vzorce i4 nebo
    R4
    R5 ’
    R!
    R4 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
    R5 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)nCHX9X10,
    -(CH2)nX10 nebo -CH(OH)X10; kde n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
    X9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    X10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienylskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu a pyrazinylskupinu; přičemž každý z těchto popřípadě substituovaných kruhů obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a popřípadě substituovanou fenylskupinu, přičemž tato popřípadě substituovaná fenylskupinu obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · » * « · · alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku;
    R1 představuje tetrazolylskupinu, karboxyskupinu, cis- nebo trans -(CH2 )m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)mCX3X4X5, -CO-NG^-G2,
    -<οη2),+ -υ4γΛ'Χ nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    Y představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
    X1 a X2 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    X3 a X4 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo X3 a X4, brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou při• · • · • · pojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
    X5 představuje hydroxyskupinu, karboxyskupinu, tetrazolylskupinu nebo skupinu vzorce -CONG3G4;
    X6 představuje karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu CH2OH nebo -CO-NG5G6;
    G1, G2, G3, G4, G5 a G6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu, hydroxyskupinu, fenylskupinu nebo (Q1).^substituovanou fenylskupinu; kde a představuje číslo 1 nebo 2;
    Q1 při každém svém výskytu nezávisle představuje fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2~X7), • · • · » · · · · ·
    -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; kde
    X7 představuje atom vodíku, skupinu -CH2F, -CHF2, nebo -CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienylskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu a pyrazinylskupinu, přičemž každý z těchto popřípadě substituovaných kruhů obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a popřípadě substituovanou fenylskupinu, přičemž tato popřípadě substituovaná fenylskupina obsahuje jeden nebo dva případné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysku• · • · pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylskupinu;
    přičemž
    G1 a G2 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny;
    G3 a G4 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny;
    G5 a G6 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny; a když R3 představuje hydroxyskupinu a R4 představuje atom vodíku, potom R5 představuje skupinu -CH(OH)X10;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje hydroxyskupinu; A2 představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    • ·
  3. 3. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A1 představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -(CH2)mCX3X4X5 * nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu -CO-N(H)(SO2-X7) , -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf inylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje substituovanou fenylskupinu, která je substituována jedním substituentem vzvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf inylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulf inylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy • · · • ······ ······ ··»· · • · · · · ··· «··· · ·· · ·· *· uhlíku a fenylsulfonylskupinu; a a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R4 představuje hydroxyskupinu, přičemž hydroxyskupina ve významu R3 je v poloze cis nebo trans vůči hydroxyskupině ve významu R4; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R1 představuje substituovanou fenylskupinu, která je substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu a -N(H)(SO2~X7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; hydroxyskupina ve významu R3 a hydroxyskupina ve významu R4 jsou navzájem v poloze cis; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu vzorce -(CH2)nX9X10, kde X9 představuje atom vodíku a X3-0 představuje některý z popřípadě substituovaných kruhů; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 8 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a X10 představuje fenylskupinu • · nebo fenylskupinu substituovanou v poloze para fenylskupinou; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  10. 10. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R1 představuje substituovanou fenylskupinu, která je substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu a skupinu -N(H)(SO2-X7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  11. 11. Farmaceutický prostředek pro léčbu chorob indukovaných LTB4,vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství benzopyranové nebo jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku l obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
  12. 12. Farmaceutický prostředek pro léčbu zánětlivých chorob, ekzému, erythému, pruritu, akné, mrtvice, odmítání štěpu, autoimunitních chorob a asthmatu, vyznačující se tím, že zahrnuje benzopyranovou nebo jinou sloučeninu s přikondenzovaným benzenovým kruhem podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství dostatečném pro léčbu výše jmenovaných chorob a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
  13. 13. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici vazby LTB4 k receptoru.
  14. 14. Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a jejich farmaceuticky vhodné soli • · podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení zánětlivých chorob, ekzému, erythému, pruritu, akné, mrtvice, odmítání štěpu, autoimunitních chorob a asthmatu.
