JP2983295B2 - ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの使用

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JP2983295B2 JP8513057A JP51305796A JP2983295B2 JP 2983295 B2 JP2983295 B2 JP 2983295B2 JP 8513057 A JP8513057 A JP 8513057A JP 51305796 A JP51305796 A JP 51305796A JP 2983295 B2 JP2983295 B2 JP 2983295B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規ベンゾピランおよびその他のベンゾ縮
合したロイコトリエンB4（LTB4）アンタゴニスト、該化
合の薬学的に許容可能な塩、そのような化合物を含有す
る薬学的組成物、および、LTB4アンタゴニストとしてそ
のような化合物を使用する方法に関する。
本発明の化合物は、LTB4の作用を抑制し、したがっ
て、LTB4誘発疾患、例えば、リューマチ性関節炎、変形
性関節症、炎症性腸管疾患、乾癬を含む炎症性障害、そ
の他、湿疹、紅斑、かゆみおよびアクネのような皮膚障
害、発作、およびその他の再潅流損傷形態、移植拒否、
自己免疫疾患、喘息ならびに顕著な好中球浸潤が発生す
るその他の状態の治療が有効である。
ロイコトリエンB4アンダコニストは、ヨーロッパ特許
公開276064および292977に開示されており、これら特許
は、それぞれ、ジフェニルエーテル類、ベンゾフェノン
類、および２個のフェニル基を含有するその他の化合物
ならびに７−（３−アルコキシ−４−アルカニル−フェ
ノキシ）アルコキシベンゾピラン誘導体に言及してい
る。
発明の概要 本発明は、式： ［式中、A1は、Ｏ、CH2、Ｓ、NHまたはＮ（C1〜C6）ア
ルキルであり； R3は、水素またはヒドロキシであり； A2は、 であり； R4は、水素またはヒドロキシであり； R5は、−（CH2）nCHX9X10、−（CH2）nX10およびCH−
（OH）X10からなる群より選択され； ｎは、０、１、２または３であり； X9は、水素、（C1〜C6）アルキル、または、場合によ
っては、置換されたフェニルであり、； 場合によっては置換されたフェニルは、場合によって
は、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）ア
ルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜
C4）パーフルオロアルコキシ、C1〜C6）アルキルチオ、
（C1〜C6）アルキスルフィニル、フェニルスルフィニ
ル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよびフェニルスル
ホニルからなる群より独立に選択される１個または２個
の置換基で置換されており； X10は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C8）シク
ロアルキル、または、以下の、場合によっては置換され
た環：フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチ
ル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラ
ジニルの１つであり； 場合によっては置換された環は、場合によってはフッ
素、塩素（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、
（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜C4）パーフル
オロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）
アルキルスルフェニル、フェニルスルフィニル、（C1〜
C6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび場
合によっては置換されたフェニルからなる群より独立に
選択される１個または２個の置換で置換されており； 場合によっては置換されたフェニルは、場合によって
は、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）ア
ルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜
C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチ
オ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフ
ィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよびフェニル
スルホニルからなる群より独立に選択される１個または
２個の置換基で置換されており； R6およびR7は、各々、独立に、水素または（C1〜C4）
アルキルであるか、または、R6およびR7は、それらが結
合する炭素原子を合わさって、（C4〜C7）シクロアルキ
ルを形成し； R1は、テトラゾリル、カルボキシ、cisまたはtrans−
（CH2）ｍ−CX1＝CX2−CO2H、−（CH2）mCX3X4X5、−CO
−NG1G2、 および、ヘテロ原子が、場合によっては、Ｏ、Ｓおよび
Ｎからなる群より独立に選択される１個または２個のヘ
テロ原子を場合によっては有する置換された５員環また
は６員環芳香環からなる群より選択され； ｍは０、１または２であり； Ｙは、Ｏ、CH2、Ｓ、NHまたはＮ（C1〜C6）アルキル
であり； X1およびX2は、各々、独立に、水素または（C1〜C6）
アルキルであり； X3およびX4は、各々、独立に、水素または（C1〜C6）
アルキルであるか、または、X3およびX4は、それらが結
合する炭素原子と合わさって、（C3〜C7）シクロアルキ
ルを形成し； X5は、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは
−CO−NG3G4であり； X6は、カルボキシ、テトラゾリル、CH2OHまたは−CO
−NG5G6であり； G1、G2、G3、G4、G5およびG6は、各々、独立に、水
素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C4）パーフルオロアル
キル、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルスル
フィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、ヒドロキシ、フェニルおよび（Q1）ａ−置換
フェニルからなる群より選択され； ａは１または２であり； 各存在に対するQ1は、フッ素、塩素、（C1〜C6）アル
キル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロ
アルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜
C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、
フェニルスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニル
およびフェニルスルホニルから独立に選択され； 置換された５員環または６員環芳香環は、カルボキ
シ、テトラゾリル、−CO−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ
（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および−Ｎ
（Ｈ）（CO−OX7）からなる群より選択される１個の置
換基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキ
ル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）ア
ルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニ
ルスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよび
フェニルスルホニルからなる群より各々独立に選択され
る１個または２個の置換基で置換されており； X7は、水素、−CH2F、−CHF2、−CF3、（C1〜C6）ア
ルキル、（C3〜C8）シクロアルキル、または、以下の、
場合によっては置換された環：フェニル、チエニル、ピ
リジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、
ピリミジニルまたはピラジニルの１つであり； 場合によっては置換された環は、場合によっては、フ
ッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキ
シ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜C4）パー
フルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜
C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
（C1〜C6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
および場合によっては置換されたフェニルからなる群よ
り独立に選択される１個または２個の置換で置換されて
おり； 場合によっては置換されたフェニルは、場合によって
は、フッ素、塩化、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）ア
ルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜
C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチ
オ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフ
ィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよびフェニル
スルホニルからなる群より独立に選択される１個または
２個の置換基で置換されており； R2は、水素、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキ
ル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）ア
ルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニ
ルスルフィニル（C1〜C6）アルキルスルホニルまたはフ
ェニルスルホニルであり； ただし、 G1およびG2は、ともに同時にヒドロキシであることは
なく； G3およびG4は、もとに同時にヒドロキシであることは
なく； G5およひG6は、ともに同時にヒドロキシであることは
なく； R2がヒドロキシであり、R4が水素である時、R5は、−
CH（OH）X10である。］ で表される、新規ベンゾピランおよび他のベンゾ縮合ロ
イコトリエンB4（LTB4）アンタゴニスト化合物に係る。
化合物の好ましい群は、R3がヒドロキシでであり;A2
が、 であり;R1、R2、A1、R4およびR5が式（Ｉ）について上
記定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物または
その薬学的に許容可能な塩である。
化合物のさらに好ましい群は、R3がヒドロキシであ
り;A1が、ＯまたはCH2であり； A2が、 であり;R1、R2、R4およびR5が式（Ｉ）について定義し
た通りである、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬
学的に許容可能な塩である。
化合物のなおさらに好ましい群は、R3がヒドロキシで
あり、A1がＯまたはCH2であり； A2が、 であり;R1が、−（CH2）mCX3X4X5、または、カルボキ
シ、テトラゾリル、−CO−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ
（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および−Ｎ
（Ｈ）（CO−OX7）からなる群より選択される１個の置
換基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキ
ル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）ア
ルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニ
ルスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよび
フェニルスルホニルからなる群より各々独立に選択され
る１個または２個の置換基で置換された置換５員環また
は６員環の芳香環であり、ｍ、X3、X4、X5、X7、R2、R4
およびR5は、式（Ｉ）について上記定義した通りであ
る、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容
可能な塩である。
化合物のなおさらに好ましい群は、R3がヒドロキシで
あり;A1がＯまたはCH2であり； A2が、 であり;R1が、カルボキシ、 −Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および−
Ｎ（Ｈ）（CO−OX7）からなる群より選択される１個の
置換基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキ
ル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）ア
ルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニ
ルスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよび
フェニルスルホニルからなる群より各々独立に選択され
る１個または２個の置換基で置換された置換フェニルで
ある、式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容可
能な塩である。
化合物の最も好ましい群は、R3がヒドロキシであり;A
1がＯまたはCH2であり； A2が、 であり;R1が、カルボキシ、 −Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および
−Ｎ（Ｈ）（CO−OX7）からなる群より選択される１個
の置換基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロア
ルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜
C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、
フェニルスルフィニル（C1〜C6）アルキルスルホニルお
よびフェニルスルホニルからなる群より各々独立に選択
される１個または２個の置換基で置換された置換フェニ
ルであり;R4がヒドロキシであり、R3ヒドロキシが、R4
ヒドロキシに対してcisまたはtransであり;X7、R2およ
びR5が式（Ｉ）について上記定義した通りである、式
（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩である。すぐ上の最も好ましい化合物の内、R3および
R4ヒドロキシ基が互いにcisである化合物がなおさら好
ましい基である。
化合物のなおもう１つの好ましい群は、R3がヒドロキ
シであり;R4がヒドロキシであり;A1がＯまたはCH2であ
り;A2が であり;R1が、カルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）
からなる群より選択される１個の置換基、および、フッ
素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキ
シ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜C4）パー
フルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜
C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル（C1
〜C6）アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルか
らなる群より各々独立に選択される１個または２個の置
換基で置換された置換フェニルであり、R3ヒドロキシお
よびR4ヒドロキシが互いにcisであり;R5が−（CH2）nCH
X9X10であり、X9が水素であり、X10が、式（Ｉ）につい
て上記定義した通り、１つの場合によっては置換された
環であり;n、X7およびR2が式（Ｉ）について上記定義し
た通りである、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬
学的に許容可能な塩である。すぐ上の化合物の群に入る
化合物の好ましい群は、ｎが１であり;X10が、フェニル
でパラ位を置換されたフェニルである化合物である。以
下の群の化合物は、R1がカルボキシおよび−NH（SO2−X
7）からなる群より選択される１個の置換基、および、
フッ素、塩素および（C1〜C4）パーフルオロアルキルか
らなる群より各々独立に選択される１個または２個の置
換基で置換されたフェニルである、その化合物の最も好
ましい群である。
本発明は、また、LTB4誘発疾患の治療のための薬学的
組成物であって、上記定義した、式（Ｉ）で表される有
効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学
的に許容可能な担体または希釈剤とを含む組成物に係
る。本発明は、さらに、湿疹、紅斑、かゆみ、アクネ、
発作、移植拒否、自己免疫疾患および喘息の治療のため
の薬学的組成物であって、前記疾患を治療するために十
分な、上記定義した、式（Ｉ）で表される有効量の化合
物またはその薬学的な許容可能な塩と、薬学的に許容可
能な担体または希釈とを含む組成物に係る。好ましい組
成物は、式（Ｉ）で表される化合物が好ましいい化合物
である組成物である。
本発明は、さらに、そのような抑制を必要とする対象
に、上記定義した、式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の薬学的に許容可能な塩を投与することによって、LTB4
のレセプター結合抑制、官能基活性抑制およびインビボ
抑制のための方法を含む。本発明は、そのような治療を
必要とする対象に、上記定義した、式（Ｉ）で表される
化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与すること
によって、炎症性障害、湿疹、紅斑、かゆみ、アクネ、
発作、移植拒否、自己免疫疾患または喘息を治療するた
めの方法を含む。本発明に従う好ましい方法は、式
（Ｉ）で表される化合物が、好ましい化合物またはその
薬学的に許容可能な塩である方法である。
本発明は、また式（1A）： ［式中、A1は、Ｏ、CH2、Ｓ、NHまたはＮ（C1〜C6）ア
ルキルであり； A2は、 であり； R4は、水素またはヒドロキシであり； R5は、−（CH2）nX10およびCH−（OH）X10からなる群
より選択され； ｎは、０、１、２または３であり； X9は、水素、（C1〜C6）アルキル、または、場合によ
っては、置換されたフェニルであり、； 場合によっては置換されたフェニルは、場合によって
は、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）ア
ルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜
C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチ
オ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフ
ィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよびフェニル
スルホニルからなる群より独立に選択される１個または
２個の置換基で置換されており； X10は、水素（C1〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロ
アルキル、または、以下の、場合によっては置換された
環：フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチ
ル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラ
ジニルの１つであり； 場合によっては置換された環は、場合によってはフッ
素、塩素（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、
（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜C4）パーフル
オロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）
アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、（C1〜
C6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよび場
合によっては置換されたフェニルからなる群より独立に
選択される１個または２個の置換基で置換されており； 場合によっては置換されたフェニルは、場合によって
は、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）ア
ルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜
C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチ
オ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフ
ィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよびフェニル
スルホニルからなる群より独立に選択される１個または
２個の置換基で置換されており； R6およびR7は、各々、独立に、水素または（C1〜C4）
アルキルであるか、または、R6およびR7は、それらが結
合する炭素原子を合わさって、（C4〜C7）シクロアルキ
ルを形成し； R1は、テトラゾリル、カルボキシ、cisまたはtrans−
（CH2）ｍ−CX1＝CX2−CO2H、−（CH2）mCX3X4X5、−CO
−NG1G2、 および、ヘテロ原子が、場合によっては、OSおよびＮか
らなる群より独立に選択される１個または２個のヘテロ
原子を場合によっては有する置換された５員環または６
員環芳香族環からなる群より選択され； ｍは０、１または２であり； Ｙは、Ｏ、CH2、Ｓ、NHまたはＮ（C1〜C6）アルキル
であり； X1およびX2は、各々、独立に、水素または（C1〜C6）
アルキルであり； X3およびX4は、各々、独立に、水素または（C1〜C6）
アルキルであるか、または、X3およびX4は、それらが結
合する炭素原子と合わさって、（C3〜C7）シクロアルキ
ルを形成し； X5は、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリルまたは
−CO−NG3G4であり； X6は、カルボキシ、テトラゾリル、CH2OHまたは−CO
−NG5G6であり； G1、G2、G3、G4、G5およびG6は、各々、独立に、水
素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C4）パーフルオロアル
キル、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルスル
フィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、ヒドロキシ、フェニルおよび（Q1）ａ−置換
フェニルからなる群より選択され； ａは、１または２であり； 各存在に対するQ1は、フッ素、塩素、（C1〜C6）アル
キル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロ
アルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜
C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、
フェニルスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニル
およびフェニルスルホニルから独立に選択され； 置換された５員環または６員環芳香環は、カルボキ
シ、テトラゾリル、−CO−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ
（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および−Ｎ
（Ｈ）（CO−OX7）からなる群より選択される１個の置
換基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキ
ル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）ア
ルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニ
ルスルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよび
フェニルスルホニルからなる群より各々独立に選択され
る１個または２個の置換基で置換されており； X7は、水素、−CH2F、−CHF2、−CF3、（C1〜C6）ア
ルキル、（C3〜C8）シクロアルキル、または、以下の、
場合によっては置換された環：フェニル、チエニル、ピ
リジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、
ピリミジニルまたはピラジニルの１つであり； 場合によっては置換された環は、場合によっては、フ
ッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキ
シ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜C4）パー
フルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜
C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
（C1〜C6）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
および、場合によっては置換されたフェニルからなる群
より独立に選択される１個または２個の置換で置換され
ており； 場合によっては置換されたフェニルは、場合によって
は、フッ素、塩化、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）ア
ルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、（C1〜
C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキルチ
オ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフ
ィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルおよびフェニル
スルホニルからなる群より独立に選択される１個または
２個の置換基で置換されており； R2は、水素、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキ
ル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）ア
ルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニ
ルスルフィニル（C1〜C6）アルキルスルホニルまたはフ
ェニルスルホニルであり； ただし、 G1およびG2は、ともに同時にヒドロキシであることは
なく； G3およびG4は、ともに同時にヒドロキシであることは
なく； G5およひG6は、ともに同時にヒドロキシであることは
ない。］ で表される中間体化合物に係る。
発明の詳細な説明 本発明の開示で使用する場合、“C1〜C6アルキル”と
いう用語は、１〜６個の炭素原子を有する飽和一価の直
鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を表し、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル等であ
る。同様に、“C3〜C7シクロアルキル”および“C3〜C8
シクロアルキル”という用語は、それぞれ、３〜７もし
くは８個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオク
チル等である。
式（Ｉ）で表される化合物中、A1が、酸素であり、A2
が、 である時、本化合物は、3,4−ジヒドロベンゾピランま
たはクロマンとして説明される。
本発明の化合物は、R3がOHである時、以下の式： の星印によって示した２個の不整炭素原子を有する。立
体異性体は、標準命名法に従いＲおよびＳ回転を参考に
して表される。本明細書でＳ、ＲまたはＲ、Ｓという
時、単一のエナンチオマー的に純粋な化合物を意味し、
他方、Ｓ′、Ｒ′およびＲ′、Ｓ′は、ラセミ混合物を
表す。本発明は、式（Ｉ）で表されるセラミ混合物およ
び光学異性体を含む。
本発明の特異な方法に従い、上記式（II）で表される
化合物は、R1が−（CH2）ｍ−X3X4X5であり、ｍが０で
あり、X5がカルボキシまたはそのエステルである式
（Ｉ）で表される中間体化合物であり、上記式（III）
および式（IV）で表される化合物と反応させることによ
って、式（Ｖ）で表される化合物（図示せず）を形成
し、続いて、還元して式（Ｉ）で表される化合物を形成
することによって製造される。
化合物（III）および（IV）の反応は、概して、溶剤
中で行われる。適した溶剤は、エーテル溶剤、例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリ
コール、ジメチルエーテルおよび1,4−ジオキサン、双
極性非プロトン溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、N,N−
ジメチルプロピレンウレア、非極性芳香族溶剤、例え
ば、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびトルエ
ン、および、ハロゲン化された溶剤、例えば、塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンである。特に
適した溶剤は、キシレン、または、エチレングリコール
ジメチルエーテルとジメチルホルムアミドとの等体積混
合物である。反応温度は、使用される溶剤の沸点に依存
し、−78℃〜200℃の範囲であり、通常、約80℃〜約150
℃の範囲である。
反応は、ルイス酸、例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニ
ウム、臭化マグネシウム、塩化錫および塩化チタンの存
在で行うことができる。存在する時、ルイス酸の量は、
化合物（III）１モル当たり約0.05〜約２当量の範囲で
ある。
反応は、概して、パラジウム触媒で行われる。適した
パラジウム触媒は、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム、ビス−ベンゾニトリルパラジウムクロライ
ド、アリルパラジウムクロライドダイマー、パラジウム
クロライド、パラジウムアセテート、パラジウム担持炭
素およびビスアセトニトリルパラジウムクロライドであ
る。特異な触媒は、５重量％のアリルパラジウムクロラ
イドダイマーまたは５重量％のビスベンゾニトリルパラ
ジウムクロライドを含む。概して、基質１モル当たり約
0.001当量〜１当量の触媒が使用される。
反応は、概して、ホスフィンリガンド、例えば、トリ
フェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィンま
たはトリ−２−フリルホスフィンの、使用される基質１
モル当たり約0.1〜約５、好ましくは、１〜２モル当量
