JP2013129659A - インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体の提供。
【解決手段】本発明は、有用なインテグラーゼ阻害特性を有する4−オキソキノロン化合物を調製するために使用することができる合成プロセスおよび合成中間体を提供する。1つの実施形態においては、本発明は、式10(明細書に記載)の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供し、そこでは、式4(明細書に記載)の化合物またはその化合物の塩が調製されて、式10の化合物に変換され、その際、式4の化合物が、式15(明細書に記載)の化合物またはその化合物の塩から、臭素原子をカルボキシル基で置き換えるステップ、およびそのヒドロキシル基を水素原子で置き換えるステップにより調製されることを特徴としている。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、有用なインテグラーゼ阻害特性を有する4−オキソキノロン化合物を調製するために使用することができる合成プロセスおよび合成中間体を提供する。1つの実施形態においては、本発明は、式10(明細書に記載)の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供し、そこでは、式4(明細書に記載)の化合物またはその化合物の塩が調製されて、式10の化合物に変換され、その際、式4の化合物が、式15(明細書に記載)の化合物またはその化合物の塩から、臭素原子をカルボキシル基で置き換えるステップ、およびそのヒドロキシル基を水素原子で置き換えるステップにより調製されることを特徴としている。
【選択図】なし
Description
(発明の優先権)
本出願は、米国特許法§119(e)の下、2007年9月11日に出願された米国仮特許出願第60/971,395号からの優先権を主張し、この仮出願の内容は、本明細書中でその全体を援用する。
本出願は、米国特許法§119(e)の下、2007年9月11日に出願された米国仮特許出願第60/971,395号からの優先権を主張し、この仮出願の内容は、本明細書中でその全体を援用する。
(発明の背景)
特許文献1は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用な幾つかの4−オキソキノロン化合物を開示している。それらの化合物は抗HIV薬として有用であると報じられている。
特許文献1は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用な幾つかの4−オキソキノロン化合物を開示している。それらの化合物は抗HIV薬として有用であると報じられている。
特許文献2は、これらの4−オキソキノロン化合物のうちの1つである6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノロン−3−カルボン酸の幾つかの特定の結晶性形状を開示している。それらの特定の結晶性形状は、その化合物の他の物理的形状に比べて、優れた物理的および化学的安定性を有していると報じられている。
(発明の要旨)
現在、国際特許出願公開公報WO第2004/046115号および国際特許出願公開公報WO第2005/113508号で報じられている4−オキソキノロン化合物を調製するための改善された方法に対するニーズが存在する。具体的には、もっと簡単もしくはもっと安価に実行することができ、高められた収量をもたらす、または有毒な試薬もしくは高価な試薬の使用を排除する、新たな合成方法に対するニーズが存在する。
現在、国際特許出願公開公報WO第2004/046115号および国際特許出願公開公報WO第2005/113508号で報じられている4−オキソキノロン化合物を調製するための改善された方法に対するニーズが存在する。具体的には、もっと簡単もしくはもっと安価に実行することができ、高められた収量をもたらす、または有毒な試薬もしくは高価な試薬の使用を排除する、新たな合成方法に対するニーズが存在する。
本発明は、国際特許出願公開公報WO第2004/046115号および国際特許出願公開公報WO第2005/113508号で報じられている4−オキソキノロン化合物を調製するのに役立つ新規な合成プロセスおよび合成中間体を提供する。
従って、1つの実施形態においては、本発明は、式10
別の実施形態においては、本発明は、式15:
別の実施形態においては、本発明は、式15:
別の実施形態においては、本発明は、式15a:
別の実施形態においては、本発明は、式16:
また、本発明は、4−オキソキノン化合物を調製するのに有用な、本明細書で開示されている他の合成プロセスおよび合成中間体も提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式10
の化合物または該化合物の塩を調製するための方法であって、式4
の化合物または該化合物の塩が調製されて式10の化合物に変換される方法において、該式4の化合物が、式15
の化合物または該化合物の塩から、臭素原子をカルボキシル基で置き換えるステップ、およびヒドロキシル基を水素原子で置き換えるステップにより調製されることを特徴とする、方法。
(項目2)
前記式4の化合物または該化合物の塩が、前記式15の化合物または該化合物の塩をメタル化するステップ、二酸化炭素で処理して式3:
の化合物または該化合物の塩をもたらすステップ、および該式3の化合物を変換して該式4の化合物をもたらすステップにより調製される、項目1記載の方法。
(項目3)
前記式15の化合物または該化合物の塩が式15a
の塩である、項目2記載の方法。
(項目4)
前記式15の化合物が式16
の化合物に変換され、その後、該式16の化合物が、メタル化され、且つ、二酸化炭素で処理されて、式4の化合物を与える、項目1記載の方法。
(項目5)
式15:
の化合物または該化合物の塩および式16
の化合物から選択される化合物。
(項目6)
式15a
の塩である、項目5記載の化合物。
(項目7)
式15:
の化合物または該化合物の塩を調製するための方法であって、式14:
の対応する化合物を該式15の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、調製方法。
(項目8)
前記式15の化合物または該化合物の塩をもたらすべく、前記式14の化合物をメタル化し、3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドで処理することにより、該式14の化合物が該式15の化合物または該化合物の塩に変換される、項目7記載の方法。
(項目9)
更に、前記式15の化合物または該化合物の塩を式3:
の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目8記載の方法。
(項目10)
前記式3の化合物をもたらすべく前記式15の化合物をメタル化し、且つ、二酸化炭素で処理することにより、該式15の化合物が該式3の化合物に変換される、項目9記載の方法。
(項目11)
更に、前記式3の化合物または該化合物の塩を式4:
の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目10記載の方法。
(項目12)
更に、前記式4の化合物または該化合物の塩を式5’:
[式中、Rcは脱離基である]の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目11記載の方法。
(項目13)
Rcがハロまたは1−イミダゾリルである、項目12記載の方法。
(項目14)
前記式5’の化合物が式5a:
の化合物である、項目13記載の方法。
(項目15)
前記式4の化合物が1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより前記式5aの化合物に変換される、項目14記載の方法。
(項目16)
更に、前記式5’の化合物または該化合物の塩を式6:
[式中、RはC1−C6アルキルである]の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目15記載の方法。
(項目17)
前記式5’の化合物が対応するモノアルキルマロナート塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、項目16記載の方法。
(項目18)
Rがエチルである、項目16記載の方法。
(項目19)
前記式5’の化合物がマロン酸モノエチルエステルカリウム塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、項目18記載の方法。
(項目20)
更に、前記式6の化合物または該化合物の塩を式7:
[式中、RaおよびRbはそれぞれ独立してC1−C6アルキルである]の化合物に変換するステップを含む、項目16記載の方法。
(項目21)
前記式6の化合物がN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式7の化合物に変換される、項目20記載の方法。
(項目22)
上記N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理が約100±50℃の温度において酢酸の存在下で実施される、項目21記載の方法。
(項目23)
更に、前記式7の化合物を式8:
の化合物に変換するステップを含む、項目20記載の方法。
(項目24)
前記式7の化合物が(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールで処理することにより前記式8の化合物に変換される、項目23記載の方法。
(項目25)
更に、前記式8の化合物を式9:
の化合物に変換するステップを含む、項目23記載の方法。
(項目26)
前記式8の化合物が塩化カリウムおよびN,O−ビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより前記式9の化合物に変換される、項目25記載の方法。
(項目27)
更に、前記式9の化合物を式10:
の化合物に変換するステップを含む、項目25記載の方法。
(項目28)
前記式9の化合物が塩基で処理することにより前記式10の化合物に変換される、項目27記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式10
の化合物または該化合物の塩を調製するための方法であって、式4
の化合物または該化合物の塩が調製されて式10の化合物に変換される方法において、該式4の化合物が、式15
の化合物または該化合物の塩から、臭素原子をカルボキシル基で置き換えるステップ、およびヒドロキシル基を水素原子で置き換えるステップにより調製されることを特徴とする、方法。
(項目2)
前記式4の化合物または該化合物の塩が、前記式15の化合物または該化合物の塩をメタル化するステップ、二酸化炭素で処理して式3:
の化合物または該化合物の塩をもたらすステップ、および該式3の化合物を変換して該式4の化合物をもたらすステップにより調製される、項目1記載の方法。
(項目3)
前記式15の化合物または該化合物の塩が式15a
の塩である、項目2記載の方法。
(項目4)
前記式15の化合物が式16
の化合物に変換され、その後、該式16の化合物が、メタル化され、且つ、二酸化炭素で処理されて、式4の化合物を与える、項目1記載の方法。
(項目5)
式15:
の化合物または該化合物の塩および式16
の化合物から選択される化合物。
(項目6)
式15a
の塩である、項目5記載の化合物。
(項目7)
式15:
の化合物または該化合物の塩を調製するための方法であって、式14:
の対応する化合物を該式15の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、調製方法。
(項目8)
前記式15の化合物または該化合物の塩をもたらすべく、前記式14の化合物をメタル化し、3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドで処理することにより、該式14の化合物が該式15の化合物または該化合物の塩に変換される、項目7記載の方法。
(項目9)
更に、前記式15の化合物または該化合物の塩を式3:
の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目8記載の方法。
(項目10)
前記式3の化合物をもたらすべく前記式15の化合物をメタル化し、且つ、二酸化炭素で処理することにより、該式15の化合物が該式3の化合物に変換される、項目9記載の方法。
(項目11)
更に、前記式3の化合物または該化合物の塩を式4:
の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目10記載の方法。
(項目12)
更に、前記式4の化合物または該化合物の塩を式5’:
[式中、Rcは脱離基である]の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目11記載の方法。
(項目13)
Rcがハロまたは1−イミダゾリルである、項目12記載の方法。
(項目14)
前記式5’の化合物が式5a:
の化合物である、項目13記載の方法。
(項目15)
前記式4の化合物が1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより前記式5aの化合物に変換される、項目14記載の方法。
(項目16)
更に、前記式5’の化合物または該化合物の塩を式6:
[式中、RはC1−C6アルキルである]の化合物または該化合物の塩に変換するステップを含む、項目15記載の方法。
(項目17)
前記式5’の化合物が対応するモノアルキルマロナート塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、項目16記載の方法。
(項目18)
Rがエチルである、項目16記載の方法。
(項目19)
前記式5’の化合物がマロン酸モノエチルエステルカリウム塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、項目18記載の方法。
(項目20)
更に、前記式6の化合物または該化合物の塩を式7:
[式中、RaおよびRbはそれぞれ独立してC1−C6アルキルである]の化合物に変換するステップを含む、項目16記載の方法。
(項目21)
前記式6の化合物がN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式7の化合物に変換される、項目20記載の方法。
(項目22)
上記N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理が約100±50℃の温度において酢酸の存在下で実施される、項目21記載の方法。
(項目23)
更に、前記式7の化合物を式8:
の化合物に変換するステップを含む、項目20記載の方法。
(項目24)
前記式7の化合物が(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールで処理することにより前記式8の化合物に変換される、項目23記載の方法。
(項目25)
更に、前記式8の化合物を式9:
の化合物に変換するステップを含む、項目23記載の方法。
(項目26)
前記式8の化合物が塩化カリウムおよびN,O−ビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより前記式9の化合物に変換される、項目25記載の方法。
(項目27)
更に、前記式9の化合物を式10:
の化合物に変換するステップを含む、項目25記載の方法。
(項目28)
前記式9の化合物が塩基で処理することにより前記式10の化合物に変換される、項目27記載の方法。
(詳細な説明)
別な具合に記述されていない限り、以下の定義が用いられる:ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは直鎖状および分枝鎖状の両方の基を表すが、プロピルなどの個々の基への言及は、直鎖状基および具体的に言及されているイソプロピルなどの分枝鎖状異性体のみを包含する。
別な具合に記述されていない限り、以下の定義が用いられる:ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは直鎖状および分枝鎖状の両方の基を表すが、プロピルなどの個々の基への言及は、直鎖状基および具体的に言及されているイソプロピルなどの分枝鎖状異性体のみを包含する。
当業者であれば、キラル中心を有する化合物は光学活性体およびラセミ体の形態で存在することが可能であり、また、そのような形態で単離することも可能であることが認識されよう。ある化合物は多形を呈することもあり得る。本発明はここで記述されている化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの形態の混合物を調製するためのプロセスを包含していることを理解すべきであり、光学的に活性な形態を調製する仕方は当技術分野において広く知られている(例えば、再結晶化手法によりラセミ体を分割する方法、光学的に活性な開始材料から合成する方法、キラル合成による方法、またはキラル固定相を用いてクロマトグラフィーにより分離する方法など)。
基、置換基および範囲に対して以下でリストアップされている特定の値および好適な値は、例証を目的としたものにすぎない;それらの値は、基および置換基に対する他の定められた値または定められた範囲内における他の値を除外するものではない。
具体的に言うと、C1−C6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチルまたはヘキシルであり得る。
Raに対する特定の意義はメチルである。
Rbに対する特定の意義はメチルである。
Rcに対する特定の意義は1−イミダゾリルである。
Rに対する特定の意義はエチルである。
1つの実施形態においては、式4の化合物またはその化合物の塩は、式15の化合物またはその化合物の塩をメタル化(metalate)し、二酸化炭素で処理して、式3:
式15の化合物またはその化合物の塩は、例えば、式15a
別の実施形態においては、式15の化合物が式16
臭素原子をカルボキシル基で置き換える上述のステップはカルボキシル化ステップであることが認識されよう。このステップは、都合良くは、メタル化、例えば塩化イソプロピルマグネシウムまたは塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体での処理、それに続く二酸化炭素での処理により果たすことができる。
また、ヒドロキシル基を水素原子で置き換える上述のステップは脱ヒドロキシル化ステップであることも認識されよう。このステップは、都合良くはトリフルオロ酢酸の存在下において、トリエチルシランなどのトリアルキルシランで処理することにより果たすことができる。
本発明の別の実施形態においては、式15の化合物またはその化合物の塩が、式3:
本発明の別の実施形態においては、式3の化合物またはその化合物の塩が、式4:
本発明の別の実施形態においては、式4の化合物が、式5’:
本発明の別の実施形態においては、式5’の化合物またはその化合物の塩を、式6:
本発明の別の実施形態においては、式6の化合物またはその化合物の塩を、式7:
本発明の別の実施形態においては、式7の化合物を、式8:
別の実施形態においては、本発明は、式9:
本発明の別の実施形態においては、式9の化合物が、式10:
本発明の別の実施形態においては、式10の化合物は、式10の化合物を含む溶液に種結晶を加えることにより結晶化させることができる。国際特許出願公開公報WO第2005/113508号は、幾つかの特定の結晶性形状の6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノロン−3−カルボン酸を開示している。国際特許出願公開公報WO第2005/113508号の内容全体(特に、その出願公開公報の12−62ページを参照のこと)が参照により本明細書に組み入れられる。この出願公開公報においては、それらの特定の結晶性形状が、結晶形IIおよび結晶形IIIとして同定されている。結晶形IIは、X線粉末回折計で測定したときに、6.56、13.20、19.86、20.84、21.22および25.22の回折角2θ(°)に特性回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有している。結晶形IIIは、X線粉末回折計で測定したときに、8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16および25.74の回折角2θ(°)に特性回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有している。また、国際特許出願公開公報WO第2005/113508号は、約162.1℃の推定結晶化開始温度を有する結晶性形状の6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2メチルプロピル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノロン−3−カルボン酸を調製する方法、更には、約70%を下回らない結晶純度を有する種結晶を調製する方法も開示している。従って、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノロン−3−カルボン酸の種結晶は、場合によっては、国際特許出願公開公報WO第2005/113508号に記載されているようにして調製することもできる。有利には、以下のスキームIに描かれているプロセスは、付加的な精製ステップを伴うことなく(例えば、結晶形IIなどの他の多形体の事前形成を伴うことなく、または何らかの他の形態の事前精製を伴うことなく)、直接的に結晶化して結晶形IIIを与えることができる、化合物10の粗製混合物をもたらす(以下の実施例6参照)。
ここで特定されている化合物が安定した酸性塩または塩基性塩を形成するのに充分な程度に塩基性または酸性である場合には、本発明は、そのような化合物の塩も提供する。そのような塩は、例えばそのような化合物を精製するための中間体として有用であり得る。有用な塩の例は、酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えばトシラート、メタンスルホナート、アセタート、シトラート、マロナート、タルタラート、スクシナート、ベンゾアート、アスコルバート、α−ケトグルタラートおよびα−グリセロホスファートなどを含む。適切な無機塩も形成されてよく、そのような無機塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む。
それらの塩は、当技術分野において周知の標準的な手順を用いて得られてよく、例えばアミンなどの充分に塩基性の化合物を、アニオンを与える適切な酸と反応させることにより得ることができる。例えば、カルボン酸のアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えばカルシウムもしくはマグネシウム)塩も生成することができる。
次に、本発明を以下の非限定的な実施例により例証する。
式10のインテグラーゼ阻害剤は、以下のスキーム1に描かれているようにして調製することができる。
スキーム1
実施例1:化合物3の調製
氷浴中において予め冷却されていたトリフルオロ酢酸(33.13g)にトリエチルシラン(6.83g)を加えた。温度を15℃未満に維持しながら、その混合物に化合物3(10g)を加えた。2時間撹拌した後、MTBEを加えて生成物を沈殿させた。生じたスラリーをろ過し、得られた生成物を追加のMTBEで洗った。乾燥させた後、9.12gの化合物4が単離された:
氷浴中において予め冷却されていたトリフルオロ酢酸(49.02g)にトリエチルシラン(7.50g)を加えた。温度を15℃未満に維持しながら、その混合物に化合物3(14.65g)を加えた。1時間撹拌した後、147mLのメタノール中における17.63gの酢酸ナトリウムの溶液を加えた。得られた混合物を加熱して3時間還流させた後、0℃に冷却した。生じたスラリーをろ過し、得られた生成物を追加のメタノールで洗った。乾燥させた後、12.3gの化合物4(収率、89.7%)が単離された:
イミダゾール(0.42g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.49g)を環境温度において30mLのTHF中でスラリー化した。化合物4(10g)を一度に加え、生じた混合物を、HPLCにより反応が完了するまで、環境温度で撹拌した。結果として生じたスラリーをろ過し、得られた固体をMTBEで洗った。その固体を乾燥させることにより、化合物5aがもたらされた:
イミダゾール(0.42g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.49g)を環境温度において30mLのTHF中でスラリー化した。化合物5a(10g)を一度に加え、生じた混合物を環境温度で4時間撹拌して化合物5aのスラリーを形成した。別のフラスコ内において、8.91gのマロン酸モノエチルエステルカリウム塩を40mLのTHF中でスラリー化した。塩化マグネシウム(4.40g)を加え、結果として生じたスラリーを55℃に90分間温めた。化合物5aのスラリーを塩化マグネシウム/マロン酸モノエチルエステルカリウム塩混合物へ移し、55℃で夜通し撹拌した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、80mLの28重量%H3PO4水溶液を1滴ずつ加えることによりクエンチした。生じた相を分離し、有機相をNaHSO4、KHCO3およびNaCl水溶液で連続的に洗った。その有機相を濃縮してオイル状にした後、エタノールを用いて共蒸発させた。結果として生じた固体を30mLのエタノールおよび6mLの水に溶解した。冷却することにより、化合物6aが結晶化された。得られた固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗った。乾燥後、化合物6aが得られた:
カルボニルジイミダゾール(10.99g)を環境温度において60mLのTHF中でスラリー化した。化合物4(20g)を一度に加え、生じた混合物を環境温度で30分間撹拌して化合物5のスラリーを形成した。別のフラスコ内において、15.72gのマロン酸モノエチルエステルカリウム塩を100mLのTHF中でスラリー化した。塩化マグネシウム(6.45g)を加え、結果として生じたスラリーを55℃に5時間温めた。化合物5のスラリーを塩化マグネシウム/マロン酸モノエチルエステルカリウム塩混合物へ移し、55℃で夜通し撹拌した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、120mLの28重量%H3PO4水溶液上でクエンチした。生じた相を分離し、有機相をKHCO3水溶液およびNaCl水溶液で連続的に洗った。その有機相を濃縮してオイル状にした後、エタノールを用いて共蒸発させた。結果として生じた固体を100mLのエタノールおよび12mLの水に溶解した。冷却することにより、化合物6aが結晶化された。得られた固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗った。乾燥後、21.74gの化合物6a(収率、89%)が得られた:
化合物6a(20g)を6.6gのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、66gのトルエンおよび0.08gの氷酢酸と共に撹拌した。生じた混合物を90℃に4時間温めた。その後、得られた混合物を環境温度に冷却し、5.8gの(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールを加えた。得られた混合物を環境温度で1時間撹拌した後、濃縮して濃厚なオイルにした。ジメチルホルムアミド(36g)、塩化カリウム(1.8g)およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(29.6g)を加え、得られた混合物を90℃に1時間温めた。その混合物を室温に冷却し、200gのジクロロメタンで希釈した。希塩酸(44g、約1N)を加え、得られた混合物を環境温度で20分間撹拌した。生成された相を分離し、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗った。溶媒をアセトニトリルに換え、体積を160mLに調整した。その混合物を透明になるまで加熱し、僅かに冷却し、種晶を入れ、冷却して化合物9aを結晶化させた。得られた生成物をろ過により単離し、付加的な冷たいアセトニトリルで洗った。真空乾燥することにより、化合物9aがもたらされた:
化合物6a(50g)を17.5gのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、90gのDMFおよび0.2gの氷酢酸と共に撹拌した。生じた混合物を65℃に3時間温めた。その後、得られた混合物を環境温度に冷却し、14.5gの(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールおよび25gのトルエンを加えた。得られた混合物を環境温度で夜通し撹拌した後、蒸留により濃縮した。塩化カリウム(4.5g)およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(80.2g)を加え、得られた混合物を90℃に2時間温めた。その混合物を室温に冷却し、250gのジクロロメタンで希釈した。希塩酸(110g、約1N)を加え、得られた混合物を環境温度で30分間撹拌した。生成された相を分離し、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗った。蒸留により溶媒をアセトニトリルに換えた。その混合物を透明になるまで加熱し、僅かに冷却し、種晶を入れ、冷却して化合物9aを結晶化させた。得られた生成物をろ過により単離し、追加の冷たいアセトニトリルで洗った。真空乾燥することにより、48.7g(収率、81%)の化合物9aがもたらされた:
化合物9a(6.02g)を36mLのイソプロパノールおよび24mLの水中においてスラリー化した。水酸化カリウム水溶液(2.04gの45重量%溶液)を加え、その混合物を40℃に温めた。3時間後、1.13gの氷酢酸を加え、得られた混合物に10mgの化合物10を種晶として入れた。その混合物を氷浴中において2時間冷却し、生じた固体をろ過により単離した。そのケーキをイソプロパノール水溶液で洗い、乾燥させることにより、化合物10がもたらされた:
実施例7:式6aの化合物の調製
1.0.55kgのCDIおよび0.042kgのイミダゾールを反応器1に充填する。
2.2.67kgのTHFを反応器1に充填し、撹拌してスラリーを形成する。
3.1.00kgの化合物4を、CO2オフガスの発生を穏やかにするために小分けして反応器1に充填する。この付加は吸熱性である。
4.0.89kgのKEMを反応器2に充填する。
5.4.45kgのTHFを反応器2に充填し、撹拌してスラリーを形成する。
6.0.44kgのMgCl2を反応器2に充填する(発熱を穏やかにするために小分けして加えることができる)。
7.反応器2の内容物を50℃に温め、その温度で少なくとも2時間撹拌する。
8.反応器1の内容物を反応器2へ移す。非常に急速に移された場合には、混合物が一時的に濃厚になる。
9.反応器2の内容物を50℃で少なくとも12時間撹拌する。
10.得られたスラリーを環境温度に冷却する。
11.その反応混合物を7.0kgの28重量%H3PO4水溶液(4.7kgのH2O中に溶解した2.3kgの85重量%H3PO4)へ移すことにより、反応をクエンチする。この添加は発熱性である。水性層の最終的なpHは1〜2になるはずである。
12.有機相(上側の相)を1.2kgの20重量%NaHSO4水溶液(0.96kgのH2O中に溶解した0.24kgのNaHSO4)で洗う。水性層の最終的なpHは1〜2になるはずである。
13.有機相(上側の相)を1.2kgの20重量%NaCl水溶液(0.96kgのH2O中に溶解した0.24kgのNaCl)で洗う。
14.有機相(上側の相)を5.0kgの10重量%KHCO3水溶液(4.5kgのH2O中に溶解した0.50kgのKHCO3)で洗う。水性層の最終的なpHは8〜10になるはずである。
15.有機相(上側の相)を1.2kgの20重量%NaCl水溶液(0.96kgのH2O中に溶解した0.24kgのNaCl)で洗う。水性層の最終的なpHは7〜9になるはずである。
16.有機相を濃縮し、溶媒をEtOHに換える。
17.濃度を約3.5L/kgインプットに調整する。
18.0.6体積の水を充填する。
19.70〜80℃に温めて透明な溶液を形成する。
20.40℃に冷却し、0.1重量%の化合物6を種晶として入れる。
21.ゆっくりと5℃まで冷却する。
22.少なくとも2時間保持する。
23.ろ過し、生じたケーキを2回に小分けした1.35kgずつの量の50:50のEtOH:H2O(1.5kgのH2Oと混ぜ合わされた1.2kgのEtOH)で洗う。
24.得られたケーキを50℃未満で乾燥させる。
実施例8.式9aの化合物の調製
2.0.33kgのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.1当量)、0.001kgの氷酢酸および3.3kgのトルエンを反応器1に充填する。
3.得られた混合物を約100℃に温める(この操作中に幾分かのMeOHが蒸留する可能性があることに注意が必要である)。
4.1時間後には、HPLCにより、反応が完了しているはずである(約2%の化合物6aが見掛け上残存する)1。
5.反応器1内の混合物を18〜25℃に冷却する。
6.1.0kgのトルエン中に溶解した0.29kgの(S)−(+)−バリノール(1.1当量)を反応器1に充填し、環境温度で撹拌し続ける。
7.1時間後には、HPLCにより、反応が完了しているはずである(<1%の化合物6a)。
8.反応器1の内容物を約2L/kgに濃縮する。
9.1.8kgのDMF、0.09kgの塩化カリウム(0.5当量)および1.13kgのN,O−ビストリメチルシリルアセトアミド(2.2当量)を反応器1に充填する。
10.反応器1内の混合物を約100℃に温める。
11.反応は約1時間で完了しているはずである(約5%の化合物8aが残存する)。
12.反応器1の内容物を18〜25℃に冷却する。
13.10kgのDCMを反応器1に充填する。
14.混合物の温度を<35℃に維持しながら、2.0kgの1NのHCl水溶液を約15分にわたって反応器1に充填する。
15.得られた混合物を少なくとも10分間撹拌して、化合物8aを脱シリル化する。この脱シリル化の進行状況をTLCによりモニタリングする2。
16.生じた相を分離する。
17.有機相を4.0kgの水で洗う。
18.有機相を4.0kgの5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗う。
19.有機相を4.0kgの水で洗う。
20.有機相を、蒸留により、約1.5L/kgの化合物6aにまで濃縮する。
21.スラリーが形成されるまで、蒸留により、溶媒をACNに換える。最終的な量を約8L/kgの化合物6aに調整する。
22.得られた混合物を加熱して還流させ、固体を再溶解する。
23.その溶液を75℃に冷却し、化合物9aの種晶を入れる。
24.生じた混合物を少なくとも2時間にわたって0℃に冷却し、その温度で少なくとも1時間保持する。
25.ろ過により化合物9aを単離し、得られた湿性ケーキを1.6kgの冷たいACNで洗う。
26.その湿性ケーキを真空下において<40℃で乾燥させる。
注釈:
1.残存する化合物6aのHPLCによるANは、ベースラインのアーチファクトにより誇大化されている。歩調を合わせたHPLC(HPLC in step)は、化合物8aに対して相対的に僅か2%の化合物6aを示している。実験により、試薬をもっと多く加え、且つ、反応時間を延ばしても、典型的には、観測される化合物6aのレベルがそれ以上には下がらないことが実証された。
1.残存する化合物6aのHPLCによるANは、ベースラインのアーチファクトにより誇大化されている。歩調を合わせたHPLC(HPLC in step)は、化合物8aに対して相対的に僅か2%の化合物6aを示している。実験により、試薬をもっと多く加え、且つ、反応時間を延ばしても、典型的には、観測される化合物6aのレベルがそれ以上には下がらないことが実証された。
2.TLC法:
溶出溶媒:100%の酢酸エチル、
シリル化された化合物9aのRf:0.85、化合物9aのRf:0.50。
溶出溶媒:100%の酢酸エチル、
シリル化された化合物9aのRf:0.85、化合物9aのRf:0.50。
実施例9.式10の化合物の調製
2.4.7kgのイソプロピルアルコールおよび4.0kgの水を反応器1に充填する。
3.0.34kgの45%KOH水溶液を反応器1に充填する。
4.反応器1内の混合物を30-〜40℃に温める。
5.加水分解が完了したときに、0.19kgの氷酢酸を加える。
6.得られた混合物を60〜70℃に温め、その溶液をろ過して質を磨き、反応器2へ移す。
7.反応器2内の混合物を55〜65℃に冷ます。
8.0.28体積の6:4のイソプロピルアルコール:水中におけるスラリーとしての化合物10を種晶として入れる(国際特許出願公開公報WO第2005/113508号参照)。
9.得られた混合物を少なくとも2時間にわたって18〜25℃に冷却し、撹拌してスラリーを形成する。
10.その混合物を0℃に冷却し、少なくとも2時間撹拌する。
11.ろ過により化合物10を単離し、得られたケーキを3×1Sの冷たいイソプロピルアルコール:水(6:4)溶液で洗う。
12.その単離された固体を真空下において<50℃で乾燥させる。
実施例10:化合物15の調製
実施例12:化合物16の調製
実施例13:式3の化合物の代替的な調製
化合物14を無水テトラヒドロフラン:ジオキサン(5:0.9)と化合させ、均一溶液が達成されるまで、その混合物を窒素雰囲気下において撹拌する。得られた溶液を−3℃に冷却し、テトラヒドロフラン中における1.3当量のi−PrMgCl・LiClを加える。HPLC分析法による判定でモノ−グリニャールの形成が完了するまで、その反応混合物を0℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中における1.1当量の3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドの溶液を加える。HPLCにより化合物15aの形成が完了するまで、この混合物を0℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中におけるi−PrMgCl・LiCl溶液(2.5当量)をさらに加え、その反応混合物を約20℃に温める。この第2グリニャール中間体への変換が完了した後、反応混合物を3℃に冷却する。その反応混合物に無水CO2(g)を約5℃で充填する。反応混合物を約20℃に調整する。HPLCによりカルボキシル化反応が完了した後、その反応混合物を約10℃に冷却し、水を充填して反応をクエンチし、続いて、濃塩酸を加えることによりpHを3以下になるように調整する。その後、その反応混合物を約20℃に温める。生じた相を分離する。有機相をイソプロピルアルコールおよび水の混合物に溶媒交換し、結果として生じたスラリーを約0℃に冷却する。その生成物をろ過により単離し、イソプロピルアルコールおよび水の混合物で洗い、約40℃で乾燥させることにより、化合物3がもたらされる。
化合物14を無水テトラヒドロフラン:ジオキサン(5:0.9)と化合させ、均一溶液が達成されるまで、その混合物を窒素雰囲気下において撹拌する。得られた溶液を−3℃に冷却し、テトラヒドロフラン中における1.3当量のi−PrMgCl・LiClを加える。HPLC分析法による判定でモノ−グリニャールの形成が完了するまで、その反応混合物を0℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中における1.1当量の3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドの溶液を加える。HPLCにより化合物15aの形成が完了するまで、この混合物を0℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中におけるi−PrMgCl・LiCl溶液(2.5当量)をさらに加え、その反応混合物を約20℃に温める。この第2グリニャール中間体への変換が完了した後、反応混合物を3℃に冷却する。その反応混合物に無水CO2(g)を約5℃で充填する。反応混合物を約20℃に調整する。HPLCによりカルボキシル化反応が完了した後、その反応混合物を約10℃に冷却し、水を充填して反応をクエンチし、続いて、濃塩酸を加えることによりpHを3以下になるように調整する。その後、その反応混合物を約20℃に温める。生じた相を分離する。有機相をイソプロピルアルコールおよび水の混合物に溶媒交換し、結果として生じたスラリーを約0℃に冷却する。その生成物をろ過により単離し、イソプロピルアルコールおよび水の混合物で洗い、約40℃で乾燥させることにより、化合物3がもたらされる。
実施例14:式4の化合物の代替的な調製
トリフルオロ酢酸(10当量)を反応器に充填し、0℃に冷却する。温度を<15℃に維持しながらトリエチルシラン(1.5当量)を加え、得られた混合物を充分に撹拌する。温度を<15℃に維持しながら、その充分に撹拌された混合物に化合物3を小分けして加える。HPLCにより反応が完了したと判定されたときに、温度を45℃以下になるように維持しながら、メタノール中における5当量の酢酸ナトリウム(13体積)の溶液を加えることにより化合物4を沈殿させる。得られたスラリーを温めて還流させ、2〜3時間撹拌する。そのスラリーを約0℃に冷却した後、その温度で2〜3時間撹拌する。得られた生成物をろ過により単離し、メタノールで洗い、約40℃で乾燥させることにより、化合物4がもたらされる。
トリフルオロ酢酸(10当量)を反応器に充填し、0℃に冷却する。温度を<15℃に維持しながらトリエチルシラン(1.5当量)を加え、得られた混合物を充分に撹拌する。温度を<15℃に維持しながら、その充分に撹拌された混合物に化合物3を小分けして加える。HPLCにより反応が完了したと判定されたときに、温度を45℃以下になるように維持しながら、メタノール中における5当量の酢酸ナトリウム(13体積)の溶液を加えることにより化合物4を沈殿させる。得られたスラリーを温めて還流させ、2〜3時間撹拌する。そのスラリーを約0℃に冷却した後、その温度で2〜3時間撹拌する。得られた生成物をろ過により単離し、メタノールで洗い、約40℃で乾燥させることにより、化合物4がもたらされる。
実施例15:式9aの化合物の代替的な調製
化合物6aをジメチルホルムアミド(1.9体積)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.1当量)および氷酢酸(0.026当量)と化合させ、その後、約65℃に温める。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を約22℃に冷却し、その後、(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノール(1.1当量)およびトルエン(1.2体積)を加える。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を濃縮する。得られた残渣を塩化カリウム(0.5当量)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(2.5当量)と化合させ、約100℃に温める。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を冷却し、ジクロロメタン(6体積)を加える。塩酸水溶液を加えて生成物を脱シリル化する。この反応をTLCによりモニタリングする。反応が完了したら、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗う。溶媒をアセトニトリルに換え、得られた混合物を温めて溶液を形成する。その混合物に種晶を入れ、冷却して化合物9aを結晶化させる。その生成物をろ過し、冷たいアセトニトリルで洗い、40℃以下で乾燥させることにより、化合物9aがもたらされる。
化合物6aをジメチルホルムアミド(1.9体積)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.1当量)および氷酢酸(0.026当量)と化合させ、その後、約65℃に温める。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を約22℃に冷却し、その後、(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノール(1.1当量)およびトルエン(1.2体積)を加える。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を濃縮する。得られた残渣を塩化カリウム(0.5当量)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(2.5当量)と化合させ、約100℃に温める。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を冷却し、ジクロロメタン(6体積)を加える。塩酸水溶液を加えて生成物を脱シリル化する。この反応をTLCによりモニタリングする。反応が完了したら、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗う。溶媒をアセトニトリルに換え、得られた混合物を温めて溶液を形成する。その混合物に種晶を入れ、冷却して化合物9aを結晶化させる。その生成物をろ過し、冷たいアセトニトリルで洗い、40℃以下で乾燥させることにより、化合物9aがもたらされる。
すべての出版物、特許および特許文書が、恰も参照により個別的に組み入れられるかのようにして、参照により本明細書に組み入れられる。本発明が様々な特定の且つ好適な実施形態および技術を参照しながら説明されてきた。しかし、本発明の精神および範囲内に留まりながら、多くの変形および変更を成し得ることを理解すべきである。
Claims (1)
- 本願明細書に記載された発明。
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