  15. 15. Sloučenina vzorce vzorce IA kde
    A1 představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
    A2 představuje skupinu obecného vzorce
    R4 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
    R5 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)nCHX9X10,
    -(CH2)nX10 nebo -CH(OH)X10; kde n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
    X9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysku• · pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    X10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienylskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu; přičemž každý z těchto popřípadě substituovaných kruhů popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · · · · · fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku;
    R1 představuje tetrazolylskupinu, karboxyskupinu, cis- nebo trans -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)mCX3X4X5, -CO-NG^2,
    X6
    -(CH2>
    rn + nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    Y představuje atom kyslíku, skupinu CH2, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
    X1 a X2 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    X3 a X4 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo X3 a X4, brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
    • · • « • · 4 • · · 4 » 4
    I · · I
    X5 představuje hydroxyskupinu, karboxyskupinu, tetrazolylskupinu nebo skupinu vzorce -CONG3G4;
    X6 představuje karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu CH2OH nebo -CO-NG5G6;
    G1, G2, G3, G4, G5 a G6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu, hydroxyskupinu, fenylskupinu nebo (Q1^-substituovanou fenylskupinu; kde a představuje číslo 1 nebo 2; a
    Q1 při každém svém výskytu nezávisle představuje fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    substituovaný pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh je substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, tetrazolylskupinu, skupinu -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) a N(H)(CO-OX7) a jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy • · uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu; kde
    X7 představuje atom vodíku, skupinu -CH2F, -CHF2, nebo -CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo jeden z popřípadě substituovaných kruhů zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, thienyskupinu, pyridylskupinu, furylskupinu, naftylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, přičemž tyto popřípadě substituované kruhy obsahují jako případné substituenty jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfonylskupinu a fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, ti · ♦* · ·· • · · · · · · ··· · · * · . *
    - 80 • « ··· ...
    ···· · ·· · ·· ·· alkylsulfonylskupinu a fenylsulfonylskupinu;
    fluoru nebo chloru, fenylsulfinylskupinu, s 1 až 6 atomy uhlíku
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylskupinu;
    přičemž
    G1 a G2 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny;
    G3 a G4 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny;
    G5 a G6 nepředstavují oba současně hydroxyskupiny; a když R3 představuje hydroxyskupinu a R4 představuje atom vodíku, potom R5 představuje skupinu vzorce -CH(OH)X10; a s vyloučením 2-hydroxy-l-tetralon-8-karboxylové kyseliny ze souboru sloučenin obecného vzorce IA.
CZ971117A 1994-10-13 1995-05-26 Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ111797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32287694A 1994-10-13 1994-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ111797A3 true CZ111797A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=23256829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971117A CZ111797A3 (cs) 1994-10-13 1995-05-26 Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6051601A (cs)
EP (1) EP0785930A1 (cs)
JP (1) JP2983295B2 (cs)
KR (1) KR100232341B1 (cs)
CN (1) CN1160399A (cs)
AU (1) AU696890B2 (cs)
BR (1) BR9504385A (cs)
CA (1) CA2201742A1 (cs)
CO (1) CO4480024A1 (cs)
CZ (1) CZ111797A3 (cs)
FI (1) FI971524A0 (cs)
HU (1) HUT77515A (cs)
IL (1) IL115529A0 (cs)
MX (1) MX9702731A (cs)
NO (1) NO971672L (cs)
NZ (1) NZ285156A (cs)
PE (1) PE10897A1 (cs)
PL (1) PL319688A1 (cs)
RU (1) RU2128655C1 (cs)
TR (1) TR199501270A2 (cs)
TW (1) TW304941B (cs)
WO (1) WO1996011920A1 (cs)
ZA (1) ZA958597B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU713701B2 (en) * 1996-09-16 1999-12-09 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives
US5817684A (en) * 1996-12-13 1998-10-06 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or inhibition of cerebral focal stroke
IL128731A0 (en) * 1998-03-12 2000-01-31 Pfizer Prod Inc Method of preventing allograft rejection
EP0963755A3 (en) * 1998-04-16 2001-03-14 Pfizer Products Inc. Use of benzopyranes for preventing allograft rejection
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
WO2002060888A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Pfizer Products Inc. Processes for preparing chromanylbenzoic acids
AU4239302A (en) * 2001-06-28 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis
EP1513831B1 (en) 2002-06-19 2010-01-06 Biovitrum AB (publ) Novel compounds, their use and preparation
WO2006011048A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pharmacia Corporation Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
BRPI0519013A2 (pt) * 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
MX2007010328A (es) 2005-02-25 2008-03-13 Lilly Co Eli Cromanos, tiocromanos y dihidroquinolinas espiro-heterociclicos.