の量の存在で行われる。
式（Ｖ）で表される化合物の還元は、従来どおりに、
アルコール溶剤中、ナトリウムボロハイドライドで、周
囲温度で行われ、ケン化後、式（Ｉ）で表される化合物
を形成する。
R5が−（CH2）nCHX9X10または−（CH2）nX10である式
（III）で表される化合物は、以下のようにして構造す
ることができる。
式（VI） で表される化合物は、適した溶剤、例えば、塩化メチレ
ン中、トリエチルアミンの存在で、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（トリフィリックアンハイドライドとも
称する。）で処理して、対応するトリフレート類縁体を
形成する。
基R5は、−（CH2）nCHX9X10または−（CH2）nX10であ
るとして定義され、ｎ、X9およびX10が式（Ｉ）につい
て上記定義した通りである時、式X9X10CH（CH2）q-1CHO
またはX10（CH2）q-1CHOで表されるアルデヒドと反応さ
せて、対応するアルケン類縁体［R5は、＝CH（CH2）q-1
CHX9X10または＝CH（CH2）q-1であり、ｑは、それぞ
れ、１、２、３または４である。］を形成し、ついで、
水添分解することを含む、２工程処理法によってトリフ
レート類縁体に導入することができる。アルデヒドとの
反応は、ピロリジン触媒の存在または酢酸中塩化水素酸
触媒で行われる。水添分解は、従来どおりに、水素とパ
ラジウム触媒とで行われる。
式（VI）で表される化合物は、一般に市販されてい
る。仮に、市販されていない場合には、それらは、当業
者周知の方法によって得ることができる。例えば、A1が
酸素であり、A2が である、式（VI）で表される化合物は、R2置換２′,4′
−ジヒドロキシ−３−クロロプロピルフェノン（以降、
化合物１と称す。）より、水酸化ナトリウムによる環化
によって得ることができる。化合物１は、R2−置換レゾ
ルシノールおよび３−クロロプロピオン酸より、酸、好
ましくはトリフルオロメタンスルホン酸の存在で製造す
ることができる。A1が硫黄であり、A2が である、式（VI）で表される化合物は、同様に、R2−置
換４′または５′−ヒドロキシ−２′−スルフヒドリル
−３−クロロ−プロピオフェノンにより得るころがで
き、このプロピオフェノンは、R2−置換３−ヒドロキシ
チオフェノールより得られる。
A2が、 であり、A1が、ＯまたはＳである、式（VI）で表される
化合物は、同様に、R2−置換レゾルシノールまたは３−
ヒドロキシチオフェノールの、それぞれ、４−クロロ酪
酸（およびその誘導体）との反応および水酸化ナトリウ
ムでの環化によって得られる。
R1が−（CH2）ｍ−CX1＝CX2−CO2Hである、式（Ｉ）
で表される化合物は、式（III）で表される化合物の（C
H3）3SnSn（CH3）３およびパラジウム触媒、例えば、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Pd（PP
h3）４］とのホスフィンリガンドの存在における、式
（III）および（IV）で表される化合物との反応につい
て上記説明したような、反応によって合成され、対応す
るトリメチル錫類縁体を生成する。このトリメチル錫類
縁体は、式:Z1O2CX2C＝CX1−（CH2）mZ2（式中、Z1は、
アルキルまたはシクロアルキルであり、Z2は、ヨウ素、
臭素またはCF3SO3である。）で表されるエステル保護化
合物に転化される。カップリング反応は、上記したよう
に、パラジウム触媒、例えば、ビストリフェニルホスフ
ィンパラジウムクロライドの存在で進行する。ケトンエ
ステル類は、最初に、対応するヒドロキシ化合物に還元
され、ついで、式（Ｉ）で表される対応する酸に加水分
解される。還元は、ナトリウムボロハイドライドで進行
する。概して、還元は、溶剤中で行われる。適した溶剤
は１〜６個の炭素原子を有する低級アルコール類、低級
アルコール類の有機溶剤、例えば、テトラヒドロフラン
またはジオキサンとの混合物、水混和性低級アルコール
類またはその他の水混和性有機溶剤の水との混合物であ
る。溶剤は、好ましくは、低級アルコール、例えば、メ
タノールまたはエタノールである。反応温度は、概し
て、約−78℃〜100℃、通常、約０℃〜約25℃の範囲で
ある。
還元工程は、以下の構造： を有する式（Ｉ）で表されるエステル化合物の立体異性
体混合物を生ずる。これらcisおよびtrans異性体は、従
来のカラムクロマトグラフィーによって分離することが
できる。cisおよびtrans異性体の分離後に生ずるエナン
チオマー混合物の分割は、当分野公知の方法によって達
成することができる。１つの方法において、R1がカルボ
キシル基（COOH）を含有する式（Ｉ）で表される化合物
は、極性溶剤、例えば、エーテル中、キラルな塩基、例
えば、ｄ−エフェドリンと反応させ、ジアステレオマー
塩類を形成し、これを分離し、ついで、酸、例えば、水
性またはメタノール性塩化水素で処理することによって
光学的に純粋な酸類に転化される。もう１つの方法にお
いて、R1がカルボン酸エステル基を含有する式（Ｉ）で
表される化合物は、光学的に活性な酸、例えば、Ｒ−マ
ンデル酸またはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリ
プトファンと反応させて、ヒドロキシル基を有するジア
ステレオマーエステル類を形成し、これを、分離後、メ
タノールまたエタノール中、塩基、例えば、水酸化ナト
リウムで処理することによって光学的に純粋な酸類に転
化する。分割エステル基の除去およびR1中のカルボン酸
エステル基の加水分解は、便宜上、塩基水溶液、例え
ば、アルキル金属水酸化物、具体的には、水酸化ナトリ
ウムで、温度約室温〜使用される溶剤または溶剤混合物
の還流または沸点の範囲で行われる。反応は、補助溶
剤、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒド
ロフランの存在で行うことができる。R1がカルボキシで
あり、R2が水素である式（Ｉ）で表される化合物は、式
（III）で表される中間体化合物より、最初に、CF3SO3
基をメトキシカルボニルで置換し、ついで、加水分解す
ることによって製造することができる。置換反応は、パ
ラジウムアセテート、1,1′−ビス（シフェニルホスフ
ィン）フェロセン（DPPF）、メタノールおよびトリエチ
ルアミンの存在において、一般化炭素で進行する。加水
分解は、先に記載した通りである。
R1が−（CH2）mCX3X4X5（式中、ｍ、X3、X4およびX5
は、式（Ｉ）について上記定義した通りである。）であ
る式（Ｉ）で表される化合物は、以降、式XXIで表され
る化合物（図示せず）と称する。以下の化学は、R1が−
（CH2）mCX3X4CO2C2H5である。式（XVI）で表される化
合物の製造を記載するが、同様の化学は、式（Ｉ）を参
考として定義される、異なるR1を有する式（XVI）で表
される化合物にも適用され、これは、以下に具体的に記
載する反応条件下で不活性である。
X5がテロラゾリルである式（XXI）で表される化合物
は、式（XVI）： で表される化合物より製造することができる。この方法
に従えは、化合物（XVI）は、最初に、イミダゾールお
よびジメチルホルムアミドの存在で、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライドと反応させて、当分野公知のように
ヒドロキシ基を保護する。保護された化合物は、キシレ
ン中、アンモニアおよびトリエチルアルミニウムと反応
させ、−CO2C2H5をシアノによって置換する。シアノ基
は、トルエン中、トリメチル錫アジドと反応させること
によってトリメチル錫テトラゾリルによって置換され
る。テトラゾリルへの転化およびシリル保護基の除去
は、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウム
フルオライドとの反応によって達成される。式（XVI）
の出発物質は、R1が−（CH2）mCX3X4X5であり、X5がカ
ルボキシエチルエステルであり、ｍが０である上記式
（II）の化合物と同一である。
式（XVII）の化合物は、続く（１）アセトニトリルと
の反応、（２）濃塩酸による加水分概、および（３）ポ
リリン酸による環化によって転化され、式（XVIII）で
表される化合物を形成する。式（XIX）で表される化合
物を形成するための基R5の導入は、式（VI）で表される
化合物について説明した通りである。式（XIX）で表さ
れる化合物の水添分解および加水分解は、本発明書で上
述した通りである。
式（XVII）で表される化合物は、公知の方法にる基X3
およびX4の導入により、３−ヒドロキシフェニル酢酸よ
り製造される。
出発物質XVIは、ｍが０、１また２であり、A2が、 であり、A1がＯ、Ｓ、NHまたはＮ（C1〜C6）アルキルで
ある時、式（XVII）で表される化合物をBrCH2CNまたはB
rCH2CH2CH2CNと、スキームＩ工程（１）で反応させ、ス
キームＩを参考として記載するように、さらに転化され
る。
A1がCH2であり、ｍが０、１または２であり、A2が、 であり、R4、R5およびR6およびR7が式（Ｉ）について上
記定義した通りである出発物質（XVI）は、以下に記載
するようにして製造することができる。
−（CH2）ｍ−CX3X4CO2C2H5で置換されたベンゼン
は、マロン酸、コハク酸またはグルタル酸のモノ酸クロ
ライド、モノエステルと、フリーデル−クラフツ触媒、
例えば、塩化アルミニウムの存在で反応させる。生成す
るケトンは、プロピレンジチオールおよびボロントリフ
ルオライド触媒で対応するプロピレンジチオールに転化
される。形成された化合物は、ラネーニッケルで還元さ
れ、ついで、ケン化される。環は、ポリリン酸で形成さ
れ、二環化合物（XIX）を生成する。基R5の導入は、前
述した通りである。
X5がCO2Hである式（XXI）で表される化合物は、R1が
−（CH2）mCX3X4CO2CH3である式（Ｉ）で表される化合
物をケン化することによって製造することができ、その
製法は、上記した。
X5がOHであり、ｍは０、１または２であり、X3および
X4が各々水素である式（XXI）で表される化合物は、R1
が−（CH2）ｍ−CO2CH3であり、ｍが０、１または２で
ある、式（Ｉ）で表される化合物の従来どおりのリチウ
ムアルミニウムハイドライド水添分解によって製造する
ことができる。
X5がOHであり、ｍが０、１または２であり、X3および
X4が、各々、アルキルである式（XXI）で表される化合
物は、X3およびX4が水素である対応する化合物を基X3を
含有するグリニヤール試薬、例えば、X3MgClの１当量
と、続いて、基X4を含有するグリニヤール試薬、例えば
X4MgCl1当量と反応させることによって製造することが
できる。
X5がOHであり、ｍが０、１または２であり、合わさっ
て、C3〜C7シクロアルキルを形成する式（XXI）で表さ
れる化合物は、同様に、X3およびX4が水素である対応す
る化合物をC3〜C7ジハロアルカンから誘導させるグリニ
ヤール試薬、例えば、ClMg（C3〜C7アルカニル）MgClと
反応させることによって製造される。
R1が であり、X6がカルボキシ、テトラゾリル、−CONG5G6ま
たはCH2OHであり、;YがＯ、Ｓ、NHまたはNH（C1〜C6ア
ルキル）であり;mが０、１または２である、式（Ｉ）で
表させる化合物は、式： で表される化合物を、R1がCF3SO3CH2（CH2）ｍ−である
式（Ｉ）で表されるトリフレート化合物と、反応不活性
溶剤中、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはナトリ
ウムハイドライドの存在で反応させることによって製造
することができる。
トリフレートは、トリフリックアンハイドライドを、
ｍが０、１または２であり;X3およびX4が水素であり;X5
がヒドロキシルである式（XXI）で表される化合物と反
応させることによって製造することができ、その合成
は、上記説明されている。
R1が−CONG1G2である式（Ｉ）で表される化合物は、
式NHG1G2で表されるアミンとの反応によって、R1がカル
ボキシである対応する化合物より製造することができ
る。
本発明の特異な方法に従えば、R1がCF3−SO3−Ｏ−で
ある上記式（II）で表させる中間体化合物は、上記定義
した式（III）で表される化合物を式： ［式中、R2は、式（Ｉ）について定義した通りであ
る。］ で表される化合物と反応させることによって製造され
る。この反応は、概して、溶剤、例えば、エーテル、具
体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサ
ン、および、好ましくは、テトラヒドロフラン中で進行
する。反応は、触媒量の触媒、特に、反応条件下、パラ
ジウム（Pd゜）を提供するパラジウム源、例えば、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムであるパラジ
ウム触媒の存在で行われる。反応は、通常、使用される
溶剤の約還流温度、好ましくは、約78℃で行われる。反
応時間は、概して、約１〜24時間、例えば、約３時間行
われる。
式（1B）で表される化合物は、式： ［式中、R2は、式（Ｉ）について上記定義した通りであ
る。］ で表される化合物より、ヘキサン中、そのｎ−ブチルリ
チウムまたはsec−ブチルリチウムとの低温、約−78℃
での反応、続く、ZnCl2またはZnBr2との、概して、約０
℃〜約78℃での約１〜４時間の反応によってin situで
製造される。
A1、A2、R1およびR2が式（Ｉ）を参考にして定義され
た通りである式（II）で表されるケトンは、ナトリウム
ボロハイドライドとの反応によって式（Ｉ）で表される
対応するヒドロキシル化合物に還元することができる。
概して、還元は、溶剤中で行われる。適した溶剤は、１
〜６個の炭素原子を有する低級アルコール、低級アルコ
ールの有機溶剤は、例えば、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンとの混合物、および、水混和性低級アルコー
ルまたはその他の水混和性有機溶剤と水との混合物であ
る。溶剤は、好ましくは、低級アルコール、例えば、メ
タノールまたはエタノールである。反応温度は、概し
て、約−78℃〜約100℃の範囲、通常、約０℃〜約25℃
の範囲である。
式（XIV）で表される化合物は、式（III）で表される
化合物の（CH3）3SnSn（CH3）およびパラジウム触媒、
例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
［Pd（PPh3）４］またはビスベンゾニトリルパラジウム
クロライドとの、ホスフィンリガンド、例えば、トリフ
ェニルホスフィンの存在での、使用される基質１モル当
たり約0.1〜約５モル当量の量での反応によって形成さ
れる。式（XIV）で表される化合物は、式： ［式中、Ｘは、Ｃ、CH、Ｎ、ＯまたはＳであり、K1は、
エステルとしての保護されたカルボキシ基、テトラゾリ
ル、−CO−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（SO2−
X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）または−Ｎ（Ｈ）（CO−OX
7）（この基は、エステルに転化させる前に酸として製
造される。）であり;K2は、独立に、Ｆ、Cl、（C1〜
C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パー
フルオロアルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキ
シ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスル
フィニル、フェニルスルフィニル、（C1〜C6）アルキル
スルホニルまたはフェニルスルホニルであり;1は、１ま
たは２であり、Ｚは、ヨウ素、臭素またはCF3SO3であ
る。］ で表されるエステル保護された化合物との反応によって
式（XV）で表される化合物に転化される。カップリング
反応は、パラジムウ触媒、例えば、テトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウムまたはビストリフェニルホス
フィンパラジウムクロライドの存在で進行する。
式（XV）で表されるケトンエステル類は、最初に、対
応するヒドロキシル基に還元され、ついで、式（Ｉ）で
表される反応する酸に加水分解される。還元は、式（I
I）で表されるケトンの還元を参考にして上記したよう
に、ナトリウムボロハイドライドで進行する。酸への加
水分解は、水性塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、
具体的には、水酸下ナトリウムで、場合によっては、補
助溶剤、例えば、メタノールまたはエタノールの存在
で、温度約室温〜使用する溶剤の還流または沸点温度で
行うことができる。
R3およびR4がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化
合物は、式（Ｉ）で表されるエステルより、ヒドロキシ
ル基の脱離によりオレフィンを形成することによって製
造することができる。これは、当分野周知の方法によ
り、溶剤、例えば、ベンゼン、酢酸、ジオキサン、また
は、好ましくは、トルエン中、酸、例えば、塩酸、硫
酸、トリフリック酸（triflic）、または、好ましく
は、トルエンスルホン酸で約25℃〜還流温度で約0.5時
間〜５時間処理することによって達成される。
生成したアルケンは、触媒オスミウムテトラオキシド
およびオキシダント、例えば、モルホリン−Ｎ−オキシ
ド等を、溶剤、例えば、エーテル、THF、または、好ま
しくは、水と混合したアセトンを使用してヒドロキシル
化することができる。混合物は、全ての出発物質が消費
されるまで、室温で撹拌し、これには、１〜５時間を要
する。
これら、専ら、cis−ジヒドロキシ化合物を与える。t
rans−ジヒドロキシ類縁体は、同様の反応条件下、長時
間、約10〜24時間の参加、続く、３−ヒドロキシ−４−
ケト生成物のハイドライド還元剤は、例えば、LiAlH4も
しくは、LiBH4、または、好ましくはNaBH4による、溶
剤、例えば、THF、好ましくは、MeOH中での還元によっ
て製造することができる。
ヒドロキシル化されたエステルは、アルカリ金属塩基
を使用して、補助溶剤、例えば、低沸アルコール類、好
ましくは、エタノールでケン化され、酸生成物を与え
る。
アルケンは、また、溶剤、例えば、THF、または、好
ましくは、ジクロロエタン中、約０℃〜室温、好ましく
は、０℃で、１〜５時間、過酸、好ましくは、ｍ−クロ
ロ過安息香酸で処理して、エポキシドを与える。エポキ
シドは、H2および10％Pd/Cで不活性溶剤、例えば、酢酸
エチル中で加水分解され、３−ヒドロキシエステル（R3
＝Ｈ、R4＝OH）を与える。
R1が、 ［式中、R10は、独立に、フッ素、塩素、（C1〜C6）ア
ルキル、C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロ
アルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜
C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、
フェニルスルフィニル、C1〜C6）アルキルスルホニルま
たはフェニルスルホニルであり;rは、１または２であ
る。］ である式（Ｉ）で表される化合物は、R1が、 ［式中、R10およびｒは、上記定義した通りである。］ である式（Ｉ）で表される化合物を式:X7SO2NH2で表さ
れるスルホンアミドと、カップリング剤、例えば、1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
キドの存在および有機塩基、例えば、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミノまたはジアゾビシクロ［5.4.0］ウンデセ
−７−エンの存在で反応させることによって選られる。
反応は、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、トルエンおよびクロロベンゼン中、温度約室
温〜使用させる反応溶剤を約沸点の範囲で行われる。
R1のX6または芳香族置換がNHCO−X7、NHSO2−X7また
はNHCO−OX7に等しい式（Ｉ）で表される化合物は、R1
のX5またはX6がカルボキシ、または、置換された芳香族
もしくはヘテロ芳香族の酸である式（Ｉ）で表される化
合物を溶剤、例えば、トルエン、DME、THFまたはジクロ
ロエタン中、ベンジルアルコールおよびアミン塩基、例
えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロジ
リン、または、好ましくは、トリエチルアミンの存在
で、温度使用させる溶剤の沸点で、ジフェニルホスホリ
ルアジドと、５〜48時間、好ましくは、16時間、反応さ
せることによって得ることができる。この反応よりの生
成分は、低級アルコール溶剤中、パラジウム触媒、好ま
しくは、Pd（OH）2/Cの存在で水添分解し、続いて、適
当な酸塩化物、カルバモイルクロライドまたはスルホニ
ルクロライドでアシル化する。
上記概説した合成法は、以下の実施例と合わさって、
本発明の化合物を製造するために使用したか使用される
方法を説明する。
可能な場合には、本開示によって可能であることが当
業者によって確認されるように、本発明のある種の化合
物の薬学的に許容可能な塩類として、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミン、エタノールアミンおよびジエタノールアミンを挙
げるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）で
表される化合物の薬学的な許容可能なカオチン塩類は、
式（Ｉ）で表される化合物を１当量のアミン塩基または
アルカリ金属塩基と混合することによって製造すること
ができる。
本発明の化合物は、LTB4誘発疾患の治療のために、ヒ
トを含め、哺乳類に、座剤および浣腸の使用を含め、経
口、非経口および局所を含む種々のルートによって投与
することができる。経口投与の際に、投薬レベル約0.5
〜1,000mg/日、さらに好ましくは、約５〜500mg/日が１
回投与または３回までの分割投与において与えられる。
静脈内投与については、投薬レベルは、約0.1〜500mg/
日、さらに好ましくは、約1.0〜100mg/日である。静脈
内投与は、点滴を含む。治療される対象の年齢、体重お
よび状態に応じて、変更も生じ、選択される投与の個々
のルートは、本開示によって可能であることが当業者公
知となった。
本発明の化合物は、単独で投与することもできるが、
概して、投与の意図するルートおよび当業者周知の標準
薬学実施に見合い選択される薬学的な担体または希釈剤
との混合物で投与することができる。例えば、それら
は、澱粉またはラクトースのような賦形剤を含有する錠
剤の形態、もしくは、単独または賦形剤との混合物での
カプセル、芳香剤または着色剤を含有するエリキシルま
たは懸濁液の形態で経口投与することができる。それら
は、非経口的に、例えば、筋肉内、静脈内または、皮下
注射することができる。非経口投与について、それら
は、他の溶質、例えば、溶液を等張とするための十分な
塩またはグルコースを含有する滅菌水溶液の形態で最も
よく使用される。
本発明の化合物のLTB4活性は、モルモット脾臓膜上の
特異的なLTB4レセプター部位についての本発明を化合物
の放射性標識したLTB4と競争する能力を比較することに
よって測定することができる。モルモット脾臓膜は、Ch
eng et al.（J.Pharmacology and Experimetaru Therap
entics232:80,1985）によって説明されているようにし
て調整した。3HLTB4結合分析法は、50mmolのtrisのpH7.
3;10mmolのMgCl2、９％のメタノール、0.7mmolの3H−LT
B4（NEN,ほぼ200Ci/mmol）および0.33mg/mlのモルモッ
トの脾臓膜を含有する150μｌ中で行った。標識してい
ないLTB4を濃度５μmol加えて、非特異的結合を測定し
た。化合物を種々の濃度で加え、それらの3H−LTB4結合
に及ぼす効果を評価する。反応物は、４℃で30分間イン
キュベートする。膜結合した3H−LTB4は、ガラス繊維フ
ィルターを介して過により収集し、結合した量をシン
チレーションカウンテイングによって測定した。Ｉ化合
物についてのC50値は、50％の特異的3H−LTB4結合が抑
制される濃度である。
本発明の化合物の官能基活性は、生物分析法を使用し
て、数種の方法で測定した。LTB4レセプターの高親和性
形も低親和性形も、白血球走化性および付着分子アップ
レギュレーション（upregulation）に、それぞれ、特異
的に結合することが記載されている（Sterman,J.W.;Gro
etzl,E.J.et al.,J.Immun.,1988,140,3900−3904）。ヒ
ト好中球走化性は、Horvath,L.et al.,J.Immunol.,198
7,139,3055に記載されるように測定される。ヒト好中球
CD11bアップレギュレーションは、Marder,P.et al.,Prr
oああんぢん,Leukotriene Essent,Fatty Acids,1991,4
6,265−278に記載されているように測定される。
また、式（Ｉ）で表される化合物は、Petttipler,E.
R.et al.,Brit.J.Pharmacolgy,1993,423−427に記載さ
れた方法に類似する方法に従い、LTB4をモルモットの真
皮にLTB4を注射し、経口投与された式（Ｉ）で表される
化合物によって好中球の皮膚への移動の遮断を測定する
ことによってインビボ試験することができる。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を例示する
ものであるが、本発明の範囲を何ら制限するものではな
い。
実施例１ （5S＊,6S＊）２−（６−ベンジル−5,6−ジヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−
４−フルオロ安息香酸 A.2−（４−フルオロフェニル）−4,4−ジメチル−4,5
−ジヒドロ−オキサゾール 約０℃の塩化メチレン300mL中２−アミノ−メチルプ
ロパノール（0.378モル,33.64g）の撹拌溶液に対して、
塩化メチレン100mL中４−フルオロベンゾイルクロリド
（0.189モル,22.35mL）溶液を約0.5時間にわたって加え
た。その混合物を室温まで温めて、約３時間撹拌した。
次に、その混合物を水中に注ぐと、層に分離した。有機
相を、10％HClで２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。真
空中で溶媒を除去すると、無色の固体が生じ、その固体
に対して、SOCl2（0.567モル,41mL）を約30分間にわた
って滴下して加えながら撹拌した。得られた溶液を約0.
5時間撹拌し、次にジエチルエーテルを、溶液をすばや
く撹拌しながら加えた。この手順の間に、無色の沈殿が
生成した。そのスラリーを濾過し、固体をジエチルエー
テル250mLで３回洗浄した。その固体を3N水酸化カリウ
ム300mLで溶かし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し
た。その有機抽出物を塩化トリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去する
と、本実施例1Aの表題化合物32gが得られた:1HNMR（250
MHz.,CDCl3）δ:8.00−7.91（m,2H）,7.10−7.02（m,2
H）,4.11（s,2H）,1.39（s,6H）。
B.2−ベンジリデン−６−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H
−ナフタレン−１−オン メタノール450mL中６−メトキシ−１−テトラロン
（0.227モル,40g）とベンズアルデヒド（0.272モル,27.
5mL）との撹拌溶液に対して、ピロリジン（0.272モル,2
3.6mL）を加えた。その混合物を、TLCによって出発テト
ラロンが存在していないことが示されるまで、室温で約
４時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、EtOAc
中に溶かし、10％HClで４回、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で２回、及びブラインで１回洗浄した。溶媒を真空
中で除去し、粗油状物をジエチルエーテルと共に粉砕す
ると、本実施例1Bの表題化合物38gが得られた。融点100
−102℃。C18H16O2に関して計算した分析値:264.1146。
実測値:264.1149。
C.2−ベンジル−６−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナ
フタレン−１−オン パール（Parr、登録商標）水素化ボトル中に、クロメ
ノン（15g）、酢酸エチル（150mL）及び木炭上10％パラ
ジウム1gを入れた。その混合物を、水素20psiの下で約1
5時間、パール振盪機を用いて水素化した。得られた混
合物を、セライト（Celite、登録商標）のパッドを通し
て濾過し、真空中で濃縮すると、赤面の油状物が得られ
た。その油状物を、フラッシュクロマトクラフィー（ヘ
キサン／ジエチルエーテル3:1）によって精製すると、
融点50−51℃を有する本実施例1Cの表題化合物14.1gが
得られた。C18H18O2に関して計算した分析値:266.130
2。実測値:266.1308。
D.2−ベンジル−６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−
ナフタレン−１−オン 約−78℃の塩化メチレン（40mL）中実施例1C（ベンジ
ルテトラロン）の化合物（5g,19ミリモル）の撹拌溶液
に対して、三臭化硼素（1.95mL,21ミリモル）を加え
た。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌
し、その後で、追加の三臭化硼素1.5mLを加えた。室温
で、約４時間更に撹拌し続けてから、その混合物を氷水
中に注ぎ入れ、約0.5時間撹拌した。その水性混合物を
塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレンで４回抽出し
た。層を分離し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で除去する
と、褐色の固体が得られた。その固体をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：エーテル3:2）によって精
製すると、融点160−162℃を有する本実施例1Dの表題化
合物3gが得られた。C17H16O2に関して計算した分析値:2
52.1146。実測値:252.1144。
E.トリフルオロメタンスルホン酸６−ベンジル−５−オ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
エステル 約−78℃の塩化メチレン（100mL）中実施例1Dの化合
物（2.75g,11ミリモル）、トリエチルアミン（4.56mL,3
3ミリモル）及びDMAP（0.05g）の撹拌溶液に対して、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物（2mL,12ミリモル）
を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温
めて、一晩撹拌した。次にその混合物を氷水中に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真
空中で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィーで精製すると、融点52−53.7℃を有する本実施例
1Eの表題化合物3.9gが得られた。C18H15O4SF3に関して
計算した分析値:384.0638。実測値:384.0602。
F.2−ベンジル−６−［２−（4,4−ジメチル−4,5−ジ
ヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−フルオロフェ
ニル］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン 約−40℃のトルエン（10mL）中ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中2.5M溶液3.6mL,9ミリモル）の撹拌溶液に
対して、トルエン（5mL）中アリルオキサゾリン（1.76
g,9ミリモル）溶液をカニューレを介して滴下して加え
た。その混合物を約−40℃で約0.5時間撹拌してから、
約−25℃まで温め、更に約１時間撹拌した。その混合物
に対して、塩化亜鉛（ジエチルエーテル中1M溶液9mL,0.
009モル）を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物を
室温まで温め、約１時間撹拌した。得られた混合物を、
カニューレを介して、テトラヒドロフラン（15mL）中テ
トラロントリフレート（3.5g,9ミリモル）とパラジウム
テトラキストリフェニルホスフィン（0.5ミリモル,0.63
g）との溶液に対して加えた。その混合物を約２時間還
流して加熱してから、室温まで冷却し、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液中に注ぎ入れた。その水性混合物を酢酸エ
チルで３回抽出した。有機相を、1M HCl、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液及びブラインで３回洗浄した。次に、有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を
真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン2:1）で精製す
ると、融点114−115℃有する本実施例1Fの表題化合物2.
07gが得られた。C28H26NO2Fに関して計算した分析値:42
7.1948。実測値:427.1956。
G.2−ベンジル−６−［２−（4,4−ジメチル−4,5−ジ
ヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−フルオロフェ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オ
ール メタノール（35mL）中実施例1Fの化合物（1.5g,3.5ミ
リモル）の撹拌溶液に対して、硼水素化ナトリウム（0.
20g,5.25ミリモル）を加えた。得られた褐色混合物を室
温で約１時間撹拌してから、ブライン中に注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を真空中で除去すると、シスアルコールと
トランスアルコールとの1:1混合物1.20gが得られた。融
点88−89℃。C28H28NO2Fに関して計算した分析値:429.2
087。実測値:429.2067。
H.2−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−フルオロ安息
香酸 実施例1Gの化合物（1.0g,2.34ミリモル）を沃化メチ
ル5mL中に溶かし、約２日間、室温で撹拌してから、真
空中で沃化メチルを除去した。残留物を塩化メチレン中
にとり、濃縮して、極微量の残留沃化メチルを除去し
た。暗赤色の残留物をメタノール（5mL）中に溶かし、2
N水酸化ナトリウム（5mL）を加えた。得られた混合物
を、約５時間撹拌しながら還流して加熱した。次にその
混合物を室温まで冷却し、3N HClで酸性にした。得られ
たスラリーを酢酸エチルで３回抽出し、それを組み合わ
せた有機相をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると、本実
施例1Hの表題化合物0.80gが得られた。1HNMR（250MHz.,
メタノール−d4）δ:7.83（dd,1H,J＝7.0,7.5）,7.50
（d,1H,J＝7.0）,7.30−7.00（m,9H x 2）,4.50（d,1H,
J＝2.0）,4.41（d,1H,J＝8.0）,3.15（dd,1H,J＝5.4,1
3.9）,3.00−2.57（m,4H）,2.42（dd,1H,J＝11.4,13,
5）,2.09−1.35（m,5H x 2）。
I.2−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−フルオロ安息
香酸エチルエステル アセトニトリル（20mL）中実施例1Hの化合物（0.80g,
2.13ミリモル）と沃化エチル（0.34mL,4.26ミリモル）
との撹拌溶液に対して、炭酸カリウム（1.03g,1.45ミリ
モル）を加えた。得られたスラリーを、約24時間、約60
℃で加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ジイソプ
ロピルエーテルで希釈し、セライトで濾過した。真空中
で濃縮すると、実施例1Iの化合物0.72gが、シス／トラ
ンス1:1混合物として得られた。ジアステレオマーの混
合物に関するデータは次の通りである:1HNMR（250MHz.,
クロロホルム−ｄ）δ:7.88（dd,1H,J＝7.0,7.5）,7.53
（d,1H,J＝7.0）,7.39−7.70（m,9H x 2）,4.58−4.52
（m,1H x 2）,4.12（q,2H,J＝7.0）,4.11（q,2H,J＝7.
0）,3.13（dd,1H,J＝6.1,14.2）,3.00（8H x 1,14H x
2）,2.92−2.70（m,2H）,2.55（dd,1H,J＝9.4,14,2）,
2.11−1.40（m,5H x 2）,1.08（t,3H,J＝7.0）,1.07
（t,3H,J＝7.0）。
J.2−（６−ベンジル−7,8−ジヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−４−フルオロ安息香酸エチルエステル ベンゼン（50mL）中実施例1Iの化合物（0.70g）を含
む丸底フラスコに対して、ｐ−トルエンスルホン酸（0.
09g）を加えた。そのフラスコにディーン・スタークト
ラップを取り付け、反応の過程中に水を除去した。その
混合物を約16時間還流して加熱してから、室温まで冷却
し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム中にと
り、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。クロロホ
ルム抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真
空中で除去すると、黄色油状物が得られた。その油状物
を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル6:1）で精製すると、本実施例1Jの表題化合物0.56g
が得られた。C26H23O2Fに関して計算した分析値:386.16
76。実測値:386.1713。
K.シス−（5S＊,6S＊）−２−（６−ベンジル−5,6−ジ
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−４−フルオロ安息香酸エチルエステル アセトン／水3:1（6mL）中実施例1Jの化合物（0.50g,
1.3ミリモル）の撹拌溶液に対して、Ｎ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（0.168g,1.4ミリモル）を加え、次
にオスミウムテトラオキシド（水中４％溶液0.79mL,0.1
ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で撹拌し、
出発材料が消失するまでの間、TLCでモニターした。次
にその混合物をクロロホルムで希釈し、10％亜硫酸水素
ナトリウム（NaHSO3）水溶液で洗浄した。クロロホルム
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル1:1）で精製すると、融点59−6
0℃を有する本実施例の表題化合物0.34gが得られた。C
26H25O4Fに関して計算した分析値:420.1736。実測値:42
0.1722。
L.（5S＊,6S＊）２−（６−ベンジル−5,6−ジヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）
−４−フルオロ安息香酸 メタノール／水3:1（12mL）中実施例1Kの化合物（0.3
0g,0.71ミリモル）の撹拌溶液に対して、水酸化リチウ
ム一水和物（0.15g,3.6ミリモル）を加えた。得られた
混合物を約４時間還流して加熱した。次にその混合物を
室温まで冷却し、1N HClで酸性にした。その水性スラリ
ーを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、触媒を真空中で除
去すると、融点127−130℃を有する本実施例1L（表題生
成物）の化合物0.24gが得られた。C24H21O4Fに関して計
算した分析値:392.1423。実測値:392.1948。
実施例２ ７−（２−カルボキシ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−3,4−ジ
ヒドロベンゾピラン A.2′,4′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノ
ン レソルシノール（200g,1.82モル）と３−クロロプロ
ピオン酸（200g,1.84モル）との撹拌溶液に対して、ト
リフルオロメタンスルホン酸（1kg）を一度に加えた。
その溶液を約45分間にわたって、約80℃まで、ゆっくり
と加熱してから、約15分間にわたって室温まで冷却し、
クロロホルム（4.0L）中に注ぎ入れた。有機部分を水
（4.0L）中にゆっくりと注ぎ入れ、層を分離させた。水
性相をクロロホルム2 x 2.0L）で抽出した。組み合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過した。真空中で濃縮して、橙色の半固体（244.
1g）を得て、次の工程で粗原料として用いた。1HNMR（3
00MHz.,CDCl3）12.56（1H,s）,7.63（1H,d,J＝7.6）,6.
37−6.46（2H,m）,3.92（2H,t,J＝6.3）,3.41（2H,t,J
＝6.3）。
B.7−ヒドロキシベンゾピラン−４オン 2N水酸化ナトリウム（10.0L）冷却溶液（約５℃）に
対して、一度に実施例2A（244.1g）の化合物を加えた。
その溶液を温水浴を用いて約２時間にわたって室温まで
温めてから、次に約５℃まで再冷却し、6M硫酸（1.2L）
でpHを２に調節した。その混合物を酢酸エチル3 x 3.0L
で抽出し、ブライン（1 x 2.0L）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮すると、褐色
固体が得られた。ヘキサンと共に粉砕し、濾過すると、
本実施例2Bの表題化合物173.7g（収率58％）が得られ
た。融点136−137℃。
C.7−［トリフルオロメチルスルホニルオキシ］−ベン
ゾピラン−４−オン 約−78℃の塩化メチレン（3.0L）中実施例2Bの化合物
（173.7g,1.05モル）の撹拌溶液に対して、トリエチル
アミン（320g,3.16モル）及びジメチルアミノピリジン
（2.5g）を加えた。完全に溶解させた後、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（327g,1.16モル）を約20分間
にわたって滴下して加え、その材料を、約−78℃で約30
分間撹拌してから、約２時間にわたって室温まで温め
た。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（2.5
L）中に注ぐと、層に分離した。その水性相を塩化メチ
レン2 x 2.0Lで抽出した。組み合わせた有機画分を水
（1 x 1.0L）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過した。真空中で濃縮すると、赤色油状物が得られ
た。その油状物を、ヘキサン：酢酸エチル（8:1）で溶
離させるシリカゲル（1kg）を用いたクロマトグラフィ
ーにかけ、溶媒を除去すると、本実施例2Cの表題生成物
211.1g（収率69％）が得られた。融点43−44℃。
D.7−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−
３−フェニル−メチレン−ベンゾピラン−４−オン メタノール183mL中実施例2Cの生成物（27g,91.2ミリ
モル）の撹拌溶液に対して、ベンズアルデヒド（11.1m
L,109ミリモル）、次にピロリジン（9.1mL,109ミリモ
ル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、約０℃
まで冷却し、濾過した。得られた固体を氷冷メタノール
50mLで１回洗浄してから、真空中で乾燥させた；本実施
例2Dの表題生成物35.2g（収率75％）が回収された。融
点133−135℃。1HNMR（300MHz.,CDCl3）:8.11（1H,d,J
＝8.7）,7.91（1H,bs）,7.40−7.51（2H.m）,7.24−7.3
8（3H,m）,6.97（1H,dd,J＝8.7,2.4）,6.91（1H,d,J＝
2,4）,5.40（1H,bs）。
E.7［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３
−フェニルメチル−ベンゾピラン−４−オン 500mLパール振盪機フラスコの中に入っている酢酸エ
チル250mL中実施例2Dの化合物（26.6g,69.2ミリモル）
の溶液に対して、炭素上パラジウム10％触媒（1.3g）を
加えた。その混合物を、約３時間後に水素取り込みが終
わるまで、40psiで水素化した。その混合物をセライト
（珪藻土の登録商標）で濾過して、パラジウム触媒を除
去し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（ヘ
キサン・エーテル）；本実施例の表題生成物25.1g（収
率94％）が得られた。融点56−58℃。1HNMR（300MHz.,C
DCl3）:8.01（1H,d,J＝8.5）,7.20−7.35（5H,m）,6.81
−6.96（2H,m）,4.42（1H,dd,J＝11.6,4.4）,4.22（1H,
dd,J＝11.6,8.7）,3.26（1H,dd,J＝14.0,4.4）,2.90−
3.05（1H,m）,2.70（1H,dd,J＝14.0,8.7）。
F.7−（２−カルボエトキシ−５−トリフルオロメチル
フェニル）−３−フェニルメチル−3,4−ジヒドロ−ベ
ンゾピラン 反応物として２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを
用いた以外は、実施例1F−1Jで説明した手順を用いて、
本実施例の所望の生成物を生成させた。1HNMR（300MH
z.,CDCl3）δ:7.87（1H,d,J＝8.0）,7.68−7.61（2H,
m）,7.41−7.22（5H,m）,6.97（1H,d,J＝7.8）,6.85−
6.73（2H,m）,6.21（1H,s）,4.71（2H,s）,4.20（2H,q,
J＝7.2）,3.48（2H,s）,1.15（4H,t,J＝7.2）。
G.7−（２−カルボエトキシ−５−トリフルオロメチル
フェニル）−３−フェニルメチル−3,4−オキシラノ−
ベンゾピラン 約０℃の塩化メチレン中実施例2Fのオレフィン（230m
g,0.53ミリモル）溶液に対して、ｍ−CPBA（89mg,0.53
ミリモル）を加えた。約１時間後、その混合物をエーテ
ルで希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン・酢酸エチル3:1による溶離）による精製によって、
本実施例2G（209mg,87％）の対応エポキシドが得られ
た。その生成物は、次の工程で直ちに用いた。
H.7−（２−カルボエトキシ−５−トリフルオロメチル
フェニル）−３−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−ベ
ンゾピラン 酢酸エチル中実施例2Gのエポキシド（150mg,0.33ミリ
モル）の溶液に対して、炭素上10％パラジウム（100m
g）を加えた。システムに対して、H2を含むバルーンを
取り付け、フラスコを数回パージした。約16時間撹拌し
た後、溶液を濾過し、濃縮した。ヘキサン・酢酸エチル
5:1で溶離したフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、本実施例2Hの所望の化合物（80mg,53％）が得られ
た。1HNMR（300MHz.,CDCl3）δ:7.89（1H,d,J＝8.0）,
7.70−7.62（2H,m）,7.42−7.25（5H,m）,7.07（1H,d,J
＝7.8）,6.90−6.80（2H,m）,3.95（2H,s）,4.19（2H,
q,J＝7.1）,3.04−2.72（4H,m）。
I.7−（２−カルボキシ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル）−３−フェニルメチル−３ヒドロキシ−ベンゾピ
ラン 実施例1Lで説明した手順と同様な手順によって実施例
2Hの化合物を鹸化することによって、実施例２の所望の
生成物が得られた。1HNMR（300MHz.,CDCl3）δ:7.98（1
H,d,J＝7.8）,7.67−7.64（2H,m）,7.38−7.26（5H,
m）,7.06（1H,d,J＝7.8）,6.88−6.85（2H,m）,2.99−
2.72（4H,m）。
実施例３ （3S＊,4R＊）−７−（２−カルボキシ−５−トリフル
オロメチル−3,4−ジヒドロキシフェニル）−３−フェ
ニルメチル−3,4−ジヒドロベンゾピラン A.7−（カルボエトキシ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル）−３−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾ
ピラン−４−オン アセトン・水（3:1）中実施例2Fのオレフィン（3.7g,
8.44ミリモル）溶液に対して、Ｎ−メチルモルホリン−
Ｎ−オキシド（3.0g,25.3ミリモル）を加え、次にOsO4
を加えた。一晩撹拌した後、その溶液を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物
の精製によって、本実施例3Aの対応するヒドロキシケト
ンが得られた。融点:85−87℃。
B.（3S＊,4R＊）−７−（２−カルボエトキシ−５−ト
リフルオロメチルフェニル）−3,4−ジヒドロキシ−３
−フェニルメチルベンゾピラン 室温のメタノール（50mL）中実施例3Aのケトン（3.0
g,6.4ミリモル）溶液に対して、硼水素化ナトリウム（2
50mg,6.4ミリモル）を加えた。約30分後に、その反応物
を急冷（塩化アンモニウム溶液）、抽出し（酢酸エチ
ル）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン・酢酸エ
チル2:1による溶離）によって、本実施例3Bの所望のト
ランシ−ジオール（2.9g,97％）が得られた。1HNMR（30
0MHz.,CDCl3）δ:7.89（1H,d,J＝8.0）,7.69−7.55（2
H,m）,7.42−7.20（5H,m）,6.90−6.82（2H,m）,4.43
（1H,s）,4.15（1H,d,J＝12.1）,3.90（1H,d,J＝12.
1）,3.79（3H,s）,3.13（1H,d,J＝13.5）,2.85（1H,d,J
＝13.5）。
C.（3S＊,4R＊）−７−（２−カルボキシ−５−トリフ
ルオロメチル−3,4−ジヒドロキシ）−３−フェニルメ
チル−ベンゾピラン 実施例1Lで説明した手順と同様な手順によって、実施
例3Bからの化合物を鹸化することによって、本実施例３
の所望の酸が得られた。融点:100−102℃ 実施例４ （3S＊,4S＊）−７−（２−トリフルオロメタンスルホ
ニルアミノ−５−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロ
キシ−３−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−2H−１−
3,4−ジヒドロベンゾピラン A.7−［（５−フルオロ（２−（4,4−ジメチル−２−オ
キサゾリニル）フェニル］−３−フェニルメチレン−１
−ベンゾピラン−４−オン 窒素下、−78℃の２−（４−フルオロフェニル）−4,
4−ジメチル−２−オキサゾリン（テトラヒドロフラン
中1.0当量、5M濃度）の撹拌溶液に対して、ヘキサン中
ｎ−ブチルリチウム（1.1当量、2.5M溶液を加えた。そ
の混合物を約−78℃で約１時間撹拌してから、塩化亜鉛
（エーテル中1M溶液、1.1当量）を加えた。その混合物
を、約１時間にわたって約10℃まで温めて、２−（４−
フルオロフェニル−２−クロロジンク）−4,4−ジエチ
ル−２−オキサゾリンを生成させた（単離しなかっ
た）。その溶液に対して、７−［（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）オキシ］−３−フェニルメチレン−１
−ベンゾピラン−４−オン（1.0当量）及びPd（PPh3）
４（0.02当量）を加えた。その混合物を約３時間還（約
68℃）してから、室温まで冷却し、塩化アンモニウム溶
液中に注ぎ入れた。その溶液をジエチルエーテルで３回
抽出し、組み合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾
燥させた。次に濾過し、真空中で溶媒を除去し、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：エーテル
2:1）にかけると、黄色固体として本実施例4Aの表題化
合物が得られた。収率65％。融点110−112℃。1HNMR（3
00MHz.,CDCl3）8.04（1H,d）,7.91（1H,s）,7.78（1H,d
d）,7.41−7.52（3H,m）,7.31（2H,d）,7.06−7.18（3
H,m）,7.02（1H,s）,5.40（2H,s）,3.86（2H,s）,1.31
（6H,s）。
B.（3S＊,4R＊）７−［５−フルオロ−（２−（4,4−ジ
メチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−４−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−2H−１−ベンゾピラン 約０℃のTHF（0.1M）中実施例4Aの化合物の撹拌溶液
に対して、約10分間にわたって、LiAlH4（エーテル中1
M、2.2当量）を滴下して加えた。その混合物を室温まで
温め、約12時間撹拌した。次にその混合物を約０℃まで
冷却し、ロッシェル塩で急冷し、珪藻土で濾過した。水
性層を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾
過し、溶媒を除去すると黄色油上物が得られた。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）
にかけると、白色固体として本実施例4Bの表題化合物が
収率60％で得られた。融点65−70℃（分解した）。C27H
26NO3Fに関して計算した元素分析値:C,75.15;H,6.07;N,
3.25。実測値;C,74.75;H,6.02;N,3.09。1HNMR（300MH
z.,CDCl3）δ:7.70（1H,dd）,7.02−7.37（8H,m）,6.96
（1H,dd）,7.91（1H,d）,4.51（1H,d）,4.23（1H,dd）,
4.39（1H,dd）,3.87（2H,dd）,2.74（1H,dd）,2.55（1
H,dd）,2.18−2.28（1H,m）,1.31（6H,d）。
C.（3S＊,4R＊）７−（２−カルボキシ−５−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−2H
−１−ベンゾピラン 実施例4Bからの化合物を室温で沃化メチル（0.5M）中
に溶かし、約24時間撹拌した。沃化メチルを真空中で除
去し、油状固体をCH2Cl2中に溶かし、溶媒を真空中で除
去した。この操作を繰り返して、極微量の沃化メチルを
除去した。固体をメタノール（0.5M）中に溶かし、2M水
酸化ナトリウム（0.5M）を加えた。その混合物を約５時
間還流し、室温まで冷却し、1M HClでpH2まで酸性にし
た。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、濾過
し、真空中で溶媒を除去し、クロマトグラフィー（シリ
カゲル、塩化メチレン：メタノール10:1）にかけると、
本実施例4Cの所望の酸が収率93％で得られた。1HNMR（3
00MHz.,CD3COCD3）δ:7.80（1H,dd）,7.48（1H,d）,7.1
8（7H,m）,7.13（1H,dd）,6.91（1H,dd）,6.80（1H,
d）,4.52（1H,d）,4.23（1H,dd）,3.96（1H,dd）,2.89
（1H,dd）,2.54（1H,dd）,2.19−2.30（1H,m）。
D.（3S＊,4S＊）−７−（２−カルボキシ−５−フルオ
ロフェニル）−3,4−ジヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン 実施例1I−ILの手順を用いて、本実施例4Dの表題化合
物を、実施例4Cの化合物から調製した。
E.（3S＊,4S＊）−７−（２−カルボベンジルオキシア
ミノ−５−フルオロ）−3,4−ジヒドロキシ−３−フェ
ニルメチル−2H−１−ベンゾピラン 1,4−ジオキサン10mL中実施例4D（１ミリモル）で調
製した化合物の溶液に対して、ジフェニルホスホリルア
ジド1.05当量、ベンジルアルコール1.1当量及びトリエ
チルアミン2.2当量を加えた。その混合物を約16時間還
流し、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc1:1）にかける
と、本実施例4EのＮ−CBZ生成物が得られた。1HNMR（30
0MHz.,CDCl3δ:8.02（1H,s）,7.39−7.22（1H,m）,7.03
（1H,dt,J＝7.2）,6.95−6.87（2H,m）,6.83（1H,s）,
5.11（2H,s）,4.48（1H,s）,3.98（1H,d,J＝10.1）,3.8
0（1H,d,J＝10.1）,2.89（2H,s）。
F.（3S＊,4S＊）−７−（２−トリフルオロメタンスル
ホニルアミノ−５−フルオロ）−3,4−ジヒドロキシ−
３−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン エタノール10mL中実施例4Eで調製した化合物の溶液に
対して、重量基準で0.05当量のPd（OH）２を加え、その
スラリーを、1atmで約３時間、パール振盪機装置を水素
化した。その混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発さ
せた。黄色油状物をCH2Cl2（10mL）中に溶かし、約０℃
まで冷却してから、トリエチルアミン（2.2当量）を加
え、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.1当
量）を加えた。約２時間撹拌した後、固体NaOMe2当量を
加え、反応物を約15分間撹拌し、水（10mL）を加えた。
その混合物を0.1MHClでpH2に調節し、EtOAc 3 x 10mLで
抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除
去すると、黄色半固体が得られた。次にシリカゲル（Et
OAc・ヘキサン1:1−10:1）上でクロマトグラフィーにか
けると、本実施例4Fの所望のスルホンアミドが得られ
た。融点;55−57℃。
実施例５ １−（3S,4S）−（（３−（４−フェニル−フェニルメ
チル）−３−ヒドロキシ）−４−ヒドロキシ）−クロマ
ン−７−イル）シクロペンタンカルボン酸 A.エチル１−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）
−４−クロマノン−７−イル）シクロペンタンカルボキ
シレート 実施例2D及び実施例2Eの手順を用いて、実施例2Cの生
成分とビフェニルアルデヒドから調製した３−（４−フ
ェニル−ベンジル）−７−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ−４−クロマノン（35.0g,91.0ミリモル）を、
ジメチルホルムアミド（230mL）とジメトキシエタン（2
30mL）との混合物中に溶かした。その溶液に対して、次
の順序で、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン
（7.48g,24.6ミリモル）、ビス（ベンゾニトリル）パラ
ジウム（II）クロリド（2.44g,6.37ミリモル）、エチル
シクロペンタンカルボキシレートのトリメチルシリルケ
テンアセタール（29.26g,136,5ミリモル）、及び塩化亜
鉛の1.0Mエーテル溶液を加えた。得られた明澄な黄色溶
液を約１時間還流した。追加のトリメチルシリルケテン
アスタール（9.75g,45.5ミリモル）をこの時点で加え
て、更に約１時間還流を続けた。冷却混合物を水（1L）
で希釈し、エーテルで抽出した。組み合わせたエーテル
抽出物を水（1L）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで
乾燥させた。抽出物を濾過し、濃縮すると、黄色油状物
が得られ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン8:92）にかけると、白色固体と
して本実施例5Aと表題化合物22.13g（64％）が得られ
た；融点50−56℃;1HNMR（CDCl3）;1.23（3H,t,J＝7.
0）,1.75（4H,m）,1.9（2H,m）,2.6（2H,m）,2.70（1H,
dd,J＝10.5,13.8）,2.9（1H,m）,3.26（1H,dd,J＝4.3,1
3.8）,4.08（2H,d,J＝7.0）,4.15（1H,dd,J＝8.2,11.
5）,4.35（dd,J＝4.3,11.5）,6.95（1H,d,J＝1.7）,7.0
2（1H,dd,J＝1.7,8.3）,7.2−7.4（5H,m）,7.84（1H,d,
J＝8.3）。
B.エチル２−（４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−
フェニルメチル）クロマン−７−イル）シクロペンタン
カルボキシレート 室温で、実施例5Aの化合物（111.99g,295.9ミリモ
ル）をエタノール（2.5L）中に溶かし、硼水素化ナトリ
ウム（12.3g,325.5ミリモル）で注意深く処理した。約
３時間後、反応混合物を小さな体積まで濃縮し、エーテ
ル希釈した。そのエーテルを重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出物を濾
過し、濃縮すると油状物が生成し、その油状物を、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
20:80）にかけた。油状物として、より高いRf生成物す
なわち、3R＊,4R＊63.4g（56％）が得られた:1HNMR（CD
Cl3）δ1.15（t,J＝7.1,3H）,1.7（m,4H）,1.8−1.9
（m,2H）,2.3（m,1H）,2.5−2.6（m,2H）,2.66（dd,J＝
7.2,13.6,1H）,2.86（dd,J＝8.4,13.6,1H）,4.0−4.1
（m,4H）,4.47（br t,1H）,6.85（d,J＝1.8,1H）,6.88
（dd,J＝1.8,7.9,1H）,7.12（d,J＝7.9,1H）,7,1−7,35
（m,5H）；及び油状物として、より低いRf生成物、すな
わち、3R＊,4R＊43.3g（38％）が得られた:1HNMR（CDCl
3）δ:1.17（t,J＝7.0,3H）,1.7（m,4H）,1.8−1.9（m,
2H）,2.2（m,1H）,2.52（dd,J＝9.3,13.7,1H）,2.6（m,
2H）,2.70（dd,J＝6.3,13.7,1H）,3.95（dd,J＝3.7,11.
2,1H）,4.07（q,J＝7.0,2H）,4.18（dd,J＝2.6,11.2,1
H）,4.47（br t,1H）,6.88（d,J＝1.8,1H）,6.94（dd,J
＝1.8,8.0,1H）,7.15−7.3（m,6H）。
C.1−（3S,4S）−（（３−（４−フェニル−フェニルメ
チル）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ）−クロマン
−７−イル）シクロペンタンカルボン酸 実施例1J−1Lで説明した手順と同様にして、実施例5B
の化合物を反応させて本実施例５の表題化合物を生成さ
せることによって、実施例5Bの化合物のシスとトラスト
との混合物から所望の生成物を得た。
実施例６ （3S,4S）−７−（カルボキシ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−3,4−ジヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−3,4−ジヒドロベンゾピラン A.7−（２−カルボメトキシ−５−トリフルオロメチル
フェニル）−４−Ｌ−ｔ−Boc−トリプトファンエステ
ル−３−ヒドロキシ−３−フェニルメチル）ベンゾピラ
ン CH2Cl2（6mL）中（3S,4S）−７−（２−カルボキシメ
トキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−3,4−ジ
ヒドロキシル−３−フェニルメチルベンゾピラン（225m
g,0.49ミリモル）溶液に対して、ｔ−BOC−Ｌ−トリプ
トファン（223mg,0.74ミリモル）、DMAP（120mg,0.98ミ
リモル）、及びEDCl（165mg,0.86ミリモル）を加えた。
約16時間撹拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、
1N HCl及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン・エーテル・塩化メチレン3:1:6による溶
離）によって残留物を精製すること、本実施例6Aのより
速く溶離してくるジアステレオマー137mg,38％、より遅
く溶離してくるジアステレオマー135mg,37％が得られ
た。1HNMR（300MHz.,CDCl3）δ:LP異性体:8.98（1H,
s）,8.00（1H,d,J＝8.0）,7.76−7.67（2H,m）,7.68（1
H,d,J＝7.5）,7.40（1H,d,J＝7.6）,7.37−7.09（9H,
m）,6.92−6.86（2H,m）,6.61（1H,s）,5.80（1H,s）,
4.93（1H,d,J＝6.3）,4.57（1H,dd,J＝6.5,3.0）,3.91
（2H,s）,3.82（1H,d,J＝10.2）,3.72（1H,d,J＝10.
2）,3.50（1H,dd,J＝15.7,5.0）,3.25（1H,dd,J＝15.0,
6.1）,2.84（2H,s）,1.39（9H,s）。MP異性体:8.72（1
H,s）,8.03（1H,d,J＝7.9）,7.78−7.71（2H,m）,7.59
（1H,d,J＝8.0）,7.32−7.05（9H,m）,6.93−6.80（2H,
m）,6.41（1H,m）,5.60（1H,s）,5.17（1H,d,J＝6.0）,
4.68−4.58（1H,m）,3.95（2H,s）,3.65（1H,d,J＝10.
3）,3.43（1H,d,J＝10.2）,3.30（1H,dd,J＝15.1,5.
3）,3.13（1H,dd,J＝15.0,7.9）,2.72（2H,s）,1.49（9
H,s）。
B.（3S,4S）−７−（カルボメトキシ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）−3,4−ジヒドロキシル−３−フェ
ニルメチル−ベンゾピラン メタノール・THF（7mL,約5:2）中実施例6Aのより高い
Rft−Bocトリプトファンエステル（130mg;0.17ミリモ
ル）溶液に対して、1N水酸化ナトリウム（175mL,1N）を
加えた。約１時間後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、
1N HCl及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン．エーテル・塩化メチレン2:1:6による溶
離）によって精製すると、本実施例6Bの対応アルコール
（63mg,80％）が得られた。1HNMR（300MHz.,CDCl3δ:7.
94（1H,d,J＝7.8）,7.72−7.60（2H,m）,7.46（1H,d,J
＝8.0）,7.40−7.22（4H,m）,6.97−6.85（3H,m）,4.52
（1H,s）,4.01（1H,d,J＝12.1）,3.86（1H,d,J＝10.
1）,3.72（3H,s）,2.93（2H,s）,2.48（1H,bs）。
C.（3S,4S）−７−（カルボキシ−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−3,4−ジヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−ベンゾピラン メタノール（3mL）中実施例6Bのエステル（60mg;0.13
ミリモル）溶液に対して、水酸化ナトリウム（3mL;3N）
を加えた。約60℃で約１時間加熱した後、その混合物を
冷却し、1N HClで酸性にした。その溶液をエーテルで抽
出し、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、本実施例
６の実質的に純粋な酸（46mg,80％）が得られた。それ
を、ヘキサン・酢酸エチルから再結晶させることによっ
て、更に精製した。融点:90−92℃。
実施例７ ７−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェニル）
−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−フェニルメチ
ル）−3,4−ジヒドロベンゾピラン A.7−（トリメチルスタニル−３−（４−フェニル−フ
ェニルメチル）−ベンゾピラン−４−オン ジオキサン200mL中実施例2Eで調製した化合物（10.93
g,25.0ミリモル）の撹拌溶液に対して、塩化リチウム
（3.20g,75.0ミリモル）、Pd（PPh3）４（1.15g,1.0ミ
リモル）、ブチル化ヒドロキシトルエン三結晶、及びヘ
キサメチルジエン（9.0g,27.5ミリモル）を加えた。そ
の混合物を、約1.5時間還流して加熱し、室温まで冷却
し、塩化アンモニウム飽和水溶液150mL中に注ぎ入れ
た。その混合物をジエチルエーテル3 x 150mLで抽出
し、組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で蒸発させる
と、黄色半固体が得られる、それを、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル5:1）にかける
と、本実施例7Aの表題化合物9.8g（収率89％）が得られ
た。1HNMR（300MHz.,CDCl3）δ:7.85（1H,d,J＝8.7）,
7.18−7.37（9H,m）,7.14（1H,d,J＝8.7）,7.11（1H,
s）,4.38（1H,dd,J＝11.6,4.5）,4.17（1H,dd,J＝11.6,
8.4）,3,28（1H,dd,J＝14.0,4.4）,2.84−2.95（1H,
m）,2.71（1H,dd,J＝14,11）,0.31（9H,s）。
B.7−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−フェニル−フェニルメチル）−ベンゾ
ピラン−４−オン ジメチルホルムアミド（DMF）（35mL）中実施例7Aの
化合物（8.28g,17.5ミリモル）の撹拌溶液に対して、Pd
（PPh3）2Cl2（490mg,0.7ミリモル）、BHT三結晶、及び
エチル−２−ヨード−５−フルオロベンゾエート（5.4
g,19.1ミリモル）を加えた。その混合物を、約1.5時
間、還流下で撹拌してから、室温まで冷却し、塩化アン
モニウム飽和水溶液150mL中に注ぎ入れた。その混合物
をジエチルエーテル3 x 150mLで抽出し、組み合わせ抽
出物を、水2 x 100mLで洗浄し、次にブラインで洗浄し
た。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中にで蒸発させると、黄色油状物が得られた。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル4:1
による溶離）にかけると、粘性の油状物として本実施例
7Bの表題化合物6.51gが得られた。1HNMR（300MHz.,CDCl
3）δ:7.95（2H,m）,7.28−7.65（9H,m）,6.92−7.22
（4H,m）,4.49（1H,dd,J＝11.6,4.5）,4.29（1H,dd,J＝
11.6,8.5）,4.15（2H,q）,3.31（1H,dd,J＝14.0,4.4）,
2.91−2.99（1H,m）,2.73（1H,dd,J＝14.0,11.1）,1.20
（3H,t）。
C.7−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェニ
ル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−フェニル
メチル）−ベンゾピラン 室温のメタノール35mL中実施例7Bの化合物（6.60g,1
7.5ミリモルモル）の撹拌溶液に対して、硼水素化ナト
リウム（940mg,26.0ミリモル）を一度に加えた。生じた
暗黒色の混合物を室温で約２時間撹拌してから、塩化ア
ンモニウム飽和水浴液（75mL）中に注ぎ入れ、ジエチル
エーテル3 x 75mLで抽出した。組み合わせ抽出物をブラ
イン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮すると、淡黄色油状物が得られた。ヘキサン・
エーテル4:1によって溶離させるシリカゲル上クロマト
グラフィーにかけると、粘性油状物として、最初に、本
実施例７の表題化合物のシス環状異性体3.26gが得ら
れ、次に本実施例７の表題化合物のトランス異性体1.98
gが得られた。全収率81％。シス環状異性体:1HNMR（300
MHz.,CDCl3）δ7.95（1H,dt）,6.8−7.61（14H,m）,4.5
8（1H,t,J＝7.2）,4.28（1H,dd,J＝9.1,2.5）,4.03（1
H,dd,J＝9.1,5.4）,4.15（2H,q）,2.78（1H）,2.77（1
H,dd,J＝13.7,6.2）,2.58（1H,dd,J＝13.7,9.1）,2.20
−2.29（1H,m）,1.83（1H,d,J＝7.2）,1.1（3H,t）。ト
ランス環状異性体:1HNMR（300MHz.,CDCl3）δ:7.95（1
H,dt）,6.8−7.60（14H,m）,4.56（1H,dt,J＝4.7,3.
8）,4.12−4.19（2H,m）,4.10（2H,q）,2.90（1H,dd,J
＝13.6,8.4）,2.70（1H,dd,J＝13.6,7.2）,2.36−2.39
（1H,m）,1.75（1H,d,J＝4.7）,1.12（3H,t）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 65/26 Ｃ０７Ｃ 65/26 65/36 65/36 Ｃ０７Ｄ 311/24 Ｃ０７Ｄ 311/24 311/58 311/58 // Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ ６２９ ６２９ ６３７ ６３７Ｄ 31/35 ６０２ 31/35 ６０２ Ｃ０７Ｄ 263/14 Ｃ０７Ｄ 263/14 413/04 ３１１ 413/04 ３１１ (72)発明者 ピスコピオ，アンソニー・ダニエル アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ペイヤー・レーン 196 (56)参考文献 国際公開93／15067（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／15066（ＷＯ，Ａ１) Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，1981，１，ｐ. 56−60 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、A1は、Ｏ、CH2、Ｓ、NHまたはＮ（C1〜C6）ア
    ルキルであり； R3は、水素またヒドロキシであり； A2は、 であり； R4は、水素またはヒドロキシであり； R5は、−（CH2）nX10およびCH−（OH）X10からなる群よ
    り選択され； ｎは、０、１、２または３であり； X10は、（C3〜C8）シクロアルキル、または、以下の、
    置換されていてもよい環：フェニル、チエニル、ピリジ
    ル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリ
    ミジニルまたはピラジニルの１つであり； 置換されていてもよい環は、フッ素、塩素、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C4）パーフルオ
    ロアルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、およ
    び置換されていてもよいフェニルからなる群より独立に
    選択される１個または２個の置換基で置換されていても
    よく； 置換されていてもよいフェニルは、フッ素、塩素、（C1
    〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パ
    ーフルオロアルキルおよび（C1〜C4）パーフルオロアル
    コキシからなる群より独立に選択される１個または２個
    の置換基で置換されており； R6およびR7は、各々、独立に、水素または（C1〜C4）ア
    ルキルであるか、または、R6およびR7は、それらが結合
    する炭素原子を合わさって、（C4〜C7）シクロアルキル
    を形成し、； R1は、テトラゾリル、カルボキシ、−（CH2）mCX3X
    4X5、および、ヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮからなる群
    より独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を有
    してもよく、かつ置換されていてもよい５員環または６
    員環芳香環からなる群より選択され； ｍは、０、１また２であり； X3およびX4は、各々、独立に、水素または（C1〜C6）ア
    ルキルであるか、または、X3およびX4は、それらが結合
    する炭化原子と合わさって、（C3〜C7）シクロアルキル
    形成し； X5は、ヒドロキシ、カルボキシまたはテトラゾリルであ
    り； 置換された５員環または６員環芳香環は、カルボキシ、
    テトラゾリル、−CO−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ
    （Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および−Ｎ
    （Ｈ）（CO−Ｏ低級アルキル）からなる群より選択され
    る１個の置換基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）ア
    ルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオ
    ロアルキルおよび（C1〜C4）パーフルオロアルコキシか
    らなる群より各々独立に選択される１個または２個の置
    換基で置換されていてもよく； X7は、−CF3、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロ
    アルキル、または、以下の、置換されていてもよい環：
    フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ
    ノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル
    の１つであり； 置換されていもよい環は、フッ素、塩素（C1〜C6）アル
    キル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロ
    アルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、およ
    び、置換されていてもよいフェニルからなる群より独立
    に選択される１個または２個を置換基で置換されいても
    よく； 置換されていてもよいフェニルは、フッ素、塩素（C1〜
    C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パー
    フルオロアルキルおよび（C1〜C4）パーフルオロアルコ
    キシからなる群より独立に選択される１個または２個の
    置換基で置換されていてもよく； R2は、水素、フッ素、塩素（C1〜C6）アルキル、（C1〜
    C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、
    （C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキ
    ルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニル、フェニルス
    ルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルまたはフェ
    ニルスルホニルであり；ただし、 R3がヒドロキシであり、R4が水素である時、R5は、−CH
    （OH）X10である。］ で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類。
  2. 【請求項２】R3がヒドロキシであり、A2が、 である、請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬
    学的に許容可能な塩。
  3. 【請求項３】A1がＯまたはCH2である、請求の範囲第２
    項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 【請求項４】R1が−（CH2）mCX3X4X5、または、カルボ
    キシ、テトラゾリル、−CO−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−
    Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および、
    −Ｎ（Ｈ）（CO−Ｏ低級アルキル）からなる群より選択
    される１個の置換基、および、フッ素、塩素（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフル
    オロアルキルおよび（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ
    からなる群より各々独立に選択される１個または２個の
    置換基で置換された置換５員環または６員環の芳香環で
    ある、請求の範囲第３項に記載の化合物またはその薬学
    的に許容可能な塩。
  5. 【請求項５】R1が、カルボキシ、−Ｎ（Ｈ）（SO2−
    X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および−Ｎ（Ｈ）（CO−Ｏ
    低級アルキル）からなる群より選択される１個の置換
    基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル、（C1
    〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキルお
    よび（C1〜C4）パーフルオロアルコキシからなる群より
    各々独立に選択される１個または２個の置換基で置換さ
    れた置換フェニルである、請求の範囲第４項に記載の化
    合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 【請求項６】R4がヒドロキシであり、R3ヒドロキシがR4
    ヒドロキシとcisまたはtransである、請求の範囲第５項
    に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 【請求項７】R1がカルボキシおよび−Ｎ（Ｈ）（SO2−X
    7）からなる群より選択される１個の置換基および、フ
    ッ素、塩素、（C1〜C6）アルキル（C1〜C6）アルコキ
    シ、（C1〜C4）パーフルオロアルキルおよび（C1〜C4）
    パーフルオロアルコキシからなる群より各々独立に選択
    される１個または２個の置換基で置換された置換フェニ
    ルであり、R3ヒドロキシおよびR4ヒドロキシが互いにci
    sである、請求の範囲第６項に記載の化合物またはその
    薬学的に許容可能な塩。
  8. 【請求項８】ｎが１であり;X10が、フェニル、または、
    フェニルでパラ位を置換されたフェニルである、請求の
    範囲第７項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能
    な塩。
  9. 【請求項９】R1がカルボキシおよび−NH（SO2−X7）か
    らなる群より選択される１個の置換基および、フッ素、
    塩素および（C1〜C4）パーフルオロアルキルから各々独
    立に選択される１個または２個の置換基で置換された置
    換フェニルである、請求の範囲第８項記載の化合物また
    はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 【請求項１０】式： ［式中、A1は、Ｏ、CH2、Ｓ、NHまたはＮ（C1〜C6）ア
    ルキルであり； A2は、 であり； R4は、水素またはヒドロキシであり； R5は、−（CH2）nX10およびCH−（OH）X10からなる群よ
    り選択され； ｎは、０、１、２または３であり； X10は、（C3〜C8）シクロアルキル、または、以下の、
    置換されていてもよい環：フェニル、チエニル、ピリジ
    ル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリ
    ミジニルまたはピラジニルの１つであり； 置換されていてもよい環は、フッ素、塩素、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C4）パーフルオ
    ロアルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、およ
    び置換されていてもよいフェニルからなる群より独立に
    選択される１個または２個の置換基で置換されていても
    よく； 置換されていてもよいフェニルは、フッ素、塩素（C1〜
    C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パー
    フルオロアルキルおよび（C1〜C4）パーフルオロアルコ
    キシからなる群より独立に選択される１個または２個の
    置換基で置換されており； R6およびR7は、各々、独立に、水素または（C1〜C4）ア
    ルキルであるか、または、R6およびR7は、それらが結合
    する炭素原子を合わさって、（C4〜C7）シクロアルキル
    を形成し、； R1は、テトラゾリル、カルボキシ、−（CH2）mCX3X
    4X5、および、ヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮからなる群
    より独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を有
    してもよく、かつ置換されていてもよい５員環または６
    員環芳香環からなる群より選択され； ｍは、０、１または２であり； X3およびX4は、各々、独立に、水素または（C1〜C6）ア
    ルキルであるか、または、X3およびX4は、それらが結合
    する炭素原子と合わさって、（C3〜C7）シクロアルキル
    を形成をし； X5は、ヒドロキシ、カルボキシまたはテトラゾリルであ
    り； 置換された５員環または６員環芳香環は、カルボキシ、
    テトラゾリル、−CO−Ｎ（Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ
    （Ｈ）（SO2−X7）、−Ｎ（Ｈ）（CO−X7）および−Ｎ
    （Ｈ）（CO−Ｏ低級アルキル）からなる群より選択され
    る１個の置換基、および、フッ素、塩素、（C1〜C6）ア
    ルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオ
    ロアルキルおよび（C1〜C4）パーフルオロアルコキシか
    らなる群より各々独立に選択される１個または２個の置
    換基で置換されていてもよく； X7は、−CF3、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロ
    アルキル、または、以下の、置換されていてもよい環：
    フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ
    ノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル
    の１つであり； 置換されていもよい環は、フッ素、塩素（C1〜C6）アル
    キル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロ
    アルキル、（C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、およ
    び、置換されていてもよいフェニルからなる群より独立
    に選択される１個または２個を置換基で置換されてもよ
    く； 置換されていてもよいフェニルは、フッ素、塩素（C1〜
    C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C4）パー
    フルオロアルキルおよび（C1〜C4）パーフルオロアルコ
    キシからなる群より独立に選択される１個または２個の
    置換基で置換されていてもよく； R2は、水素、フッ素、塩素（C1〜C6）アルキル、（C1〜
    C6）アルコキシ、（C1〜C4）パーフルオロアルキル、
    （C1〜C4）パーフルオロアルコキシ、（C1〜C6）アルキ
    ルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフェニル、フェニルス
    ルフィニル、（C1〜C6）アルキルスルホニルまたはフェ
    ニルスルホニルであり；ただし、R3がヒドロキシであ
    り、R4が水素である時、R5は、−CH（OH）X10であ
    る。］ で表される化合物。
JP8513057A 1994-10-13 1995-05-26 ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの使用 Expired - Lifetime JP2983295B2 (ja)

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