WO2007049813A1 - ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007049813A1
WO2007049813A1 PCT/JP2006/322035 JP2006322035W WO2007049813A1 WO 2007049813 A1 WO2007049813 A1 WO 2007049813A1 JP 2006322035 W JP2006322035 W JP 2006322035W WO 2007049813 A1 WO2007049813 A1 WO 2007049813A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
compound represented
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/322035
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Yajima
Yoshinori Sato
Hiroshi Yoshino
Tatsuya Koizumi
Yasuhiro Hiroki
Original Assignee
Teijin Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Limited filed Critical Teijin Pharma Limited
Priority to AU2006306984A priority Critical patent/AU2006306984A1/en
Priority to EP06822953A priority patent/EP1947097A1/en
Priority to US12/091,627 priority patent/US20090299074A1/en
Priority to CA002627489A priority patent/CA2627489A1/en
Publication of WO2007049813A1 publication Critical patent/WO2007049813A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention is important as an intermediate for producing a compound useful as a pharmaceutical.
  • R 1 R 2 R 3 and R 4 each simultaneously or independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having an ash number of 16 and a halogenating alkyl group having an ash number of 16 and a P atom, a Siano group Alkyoxy group having an ash number of 1 6, alkylthio group having a carbon number of 6, an ash number:! And an alkoxy group of 6 to 6, an alkoxy group of 16 carbon atoms, or a halogenated alkoxy group of 16 carbon atoms.
  • the 3-hydroxymethylbenz [b] thiophen derivative represented by the above formula (II) is an intermediate in the preparation of a pharmacologically active compound. It is extremely important.
  • the compound in which the hydroxyl group of the compound represented by the above formula (II) is substituted with a bromine atom is a benzodiimidazole derivative shown in the pamphlet of International Publication No. 0 1/5 2 2 9 1. It can be a synthetic intermediate and is extremely important as an intermediate in the production of pharmacologically active compounds.
  • the benzimidazole derivative has a chase-inhibiting activity in the living body, and is used as a therapeutic agent for the prevention of inflammatory diseases, allergic diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, or bone and cartilage metabolic diseases. It is considered promising as an applicable compound.
  • the object of the present invention is to provide 3-hydroxymethyl-4-methylbenzo [b] useful as an intermediate for the preparation of a compound which is a chase inhibitor described in WO 01/5329 pamphlet. It is to provide a method suitable for producing regioselective, high yield, and short steps.
  • the present inventors have found that, compared with the conventional method, the process has high yield and regioselective 3-hydroxymethylbenzo [b] thiophen A method of producing a derivative was found. That is, the present invention
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are either simultaneously or Independently, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms Or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogenated alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as defined in the formula (I). ]
  • a 3-formylbenzo [b] thiophen derivative represented by the formula (I) is produced by dehalogenating a compound represented by the formula (II): (1) The manufacturing method according to any one of (3) to (3);
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as defined in the formula (I) above.
  • R 5 and R 6 each simultaneously or independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a cyano group, 1 to 6 carbon atoms And an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an asylamino group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogenated alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as defined in the formula (I) above. ]
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in the above-mentioned formula (V). ]
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as defined in the formula (I). ]
  • R 2 3 and R 2 4 in the formula (XX) are simultaneously or each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a cyano group, a hydroxyl group, an ash number of 1 to 4; alkyl group, also ⁇ alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 2 3, - and R 2 4 together one ⁇ - CH 2 one
  • one or more carbon atoms may be substituted with a plurality of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • A is a substituted or unsubstituted linear, cyclic or cyclic group having 1 to 7 carbon atoms
  • ⁇ Represents a branched alkenylene group or an alkenylene group, and one 0 in the middle
  • R 2 5 ' represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 5 ' represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 5 ' represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 5 ' represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 5 ' represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • M is bonded to M through a single bond, except when carbon of A is simultaneously substituted with hydroxyl and phenyl.
  • M represents a single bond or one S (o) m, and m is an integer of 0 2.
  • G and J represent (I I). However, G is methylene at position 3 of benzothiophen of ⁇ 7 (I I) ', and hydroxyl group of J self (I I) is replaced with nitrogen atom on the benzimidazole ring.
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms (31) A compound of;
  • the compound according to R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (3 2);
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as defined in the formula (I). ]
  • the compound according to R 1 is an alkyl group of from 1 to 6 carbon (3 7); '
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined above.
  • R 1 , R 2 , R, R 4 , R 5 , and R 6 are the same as defined in the formula (V). ]
  • the product of the production method of the present invention is also included in the scope of the present invention when a salt is obtained as a force product capable of forming a salt, or when it is converted to a salt after the reaction.
  • 3-hydroxymethyl- Benzo [b] thiofene derivatives useful as intermediates for the preparation of compounds which are chymase inhibitors can be prepared by short-step, high-yield 'and regioselective methods.
  • the industrial value is large because it can be manufactured in the best mode for carrying out the invention.
  • RR 2 R 3 RR 5 and R 6 each simultaneously or independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having the number 16, an ash number 1
  • R 16 represents a ro-rokenated alkoxy group.
  • X in the production method of the present invention representing the Ha ⁇ Gen atom the above-mentioned R is 'R 2 R 3, or 3 lambda Among and' one lay preferred those in which hydrogen atom, in particular R 2 R 3, and R It is preferred that is a hydrogen atom.
  • R 1 be an alkyl group having 14 carbon atoms, and it is particularly preferable that R 1 be a methyl group.
  • X is a nitrogen atom, and it is preferable that R 5 or R 6 is simultaneously or each independently an alkyl group having an ash number of 1, particularly preferably a methyl group or an ethyl group. Good
  • ash number:! To 6 alkyl groups means an ash prime number of 1
  • halogen atom J means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a boron atom or the like, and preferable examples thereof include a fluorine atom, an atom, a bromine atom.
  • a group consisting of a P-gen atom and the aforementioned "alkyl group having 1 to 6 carbon atoms" Meaning, for example, methyl fluoride, methyl chloride, methyl bromide, ethyl monofluoride, ethyl monofluoride, ethyl monofluoride, 3-fluorinated n-propyl etc. may be mentioned.
  • alkoxy group having 16 carbon atoms means a group consisting of m d "alkoxy group having 16 carbon atoms" and an oxy group.
  • a methoxy 'group, an alkoxy group, an isopropoxy group, a tert group, a boxy group and the like can be mentioned.
  • the “C C alkylthio group” is the above-mentioned “ash number”.
  • a thio group As an example, methyl chii group, hetylthio group and the like can be mentioned.
  • ashoxy group 1 6 alkoxy group means a group of a combination of 1 ⁇ 4 ash group 1 6 asyl and oxy group.
  • the six vicinal groups are considered to be a combination of Xio ij “ash 3 ⁇ 4 number:! To 6 alkyl group” and a polar group, and examples thereof include: Examples of the asyloxy group having an ash yarn number of 1 to 6 and having " ⁇ " and "piva mouth” are, for example, And so on.
  • amino group having 1 to 6 carbon atoms means an ash group number.
  • 16 means a group of a combination of 6 asyl and an amino group.
  • asethylamino propiolate nilamino, butyrylamino, isobutyi lylamino, valerylamino, isono'rerilamino, and pivaguano can be mentioned.
  • the "halogenated alkoxy group having an atomic number of 1 6" is
  • the first step to synthesize (V I) from (V I I) in the first step is a thiocarbamoylation reaction.
  • the reaction solvent for example, non-proton polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyaseamide and tetrahydrofuran, for example, esters such as ethyl acetate
  • nonpolar solvents such as toluene and n-hexane are used.
  • a base for example, sodium hydrogen chloride, sodium hydroxide, butyl lithium and the like are used.
  • the reaction temperature is from ⁇ 50 ° C. to 100 ° C.
  • non-protonic polar solvents preferably, N, N-dimethyl acetoamide
  • sodium hydride as a base at 0 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of 30 ° C. (more preferably ⁇ about 15 ° C.).
  • the reaction for synthesizing (V) from (V I) in the second step is a N e w ma n '-K w a rt rearrangement.
  • the reaction solvent for example, diphenylether, decaline, N, N-dimethylamine, toluen, NN diformeformamide, or oral and oral foam etc. may be used. Good.
  • the reaction temperature is 80 ° C. to 280 °. c, and if necessary, additives such as aluminum chloride and zinc chloride may be added.
  • the solvent is Diphenyl ether, and 200. C to 280 ° C. (more preferably, 2
  • This process is a force rubamoylation reaction.
  • Non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, for example, estil based solvents such as ethyl acetate, For example, nonpolar solvents such as toluene and n-hexane are used.
  • a base for example, inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium hydroxide, butyl lithium and the like, and organic bases such as triethyl amine and pyri dine are used.
  • the reaction temperature is —50 ° C. to 100 ° C.
  • non-protonic polar solvents preferably, N, N-dimethylformamide, t-peptyl methyl ether, tetrahydrofuran
  • solvents sodium hydride, sodium chloride and the like. It is particularly preferable to react at 0 ° C. to 80 ° C. (more preferably, at 2.0 ° C. to 60 ° C. or so) using a base such as lithium diamine or potassium carbonate. .
  • the reaction to synthesize. (I V) from the third step (V) is a ring closure reaction.
  • the reaction solvent non-protonic solvents such as tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, N, N-dimethylformamide ', or N, N-dimethylacetamide, etc.
  • ester solvents such as ethyl acetate are used.
  • a base which is a cyclization reagent, for example, lithium diisopropylamide, sodium hydride or butyllithium is used.
  • the reaction temperature is from 30 ° C to 30 ° C.
  • a reaction may be carried out at a temperature of 1 ° C. or less using a non-protonic solvent (preferably, tetrahydrofuran, t monobutyl methyl ether) as a solvent and lithium diisopropylamide as a base.
  • a non-protonic solvent preferably, tetrahydrofur
  • the reaction to synthesize (I) and / or (III) from step (IV) in the fourth step is usually a reaction to introduce a formyl group to an aromatic compound or aromatic heterocyclic compound.
  • Known V i 1 It is a formylation reaction under smeier conditions. Since compound (IV) is neither an aromatic compound nor an aromatic heterocyclic compound, formylation is not usually performed under this condition.
  • the reagent oxychloride or oxybromide is usually added in 1 to 5 equivalents, and the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C. In particular, it is particularly preferable to add 2 to 3 equivalents of oxychloride and to react at 80 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction solvent is preferably N, ⁇ -dimethylformamide.
  • chloroform or dichloromethane as a solvent by using N, N-dimethylformamide in a required equivalent amount.
  • a formyl group can be introduced at the 3-position of benzo [b] thiophen.
  • the formula (I V) can be the starting material for formylation under such V i 1 s i e i e r conditions.
  • the reaction of synthesizing (II) from the mixture of (I) and (III) in the fifth step in the above formula (VIII) is a reduction step.
  • a metal hydride complex is preferable, and in particular, an aluminum hydride complex is preferable.
  • the solvent tetrahydrofuran etc. may be mentioned. To improve the reaction efficiency, it is possible to use methanol, ethanol etc. An index may be added. Reaction (J ⁇ m. One degree from 3 c to 1 0 0
  • a catalyst for the catalytic reduction of (I) from (III) and (II) for example, 5 to 20% of palladium carbon, 20% of hydroxyl group (zi) carbon, etc.
  • Parazicum catalyst is preferred.
  • a palladium catalyst either a dry product or a water-containing product can be used, but in view of the safety in the production process, it is desirable to use a water-containing product.
  • the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, ammonium formate and the like, among which hydrogen gas is preferable.
  • reaction solvent may, for example, be tetrahydrofuran, an alcohol such as methanol or ethanol, with preference given to tetrahydrofuran.
  • a hydrogenated metal complex as a reducing agent in the subsequent process for synthesizing (I) from (I).
  • hydrogen fluoride sodium is preferred.
  • the solvent for reduction may, for example, be selected from the group consisting of tetrahydrine and the like.
  • an alcohol such as methanol may be added. 0 As the reaction temperature one
  • R 2 3 and R 2 are simultaneously or each independently hydrogen atom, hydrogen atom, trino, methyl group, cyano group, hydroxyl group, carbon number
  • A represents a substituted or unsubstituted linear, cyclic or branched alkylene group having 17 carbon atoms or an alkenylene group, and in the middle thereof
  • R 2 5 represents a hydrogen atom or Chokukusarichi properly is branched having 1 0 alkyl group of carbon.
  • R 2 5 represents a hydrogen atom or Chokukusarichi properly is branched having 1 0 alkyl group of carbon.
  • One of the If ⁇ may contain more than one.
  • Substituents which these groups can have include an octagonal hydrogen atom, a hydroxyl group, a dibasic group, a cyano group, a linear or branched alkyl group having an ash number of 16 and a linear or branched group. Number of carbon atoms
  • 1 6 alkoxy groups (including the case where two adjacent two form an acetal bond) ⁇ , a straight chain if ⁇ is a branched C 16 alkylthio group, a straight chain or a branched chain C16 alkyl sulfone Group, straight chain or branched C 1 -C 6 oxayl group, straight chain or branched C 1-C 6 vicinal amino group, toha P methyl group, trihalomethyl group, phenyl
  • the substituent which is a group, an oxo group 'or a phenoxy group which may be substituted with one or more eight-mouthed gen atoms is optionally substituted one or more at each position of an alkenylene group or an alkenylene group. May be replaced by However, in the formula, M is bonded to M through a single bond, except that the carbon of A is simultaneously substituted with a hydroxyl group and a phenyl group. '
  • E is-C R R 2 5,-S 2 3 R 25,--C 5 NHR 2 5 ,-SO 2 NH
  • M represents a single bond or one S ( ⁇ ) m —, and m is an integer of 0-2.
  • G and J represent U notation (I I).
  • G represents methylene at position 3 of benzothiophen of the formula e (I I), and the m-stoky xyl group of the formula me (I I) is substituted with the nitrogen atom on the benzene ring.
  • M When M is S, it can be produced by the synthesis method (A) or the synthesis method (B) shown below.
  • Z is a halogen, Suruhoniruokishi or Anmoniumu salt,,, R 23, R 2 4, R 25, A, G, J, and X are same as. Defined above. ]
  • the nitro group of the 2-dichloro-lower derivative (al) is reduced to obtain ortho-didiamine (a 2).
  • This is reacted with CS 2 to give a compound (a 3), and this is reacted with a halide ester derivative (a 4) to give (a 5), which further contains a hydroxyl group of the formula (II)
  • the compound (a 7) can be obtained by reacting the halide 1 derivative (a 6) obtained by halogenating.
  • the reduction of nitro group is carried out under the conditions of ordinary catalytic reduction reaction, for example, in the presence of a catalyst such as P d-C, under conditions of acidic, neutral and alkaline conditions, at a temperature of room temperature to 100 ° C. It can be done by reacting with gas. Alternatively, it may be treated with zinc or tin under acidic conditions, or with zinc powder under neutral or alkaline conditions.
  • the reaction of 2 is, for example, the Journal of Organic, Chemistry (J. rg rg. C. he m.) 1 9 5 4 1 19 6 3 1-6 3 7 (Pyridine Solution) or the journal 'Ove medicinal' chemistry
  • Chiobenzui reaction Midazo Ichiru such as (a 3) and payment Doesuteru (a 4) is usually of S - in accordance with the conditions of the alkylation reaction, for example, N a H, E t 3 N , N A_ ⁇ _H, K 2 C
  • the reaction can be carried out by stirring at a temperature of 0 ° C. to 200 ° C. in the presence of a base of 3 mag. .
  • halogenation reagents for converting hydroxymethyl-benzothiophene conductor (II) to (a 6)
  • Preferred examples include C, R, R, R, R, and R, particularly preferably R ring tribromide.
  • hydrocarbons such as cyclohexane, hexane and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like may be mentioned S, preferably cyclohexane and toluene. be able to.
  • the reaction may be performed at room temperature to reflux temperature, for several tens of minutes to several hours. '
  • the reaction of thiobenzimidazole (a 5) with a halide derivative or ammonium salt (a 6) ′ is usually carried out according to the conditions of N-alkylation or N-monosylation reaction, for example, N a H, E t 3 N, Na ⁇ H, K 2 C 3 3 , same 5 2 .
  • the reaction can be carried out by stirring at a temperature of 0 to 200 in the presence of a base of 3/3.
  • Synthesis method (B): That is, the amino group of the 2-nitro-2 derivative (1) is protected by a suitable protecting group L to obtain (b 1). This is reacted with a halide derivative (a6) obtained by subjecting the hydroxyl group of formula (II) to octarylation to give (b2) and deprotecting L. (b3) Get The nitro group of (b 3) is reduced to give an ore benzene ring (b 4). This is reacted with CS 2 or KSC ( S) OE t to give a compound (b 5), which is then reacted with a halide ester derivative (a 4) to give a benzimidazole derivative (a 7) You can get it. In addition, a benzimidazole derivative in which R 25 is a hydrogen atom can be obtained by subjecting this to a hydrolysis reaction as necessary.
  • E is tetrazole at benzimidazole P / 5 charge (XX)
  • M is S
  • E synthesis method
  • Examples of fann compounds which can be reacted with various azide compounds to convert them into tetrazole compounds (e 2) include arylglycine tin compounds such as pyrimethyl tin azide and the like. And hydrazide acid or its ammonium salt. When an organic tin azide compound is used, it is preferable to use it in an amount of 1 to 4 times the molar amount of the compound (el). In addition, when using hydrazide acid or its ammonium salt, sodium salt of potassium azide and a tertiary amine such as ammonium chloride or diethylammonium relative to the compound (e I) 1 to 5 It is recommended to use about double molar amount. Each reaction is from 0 ° C to 200. At the temperature of c ', toluene, benzene, D M
  • M is S 0 or S
  • a benzimidazole compound (a 7) by reacting a benzimidazole compound (a 7) with a peroxide compound in a suitable solvent, a sulfoxide derivative (f 1) and / or a sulfone derivative (f 2) can be obtained.
  • a peroxide compound to be used for example, perbenzoic acid, m-peroxyperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide and the like can be mentioned, and as the solvent to be used, there can be mentioned, for example, cloroform, Dichlorome 'tongue and the like can be mentioned.
  • the use ratio of the compound (a 7) to the peroxide compound is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but in general, it is generally about 1, 2 times mol to 5 times mol amount It is preferable to have one.
  • Each reaction is usually carried out at a temperature of about 0 to 50 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C, and is generally completed in about 4 to 20 hours.
  • M is a single bond in the benzimidazole derivative moiety (X X), it can be produced by the following synthesis method (G).
  • a benzimidazole derivative (g 2) can be obtained by reacting a diamine compound (b 4) with a known acid chloride derivative (g 1). Also in (g 2) - C_ ⁇ _ ⁇ R 2 5 optionally with Rukoto to hydrolysis, it is possible to obtain a R 2 5 is base Nzui Mi Dazo Ichiru derivative is a hydrogen atom (g 3).
  • the outside temperature was cooled to 5 ° C. Check that the internal temperature is around 0 ° C, and use n-butyllithium (1.0, 1.54 m o 1) at an internal temperature of 5 ° C or less
  • reaction solution After standing, the reaction solution was cooled to an external temperature of 0 ° C., and sodium borohydride ( ⁇ 20 mg, 13.75 mMo 1) was added little by little. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the disappearance of 4-methyl-benzo [b] thiophen X-mon-3- was found. Then, the reaction solution is ice-cooled and the external temperature is
  • the 3-hydroxymethylbenzo [b] thiophen derivative obtained by the production method of the present invention is used as an intermediate in the production of a drug, for example, a chymase inhibitor.

Abstract

キマーゼ阻害剤の製造中間体として有用なベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法を提供する。　下記式で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法。

Description

チォフェン誘導体およびその製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品と して有用な化合物の製造中間体と して重要な
3 ―ヒ ドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン s秀導体の製造方法に 関する。 さ らに詳しく は、 気管支喘息等の呼吸器疾患 、 硬化性血管 病変 、 HQ.管内狭窄、 末梢循環器障害をはじめとする様々な疾患に対 する予防剤および または治療.剤に応用可能なキマーゼ阻害剤の合 成に有用な製造中間体の製造方法に関する 、技術
式 ( I I ト .
Figure imgf000003_0001
[式中、 R 1 R 2 R 3 および R 4は、 同時に 、 またはそれぞれ独 立に、 水素原子、 灰素数 1 6のアルキル基 灰素数 1 6 のハロ ゲン化アルキル基 八 Pゲン原子、 シァノ基 灰素数 1 6 のアル コキシ基、 炭素数 1 6のアルキルチオ基、 灰素数 ：！ 〜 6のァシル ォキシ基、 炭素数 1 6のァシルァミ ノ基、 または炭素数 1 6 の ハロゲン化アルコキシ基を表す。 ]
上記式 （ I I ) で示される 3 —ヒ ドロキシメチルペンゾ [ b ] チ ォフェン誘導体は 薬理学的に活性な化合物の製造における中間体 と して極めて重要である。 例えば、 上記式 （ I I ) で示される化合 物のヒ ドロキシル基を臭素原子に置換した化合物は、 国際公開第 0 1 / 5 3 2 9 1 号パンフレツ 卜に示されているべンズイ ミダゾール 誘導体の.合成中間体になり うるものであり、 薬理学的に活性な化合 物の製造における中間体と して極めて重要である。 なお、 該ベンズ イ ミダゾ一ル誘導体は、 生体においてキマ一ゼ阻害活性を有し、 炎 症疾患、 アレルギー疾患、 呼吸器疾患、 循環器疾患、 又は骨 · 軟骨 代謝疾患の予防 ' 治療剤と して応用可能な化合物と して有望と考え られる。
現在までに、 上記式 （ I I ) に示される化合物のような、 3位に ヒ ドロキシメチル基を有し、 かつ他の置換基を位置選択的に配する ベンゾチォフェン誘導体の製造は極めて困難であり、 工業化に適す るものはなかった。 例えば、 ベンゾ [ b ] チォフェンにヴィ ルスマ ィャ一反応等によ り、 3 —ホルミルーベンゾ [ b ] チォフェンを合 成し （ J . O r g . C h e m. , 7 2， 1 4 2 2 , ( 1 9 5 7 ) ) 、 これを還元する方法や、 ベンゾ [ b ] チォフェンにフ リーデル · ラフツ反応を行い、 原料となる 3 — ト リ ク ロロアセチルーベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を合成し （ J . C h e m. S o c . , P e r k i n T r a n s . 2 , 1 2 5 0 , ( 1 9 7 3 ) ) 、 これを加 水分解した後に還元する方法などがある。 しかし、 いずれの方法で も、 最初から有している置換基の種類や位置によって、 2 , 3位の 両方に、 も しく はベンゾ [ b ] チォフェン環上の 2位から 7位のい ずれかの位置に置換反応が進行してしまう。 そして、 その選択性は 用いる基質と反応条件に依存する傾向が強く 、 高くない。 さ らに、 これらの混合物から目的化合物のみを単離することも非常に困難で ある。
また、 上記式 （ I I ) に示されるような 3位にヒ ドロキシメチル 基を有するベンゾチオフ ン誘導体のうち、 他の置換基を位置選択 的に配した化合物の製造方法と して、 国際公開第 0 2 0 6 6 4 5 7号パンフ レツ トおよび国際公開第 0 2 0 9 0 3 4 '5号パンフレ ッ 卜に製造例が示されている。
しかしながら、 国際公開第 0 2 Z 0 6 6 4 5 7号パンフレツ 卜で 開示されている製造方法より高収率な、 また、 国際公開第 0 2ノ 0 9 0 3 4 5号パンフ レツ 卜で開示されている製造方法より短い工程 の製造方法も期待される。 なお.、 大量合成においては、 高収率で短 い工程であることは利点の一つである。 発明の開示
本発明の目的は、 国際公開第 0 1 / 5 3 2 9 1 号パンフレツ 卜に 記載のキマ一ゼ阻害剤である化合物の製造中間体と して有用な 3 — ヒ ドロキシメチルー 4 ―メチルベンゾ [ b ] チォフェンを、 位置選 択的、 高収率 、 かつ短ェ程で製造するのに適じた方法を提供するこ とである。
本発明者らは上記目的を達成するため鋭'意研究した結果、 従来法 に比較して 、 工程'、 高収率であり 、 かつ位置選択的な 3 — ヒ ドロ キシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体の製造方法を見出した。 すなわち 本発明は
( 1 ) 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は、 同時に、 またはそれぞ れ独立に、 水素原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6の ハロゲン化アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1 〜 6の アルコキシ基、 炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 1 〜 6のァ シルォキシ基、 炭素数 1〜 6のァシルァミ ノ基、 または炭素数 1〜 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。 ]
で示される化合物を還元することによ り、 式 （ I I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は前記式 （ I ) における定 義に同じ。 ]
で示される 3 — ヒ ドロキシメチルベンゾ [ b ,] チすフェン誘導体を 製造する方法 ； '
( 2 ) 還元剤と して水素化金属錯化合物を用いる （ Γ) に記載の製 i 方法 ；
( 3 ) 水素化金属錯化合物が水素化ホウ素ナ ト リ ゥムまたは水素化 アルミニウム錯化合物である （ 2 ) に記載の製造方法 ；
( 4 ) 式 （ I I I )
Figure imgf000006_0002
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は式 （ I ) における定義に 同じ。 Xはハロゲン原子を表す。 ] で示される化合物を還元することにより、 式 （ I I ) で示される 3 ーヒ ドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する方法
( 5 ) 還元剤と して水素化金属錯化合物を用いる （ 4 ) に記載の製 造方法 ；
( 6 ) 水素化金属錯化合物が水素化アルミニウム錯化合物である ( 5 ) に記載の製造方法 ；
(.7, ) 式 （ I I Ί ) で示される化合物を脱ハロゲン化することによ り、 式 （ I ) で示される 3 —ホルミルべンゾ [ b ] チォフェン誘導 体を製造する、 （ 1 ) 〜 （ 3 ) のいずれかに記載の製造方法 ；
( 8 ) 脱ハロゲン化条件と して接触還元を用いる （ 7 ) に記載の製 造方法 ；
( 9 ) 脱ハロゲン化試薬と して水素とパラジウム炭素を用いる （ 8 ) に記載の製造方法 ；
( 1 0 ) 式 （ I ) で示される化合物及び式 （ Γ I I ) で示される化 合物の混合物を還元することにより式 （ I I ) で示ざれる 3 — ヒ ド ロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する方法 ；
( 1 1 ) 還元剤と して水素化金属錯化合物を用いる （ 1 0 ) に記載 の製造方法 ；
( 1 2 ) 水素化金属錯化合物が水素化アルミニウム錯化合物である ( 1 1 ) に記載の製造方法 ；
( 1 3 ) 水素化アルミニウム錯化合物がナ ト リ ウム水素化ビス （ 2 ーメ トキシェ トキシ） アルミニウムである （ 1 2 ) に記載の製造方 法 ；
( 1 4 ) 式 （ I V)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は前記式 （ I ) における定 義に同じ。 ]
、
で示される化合物をホル ル化するこ とにより、 式 （ I ) で示され る 3 —ホルミルべンゾ [ b ] チォフエン誘導体を製造する 、 ( 1 )
〜 （ 3 ) および （ 1 0 ) 〜 ( 1 3 ) の ,いずれかに記載の製造方法 ；
( 1 5 ) ホルミル化条件として、 V i 1 s m e i e r 反応条件を用 いる，（ 1 4 ) に記載の製造方法 ；
( 1 6 ) ホルミル化試薬と して、 N , N—ジメチルホルムアミ ドと ォキシ塩化り ンを用いる ( 1 4 ) に記載の製造方法 ；
( 1 7 ) 式 （ I V) で示される化合物をホルミル化することによ り
、 式 （ I I I ) で示される 3 —ホルミルベンゾ [ b ] チォフェン誘 導体を製造する、 （ 4 ) ( 1 3 ) のいずれかに記載の製造方法 ；
( 1 8 ) ホルミル化条件と して、 V' i "1 s m e i e r 反 j心条件を用 いる （ 1 7 ) に記載の製造方法 ；
( 1 9 ) ホルミル化試薬と して、 N, N—ジメチルホルムアミ ドと ォキシ塩化リ ンを用いる ( 1 7 ) に記載の製造方法 ； '
( 2 0 ) 式 （V)
Figure imgf000008_0002
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は、 前記式 （ I ) における 定義に同じ。 R 5 および R 6 は、 同時にまたはそれぞれ独立に、 水 素原子、 炭素数 1,〜 6のアルキル基、 炭素数 1 〜 6のハロゲン化ァ ルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基 、 炭素数 1 〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 1 〜 6のァシルォキシ基 、 炭素数 1 〜 6のァシルァミ ノ基、 または炭素数 1 〜 6のハロゲン 化アルコキシ基を表す。 ] '
で示される化合物を環化させることによ り、 式 （ I V) で示される ジヒ ドロベンゾチォフェン誘導体を製造する、 （ 1 4 ) 〜 （ 1 9 ) のいずれかに記載の製造'方法 ； .
( 2 1 ) 環化試薬と して、 塩基を用いる （ 2 0 ) に記載の製造方法
( 2 2 ) 環化試薬と して、 リチウムジイ ソプロ ピルアミ ドを用いる ( 2 1 ) に記載の製造方法 ；
( 2 3 ) 式 （ I X)
Figure imgf000009_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は、 前記式 （ I ) における 定義に同じ。 ]
で示される化合物を力ルバモイルハライ ドと反応させることにより 、 式 （V) で示される力ルバモイル誘導体を製造する、 （ 2 0 ) 〜 ( 2 2 ) のいずれかに記載の製造方法 ；
( 2 4 ) 試薬と して、 塩基を用いる （ 2 3 ) に記載の製造方法 ；
( 2 5 ) 試薬と して、 炭酸カ リ ウム、 および水素化ナ ト リ ウムのい ずれかを用いる （ 2 4 ) に記載の製造方法 ； (V I ) S
人 R5
(V I )
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 および R 6 は前記式 （V ) における定義に同じ。 ]
で示される化合物の転位反応により 、 式 （V) で示されるチォカル バモイル誘導体を製造する、 （ 2 0 ) 〜 （ 2 2 ) のいずれかに記載 の製造方法 ；
( 2 7 ) 転位反応条件と して、 2 0 0 °Cから 3 0 0 °Cの間の温度で 加熱する （ 2 6 ) に記載の製造方法
( 2 8 ) 式 （V I I )
Figure imgf000010_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は前記式 （ I ) における定 義に同じ。 ]
で示される化合物をチォカルバモイルハライ ドと反応させることに よって、 式 （V I ) で示される力ルバモイル誘導体を製造する、 （ 2 6 ) または （ 2 7 ) に記載の製造方法 ；
( 2 9 ) ( i ) および （ i i ) の製法を含む、 式 （X X) で示され るべンズイ ミダゾール誘導体を製造する方法 ：
( i ) 請求項 1 〜請求項 2 8のいずれかに記載の、 式 （ I I ) で示 される化合物の製造方法 ； ( i i ) 式 （ I I ) で示される化合物から式 （ X X ) で示されるベ ンズイ ミダゾール誘導体を製造する方法。
Figure imgf000011_0001
[式 （ X X ) 中、 R 2 3 および R 2 4 は、 同時にも しく はそれぞれ 独立に水素原子、 ハロゲン原子、. ト リノ\□メチル基、 シァノ基、 水 酸基、 灰素数 1 〜 4のアルキル基、 も し < は炭素数 1 〜 4のアルコ キシ基、 または R 2 3 -および R 2 4 は一緒になって一〇— C H 2 一
〇一、 一 o - C H 2 C H 2 _〇 - 、 もしく よ 一 し し ΓΊつ し ΓΊ ゥ
- (この 日-合、 その炭素原子は 1 つもし < は複数の炭素数 1 〜 4の アルキル基で置換されていてもよい。 ) を表す。
Aは、 置換もしく は無置換の炭素数 1 〜 7 の直鎖、 環状、 もしく は
^岐状のァルキレン基またはアルケニレン基を表し、 途中に一 0—
、 一 S - 、 一 S〇 2 '—、 一 N R 2 5 一 (ここで、 R 2 5 'は水素原子 または直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 〜 6 のアルキル基を表す。 ） を一つもしく は複数個含んでいてもよい。 これらの基がもちうる置 換基は、 ノ、ロゲン原子、 水酸基、 二 卜口基 、 シァノ基、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキル基 、 直鎖状も しく は分岐状の炭 素数 1 〜 6 のアルコキシ基 （隣接する 2個がァセタール結合を形成 している場合を含む。 ） 、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 〜 6のァ ルキルチオ基、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキルスル ホニル基 、 直鎖も しく は分岐状の炭素数 1 〜 6 のァシル基、 直鎖も しく は分岐状の炭素数 1 〜 6のァシルァミ ノ基、 ト リハロメチル基 、 ト リノヽロメ 卜キシ基、 フェニル基 ォキソ基 または一つ以上の ハロゲン原子で置換されてもよぃフェノキシ基である。 これらの置 換基は、 アルキレン基またはァルケ レン基の任意の場所で一つも しく は複数個それぞれ独立に置換していてもよい 。 ただし、 式 （X
X ) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフヱニル基 が同時に置換する場合は除
Eは、 — C O〇 R 2 S O 3 R 2 - C 〇 N H R 2 5 - S
O 2 > N H R 2 5 、 テ 卜ラゾ —ルー 5 ―ィル基、. o 一才キソ一 1 , 2 4 ーォキサジァゾ一ル 3 —ィル基 、 または 5 一才キソ 1 , 2
, 4 —チアジアゾールー 3 ィル基 ( R 2 5 は上 己と同様 のものを表す。 ） を表す。
Mは、 · 単結合または一 S ( 〇） m—を表し、 mは 0 2の整数であ る。
Gかつ J は ( I I ) を表す。 但し、 Gは前 ρϋ 7 ( I I )' の ベンゾチォフェンの 3位のメチレンを し、 J 己 ( I I ) のヒ ド ロキシル基は ベンズィ ミダゾール環上の,窒素原子に置き換わる。
X'は C H =または窒素原子を表す ο ]
( 3 0 ) 式 ( I ) で表される化合物 ；
Figure imgf000012_0001
1 R 2 R 3 、 および R 4 は前記定義に同じ。 ]
1 R 2 、 R 3 、 および R 4 のうち三つが水素原子であ に記載の化合物 ；
2 、 R 3 、 および R 4 が水素原子である （ 3 1 ) に記載 の化合物 ；
( 3 3 ) R 1 が炭素数 1 〜 6のアルキル基である （ 3 2 ) に記載の 化合物 ；
( 3 4 ) R 1 がメチル基である （ 3 3 ) に記載の化合物 ；
( 3 5 ) 式 （ I I I ) で表される化合物 ；
Figure imgf000013_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は前記式 （ I ) における定 義に同じ。 ]
( 3 6 ) R 1 , R 2 、 R 3 、 および R 4 のうち三つが水素原子であ る （ 3 5 ) に記載の化合物 ；
( 3 7 ) R 2 、 R 3 、 および R 4 が水素原子である （ 3 6 ) に記載 の化合物 ；
( 3 8 ) R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基である （ 3 7 ) に記載の 化合物 ； '
( 3 9 ) R 1 がメチル基であり、 かつ Xがク ロ 口原子である （ 3 8 ) に記載の化合物 ；
( 4 0 ) 式 （ V ) で表される化合物 ；
Figure imgf000013_0002
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 および R 6 は前記定義に 同じ。 ]
( 4 1 ) R 5 および R 6 力^ 同時にまたはそれぞれ独立に、 メチル 基またはェチル基である、 （ 4 0 ) に記載の化合物 ；
( 4 2 ) R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 のうち三つが水素原子であ 'る （ 4 1 ) に記載の化合物 ；
( 4 3 ) R 2 、 R 3 、 および R 4 力 水素原子である （ 4 2 ) に記 載の化合物 ；
( 4 4 ) R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基であ.る （ 4 3 ) に記載の 化合物 ；
( 4 5 ) R 1 がメチル基である （ 4 4 ) に記載の化合物 ； ( 4 6 ) 式 （V I ) で表される化合物 ；
Figure imgf000014_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 、 R 4 、 R 5 、 および R 6 は前記式 （ V ) における定義に同じ。 ]
( 4 7 ) R 5 および R 6 力^ 同時にまたはそれぞれ独立に、 メチル 基またはェチル基である、 （ 4 6 ) に記載の化合物 ；
( 4 8 ) R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 のうち三つが水素原子であ る （ 4 7 ) に記載の化合物 ；
( 4 9 ) R 2 、 R 3 、 および R 4 が水素原子である （ 4 8 ) に記載 の化合物 ；
( 5 0 ) R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基である （ 4 9 ) に記載の 化合物 ； ( δ 1 ) R 1 がメチル基である （ 5 0 ) に記載の化合物 ； である。
なお、 本発明の製造方法の生成物は塩を形成しう る力 生成物と して塩が得られた場合 、 あるいは反応後に塩に導いた場合も本発明 の範囲に含まれる。
本発明によれば、 キマーゼ阻害剤である化合物の製造中間休と し て有用な 3 — ヒ ドロキシメチルペンゾ ' [ b ] チォフエン誘導体を、 短.工程、 高収率'、 かつ位置選択的に製造することができるので、 そ の工業的価値は大きい 発明を実施するための最良の形態
本,発明の製造方法を 、 式 （ V I I I ) にまとめる。 ただし、 各々 一つの工程だけでも本発明であることに留意すべきである。
Figure imgf000015_0001
[式中、 R R 2 R 3 R R 5および R 6は、 同時に、 またはそ れぞれ独立に、 水素原子、 数 1 6 のアルキル基 、 灰素数 1
6 のハロゲン化アルキル基 、 八 Ρゲン原子、 シァノ基 、 炭素数 1
6 のアルコキシ基、 炭素数 1 6 のアルキルチオ基 炭素数 1 6 のァシルォキシ 、 灰素数 1 6 のァシルァミ ノ基 または炭素数
1 6 のノ、ロゲン化アルコキシ ¾を表す。 Xはハ □ゲン原子を表す 本発明の製造方法において、 上記した R ' R 2 R 3、 および の中でも Λ いずれか 3'つが水素原子であるものが好ま しく 、 特に R 2 R 3、 および R が水素原子であるものが好ま しい。 この場合、 さ らに R 1が炭素数 1 4のアルキル基であることが好ま しく 、 特 に R がメチル基であることが好ま しい。 また、 Xはク ロ口基であ る とが好ま し R 5または R 6は、 同時にまたはそれぞれ独立に 灰素数 1 のアルキル基であることが好ましく、 特にメチル基 またはェチル基であることが好ま しい
本発明における 「灰系数 ：！ 〜 6 のァルキル基」 とは、 灰素数 1
6'の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。 例えば、 メチル、 ェ チル n 一プロ ピル、 n 一ブチル n 一ペンチル n —へキシル、 n ―へプチル、 n —才クチル、 ィ ソプ口ピル、 ィ ソブチル、 s e c
―ブチル、 t e r t 一プチル、 ィ ソぺンチル、 ネォペンチル、 t e r t 一ペンチル 、 イ ソへキシル、 2 -メチルペンチル、 1 一ェチル ブチル基などが挙げられる。
本発明における 「ハロゲン原子 J とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 3ゥ素原子などを意味し、 その好適な具体例と してはフ ソ素原子、 原子、 臭素原子が挙げられる。
本発明における 「炭素数 1 6 の八ロゲン化ァルキル」 とは、 八
Pゲン原子と前記の 「炭素数 1 6 のアルキル基 」 とからなる基を 意味する 例えば、 フ ッ化メチル、 塩化メチル、 臭化メチル、 1 一 フッ化ェチル 2 一 フ ッ化工チル、 3 - フッ化 n -プロ ピル等が挙 げられる
本発明における 「炭素数 1 6のアルコキシ基」 とは m d 「炭 素数 1 6 のァルキル基」 とォキシ基とからなる基を意味する。 例 と しては メ 卜キシ'基 、 ェ 卜キシ基 、 ィ ソプロポキシ基 t e r t 一ブ卜キシ基などが挙げられる
本発明における 「 C C アルキルチオ基」. とは、 前記 「灰素数
1 6 のァルキル g」 とチォ基とからなる基を意味する 。 例と して は、 メチルチ才基 、 ェチルチオ基などが挙げられる
本発明における 「灰素数 1 6のァシルォキシ基」 は、 灰 ¾数 1 6 のァシルとォキシ基との組合せの基を意味する。 「灰素数 1
6 のァシル基」 は 、 肖 ij記 「灰 ¾数 ：！ 〜 6のアルキル基」 と力ルポ ル基の組合せを思味し 、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル 、 プチ ル、 ィ ソブチリル 、 ノ レリリレ、 イソノ レリル、 '及びピバ口ィルなど がある 灰糸数 1 6 のァシルォキシ基」 は、 例えば、 ァセ 卜キ シ、 プ口 ピオ二ル才キシ、 ブチリルォキシ、 イ ソブチリルォキシ バレ Uルォキシ イ ソバレリルォキシ、 及びピバロイルォキシなど が挙げられる。
本発明における 「炭素数 1 6のァシルァミ ノ基」 とは 、 灰系数
1 6 のァシルとァミ ノ基との組み合せの基を意味する。 例えば ァセチルァミ ノ プロ ピ才ニルァミ ノ、 ブチリルァミ ノ、 ィ ソブチ リルァミ ノ、 バレリルァミ ノ、 イ ソノ 'レリルアミ ノ、 及びピバ口ィ ルァ ノなどが挙げられる。
本発明における 「灰素数 1 6のハロゲン化ァルコキシ基」 とは
、 ハ Pゲン原子と前記の 「炭素数 1 6のアルコキシ基」 とからな る基を意味する 例えば、 フッ化メ 卜キシ基、 2 一塩化工 卜キシ基 、 1一臭化イ ソプロポキシ基、 2 —ヨウ化 t e r t —ブ トキシ基^ どが挙げられる。
上記式 （V I I I ) 中、 最初の工程の （V I I ) から （V I ) を 合成する第 1 工程は、 チォカルバモイル化反応である。 その反応溶 媒と しては、 例えば N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメ チルァセ 卜アミ ドゃテ トラヒ ドロフランなどの非プロ ト ン性極性溶 媒、 例えば酢酸ェチルのようなエステル系溶媒、 例えばトルエンや n へキサンのような非極性溶媒が用いられる。 塩基と しては、 例 えば水素.化ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 ブチルリチウムなどが 用いられる。 反応温度'と しては— 5 0 °Cから 1 0 0 °Cである。 中で も、 非プロ ト ン性極性溶媒 （さ らに好ま しぐは、 N， N—ジメチル ァセ トアミ ド） を溶媒と し、 水素化ナ ト リ ウムを塩基と して 0 °Cか ら 3 0 °C (さ らに好ま し < は 、 1 5 °C付近） で反応させた場.合が、 特に好ま しい。
上記式 （V I I I ) 中 、 第 2工程目の （V I ) から （V ) を合成 する反応は、 N e w m a n '― K w a r t 転位である。 その反応溶媒 と しては、 例え ジフエ一ルエーテル 、 デカ リ ン、 N， N—ジメチ ルァニリ ン、 トルェン、 N N一ジメ手ルホルムアミ ド、 またはク 口 口ホルムなどが用いられる よ /し よ無溶媒でもよい。 反応温度と しては、 8 0 °Cから 2 8 0 。cであり、 必要に応じて塩化アルミニゥ ムゃ塩化亜鉛等の添加物を itヽ存させてもよい。 特に、 ジフエニルェ 一テルを溶媒と し、 2 0 0 。Cから 2 8 0 °C (さ らに好ま しく は、 2
8 0 °C付近） で加熱すると反応時間も短く 、 特に好ましい。
上記式 （V I I I ) 中 2 工程では高温での反応が必要であり
、 工業製法上の安全性を考慮して、 第 1 A工程の （ I X ) から （V ) を合成することも可能である。
この工程は、 力ルバモイル化反応である。 その反応溶媒と しては 、 例えば N , N —ジメチルホルムアミ ドゃ N， N —ジメチルァセ ト アミ ド、 テ 卜ラ ヒ ドロフラン、 t 一ブチルメチルエーテルなどの非 プロ トン性極性溶媒、 例えば酢酸ェチルのようなエスチル系溶媒、 例えばトルエンや n —へキサンのような非極性溶媒が用いられる。 塩基と しては、 例えば水素化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 ブチルリチウムなどの無機塩基ゃ ト リエチルァミ ン、 ピ リ ジンなどの有機塩基が用いられる。 反応温度と して — 5 0 °Cか ら 1 0 0 °Cである。 中でも、 非プロ トン性極性溶媒 （さ らに好ま し く は、 N , N —ジメチルホルムアミ ド、 t —プチルメチルエーテル 、 テ トラヒ ドロフラ ン） を溶媒と し、 水素化ナ ト リ ウム、 卜 リエチ ルァミ ン、 または炭酸カ リ ウムを塩基と して 0 °Cから 8 0 °C (さ ら に好ましく は、 2. 0 °Cから 6 0 °C付近） で反応させることが、 特に 好ま しい。
上記式 （V I I I ) 中、 第 3 工程目の （V ) から. ( I V ) を合成 する反応は閉環反応である。 その反応溶媒と し 'ては、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 t —ブチルメチルエーテル、 N， N —ジメチルホルムアミ ド'、 もしく は N , N —ジメチルァセ トアミ ドなどの非プロ トン性溶 媒、 または酢酸ェチルのようなエステル系溶媒が用いられる。 環化 試薬である塩基と しては、 例えばリチウムジイ ソプロピルアミ ド、 水素化ナ ト リ ウム、 またはブチルリチウムなどが用いられる。 反応 温度と しては、 _ 3 0 °Cから 3 0 °Cである。 特に、 非プロ トン性溶 媒 （さ らに好ま しく はテ トラヒ ドロフラン、 t 一プチルメチルェ一 テル） を溶媒と し、 リチウムジイ ソプロ ピルアミ ドを塩基と して、 1 o °c以下で反応させることが、 特に好ま しい。
上記式 （V I I I ) 中、 第 4工程目の （ I V ) から （ I ) および または （ I I I ) を合成する反応は、 通常、 芳香族化合物や芳香 族複素環化合物にホルミル基を導入する反応と して知られる V i 1 s m e i e r条件によるホルミル化反応である。 なお、 化合物 （ I V) は、 芳香族化合物でも芳香族複素環化合物でもないので、 この 条件によってホルミル化は通常行われていない。 試薬のォキシ塩化 リ ン、 またはォキシ臭化リ ンは通常 1〜 5当量加えられ、 反応温度 は 0 °Cから 1 5 0 °Cである。 特に 2〜 3当量のォキシ塩化リ ンを加 え、 8 0 °Cから 1 2 0 °C (さ らに好ま しく は、 1 0 0 °C付近） で反 応させた場合が、 特に好ましい。 反応溶媒は、 N, Ν·—ジメチルホ ルムアミ ドが好ま しい。 また、 N, N—ジメチルホルムアミ ドを必 要当量使用 して、 ク ロ口ホルムゃジク ロロメタンを溶媒と して使う ことも可能である。 また、 反応終了後、 非水溶性溶媒を用いる抽出 操作によ り生成物を得ることが可能だが、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 等を加えて p Hを 6 に調節した場合、 化合物 （ I ) と （ I I I ) が 結晶と,して取れるので操作性良く 、 （ I ) と （ I I I ), との混合物 と して生成物を得ることが出来る。
この工程では、 式 （ I ) で示される化合物の他に式 （ I I I ) で 示される化合物も生成するが、 この （ I I Ϊ ) 化合物は次工程で式 ( I ) または式 （ I I ) で表わされる化合物へ導く ことが可能であ り、 特にこの段階で'式 （ I I I ) を分ける必要はない。 '
かく して、 本発明の製造方法によって、 ベンゾ [ b ] チォフェン の 3位にホルミル基を導入できる。 本発明の方法により、 式 （ I V ) がこのような V i 1 s m e i e r条件によるホルミル化の出発物 質になり得る。
上記式 （V I I I ) 中、 第 5工程目の （ I ) および （ I I I ) の 混合物から、 （ I I ) を合成する反応は還元工程である。 還元剤と しては水素化金属錯化合物が好ま しく 、 特に水素化アルミニウム錯 化合物が好ましい。 溶媒としてはテ トラヒ ドロフラン等が挙げられ る力 反応効率を良くするためにメタノールやエタノールなどのァ ルコ―ルを添加してもよい。 反応 (j曰m.度と しては一 3 0 cから 1 0 0
°cである o 3Ϊ /こ 、 工業製法上の安全性を考慮すれば、 ナ 卜 ゥム水 素化ビス （ 2 _メ 卜キシェ トキシ ) アルミニウムを還元剤と し 、 卜 ルェン溶媒中で 6 0 °C付近で反 )心させることが特に好ま しい 0
更に 、 工業製法上の安全性を考慮して水素化アルミニゥム錯化合 物を使わない場合は、 ( I I I ) から （ I ) を合成する脱 Pゲン 化の接触還元に続けて、 （ I ) から ( I I ) を合成す 元を行う と,ち可能であ
その Α
口 、 ず （ Γ I I ) から ( I ) を合成する接触還元時の触 媒と しては例えば 5 〜 ' 2 0 %パラシゥム炭素、 2 0 %水酸ィ匕パラジ ヴム ( I I ) 炭素などのパラジクム触媒が好ま しい。 かかるパラジ ヴム触媒と しては、 乾燥品または含水品のいずれも使用でさるが、 ェ業製法上の安全性を考慮すると 、 含水品を用いるのが望ま しい。 水素源と しては 、 例えば水素ガス 、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥムなどが 挙げられるが、 中でも水素ガスが好ましい。 また、 添加する塩基と しては、 卜 リエチルァミ ン、 ジイ ソプロ ピルァミ ンやンェチルアミ ンが挙げられるが、 特にジイ ソプロ ピルアミ ンを用いるとパラジゥ ム触媒の減量が可能'となり、 特に好ま しい。 反応溶媒と してはテ 卜 ラ ヒ ド '□フラン、 メタノールやエタノールなどのアル 一ルが挙げ られるが 、 特にテ トラヒ ドロフランが好ましい 。 汉 J心 曰度と しては
、 0 。Cから 1 0 0 °cである。
、
続く （ I ) から （ I I ) を合成するための 元工程では 、 還元剤 と して水素化金属錯化合物を使用するのが好ま しい。 特に 、 水素化 ホゥ素ナ 卜 リ ウムが好ましい。 還元の溶媒と してはテ 卜ラ ヒ ドロフ ラン等が挙げられる力 反応効率を良くするためにメ夕ノ一ルゃェ 夕ノールなどのアルコールを添加してもよい 0 反応温度と しては一
3 0 。cから 1 0 0 °cである。 本発明の式 （V I I I ) における工程数は 4 または 5で短工程 ' ある。 また、 通算収率は 5 4 7 6 %で、 高収率となる。
以上に述べた方法により製造される式 （ I I ) のベンゾチォフエ ン誘導体を用いることによ り、 例えば国際公開第 0 1 5 3 2 9 1 号パンフ レツ ト記載の方法に従い、 医薬上有用なベンズイ ミダゾー ル誘導体 （例えば、 式 （X X ) ) の合成をすることができる。
'
Figure imgf000022_0001
[式中、 R 2 3および R 2 は、 同時にもしく はそれぞれ独立に水素原 子、 ハ □ゲン原子、 ト リノ、ロメチル基 、 シァノ基、 水酸基、 炭素数
1 4のアルキル基、 炭素数 1 4のアルコキシ基、 または. R 2 3お よび R 2 4は一緒になつて一〇— C H 2 - -〇— — O - C H 2 C H 2 -
〇 - ちしく は一 C H H 2し H 2 ― (この場 、 その炭素原子は
1 つもしく は複数の炭素数 1 4のァルキル基で置換' 'されていても よ'い。 ) を表す。
Aは、 置換も しく は無置換の炭素数' 1 7 の直鎖、 環状、 もしく は 分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、 途中に _〇一
、 一 S ― _ S 〇2— - N R 2 5 ― - (こ こで、 R 2 5は水素原子また は直鎖ち しく は分岐状の炭素数 1 0 のアルキル基を表す。 ） を一 つもし < は複数個含んでいてもよい。 これらの基がもちう る置換基 は、 八 □ゲン原子、 水酸基、 二 卜口基 、 シァノ基、 直鎖も しく は分 岐状の灰素数 1 6 のアルキル基 、 直鎖状もしく は分岐状の炭素数
1 6 のアルコキシ基 (隣接する 2個がァセタール結合を形成して いる場 □ を含む。 ） 、 直鎖もし < は分岐状の炭素数 1 6 のアルキ ルチオ基、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 6 のアルキルスルホ二 ル基、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 〜 6のァシル基、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 〜 6 のァシルアミ ノ基、 ト ハ Pメチル基、 卜 リハロメ トキシ基、 フエニル基、 ォキソ基'、 または一つ以上の八口 ゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である れらの置換基 は、 アルヰレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしく は複数個それぞれ独立に置換していてもよい。 ただし 、 式中、 Mが 単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエ一ル基が同時に置換 する,場合は除く。'
Eは 、 - C 〇 〇 R 2 5 、 ― S 〇 3 R 2 5、 - - C 〇 N H R 2 5、 - S O 2 N H
R 2 5 、 テ 卜ラゾ ―ル ― 0 「 ―ィル基、 o 「
一ォキソ ― 1 ， 2 , 4 一才キ サシァゾール ― 3 ―ィル基 、 または 5 —ォキソ ― 1 ， 2 , 4 一チア シァゾール一 3 —ィル基 ( こで、 R 2 5は上 と同様のものを表す
。 ） を表す。
Mは、 単結合または一 S (〇） m —を表し、 mは 0〜 2の整数であ る。
、
Gかつ J は 、 U記式 （ I I ) を表す。 但し、 Gは前 e己式 ( I I ) の ベンゾチォフェンの 3位のメチレンを表し、 m s己式 ( I I ) のヒ 口キシル基はべンズィ ミダゾ一ル環上の窒素原子に置ぎ換わる'。
Xは 、 - C H =または窒素原子を表す
ベンズィ ミダゾ一ル誘導体 （X X ) において、 Eが C 〇 O R 2 5 、
Mが Sの場合は 、 以下に示す合成法 （ A ) または合成法 ( B ) によ り製造することができ 。
合成法 （A ) ：
Figure imgf000024_0001
a 08)
[式中、 Zはハロゲン、 スルホニルォキシ、 またはアンモニゥム塩 を示し、 ，R 23、 R 24 、 R 25 、 A、 G、 J 、 および Xは前記定義に同 .じである。 ]
すなわち、 2 —二 卜ロア二リ ン誘導体 （ a l ) のニ トロ基を還元 しオル トフエ二レンジァミ ン （ a 2 ) を得る。 これに C S 2を反応 させ、 化合物 （ a 3 ) と した後、 これにハライ ドエステル誘導体 （ a 4 ) を反応させて （ a 5 ) を得、 さ らにこれに式 （ I I ) の水酸 基をハロゲン化させることで得られるハラィ ド1誘導体 （ a 6 ) を反 応させて化合物 （ a 7 ) を得ることができる。 また、 '必要に応じて これを加水分解することにより、 R 25が水素原子であるべンズィ ミ ダ.ゾール誘導体 （ a' 8 ) を得ることができる。
ニ トロ基の還元は,、 通常の接触還元反応の条件に従い、 例えば P d— C等の触媒存在下、 酸性、 中性、 アルカ リ性条件下、 室温〜 1 0 0 °Cの温度で水素ガスと反応させることによ り行う ことができる 。 また、 酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、 中性また はアルカ リ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行う こともできる オル ト フエ二レンジァミ ン誘導休 （ a 2 ) と C S 2の反応は、 例 えばザ · ジャーナル · ォブ · オーガニック ， ケミス ト リー （ J . 〇 r g . C h e m. ) 1 9 5 4年 1 9巻 6 3 1 — 6 3 7頁 （ピリジン 溶液） またはザ · ジャーナル ' ォブ · メディ シナル ' ケミス ト リー
( J . e d . C h e m. ) 1 9 9 3年 3 6卷 1 1 7 5 - 1 1 8 7 頁 （エタ ノール溶液） 記載の方法により行う ことができる。
チォベンズイ ミダゾ一ル類 （ a 3 ) とハライ ドエステル （ a 4 ) との反応は、 通常の S —アルキル化反応の条件に従い、 例えば N a H、 E t 3 N、 N a〇H、 K2 C〇3等の塩基の存在下に 0 °C〜 2 0 0 °Cの温度で攪拌することにより行う ことができる。 .
3 —ヒ ドロキシメチルーベンゾチォフェン 導体 （ I I ) を （ a 6 ) へ変換するハロゲン化の試薬と しては、 ハロゲン化水素、 ノヽロ ゲン化リ ン、 スルホン酸ク ロ リ ド、 ハロゲン化チォニル等が挙げら れるカ 好ま しく は、 ノ、ロゲン化リ ン、 ノ、ロゲン化チォニル、 特に 好ま しく は三臭化リ ンを挙げることができる。 また、 溶媒と しては 、 シク ロへキサン、 へキサン等の炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられる力 S、 好ま しく は、 シク ロ へキサン、 卜ルェンを挙げることができる。 反応は室温から還流温 度で、 数十分から数時間でよい。 '
チォベンズイ ミダゾール類 （ a 5 ) とハライ ド誘導体またはアン モニゥム塩 （ a 6 ) 'との反応は、 通常め N—アルキル化もしく は N 一ァシル化反応の条件に従い、 例えば N a H、 E t 3 N、 N a〇 H 、 K2 C〇3、 じ 5 2。〇3等の塩基の存在下に 0 〜 2 0 0での温度 で攪拌するこ とにより行う ことができる。
カルボキシ保護基 R 25の脱離反応と しては、 水酸化リチウム等の アルカ リ、 または塩酸、 ト リ フルォロ酢酸等の酸を用いて加水分解 する方法を用いることが好ましい。
合成法 （ B ) ：
Figure imgf000026_0001
すなわち、 2 —二 トロア二リ ン誘導体 ( 1 ) のアミ ノ基を適当 な保護基 Lにより保護して （ b 1 ) を得る。 これに式 （ I I ) の水 酸基を八ロゲン化させることにより得られるハラィ ド誘導休 （ a 6 ) を反応させて （ b 2 ) を得、 Lを脱保護することにより. （ b 3 ) を得る。 （ b 3 ) のニ トロ基を還元し、 オル 卜フエ二レンジァミ ン 誘導休 （ b 4 ) を得る。 これに C S 2もしく は K S C ( = S ) O E t を反応させ、 化合物 （ b 5 ) と した後、 これにハライ ドエステル 誘導休 （ a 4 ) を反応させて、 ベンズイ ミダゾール誘導体 （ a 7 ) を得ることができる。 また、 必要に応じてこれを加水分解反応する ことにより、 R 25が水素原子であるべンズィ ミダゾール誘導体を得 ることができる'。
2 -二 卜ロア二リ'ン口乃導体 （ a 1 ) に対して無保護のまま八ライ ド誘導体 （ a 6 ) を反応させることによ Ό化合物 （ b 3 ) を直接得 ることも可能であ 保護基 Lと しては 、 卜 リ フルォロアセチル基
、 ァセチル基、 t 一ブ卜キシカルボニル基 、 ベンジル基等が挙げら れる。 また 、 オル 卜フ X二レンジァミ ン口乃導体 （ b 4 ) と 52と の反応は、 合成法 ( A ) と同様に行う ことができ、 K S C ( = S )
〇 E t との反応は 、 例 ばオーガニック • シンセシス （O S ) 1 9
6 3年 4巻 5 6 9 一 5 7 0頁記載の方法によ り行う ことができる。 その他の反応は合成法 ( A) と同様に行 ことができる。
ベンズィ ミダゾール P/5導休 （X X) において、 Eがテ トラゾール 一 5 —ィル、 Mが Sである場合は、 以下に示す合成法 （ E ) により 製造することができる。
合成法 （ E ) ： '
Figure imgf000027_0001
[式中 R 2 3 、 R A 、 G 、 J 、 および Xは前記定義に同じである 。 ]
二 ト リル体 （ e 1 ) ,を'種々のアジ化合物と反応させてテ トラゾー ル体 （ e 2 ) に変換する ァン化合物と しては 卜 リ メチルスズアジ ド等の 卜 リ アルギルスズァン 卜'化合物、 アジ化水素酸またはそのァ ンモニゥム塩などが挙げられる 。 有機スズアジ ド化合物を用いると きは化合物 （ e l ) に対して 1 〜 4倍モル量程度用いるのがよい。 またアジ化水素酸またはそのァンモニゥム塩を用いるときは、 ァジ 化ナ ト リ ウムと塩化ァンモ一ゥムまたは 卜 リ エチルァミ ン等の 3級 ミ ンを化合物 （ e I ) に対して 1 〜 5倍モル量程度用いるのがよ い。 各反応は 0 °C 〜 2 0 0 。cの温度で'、 トルエン 、 ベンゼン、 D M
F等の溶媒を用いることによ Ό行われる。
ベンズィ ミダゾール誘導体 ( X X ) において、 Mが S 0または S
〇 2の場合は、 以下に示す合成法 （ F ) によ り製造することができ る。
合成法 （ F )
Figure imgf000027_0002
(a7) (fl) (β) [式中、 R 2 3、 R 2 4、 R 2 5、 A、 G、 J 、 および Xは前記定義に同 じ。 ]
すなわち、 ベンズイ ミダゾール化合物 （ a 7 ) を過酸化化合物と 適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシ ド誘導体 （ f 1 ) および またはスルホン誘導体 （ f 2 ) が得られる。 用いられる過 酸化化合物と しては、 例えば過安息香酸、 m —ク ロ口過安息香酸、 過酢酸、 過酸化水素等が挙げられ、 用いられる溶媒と レては、 例え ばク ロ口ホルム、 ジク ロロメ 'タン等が挙げられる。 化合'物 ( a 7 ) と過酸化化合物との使用割合と しては、 特に限定がなく、 広い範囲 で適宜選択すればよいが、 一般的に 1 ， 2倍モル〜 5倍モル量程度 であることが好ま しい。 各反応は通常 0〜 5 0 °C程度、 好ま しく は 0 °C〜 温で行われ、 一般的に 4〜 2 0時間程度で終了する。
ベンズイ ミダゾール誘導休 （ X X ) において、 Mが単結合の場合 は、 以下に示す合成.法 ( G ) により製造することができる。
合成法 （ G ) ： '
Figure imgf000028_0001
[式中、 X、 A、 G、 J 、 および R 2 5は前記定義に同じ。 ] すなわち、 ジァミ ン化合物 （ b 4 ) に公知の酸ク ロ リ ド誘導休 （ g 1 ) を反応させ、 ベンズイ ミダゾール誘導体 （ g 2 ) を得るこ と ができる。 また （ g 2 ) の— C〇〇 R 2 5を必要に応じて加水分解す ることで、 R 2 5が水素原子であるべンズイ ミ ダゾ一ル誘導体 （ g 3 ) を得ることができる。
なお、 環化反応はザ · ジャーナル · ォブ · メディ シナル · ケミス 卜 リー （ J . M e d . C h e m. ) 9 9 3年 3 6巻 1 1 7 5 1 8 7頁に記載されている。 実施例
以下に、 本発明の実施例を記載する力 本発明はこれらの実施例 'に限定されるものではない。
[実施例 1 ] ,
ジメチルーチォカルバミ ン酸 〇一 （ 2 , 3 ージメチルフエニル） エステル （化合物 （X V I ) ) の合成
Figure imgf000029_0001
アルゴン気流下、 反応容器に 2 , 3 —ジメチルフエノール （ 2 6 1 g , 2. 1 4 m. o 1 ) 、 ジメチルチオカルバモイルク ロ リ ド （ 2 9 1 g , 2. 3 δ m o 1 ) 、 ジメチルァセ トアミ ド （ 1 . 3 L ) を 投入し、 内温 1 5 °C以下まで冷却した。 攪拌下、 内温 3 0 °C以下で 水素化ナ ト リ ウム （ 9' 4. 0 g , 2. 3 5 m o 1 ) を分割投入し （ 4 7分要した） 、 投入終了後に室温まで昇温した。 2時間攪拌後、 水素化ナ ト リ ウム （ 8. 5 6 g , 0. 2.1 4 m o 1 ) を追加し、 さ らに 2時間攪袢した。 原料の消失を確認後、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液 （ 1 . 3 L) でクェンチし、 酢酸ェチル （ 1 . 0 L ) 及び n 一へキサン （ 1 . 0 L ) を加えて再度抽出した。 有機層を合わせ、 水 （ 1 . 3 L ) 及び飽和食塩水 （ 1 . 3 L ) で洗浄後、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥を行い、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた粗物を減圧蒸留 (外温 1 7 0 °C、 塔頂温度 1 5 0 °C、 減圧度 4. 1 m m H g ) にて 精製し、 化合物 （X V I ) を白色の結晶 （ 3 7 8. 5 g , 1 . 8 1 m o 1 ) と して得た （収率 8 4 % ) 。 1 H - N R ( 3 0 0 M H z , C ] ) C 1 3 ) ( p p m) : 7. 1 4 — 7. 0 5 ( 2 H , m) , 6. 8 4 ( 1 H , d ) , 3. 4 7 ( 3 Η ， s ) , 3. 3 7 ( 3 H , s ) ， 2. 3 1 ( 3 Η , s ) ' , 2. 0 8
( 3 H , s )
[実施例 2 — 1 ]
ジメチルーチォカルバミ ン酸 S ― ( 2 , 3 —ジメチルフエニル） エステル （化合物 X V) の合成
Figure imgf000030_0001
アルゴン雰囲気下、 反応容器に化合物 （X V I ) のジメテル—チ 才力ルバミ ン酸 0— ( 2 , 3 —ジメチルフエニル） エステル （ 3 7 8. .5 g , 1 . 8 1 m o 1 ) 、 ジフエニルエーテル （ 3 8 0 mL ) を投入し、 外温 2 7 5 °Cで 1時間攪拌した。 原料の消失を確認後 、 室温まで放冷し、 減圧蒸留により まずジフエ'ニルエーテルを留去 し （外温 1 3 0 C, 塔頂温度 1 0 5 °C.， 減圧度 3. 3 mmH g ) 、 次いで減圧蒸留を継続 （外温 1 6 0で， 塔頂温度 1 4 0 °C , 減圧度 2. 9 m m H g ) す'ることにより、 'ィ匕合物 （X V) を僅かに黄色味 を帯びた白色の結晶 （ 3 4 3. 0 g， 1 . 6 4 m o l ) と して得た (収率 9 1 % ) 。
1 H - N M R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) o ( p p m) : 7. 3 4 ( 1 H, d ) , 7. 1 9 ( 1 H, d ) , 7. 0 8 ( 1 H, t ) , 3 . 0 5 ( 6 H， b r d ) , 2. 3 6 ( 3 H , s ) ， 2. 3 1 ( 3 H
， s )
[実施例 2 - 2 ]
ジメチル—チォカルバミ ン酸 S— （ 2 , 3 —ジメチルフエニル） エステル （化合物 X V ) の合成
Figure imgf000031_0001
アルゴン雰囲気下、 反応容器に水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 %油性） ( 2. 4.2 g , 6 0. 6 m m 0 1 ) t —ブチルメチルエーテル （ 1 1 m L ) を投入し.、 外温 0 °Cでジメチルベンゼンチオール （ 5. 5 8 g , 4 0. 4 m m o 1 ) の t —ブチルメチルエーテル （ 2 2 m L 溶液及-び、 ジメチルカルバモイルク ロ リ ド （ 4. 7 8 g , 4 4 . 4 mm o 1 ) の t 一ブチルメチルエーテル （ 2 2 m L ) 溶液を順 次滴下し、 外温 6 0 °C,で 1 . 5時間攪拌した。 原料の消失を確認後 、 室温まで放冷.、 更に氷冷し、 1 M塩酸 （ 2 8 mL ) で中和分液し た。 水層を t 一ブチルメチルエーテル （ 2 8 m L ) で抽出し、 有機 層を合わせ 1 M水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 5 6 m L ) 、 水 （ 5 6 m L ) 及び飽和食塩水 （ 5 6 mL) で洗浄した。 有機層を硫酸ナ.ト リ ゥムで乾燥後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 （X V) を白色の固体 （ 8. 9 8 g、 4 0. 9 mm 0 1 ) と して得た （収率 1. 0 6 % ： 水素 化ナ ト リ ウム由来のオイルを含む） 。 得られた固体はこれ以上の精 製を行う ことなく次工程に使用 した。
[実施例 2 - 3 ]
ジメチルーチォカルバミ ン酸 S— （ 2， 3 —ジメチルフエニル） エステル （化合物 X V) の合成
Figure imgf000031_0002
アルゴン雰囲気下、 反応容器にジメチルベンゼンチオール （ 0. 8 9 g， 6. 4 4 mm o l ) と t —プチルメチルェ一テル （ 4. 5 mL) 、 炭酸カ リ ウム （ 1 . 7 8 g、 1 2. 9 8 mm o l ) を投入 し、 外温 0 °Cでジメチルカルバモイルク ロ リ ド （ 0. 7 6 g 7.
0 8 mm o 1 ) の t —ブチルメチルエーテル （ 4. 5 m L ) を滴下 した （洗い込み t 一ブチルメチルエーテル' 4. 5 m Lで 2回） 。 外 温 6 0 °Cで 2 9時間攪拌し、 原料の消失を確認後、 室温まで放冷、 更に氷冷し、 1 M塩酸 （ 1 0 m L ) で中和分液した。 水層を t ーブ チルメチルエーテル （ 4. 5 m L ) で 2回抽出し、 有機層を合わせ 1 M水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 9 m L ) 、 水 （ 9 m L ) 及び飽和食 塩水 （ 9 m L ) で洗浄した。 有機層を硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 ろ 液を減圧濃縮し、 化合物 （X V) を白色の固体 （ 1 . 3 4 g、 6. 4 2 mm o 1 ) と して得た （収率 1 0 0 % ) 。 得られた固体はこれ 以上の精製を行う こ となく次工程に使用 した。 .
1 H - KM R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ( p p m) : 7. 3 4 ( 1 H., d ) , 7. 1 9 ( 1 H , d ) ， 7. 0 8 ( 1 H， t ) ， 3
. 0 5 ( 6 H， b r d ) , 2. 3 6 ( 3 H, s ) , 2. 3 1 ( 3 H
, ' s )' . ' .
[実施例 3 — 1 ] ,
4 —メチル _ 3 H—ベンゾ [ b ] チォフェン— 2 —オン （化合物 X I V) の合成 ' ' '
Figure imgf000032_0001
アルゴン気 m下、 反応容器にテ 卜ラ ヒ ド□フラン （ 1. 2 9 L )
、
、 ジイ ソプロ ピルァ ^ ノ ( 2 1 7 m L , 1 ， 5 5 m o 1 ) を投入し
、 外温一 5 °Cに冷却した 。 内温が 0 °C付近であることを確認し、 n 一ブチルリチヴム （ 1 . 0 し， 1 . 5 4 m o 1 ) を内温 5 °C以下で
8 0分かけて滴下した。 滴下終了後、 同温度で 1時間攪拌し、 外温
— 1 5 °Cまで冷却した。 次いで、 化合物 （X V) のジメチルーチォ 力ルバ ン酸 S — （ 2 , 3 —ジメチルフエニル） エステル （ 1 2
8. 9 g 0 . 6 1 6 m o 1 ) のテ トラ ヒ ドロフラン （ 3 8 7 m L
) 溶液を内温 0 °C以下で 4 5分かけて滴下し （洗い込みテ トラ ヒ ド
□ フラン 6 4 m L ) 、 3 0分攪拌後 、 原料の消失を確認した。 反応 液に 1 0 % '塩酸 （ 1 . 9 3 L ) をゆつ く り加えて室温付近まで昇温 させ、 そのまま室温付近で 3 0分攪拌した。 その後、 酢酸ェチル （
6 4 5 m L ) を加えて抽出し、 水 （ 1 . ' 3 L 3 ) 及び飽和食塩水
( 1. 3 し ) で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 液を減圧濃縮し、 淡黄白色の粗物 （ 1 0 3. 4 g ) を得た （粗収率
1 0 2 % )
粗物の 9 4 . 1 gにェ夕ノーリレ （ 4 7 m L ) 及び n —へキサン （
1 8 8 m L ) を加え、 外温 1 0 0 °cにて加熱還流し、 結晶の溶解を 確認した 5分攪拌後、 放冷し内温 4 0 °C付近で結晶の析出を攪拌 した後、 氷冷によ り冷却を行った。 内温 5 °C以下で 1時間攪拌後、 結晶をろ取し、 冷却したエタノール/ n —へギサン混液 （ェ夕ノ一 ル Z n —へキサン = 1 / 4 , 1 4 1 m L ) で上掛け洗浄した。 W e t 結晶を 5 0 °Cで 1 6時間減圧乾燥し、 化合物 （X I V) を微黄白 色の粉末 （ 7 2. o 5 g , 0. 4 4 2 m o 1 ) と して得た （換算収 率 7 9 % ) 。
1 H - N M R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ( ρ ρ ηι) ： 7. 2 6 — 7. 1 6 ( 2 H， m) ， 7. 0 3 ( 1 H , d ) , 3. 8 3 ( 2 H ， s ) , 2. 2 7 ( 3 H , s )
[実施例 3 — 2 ]
4 ーメチルー 3 H—ベンゾ [ b ] チォフェン一 2 —オン （化合物 X I V) の合成
Figure imgf000034_0001
アルゴン雰囲気下、 反応容器に t 一プチルメチルェ一テル （ 1 2
9 m L ) 、 ジイ ソプロ ピルアミ ン （ 1 6. 7 m L , 1 1 9 m m o 1 ) を投入し、 外温' 0 ' °Cに冷却した。 n —ブチルリチウム （ 2. 6 M へキサン溶液、 4 5. 9 m L , 1 1 '9 m m o 1 ) を内温' 6 °C以下で
1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 同温度で 3 0分攪袢し更に化 合物 （X V) のジメチル—チォカルバミ ン酸 - S— ( 2 , 3 —ジメ チルフエニル） エステル （ 1 0. 0 g , 4 7. S mm o l ) の t 一 ブチルメチルエーテル （ 6 0 mし） 溶液を内温 4 °C以下で 2時間か けて滴下し、 3 0分攪拌後、 原料の消失を確認した。 反応液に 3 M' 塩酸 （ 1 5 0 m L ) をゆっ く り加えて室温付近まで昇温させ、 分液 抽出した。 水層を t 一ブチルメチルエーテル （ 5 0 m Lで 2回） で 抽出し、 有機層を合わせ水 （ 1 0 0 m Lで 3回） 及び飽和食塩水 （
1 0 0 m L ) で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 液を減圧濃縮し、 淡脔白色の ί且物 （ 7. 8 g ) を得た （粗収率 1 0
0 % ) 。 . —— ——
粗物の 1. 0 gにエタノール （ 0. 1 ,m L ) を加え外温 1 0 0 °C で溶解させ、 同温度で更に n —ヘプタン （ 2. 4 m L ) を加えた。 その後放冷から氷冷により冷却を行った。 内温 5 °C以下で 1時間攪 袢後、 結晶をろ取し、 冷却したエタノールノ n —ヘプタン混液 （ェ タノール / n —ヘプタン = 1 / 2 4 , 1 . O mL ) で 2回上掛け洗 浄した。 W e t結晶を 5 0でで 1 6時間減圧乾燥し、 化合物 （X I V) を微黄白色の粉末 （ 0. 8 4 g , 5. l l mm o l ) と して得 た （換算収率 8 3 % ) 。
1 H - N M R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) <5 ( p p m ) : 7. 2 6 — 7 . 1 6 ( 2 H， m) ， 7 . 0 3 ( 1 H , d ) ， 3 . 8 3 ( 2 H
, s ) , 2 . 2 7 ( 3 H , s )
[実施例 4 一 1 ]
4 ーメチルーベンゾ [ b ] チォフエンー 3 _力ルバルデヒ ド （化合 物 （X I ) )' 、 及び 2 —ク ロロー 4 ーメチルーベンゾ [ b ] チオフ ェンー 3 —カルバルデヒ ド （化合物 X I I I ) の合成
Figure imgf000035_0001
( X I )
Figure imgf000035_0002
ァルゴン雰囲気下、 反応容器に化合物 ( X I V ) の 4 ーメチル—
、
3 H —ベンゾ [ b ] チォフェン一 2 —才ノ ( 3'. 0 g , 1 8 . 2 7 m m o 1 ) 、 ' N， N—ジメチルホルムァ H ( 9 m L ) を投入し、 外温 0 °Cでォキシ塩化リ ン （ 3 . 7 2 m L 4 0 1 9 m m o 1 ) を 2 0分かけて滴下した。 滴下後、 '外温 1 0 0 。Cまで昇温し、 2時 間攪袢後に原料の消失を確認した。 次いで 外温 0 °Cまで冷却し、
4 . 6 M水酸化ナ ト,リ ウム水溶液 （ 3 δ m L ) をゆつ く り加え 、 P
Hを 6 に調整した後、 室温で 1 0分攪拌した 。 析出した結晶をろ取 し、 水 （ 1 5 m L ) で上掛け洗浄するこ とにより 、 4 一メチル -ベ ンゾ [ b ] チォフェン一 3 —カルバルデヒ ( X I ) 及び 2 —ク □
P 4 ーメチルーベンゾ [ b ] チォフエノ ― 3 一力ルバルデヒ H (
X I I I ) の混合物を赤茶色の粉末 （W e t 3 2 2 g ) と して 得た 。 得られた w e t 結晶は、 精製 · 乾燥するこ となく次ェ程に使 用 した。 4 一メチル—ベンゾ [ b ] チォフェン— 3 —カルバルデヒ ド ： 1 H 一 NM R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) ( p p m ) ： 1 0. 4 2 ' ( 1 H , s ) , 8. 4 3 ( 1 H, s ) ， 7. 7 5 ( 1 H, d ) ， 7 . 3 3 ( 1 H , t ) , 7. 2 8 ( 1 H， dに 2. 8 4 ( 3 H , s
) .
2 _ク ロロー 4 ーメチルーベンゾ [ b ] チォフェン— 3 —カルバル デヒ ド ： ' H— NM R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) <5 ( p p m) ： 1 ,0, . 4 6 ( 1 H , s ) ， 7. 5 6 ( 1 H， d ) , 7. 3 1 ( 1 H , t ) , 7. 2 4 ( l'H， d ) ,' 2. 7 0 .( 3 H , s )
[実施例 4 一 2 ] ： 、
4 ーメチルーベンゾ [ b ] チォフェン一 3 —カルバルデヒ ド （化合 物 （X I ) ) 、 及び 2.—ク ロ口— 4 ーメチルーベンゾ [ b ]- チオフ ェンー 3 —カルバルデヒ ド （化合物 X I I I ) の合成
Figure imgf000036_0001
アルゴン雰囲気下、 反応容器に化合物 ( X I V ) の 4—メチルー
、
3 H—べンゾ [ b ] チォフェン一 2 —才ノ ( 4 9 g， 2 9. 7 m m o 1 ) 、 N , N—ジメチルホルムアミ H ( 1 0 m L ) を投入し、 外温 0 °Cでォキシ塩化リ ン （ 1 0. 0 g 6 δ 2 4 m m o 1 ) を
3 0分かけて滴下した。 滴下後、 外温 1 0 0。Cまで昇温し、 1 . 5 時間攪袢後に原料の消失を確認した。 次いで、 反応液を放冷し内温 が 4 1 °Cで トルエン （ 2 4 m L ) を加え水冷した ここに 5 M水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （ 4 2 m L ) をゆつ < り滴下し分液抽出を行つ た。 水層を ルェン ( 2 4 m L ) で 3回抽出し、 有機層を合わせ水
( 4 9 m Lで 3回） 及び飽和食塩水 ( 4 9 m L ) で洗浄した。 有 層を ^酸ナ 卜 リ ウムで乾燥後 、 ろ液を減圧.濃縮することによ り 、 4 一メチル ―ベンゾ [ b ] チォフェン ― 3 -力ルバルデヒ ド (X I ) 及び 2 —ク □ □ 一 4 一メチル —ベンゾ Tb] チォフェン一 3 一力ル バルデヒ ド ( X I I I ) の混合物を赤茶色の固体 （ 5. 4 2 g ) と して得た 得られた w e t 結 SBは、 精製 · 乾燥することなく 次工程 に使用 した
[実施例 5 ― 1 ]
( 4 ーメチル —ベンゾ. [ b ] チ才フ Xンー 3 一ィル） 一メタノール
(化合物 ( X I I ) ) の合成
Figure imgf000037_0001
仕込み量は、 前工程 [実施例 4 一 1 ] で得られた化合物 （X I ) 及び （X I I I ) の混合物の半量を使用 した。 '重量又は容量計算は 4 —メチルーベンゾ [ b ] チォフェン一 3 —カルバルデヒ ド及び 2 一ク P□ - 4 ―メチル一ベンゾ [ b ] チオフェンー 3 —力ルバルデ ヒ ドの w e t 重量を基準にし 、 モル計算は前ェ程が 1 0 0 %進行し たものと仮定 、 つまり 4一メチル ― 3 H—ベンゾ [ b ] チォフェン 一 2 一オンを基準として計算した
反応容器に 4 ーメチルーベンゾ [ b ] チォフェン一 3 ―力ルバル デヒ ド及び 2 ―ク □□一 4 ―メチル —ベンゾ [ b ] チォフェン一 3 一力ルバルデヒ ドの混合物 ( w e t 1 . 6 1 g， 前ェ程の半量）
、 テ 卜ラ ヒ ド Dフラン ( 8 mし） 、 5 %パラジゥム炭素 ( 1 6 0 m g， δ 0 % w e t ) 、 ジィ ソプロピルァミ ン ( 3. 1 1 m L , 2 2
. 2 m m o 】 ) を投入し、 反応系内をアルゴンで 3回置換した後、 水素で 3回置換した。 水素常圧下 、 外温 5 5 °Cで 9時間攪拌し、 反 応の終了を確認した後、 室温で 1 5時間静置した。
静置後、 反応液を外温 0 °Cに冷却し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ δ 2 0 m g , 1 3. 7 5 m m o 1 ) を少量ずつ添加した。 添加後、 室温で 2時間攪拌し、 4—メチルーベンゾ [ b ] チオフ Xン - 3 - 力ルバルデヒ ドの消失を確認した。 次いで、 反応液を氷冷し 、 外温
0 °Cで 1 M塩酸 （ 2 5 mL ) をゆっ く り加え、 酢酸ェチル ( 1 6 m
L X 3 ) で抽出した。 有機層を合わせ、 '飽和食塩水 （ 1 6 m L ) で 洗浄 、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 ろ液を減圧濃縮する とにより （ 4 —メチル—ベンゾ [ b ] チォフェン— 3 —ィル） ―メ夕ノー ル （化合物 （X I I ) ) を淡橙白色の粉末 （ 1 . 4 6 g 8 . 1 9 mm o 1 ) と して得た。 なお、 これ以上の精製は行っていない （通 算収率 9 0 %) 。 ·
1 H - N M R ( 4 0 0 H z , C D C 1 3 ) δ ( p p m) : 7. 7 0 ( 1 H , d ) , 7. 4 2 ( 1 H s ) ， 7. 2 4 ( 1 H , t ) ， 7 . 1 4 ( 1 H, d ) , 5. 0 3 ( 2 H , s ) , '2. 8 1 . ( 3 H, s
) ' , "
f実施例 5 — 2 ]
( 4 —メチルーベン'ゾ [b ]チォフェン— 3 —ィル） 一メタノール （ 化合物 （ X I I ) ) の合成
Figure imgf000038_0001
ァルゴノ雰囲気下、 HIJェ程 [実施例 4 _ 2 ] で得られた 4 ーメチ ルーベンゾ [ b ] チォフェンー 3 一力ルバルデヒ ド及び 2 —ク □□ 一 4 ーメチル ―ベンゾ [ b ] チォフェン一 3 —カルバルデヒ ドの混 合物 （ 1 0 0 g 5 . 2 8 mm o 1 ： モル計算は前工程が 1 0 0
%進行したちのと仮定 、 つまり 4 —メチル一 3 H—ベンゾ [ b ] チ ォフェン ― 2 ―才ンを基準と して計算した。 ） 、 トルエン （ 5 m L ) を投入し、 外温 0 °Cで,ナ ト リ ウム水素化ビス （ 2 —メ トキシエ ト キシ） アルミニウム （ 6 5 % トルエン溶液； 2. 4 6 g , 7. 9 1 m m o 1 ) を滴下した。 滴下終了後に外温 6 0 °Cで 2 4時間攪拌し 、 原料の消失を確認後、 室温まで放冷、 メタノール 1 m Lでクェン チし、 1 M水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 5 m L ) で分液抽出した。 水 層を トルエン （ 5 m L ) で 3回抽出し、 有機層を合わせ水 （ 1 0 m Lで 3回） 及び飽和食塩水 （ 1 0 m L ) で洗浄した。 有機層を硫酸 ナ小 リ ウムで乾燥後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 （X I I ) を淡橙 白色の粉末 （ 0. 8 5 g , 4. 7 8 mm o l ) と して得た。 なお、 これ以上の精製は行つ Tいない. （収率., 9 1 % ) 。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法によって得られる 3 — ヒ ドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体は、 医薬品例えばキマーゼ阻害剤の製造中 間体と して用いられる。 '

Claims

求 の 範 囲 式 （ I )
Figure imgf000040_0001
[式中、 R 1 R 2 ' R 3 、 および R 4 は、 同時に、 またはそれぞ れ独立に、 水素原子、 ,炭素数 1 6 のアルキル基、 炭素数 1 6 の ハロゲン化アルキル基、 ノ、ロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1 6 の アルコキシ基、 炭素数 1 6のアルキルチオ基、 炭素数 1 6のァ シルォキシ基、 炭素数 1 6のァシルァミ ノ基、 または炭素数 1 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。 ]
で示される化合物を還元することにより、 式 （' I I ) ,
Figure imgf000040_0002
[式中、 R 1 R 2 R 3 、 および R 4 は前記式 （ I ) における定 義に同じ。 ]
で示される 3 —ヒ ドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を 製造する方法。
2 . 還元剤と して水素化金属錯化合物を用いる請求項 1 に記載の 製造方法。
3 . 水素化金属錯化合物が水素化ホウ素ナ ト リ ウムまたは水素化 アルミニウム錯化合物である請求項 2に記載の製造方法。
4. 式 （ I I I )
Figure imgf000041_0001
[式中、 R.1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は式 （ I ) における定義に 同じ。 Xはハロゲン原子を表す。 ]
で示される化合物を還元することにより、 式 （ I I ) で示される 3 ーヒ ドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造ずる方法
5. 還元剤と して水素化金属錯化合物を用いる請求項 4に記載の 製造方法。
6. 水素化金属錯化合物が水素化アルミニゥム錯化合物である請 求項 5に記載の製造方法。
' 7. 式 （ I I I ) で示される化合物を脱ハロゲン化することによ り、 式 （ I ) で示される 3 —ホルミルべンゾ [ b ] チォフェン誘導 体を製造する、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。
8. 脱ハロゲン化条件と して接触還元を用いる請求項 7 に記載の 製造方法。
9. 脱ハロゲン化試薬と して水素とパラジウム炭素を用いる請求 項 8 に記載の製造方法。
1 0. 式 （ I ) で示される化合物及び式 （ I I I ) で示される化 合物の混合物を還元することにより式 （ I I ) で示される 3 —ヒ ド ロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する方法。
1 1 . 還元剤と して水素化金属錯化合物を用いる請求項 1 0に記 載の製造方法。
1 2. 水素化金厲錯化合物が水素化アルミニウム錯化 ½物である 請求 ¾ 1 1 に記載の製造方法。
1 3. 水素化アルミニウム錯化合物がナ ト リ ウム水素化ビス （ 2 一メ 卜キシェ 卜キシ） アルミニウムである請求項 1 2 に記 の製造 方法。
1 4. 式 （ I y )
Figure imgf000042_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R' 3 、 および R 4 は前記式 （ I ) における定 義に同じ。 ] '
で示される化合物をホルミル化することによ り、 式 （ I ) で示され る 3 —ホルミルべンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、 請求項 1〜 3ぉょび 1 0〜 1 3のいずれかに記載の製造方法。
1 5 ホルミル化条件と して、 V i 'l s m e i e r反応条件を用 いる請求項 1 4に記載の製造方法。
1 6. ホルミル化試薬と して、 N， N—ジメチルホルムアミ ドと ォキシ塩化リ ンを用いる請求項 1 4に記載の製造方法。
1 7. 式 （ I V) で示される化合物をホルミル化することによ り 、 式 （ I I I ) で示される 3 —ホルミルべンゾ [ b ] チォフェン誘 導体を製造する、 請求項 4〜 1 3のいずれかに記載の製造方法。
1 8. ホルミル化条件と して、 V i 1 s m e i e r反応条件を用 いる請求項 1 7 に記載の製造方法。
1 9. ホルミル化試薬と して、 N, N—ジメチルホルムアミ ドと ォキシ塩化リ ンを用いる請求項 1 7 に記載の製造方法。
式 （V )
Figure imgf000043_0001
[式中、 R R 2 R 3 、 および R 4 は、 前記式 （ I ) における 定義に同じ R 5 および R 6 は 、 同時にまたはそれぞれ独立に 、 水 素原子、 灰素数 1 6のアルキル基、 灰素数 1 6 のノヽロゲン化ァ ルキル基 ハロゲン原子、 シァノ基、 灰素数 1 6 のアルコキシ基
、 炭素数 1 6 のアルキルチ才 ¾、 灰素数 1 6のァシルォキシ基
、 炭素数 1 6のァシルァミ ノ よたは炭素数 1 6 のハロゲン 化アルコキシ基を表す。 ]
で示される化合物を環化させることによ Ό 式 （ I V ) で示される ジヒ ドロベンゾチォフェン誘導休を製造する 、 請求項 1 4 1 9 の いずれかに記載の製造方法。
2 1 . 環化試薬として、 塩基を用いる m求項 2 0 に記載の製造方
2 2 . 環化試薬と して、 リチゥムジィ ソプ口 ピルアミ ドを用いる 請求項 2 1 に記載の製造方法。
2 3 . 式 ( I X )
Figure imgf000043_0002
[式中、 R 1 R 2 R 3 、 および R 4 は、 前記式 定義に同じ。 ]
で示される化合物を力ルバモイルハライ ドと反応させるこ とにより
、 式 （V) で示される力ルバモイル誘導体を製造する、 請求項 2 0
〜 2 2のいずれかに記載の製造方法。
2 4. 試薬と して、 塩基を用いる請求項 2 3 に記載の製造方法。 2 5. 試薬と して.、 炭酸カ リ ウム、 および水素化ナ ト リ ウムのい ずれかを用いる請求項 2 4に記載の製造方法。
2( 6. 式 （V I )
Figure imgf000044_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 および R 6 は前記式 （V ) 'における定義に同じ。 ] ' ' で示される化合物の転位反応により、 式 （V) で示ざれるチォカル パモイル誘導体を製造する、 請求項 2 0〜 2 2のいずれかに記載の 製造方法。 ' '
2 7. 転位反応条件と して、 2 0 0 °Cから 3 0 0 °Cの間の温度で 加熱する請求項 2 6に記載の製造方法。
2 8. 式 （ V I I )
Figure imgf000044_0002
[式中、 R 1 R 2 、 R 3 、 および R 4 は前記式 義に同じ。 ]
で示される化合物をチォカルバモイル八ライ ドと反応させること よって、 式 （V I ) で示される力ルバモイル誘導休を製造する、 請 求項 2 6 または 2 7 に記載の製造方法。
2 9. ( \ ) および （ i i ) の製法を含む、 式 （X X) で示され 'るべンズィ ミダゾ一.ル誘導体を製造する方法 ：
( i ) 請求項 1 〜請求項 2 8のいずれかに記載の、 式 （ I I ) で示 さ lる化合物の製造方法 ；
( i i ) 式 （ I I ) で示される化合物から式 （X X) で示されるベ ンズイ ミダゾール誘導.体を製造する方法。
Figure imgf000045_0001
[式 （X X) 中,、 R 2 3 および R 2 は、 同時にもしく はそれぞれ 独立に水素原子、 ハロゲン原子、 トリハロメチル基、 シァノ基、 水 酸基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 もしく は炭素.数 1〜4のアルコ キシ基、 または R 2 3 および R 2 4 は一緒になつて—〇一 C H2 — 〇 _、 一〇一 C H 2 C H 2 —〇一、 もしく は一 C H 2 C H 2 C H 2 一 （この場合、 その炭素原子は 1 つもしく は複数の炭素数 1〜 4の アルキル基で置換されていてもよい。 ） を表す。
Aは、 置換もしく は無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、 環状、 もしく は 分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、 途中に一〇一 、 — S —、 - S O , ―、 - N R 2 5 一 （こ こで、 R 2 5 は水素原子 または直鎖もしく は分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。 ） を一つも しく は複数個含んでいてもよい。 これらの基が'もち る置 換基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニ トロ基、 シァノ基、 直鎖もしく' は分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキル基、 直鎖状も しく は分岐状の炭 素数 1 〜 6のアルコキシ基 （隣接する 2個がァセタール結合を形成 している場合を含む。 ） 、 直鎖もしく は分岐状の炭素数 1 〜 6 のァ 'ルキルチオ基、 直鎖.も しく は分岐状の炭素数 1 〜 6 のアルキルスル ホニル基、 直鎖も,しく は分岐状の炭素数 1 〜 6 のァシル基、 直鎖も しく、は分岐状の炭素数 1 〜 6のァシルァミ ノ基、 卜 リハロメチル基 、 ト リハロメ トキシ基、 フエニル基、 .ォキソ基、 または一つ以上の ハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。 これらの置 換基は、 アルキレン基またはアルケニレン の任意の場所で一つも しく は複数個それぞれ独立に置換していてもよい。 ただし、 式 (X X ) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエニル基 が同時に置換する場合は除く。
E'は、 — C O O R 2 5 、 - S O R 2 5 、 - CO N H R 2 5 、 - S 〇' 2 N H R 2 5 、 テ トラゾールー 5 —ィル基、 5 —ォキソ— 1 ， 2 ， ' 4 _ォキサジアゾ一ル— 3 —ィル基、 または 5 —ォキソ— 1 ， 2 , 4 —チアジアゾ一ル— 3 —ィル基. （こ こで、 R 2 5 は上記と同様 のものを表す。 ） を表す。
Mは、 単結合または— S (O) m—を表し、 mは 0〜 2の整数であ る。
Gかつ J は、 前記式 （ I I ) を表す。 但し、 Gは前記式 （ I I ) の ベンゾチォフェンの 3位のメチレンを表し、 前記式 （ I I ) のヒ ド 口キシル基は、 ベンズイ ミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。 Xは、 一 C H =または窒素原子を表す。 ]
3 0 . 式 （ I ) で表される化合物。
Figure imgf000047_0001
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 、 および R 4 は前記定義に同じ。 ] . 3 1 . R 1 , R 2 、 R 3 、 および R 4,のうち三つが水素原子であ る輯求項 3 0に記載の化合物。
3 2. R 2 、 R 3 、 および R が水素原子である請求項 3 1 に記 載の化合物。
3 3. R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基である請求項 3 2に記載 の化 物。 — .
3 4. R 1 がメチル基'である請求項 3 3に記載の化合物。
3 5. 式 （ I I I ) で表される化合物。 ,
Figure imgf000047_0002
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 は前記式 （ I ) における定 義に同じ。 ]
3 6. R 1 , R 2 、 R 3 、 および R 4 のうち三つが水素原子であ る請求項 3 5に記載の化合物。
3 7. R 2 、 R 3 、 および R 4 が水素原子である請求項 3 6に記 載の化合物。
3 8. R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基である請求項 3 7 に記載 の化合物。
3 9. R 1 がメチル基であり、 かつ Xがク ロ口原子である請求項 3 8 に記載の化合物。 、
4 0. 式 （V) で表される化合物。
Figure imgf000048_0001
[式中、 R 1 、 R 2 R 3 、 R 4 、 R 5 、 および R 6 は前記定義に 同じ。 ]
4 1 . R 5 および R 6 カ^ 同 にまたはそれぞれ独立に'、 メチル 基ま はェチル基である、 請求項 4 0 に記載の化合物。 ■
4 2. R 1 、 R 2 、 R'3 、 および R 4 のうち三つが水素原子であ る請求項 4 1 に記載の化合物。
4 3. R 2 、 R 3 、 および R 4 力 、 水素原子である請求項 4 2 に 記載の化合物。 .，
' 4 4. R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基である請求項 4 3に記載 の化合物。 , .
4 5. R 1 がメチル基である請求項 4 4に記載の化合物。
4 6. 式 （V I ) で表される化合物。
Figure imgf000048_0002
[式中、 R 1 , R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 および R 6 は前記式 （V ) における定義に同じ。 ]
4 7. R 5 および R 6 力 同時にまたはそれぞれ独立に、 メチル 基またはェチル基である.、 請求項 4 6 に記載の化合物。
4 8. R 1 、 R 2 、 R 3 、 および R 4 のうち三つが水素原子であ る請求項 4 7 に記載の化合物。
4 9. R 2 、 R 3 、 および R 4 が水素原子である請求項 4 8 に記 載の化合物。
5 0. R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基である請求項 4 9に記載 の化合物。 ，
5, 1 . R 1 がメチル基である請求項 5 0 に記載の化合物。
PCT/JP2006/322035 2005-10-27 2006-10-27 ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 WO2007049813A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2006306984A AU2006306984A1 (en) 2005-10-27 2006-10-27 Benzo[b]thiophen derivative and process for production thereof
EP06822953A EP1947097A1 (en) 2005-10-27 2006-10-27 BENZOÝb¨THIOPHEN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
US12/091,627 US20090299074A1 (en) 2005-10-27 2006-10-27 BENZO[b]THIOPHEN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
CA002627489A CA2627489A1 (en) 2005-10-27 2006-10-27 Benzo[b]thiophen derivative and process for their production

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005312697 2005-10-27
JP2005-312697 2005-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007049813A1 true WO2007049813A1 (ja) 2007-05-03

Family

ID=37967914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/322035 WO2007049813A1 (ja) 2005-10-27 2006-10-27 ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090299074A1 (ja)
EP (1) EP1947097A1 (ja)
JP (1) JP2007145827A (ja)
KR (1) KR20080058435A (ja)
CN (1) CN101296919A (ja)
AU (1) AU2006306984A1 (ja)
CA (1) CA2627489A1 (ja)
TW (1) TW200734321A (ja)
WO (1) WO2007049813A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096160A (zh) * 2018-09-10 2018-12-28 浙江扬帆新材料股份有限公司 一种利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法
DE102018215611A1 (de) * 2018-09-13 2020-03-19 Universität Rostock Elektrochemische Synthese von S-Arylthiocarbamaten
RU2722595C1 (ru) * 2019-12-27 2020-06-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты
CN114573549B (zh) * 2020-11-30 2024-04-02 江苏和成新材料有限公司 一种二苯并噻吩类化合物的制备方法及其应用

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2775593A (en) * 1948-10-01 1956-12-25 Schenley Ind Inc Thiosemicarbazones of aldehydes and ketones of the heterocyclic series
BE658618A (ja) * 1964-01-25 1965-05-17
US3301885A (en) * 1964-04-13 1967-01-31 Velsicol Chemical Corp Phenyl nu-hydrocarboxy nu-hydrocarbyl thiocarbamates
DE1263744B (de) * 1964-07-18 1968-03-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Thiocarbaminsaeureestern
JPS58146580A (ja) * 1982-02-03 1983-09-01 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ベンゾチエニルアリルアミン類、その製法およびその医薬としての用途
JPS59196883A (ja) * 1983-02-19 1984-11-08 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− 新規化合物
JPS6256461A (ja) * 1985-09-06 1987-03-12 Mitsui Petrochem Ind Ltd Ｎ，ｎ−ジメチルカ−バメ−ト誘導体
JPS62267276A (ja) * 1986-05-13 1987-11-19 シエル・インタ−ナシヨネイル・リサ−チ・マ−チヤツピイ・ベ−・ウイ チアジノン誘導体
JPH0586026A (ja) * 1991-03-22 1993-04-06 Sandoz Ag アミノグアニジン類
WO2001053291A1 (fr) 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Derives benzimidazoles
WO2002066457A1 (fr) 2001-02-22 2002-08-29 Teijin Limited Derive benzo[b]thiophene et procede de production correspondant
WO2002090345A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Teijin Limited 3-hydroxymethylbenzo[b]thiophene derivatives and process for their preparation
WO2003006435A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Merck & Co., Inc. Process for oxidation of alcohols
JP2003081978A (ja) * 2001-09-10 2003-03-19 Mitsubishi Pharma Corp スピロ環式化合物およびその医薬用途
US20040082779A1 (en) * 1999-08-04 2004-04-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2006074041A2 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2006079656A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-( 4-cyanophenylamino) pyrimidine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
US20040010004A1 (en) * 2000-01-17 2004-01-15 Naoki Tsuchiya Benzimidazole derivatives

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2775593A (en) * 1948-10-01 1956-12-25 Schenley Ind Inc Thiosemicarbazones of aldehydes and ketones of the heterocyclic series
BE658618A (ja) * 1964-01-25 1965-05-17
US3301885A (en) * 1964-04-13 1967-01-31 Velsicol Chemical Corp Phenyl nu-hydrocarboxy nu-hydrocarbyl thiocarbamates
DE1263744B (de) * 1964-07-18 1968-03-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Thiocarbaminsaeureestern
JPS58146580A (ja) * 1982-02-03 1983-09-01 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ベンゾチエニルアリルアミン類、その製法およびその医薬としての用途
JPS59196883A (ja) * 1983-02-19 1984-11-08 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− 新規化合物
JPS6256461A (ja) * 1985-09-06 1987-03-12 Mitsui Petrochem Ind Ltd Ｎ，ｎ−ジメチルカ−バメ−ト誘導体
JPS62267276A (ja) * 1986-05-13 1987-11-19 シエル・インタ−ナシヨネイル・リサ−チ・マ−チヤツピイ・ベ−・ウイ チアジノン誘導体
JPH0586026A (ja) * 1991-03-22 1993-04-06 Sandoz Ag アミノグアニジン類
US20040082779A1 (en) * 1999-08-04 2004-04-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2001053291A1 (fr) 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Derives benzimidazoles
WO2002066457A1 (fr) 2001-02-22 2002-08-29 Teijin Limited Derive benzo[b]thiophene et procede de production correspondant
WO2002090345A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Teijin Limited 3-hydroxymethylbenzo[b]thiophene derivatives and process for their preparation
WO2003006435A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Merck & Co., Inc. Process for oxidation of alcohols
JP2003081978A (ja) * 2001-09-10 2003-03-19 Mitsubishi Pharma Corp スピロ環式化合物およびその医薬用途
WO2006074041A2 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2006079656A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-( 4-cyanophenylamino) pyrimidine derivatives

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEAULIEU F. ET AL.: "Directed ortho metalation of O-aryl and O-pyridyl thiocarbamates. A versatile synthetic method for substituted phenol into thiophenol conversion", SYNTHESIS, no. 1/2, 1992, pages 112 - 118, XP003012432 *
BRABANDER H.J.: "Synthesis of benzo[b]thiophene-3carboxaldehydes and -3-carboxylic acids by light catalyzed NBS [N-bromosuccinimide] bromination of 3-methylbenzo[b]thiophenes", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 10, no. 1, 1973, pages 127 - 129, XP003012490 *
BUCHHEIT K.-H. ET AL.: "The Serotonin 5-HT4 Receptor. 2. Structure-Activity Studies of the Indole Carbazimidamide Class of Agonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 38, no. 13, 1995, pages 2331 - 2338, XP000867864 *
CAMPAIGNE E. ET AL.: "Benzo[b]thiophene derivatives. XIX. Sulfur isosteres of psilocine and related isomers", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 10, no. 3, 1973, pages 297 - 305, XP002082811 *
CHOUDARY B.M. ET AL.: "Selective reduction of aldehydes to alcohols by calcined Ni-Al hydrotalcite", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS A: CHEMICAL, vol. 206, 2003, pages 145 - 151, XP003012489 *
COOPER J.E. ET AL.: "Sodium arylsulfonates from phenols", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 35, no. 6, 1970, pages 2046 - 2048, XP003012430 *
DATABASE CAPLUS [online] XP008118660, accession no. STN Database accession no. 1966:473287 *
DICKINSON R.P. ET AL.: "Condensed thiophene ring systems. XII. Synthesis and antiviral activity of some benzo[b]thiophene- 2- and -3-carbaldehyde thiosemicarbazones", INTERNATIONAL JOURNAL OF SULFUR CHEMISTRY, vol. 8, no. 2, 1973, pages 233 - 242, XP008080214 *
EASTHAM J.F. ET AL.: "Ortho substitution of benzyl type Grignard reagents by cyanogen and thiocyanogen", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 25, 1960, pages 1504 - 1506, XP003012428 *
FLORES-FIGUEROA A. ET AL.: "Synthesis of 2,4-disubstituted thiophenols and solid state structures of thiocarbamate precursors", JOURNAL OF THE BRAZILIAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 16, no. 3A, May 2005 (2005-05-01) - June 2005 (2005-06-01), pages 397 - 403, XP003012429 *
HEDAYATULLAH M. ET AL.: "Formation and the thermal decomposition of iminocarbonic esters in the aromatic series", BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE, no. 7, 1970, pages 2637 - 2643, XP003012435 *
J. MED. CHEM., vol. 36, 1993, pages 1175 - 1187
J. ORG. CHEM., vol. 19, 1954, pages 631 - 637
J. ORG. CHEM., vol. 72, 1957, pages 1422
KAMILA S. ET AL.: "New synthesis of 3H-benzo[b]thiophen-2-ones", HETEROCYCLES, vol. 63, no. 8, 2004, pages 1813 - 1819, XP008126768 *
LITVINOV V.P. ET AL.: "Condensed heteroaromatic systems including a thiophene ring. 37. Preparation of selenoaldehyde isomers of the benzo[b]thiophene series", KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, no. 7, 1979, pages 905 - 908, XP008126764 *
MATSUKI, YASUO: "3-Substituted 7-methylthianaphthene derivatives", NIPPON KAGAKU ZASSHI, vol. 86, no. 8, pages 853 - 856 *
MILLER R.A. ET AL.: "Iodine as a Chemoselective Reoxidant of TEMPO: Application to the Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones", ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 3, 2003, pages 285 - 287, XP002368794 *
MINH T.Q. ET AL.: "Substitution of active halogen atoms of benzo[b]thiophenes and - selenophenes", TETRAHEDRON, vol. 28, no. 21, 1972, pages 5393 - 5396, XP003012492 *
NEIDLEIN R. ET AL.: "Mass spectroscopic behavior of 2-bromobenzo[n]thiophene-3-carboxaldehyde and of 2-bromo-3-(dibromomethyl)benzo[b]thiophene)", ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 310, no. 9, 1977, pages 689 - 693, XP003012493 *
NEIDLEIN R. ET AL.: "Synthesis and reaction behavior of 2-bromo-3-formyl-1-benzothiophene", SYNTHESIS, vol. 1, 1977, pages 65 - 66, XP003012494 *
ORGANIC SYNTHESIS, vol. 4, 1963, pages 569 - 570
PLAPP F.W. ET AL.: "Synergism of carbamate and organophosphate insecticides by noninsecticidal carbamates", JOURNAL OF ECONOMIC ENTOMOLOGY, vol. 60, no. 4, 1967, pages 1094 - 1102, XP003012433 *
PLE P. ET AL.: "Alkylaryl sulfides as peroxidase reducing substrates for prostaglandin H synthase. Probes for the reactivity and environment of the ferryl-oxo complex", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 264, no. 24, 1989, pages 13983 - 13993, XP003012491 *
RELLES H.M. ET AL.: "Steric rate enhancement in the Newman-Kwart rearrangement. Comparison with the Chapman rearrangement", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 33, no. 6, 1968, pages 2249 - 2253, XP003012431 *
WAGENAAR A. ET AL.: "Conversion of sterically hindered phenols into the corresponding N,N-dimethylarenesulfonamides via the Newman-Kwart rearrangement", RECEUIL: JOURNAL OF THE ROYAL NETHERLANDS CHEMICAL SOCIETY, vol. 101, no. 3, 1982, pages 91 - 94, XP008080218 *
WALTER W. ET AL.: "Oxidation products of carbothioamides, XLII. Preparation and structure of 1-aryloxy- and 1-alkylthio-1-imoniomethane sulfonates", JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, no. 3, 1977, pages 491 - 497, XP003012434 *
WEBERT J.M. ET AL.: "Synthesis of biheterocyclic phenanthrene analogs. 1-Methyl[1]benzothieno-, benzoseleno[2,3-b]pyrroles and 1-methyl[1]benzofuro-, benzothieno-, and benzoseleno[3,2-b]pyrroles", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 20, no. 1, 1983, pages 49 - 53, XP008126767 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1947097A1 (en) 2008-07-23
JP2007145827A (ja) 2007-06-14
KR20080058435A (ko) 2008-06-25
CN101296919A (zh) 2008-10-29
CA2627489A1 (en) 2007-05-03
US20090299074A1 (en) 2009-12-03
TW200734321A (en) 2007-09-16
AU2006306984A1 (en) 2007-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8969561B2 (en) Apixaban preparation process
TW304941B (ja)
JP2013129659A (ja) インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体
WO2014036823A1 (zh) 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2007049813A1 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法
JP3999128B2 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法
JP2007031363A (ja) ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造方法及びその中間体
CN113651819A (zh) 一种吡唑羧酸结构化合物、其盐或酯及其制备方法
JPS63216890A (ja) チユアンシンマイシン類縁体の製造方法
JPWO2007049812A1 (ja) ３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法
JP4759500B2 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法
JPH06340658A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
JP3391402B2 (ja) イミダゾール誘導体の製法
JPH0710858B2 (ja) 新規な複素環式化合物である２−スチリル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン類及び該化合物の製造法並びに該化合物を含有する製剤組成物
JPH0316353B2 (ja)
JP3953141B2 (ja) ５−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸類及びその新規中間体の製法
JP5763313B2 (ja) ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法
JP2675569B2 (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法
JP2853929B2 (ja) ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法
JP2893473B2 (ja) （＋）―エキレニンの製造法および中間体
JP2006348041A (ja) ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
KR20070011824A (ko) 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법
WO1999003827A1 (fr) PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE DIBENZO[b,f]THIEPINE
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
JPH05194336A (ja) アミノアクリル酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680039848.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006306984

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2627489

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12091627

Country of ref document: US

Ref document number: 1020087010042

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006306984

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20061027

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006822953

Country of ref document: EP