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
JP2009536953A (ja) 2006-05-11 2009-10-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｅｔｐ阻害剤としての１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン誘導体
JP2009536954A (ja) 2006-05-11 2009-10-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｅｔｐ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンおよびチアジン誘導体
PE20110303A1 (es) 2008-09-11 2011-05-21 Pfizer Derivados de heteroaril acetamidas como activadores de glucoquinasa
CA2754681C (en) 2009-03-11 2014-01-07 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
WO2013123081A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Children's Hospital Medical Center Use of small molecule inhibitors targeting the interaction between rac gtpase and p67 (phox)
CN102920692A (zh) * 2012-10-25 2013-02-13 中国人民解放军第二军医大学 (e)-2-(1-羟基-4-环己酮)乙基咖啡酸酯在制备防治类风湿关节炎的药物中的应用
CN107531660A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 福马治疗股份有限公司 作为HDAC8抑制剂的α‑肉桂酰胺化合物和组合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
US10450309B2 (en) 2015-11-30 2019-10-22 Merch Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists
EP3383388B1 (en) 2015-11-30 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists
EP3383389B1 (en) 2015-11-30 2021-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists
US20190382363A1 (en) * 2015-11-30 2019-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2018071687A1 (en) * 2016-10-13 2018-04-19 The Regents Of The University Of California Methods of treating pruritis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4565882A (en) * 1984-01-06 1986-01-21 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
CA1320490C (en) * 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US4996230A (en) * 1990-02-16 1991-02-26 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5051438A (en) * 1990-05-16 1991-09-24 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof, compositions and use
US5124350A (en) * 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists
DK0623122T3 (da) * 1992-01-23 1997-04-21 Pfizer Benzopyran og beslægtede LTB4-antagonister
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09512035A (ja) 1997-12-02
PE10897A1 (es) 1997-04-21
PL319688A1 (en) 1997-08-18
JP2983295B2 (ja) 1999-11-29
EP0785930A1 (en) 1997-07-30
FI971524A (fi) 1997-04-11
CO4480024A1 (es) 1997-07-09
KR100232341B1 (ko) 2000-07-01
TW304941B (cs) 1997-05-11
ZA958597B (en) 1997-04-14
NO971672D0 (no) 1997-04-11
KR970706270A (ko) 1997-11-03
WO1996011920A1 (en) 1996-04-25
US6051601A (en) 2000-04-18
US6133286A (en) 2000-10-17
CA2201742A1 (en) 1996-04-25
HUT77515A (hu) 1998-05-28
MX9702731A (es) 1997-06-28
IL115529A0 (en) 1996-01-19
FI971524A0 (fi) 1997-04-11
NO971672L (no) 1997-06-11
NZ285156A (en) 1999-01-28
TR199501270A2 (tr) 1996-06-21
CN1160399A (zh) 1997-09-24
AU2416795A (en) 1996-05-06
RU2128655C1 (ru) 1999-04-10
AU696890B2 (en) 1998-09-24
BR9504385A (pt) 1997-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ111797A3 (cs) Benzopyranové a jiné sloučeniny s přikondenzovaným benzenovým kruhem a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AP385A (en) Benzopyrans and related LTB4 antagonists.
US5939452A (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4&#39; (LTB4) antagonists
CZ287168B6 (en) Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process
US5684046A (en) Hydrogenated naphthalenes and related LTB4 antagonists
EP0375670B1 (en) Process for preparing 3-polyfluoroalkylisoxazolylamines
BG61768B1 (bg) Инхибитори на 5-липоксигеназата
US5130472A (en) Total synthesis of erbstatin analogs
EP0342664A2 (en) 2,2-disubstituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
KR100237527B1 (ko) 류코트리엔 비4 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물
KR0152518B1 (ko) 히드록실아민 유도체
US4507496A (en) Process for preparing 5-substituted 1-chloro-3,3-dimethylpentan-2-ones
JP3353619B2 (ja) アシルオキシケトンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic