PT2190804E - Processo e intermediários para preparar inibidores de integrase - Google Patents

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PT2190804E PT88302559T PT08830255T PT2190804E PT 2190804 E PT2190804 E PT 2190804E PT 88302559 T PT88302559 T PT 88302559T PT 08830255 T PT08830255 T PT 08830255T PT 2190804 E PT2190804 E PT 2190804E
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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR INIBIDORES DE
INTEGRASE
Antecedentes da Invenção
Publicação de Pedido de Patente Internacional NúmeroWO 2004/046115 proporciona certos compostos de 4-oxoquinolona que são úteis como inibidores de integrase deVIH. Relata-se que os compostos são úteis como agentesanti-VIH. A Publicação de Pedido de Patente Internacional NúmeroWO 2005/113508 proporciona certas formas cristalinasespecificas de um destes compostos de 4-oxoquinolona, ácido6- (3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[(S)-l-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi -4-oxo-l,4-dihidroquinolona-3- carboxilico. Relata-se que as formas cristalinas especificas possuem estabilidade física e química superiorem comparação com outras formas físicas do composto.
Existe atualmente uma necessidade de métodos melhorados para preparar os compostos de 4-oxoquinolonarelatados na Publicação de Pedido de Patente InternacionalNúmero WO 2004/046115 e na Publicação de Pedido de PatenteInternacional Número WO 2005/113508. Em particular, existeuma necessidade de novos métodos sintéticos que sejam maissimples ou menos caros para levar a cabo, que proporcionemum rendimento aumentado, ou que eliminam a utilização dereagentes tóxicos ou custosos.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona novos processossintéticos e intermediários sintéticos que são úteis parapreparar os compostos de 4-oxoquinolona relatados naPublicação de Pedido de Patente Internacional Número WO2004/046115 e na Publicação de Pedido de PatenteInternacional Número WO 2005/113508.
Consequentemente, numa forma de realização, a presenteinvenção proporciona um método como foi definido nareivindicação 1 para preparar um composto de fórmula 10
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que umcomposto de fórmula 4
ou um sal do mesmo é preparado e convertido num composto defórmula 10, caracterizado por o composto de fórmula 4 épreparado a partir de um composto de fórmula 15
ou um sal do mesmo, pelas etapas de substituição do átomode bromo com um grupo carboxilo, e substituição do grupohidroxilo com um átomo de hidrogênio.
Numa outra forma de realização a invenção proporcionaum composto de fórmula 15:
ou um sal do mesmo.
Numa outra forma de realização a invenção proporcionaum método para preparar um composto de fórmula 15:
ou um sal do mesmo que compreende conversão de um compostocorrespondente de fórmula 14?
ao composto de fórmula 15 ou o sal do mesmo
Numa outra forma de realização a invenção proporcionaum composto de fórmula 15a:
que é útil como um intermediário para preparar os compostosde 4-oxoquinona.
Numa outra forma de realização a invenção proporcionaum composto de fórmula 16:
que é útil como um intermediário para preparar os compostosde 4-oxoquinona. A invenção também proporciona outros processossintéticos e intermediários sintéticos revelados nopresente documento que são úteis para preparar os compostosde 4-oxoquinona.
Descrição Pormenorizada
As seguintes definições são usadas, a não ser que deoutro modo descrito: halo é flúor, cloro, bromo, ou iodo.Alquilo denota ambos grupos lineares e ramificados, masreferência a um único radical tal como propilo abrangesomente o radical de cadeia linear, um isómero de cadeiaramificada tal como isopropilo sendo especificamentereferido.
Será apreciado pelos peritos na especialidade que umcomposto que tem um centro quiral pode existir em e serisolado em formas opticamente ativas e racémicas. Algunscompostos podem exibir polimorfismo. Entende-se que apresente invenção abrange processos para preparar qualquerforma racémica, opticamente ativa, polimórfica,tautomérica, ou estereoisomérica, ou misturas das mesmas,de um composto descrito no presente documento, sendo bemconhecido na especialidade como preparar formas opticamenteativas (por exemplo, por meio da resolução da formaracémica por meio de técnicas de recristalização, por meioda sintese a partir de materiais de partida opticamenteativas, por meio da sintese quiral, ou por meio daseparação cromatográfica usando uma fase estacionáriaquiral) .
Valores específicos e preferidos listados a seguir para radicais, substituintes, e intervalos, são parailustração somente; não excluem outros valores definidos ououtros valores dentro de intervalos definidos para osradicais e substituintes.
Especificamente, Ci-C6alquilo pode ser metilo, etilo,propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo,pentilo, 3-pentilo, ou hexilo.
Um valor especifico para Ra é metilo.
Um valor especifico para Rb é metilo.
Um valor especifico para Rc é 1-imidazolilo.
Um valor especifico para R é etilo.
Numa forma de realização, o composto de fórmula 4 ouum sal do mesmo é preparado por meio de metalação docomposto de fórmula 15 ou de um sal do mesmo e tratamentocom dióxido de carbono para proporcionar o composto defórmula 3:
ou um sal do mesmo, e então conversão do composto defórmula 3 num composto de fórmula 4. 0 composto de fórmula 15 ou um sal do mesmo pode ser,por exemplo, um sal de fórmula 15a
Numa outra forma de realização da revelação, ocomposto de fórmula 15 é convertido num composto de fórmula16
que é então metalado e tratado com dióxido de carbono paraproporcionar um composto de fórmula 4.
Será apreciado que a etapa de substituição do átomo debromo com um grupo carboxilo é uma carboxilação. Esta etapapode convenientemente ser efetuada por meio da metalação,por exemplo, por meio do tratamento com cloreto deisopropilmagnésio ou complexo de cloreto deisopropilmagnésio e cloreto de lítio, seguido do tratamentocom dióxido de carbono.
Será apreciado também que a etapa de substituição dogrupo hidroxilo com um átomo de hidrogênio é umadesidroxilação. Esta etapa pode ser efetuada por meio dotratamento com um trialquilsilano, tal como trietilsilano,convenientemente na presença de ácido trifluoroacético.
Numa outra forma de realização da invenção o compostode fórmula 15 ou um sal do mesmo é convertido num compostode fórmula 3:
ou um sal do mesmo. Por exemplo, o composto de fórmula 15ou um sal do mesmo pode ser convertido no composto defórmula 3 ou um sal do mesmo por meio de metalação docomposto de fórmula 15 ou o sal do mesmo (por exemplo, pormeio do tratamento com cloreto de isopropilmagnésio) etratamento com dióxido de carbono para proporcionar ocomposto de fórmula 3 ou o sal do mesmo.
Numa outra forma de realização da invenção o composto de fórmula 3 ou o sal do mesmo é convertido num composto defórmula 4: ou um sal do mesmo.
Numa outra forma de realização da invenção o compostode fórmula 4 é convertido num composto de fórmula 5':
ou um sal do mesmo, em que Rc é um grupo abandonante (talcomo halo ou 1-imidazolilo) . 0 grupo funcional de ácidocarboxílico do Composto 4 pode ser convertido numa espécieativada, por exemplo, um cloreto de ácido ou uma acilimidazolida (Composto 5' ) por meio do tratamento com umreagente adequado, tal como, por exemplo, cloreto detionilo, cloreto de oxalilo, cloreto cianúrico ou 1,1carbonildiimidazol num solvente adequado (por exemplo,tolueno ou tetrahidrofurano). Qualquer grupo abandonanteadequado Rc pode ser incorporado na molécula, contanto queo composto de fórmula 5' possa ser subsequentementeconvertido num composto de fórmula 6. A reação podeconvenientemente ser levada a cabo usando cerca de 1equivalente de 1,1'-carbonildiimidazol em tetrahidrofurano.Numa forma de realização, o composto de fórmula 5' é umcomposto de fórmula 5a.
0 composto de fórmula 4 pode ser convertido nocomposto de fórmula 5a por meio do tratamento com 1,1'-carbonildiimidazol.
Numa outra forma de realização da invenção um compostode fórmula 5' ou um sal do mesmo, pode ser convertido numcomposto de fórmula 6:
ou um sal do mesmo, em que R é Ci-Cõalquilo. Numa forma derealização, o composto de fórmula 5' é convertido nocomposto de fórmula 6 por meio do tratamento com o sal demono-alquilmalonato correspondente. Um exemplo de um sal demono-alquilmalonato é monoetilmalonato de potássio. Porexemplo, um composto de fórmula 5' pode ser combinado comcerca de 1 a 5 equivalentes de um sal de monoalquilmalonato e cerca de 1 a 5 equivalentes de um sal demagnésio num solvente adequado. Convenientemente, umcomposto de fórmula 5' pode ser combinado com cerca de 1,7equivalentes de monoetil malonato de potássio e cerca de1,5 equivalentes de cloreto de magnésio. Uma base adequada,por exemplo, trietilamina ou imidazol, pode ser adicionadoà reação. A reação pode convenientemente ser levada a cabonuma temperatura elevada (por exemplo, cerca de 100 ± 50°C) e monitorizada para conclusão por meio de qualquertécnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC) . Após a conclusão da reação, o Composto 6 pode ser isolado usandoqualquer técnica adequada (por exemplo, por meio decromatografia ou cristalização).
Numa outra forma de realização da invenção o compostode fórmula 6 ou um sal do mesmo, pode ser convertido numcomposto correspondente de fórmula 7;
em que Ra e Rb são, cada um, independentemente Ci-C6alquilo;e R é Ci-C6alquilo. 0 Composto 6 pode ser convertido numanálogo de alquilideno ativado, tal como o Composto 7, pormeio do tratamento com uma dador de grupo formato tal comoum dimetilformamida dialquil acetal (por exemplo,dimetilformamida dimetil acetal) ou umtrialquilortoformato. A reação pode ser levada a cabo atemperatura elevada (por exemplo, cerca de 100 ± 50 °C) .Esta reação pode ser acelerada pela adição de umcatalisador de ácido, tal como, por exemplo, um ácidoalcanoico, um ácido benzoico, um ácido sulfónico ou umácido mineral. Cerca de 500 ppm para 1 % de ácido acéticopodem convenientemente ser usados. O progresso da reaçãopode ser monitorizado por meio de qualquer técnica adequada(por exemplo, por meio de HPLC) . O Composto 7 pode serisolado ou pode ser usado diretamente para preparar umcomposto de fórmula 8 como descrito a seguir.
Numa outra forma de realização da invenção o compostode fórmula 7 pode ser convertido num compostocorrespondente de fórmula 8:
em que R é Ci-C6alquilo. 0 Composto 7 pode ser combinado com (S)-2-amino-3-metil-l-butanol (S-Valinol, cerca de 1,1equivalentes) para proporcionar o composto 8. 0 progresso da reação pode ser monitorizado por meio de qualquertécnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC). 0composto de fórmula 8 pode ser isolado ou usado diretamentepara preparar um composto de fórmula 9 como descrito aseguir.
Numa outra forma de realização, a invenção proporcionaum método para preparar um composto de fórmula 9:
em que R é Ci-C6alquilo, que compreende ciclizar umcomposto correspondente de fórmula 8:
0 Composto 8 pode ser ciclizado para proporcionar oComposto 9 por meio do tratamento com um reagente de sililação (por exemplo, N,0-bis(tri- metilsilil)acetamida, N, O-bis(trimetytsilil)trifluoroacetamida ouhexametildisilazano). A reação pode ser conduzida numsolvente aprótico polar (por exemplo, dimetilformamida,dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona ou acetonitrilo). Umsal (por exemplo, cloreto de potássio, cloreto de litio,cloreto de sódio ou cloreto de magnésio) pode seradicionado para acelerar a reação. Tipicamente, cerca de O, 5 equivalentes de um sal tal como cloreto de potássio são adicionados. A reação pode ser conduzida a temperaturaelevada (por exemplo, uma temperatura de 100 ± 20 °C) se for necessário para obter um tempo de reação conveniente. Oprogresso da reação pode ser monitorizado por meio dequalquer técnica adequada (por exemplo, por meio de HPLC).Durante o tratamento final, um ácido pode ser usado parahidrolisar quaisquer silil éteres que formam devido à reação do reagente de sililação com a fração álcool do composto 8. Ácidos tipicos incluem ácidos minerais, ácidossulfónicos, ou ácidos alcanoicos. Um ácido especifico quepode ser usado é ácido clorídrico aquoso. Após a conclusãoda hidrólise, o Composto 9 pode ser isolado por meio dequalquer método adequado (por exemplo, por meio de cromatografia ou por meio de cristalização). Na conversãoacima, o reagente de silação protege temporariamente oálcool e é subsequentemente removido. Isto elimina a necessidade de etapas separadas de proteção e desproteção,deste modo aumentando a eficiência da conversão.
Numa outra forma de realização da invenção o compostode fórmula 9 é convertido num composto de fórmula 10:
0 Composto 9 pode ser convertido no Composto 10 pormeio do tratamento com uma base adequada (por exemplo,hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido delitio). Por exemplo, cerca de 1,3 equivalentes de hidróxidode potássio podem convenientemente ser usados. Esta reaçãopode ser conduzida em qualquer solvente adequado, tal como,por exemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol ouisopropanol, ou uma mistura dos mesmos. 0 solvente podeincluir também água. Uma mistura de isopropanol e água podeconvenientemente ser usada. 0 progresso da reação pode sermonitorizado por meio de qualquer técnica adequada (porexemplo, por meio de HPLC). 0 sal carboxilato inicialmenteformado pode ser neutralizado por meio do tratamento com umácido (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido acético). Porexemplo, cerca de 1,5 equivalentes de ácido acético podemconvenientemente ser usados. Após a neutralização, oComposto 10 pode ser isolado usando qualquer técnicaadequada (por exemplo, por meio de cromatografia oucristalização).
Numa outra forma de realização da invenção o compostode fórmula 10 pode ser cristalizado por meio da adição deum germe de cristal a uma solução que compreende o compostode fórmula 10. A Publicação de Pedido de PatenteInternacional Número WO 2005/113508 proporciona certasformas cristalinas especificas de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metil- propil]-7-metoxi-4-oxo-l,4-dihidroquinolona-3-carboxilico. Faz-sereferência a todo o conteúdo da Publicação de Pedido de
Patente Internacional Número WO 2005/113508 (em particular,páginas 12-62 na mesma). As formas cristalinas especificassão identificadas na mesma como Forma Cristalina II e FormaCristalina III. A forma cristalina II tem um padrão dedifraçao de pó de raios X que tem picos de difraçãocaracterísticos em ângulos de difração 2Θ(°) de 6,56,13,20, 19,86, 20,84, 21,22, e 25,22 conforme medido por umdifratómetro de pó de raios X. A forma cristalina III temum padrão de difração de pó de raios X. que tem picos dedifração característicos em ângulos de difração 2Θ(°) de8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, e 25,74 conformemedido por um difratómetro de pó de raios X. A Publicaçãode Pedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508também descreve como preparar uma forma cristalina de ácido6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1- [ (S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]- 7-metoxi-4-oxo-l,4-dihidroquinolona-3- carboxílico que têm uma temperatura de início extrapoladade cerca de 162,1 °C, também como preparar um germe de cristal que tem uma pureza de cristal de não menos de cercade 70 %. Consequentemente, o germe de cristais de ácido 6-(3- cloro-2-fluorobenzil)-1-[(S)-l-hidroximetil-2- metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-l,4-dihidroquinolona-3-carboxílico pode opcionalmente ser preparado como descritona Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO2005/113508. Vantajosamente, o processo ilustrado noEsquema I a seguir proporciona uma mistura bruta doComposto 10 que pode ser diretamente cristalizada paraproporcionar a Forma Cristalina III sem purificaçãoadicional (por exemplo, sem a formação prévia de outropolimorfo tal como a Forma Cristalina II, ou sem algumaoutra forma de purificação prévia), veja-se o Exemplo 6 aseguir.
Em casos onde os compostos identificados no presentedocumento forem suficientemente básicos ou ácidos paraformar sais estáveis de ácido ou base, a invenção também proporciona sais de tais compostos. Tais sais podem serúteis como intermediários, por exemplo, para purificar taiscompostos. Exemplos de sais úteis incluem sais de adição deácido orgânico formados com ácidos, por exemplo, tosilato,metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato,sucinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e a-glicerofosfato. Sais inorgânicos adequados podem também serformados, incluindo sais cloridrato, sulfato, nitrato,bicarbonato, e carbonato.
Sais podem ser obtidos usando procedimentos padrão bemconhecidos na especialidade, por exemplo, por meio dareação de um composto suficientemente básico tal como umaamina com um ácido adequado que propicia um anião. Metalalcalino (por exemplo, sódio, potássio, ou litio) ou metalalcalino terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) sais deácidos carboxilicos, por exemplo, podem também ser feitos. A invenção será agora ilustrada pelos seguintesExemplos não limitativos.
Um inibidor de integrase de fórmula 10 pode serpreparado como ilustrado no seguinte Esquema 1.
0 Composto 14 (10 g) foi combinado com 28 ml de THF e 9 ml de bisdimetilaminoetil éter antes de ser arrefecidoaté 0 °C. Cloreto de isopropilmagnésio (22,9 ml de uma solução a 2,07 M em THF) foi adicionado e a mistura foideixada que se aquecesse até à temperatura ambiente durantea noite. Cloreto de isopropilmagnésio adicional (5 ml) foiadicionado para melhorar a conversão antes de que o 3-cloro-2-fluorobenzaldeído (4,4 ml) tenha sido adicionado.
Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, 38,6g de uma solução de THF a 14 % em peso de complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de litio foramadicionados. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente gás CO2 foi borbulhado na mistura de reação.
Quando a conversão se completou a reação foi extinta até opH <3 com ácido clorídrico a 2 M. As fases foram separadase a fase orgânica foi extraída com acetato de etilo. Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto desódio aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada e oproduto precipitado pela adição de MTBE. A suspensão foifiltrada e o produto seco ao ar para produzir o Composto 3:ΧΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (s 1, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,15(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) .Exemplo 2: Preparação do Composto 4.
Trietilsilano (6,83 g) foi adicionado ao ácidotrifluoroacético (33,13 g) que tinha sido pré-arrefecidonum banho de gelo. O Composto 3 (10 g) foi adicionado à mistura mantendo a temperatura abaixo de 15 °C. Após agitação durante 2 h, MTBE foi adicionado para precipitar o produto. A suspensão foi filtrada e o produto lavado comMTBE adicional. Após a secagem, 9,12 g do Composto 4 foramisolados: ΧΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11 (s 1, 1H) , 7,47(s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,14-7,08 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 8H).
Alternativamente, o Composto 4 pode ser preparado comose segue.
Trietilsilano (7,50 g) foi adicionado ao ácidotrifluoroacético (49,02 g) que tinha sido pré-arrefecidonum banho de gelo. O Composto 3 (14,65 g) foi adicionado àmistura mantendo a temperatura abaixo de 15 °C. Após agitação durante 1 h, uma solução de 17, 63 g de acetato de
sódio em 147 ml metanol foi adicionada. A mistura foiaquecida até o refluxo durante 3 horas em seguidaarrefecida até 0 °C. A suspensão foi filtrada e o produtolavado com metanol adicional. Após a secagem 12,3 g doComposto 4 (89,7 % de rendimento) foram isolados: ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11 (s 1, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,42- 7,38 (m, 1H) , 7,14-7,08 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 3,87-3,84 (m, 8H).
Exemplo 3: Preparação do Composto 5a.
Imidazol (0,42 g) e 1,1'-carbonildiimidazol (5,49 g)foram suspensos em 30 ml de THF à temperatura ambiente. OComposto 4 (10 g) foi adicionado numa porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente até que a reação tenhasido completada por meio de HPLC. A suspensão resultante foi filtrada e os sólidos lavados com MTBE. Os sólidosforam secos para produzir o Composto 5a: ΤΗ RMN (DMSO-dõ, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H),7,30 (s, 1H) , 7,12-7,08 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 6,81 (s,1H) , 3,91 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) .
Exemplo 4: Preparação do Composto 6a.
Imidazol (0,42 g) e 1,1'-carbonildiimidazol (5,49 g)foram suspensos em 30 ml de THF à temperatura ambiente. OComposto 5a (10 g) foi adicionado numa porção e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas paraformar uma suspensão do composto 5a. Num balão separado,8, 91 g de monoetil malonato de potássio foram suspensos em40 ml) de THF. Cloreto de magnésio (4,40 g) foi adicionadoe a suspensão resultante foi aquecida até 55 °C durante 90minutos. A suspensão do Composto 5a foi transferida àmistura de cloreto de magnésio/monoetil malonato depotássio e agitada a 55 °C durante a noite. A mistura foientão arrefecida até a temperatura ambiente e extinta pormeio da adição gota a gota de 80 ml de H3P04 aquoso a 28 %em peso. As fases foram separadas e a fase orgânica foilavada sucessivamente com soluções aquosas de NaHSCg, KHC03e NaCl. A fase orgânica foi concentrada a um óleo e entãocoevaporada com etanol. O sólido resultante foi dissolvidoem 30 ml de etanol e 6 ml de água. O Composto 6a foicristalizado por meio de arrefecimento. O sólido foiisolado por meio de filtração e o produto foi lavado cometanol aquoso. Após a secagem, o Composto 6a foi obtido: ΤΗRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) ,7,12-7,10 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 4,06 (q, J= 7,0 Hz, 2H) ,3,89 (s, 8H) , 3,81 (s, 2H) , 1,15 (t, J= 7,0 Hz, 3H) .
Alternativamente, o Composto 6a pode ser preparadocomo se segue.
Carbonildiimidazol (10,99 g) foi suspenso em 60 ml deTHF à temperatura ambiente. O Composto 4 (20 g) foi adicionado numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min para formar umasuspensão do composto 5. Num balão separado 15,72 g demonoetil malonato de potássio foi suspenso em 100 ml deTHF. Cloreto de magnésio (6,45 g) foi adicionado e asuspensão resultante foi aquecida até 55 °C durante 5horas. A suspensão do Composto 5 foi transferida à misturade cloreto de magnésio/monoetil malonato de potássio eagitada a 55 °C durante a noite. A mistura foi entãoarrefecida até a temperatura ambiente e extinta em 120 mlde H3PO4 aquoso a 28 % em peso. As fases foram separadas ea fase orgânica foi lavada sucessivamente com soluçõesaquosas de KHC03 e NaCl. A fase orgânica foi concentrada aum óleo e então coevaporada com etanol. O sólido resultantefoi dissolvido em 100 ml de etanol e 12 ml de água. OComposto 6a foi cristalizado por meio de arrefecimento. Osólido foi isolado por meio de filtração e o produto foilavado com etanol aquoso. Após a secagem, 21,74 g do
Composto 6a (8 9 % de rendimento) foi obtido: XH RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 1H) , 7,12-7,10 (m, 2H), 6,70 (s, 1H) , 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,89 (s,8H) , 3,81 (s, 2H) , 1,15 (t, J= 7,0 Hz, 3H) .
Exemplo 5: Preparação do Composto 9a. O Composto 6a (20 g) foi agitado com 6,6 g de dimetilformamida dimetil acetal, 66 g de tolueno e 0,08 gde ácido acético glacial. A mistura foi aquecida até 90 °Cdurante 4 horas. A mistura foi então arrefecida até a temperatura ambiente e 5,8 g de (S)-2-amino-3-metil-1-butanol foram adicionados. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora antes de ser concentrada a um óleo espesso. Dimetilformamida (36 g) ,cloreto de potássio (1,8 g) e bis(trimetilsilil)acetamida(29,6 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 90°C durante 1 h. A mistura foi arrefecida até a temperaturaambiente e diluída com 200 g de diclorometano. Ácido decloridrato diluído (44 g, cerca de 1 N) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Asfases foram separadas e a fase orgânica foi lavadasucessivamente com água, bicarbonato de sódio aquoso eágua. O solvente foi permutado ao acetonitrilo e o volumefoi ajustado para 160 ml. A mistura foi aquecida paraclarear, arrefecida ligeiramente, cultivada e arrefecidaaté cristalizar o Composto 9a. O produto foi isolado pormeio de filtração e lavado com acetonitrilo frio adicional.A secagem a vácuo propiciou o Composto 9a: ΤΗ RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 8,61 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,45 (t, J= 7,4 Hz,1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,23-7,14 (m, 2H) , 5,10 (s 1, 1H) , 4,62(s 1, 1H) , 4,18 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,96 (s,3H), 3, 92-3, 84 (m, 1H), 3, 78-3, 75 (m, 1H) , 2,28 (s 1, 1H),1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Alternativamente, o Composto 9a pode ser preparadocomo se segue. O Composto 6a (50 g) foi agitado com 17,5 g dedimet ilf ormamida dimetil acetal, 90 g de DMF e 0,2 g deácido acético glacial. A mistura foi aquecida até 65 °Cdurante 3 horas. A mistura foi então arrefecida até atemperatura ambiente e 14,5 g de (S)-2-amino-3-metil-l-butanol e 25 g de tolueno foram adicionados. A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite antes de serconcentrada por meio de destilação. Cloreto de potássio(4,5 g) e bis (trimetilsilil)acetamida (80,2 g) foramadicionados e a mistura foi aquecida até 90 °C durante 2 h.A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente ediluída com 250 g de diclorometano. Ácido de cloridratodiluído (110 g de ~1N) foi adicionado e a mistura agitada àtemperatura ambiente durante 30 min. As fases foramseparadas e a fase orgânica foi lavada sucessivamente comágua, bicarbonato de sódio aquoso e água. O solvente foipermutado ao acetonitrilo por meio de destilação. A misturafoi aquecida para clarear, arrefecida ligeiramente, cultivada e arrefecida até cristalizar o Composto 9a. 0 produto foi isolado por meio de filtração e lavado comacetonitrilo frio adicional. A secagem a vácuo propiciou48,7 g (81 % de rendimento) do Composto 9a: XH RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,45 (t, J= 7,4Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,23-7,14 (m, 2H) , 5,10 (s 1, 1H) ,4,62 (s 1, 1H) , 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,28 (s 1, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 0. 72 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 6: Preparação do Composto 10. O Composto 9a (6,02 g) foi suspenso em 36 mlisopropanol e 24 ml de água. Hidróxido de potássio aquoso(2,04 g de solução a 45 % em peso) foi adicionado e a mistura aquecida até 40 °C. Após 3 horas, 1,13 g de ácidoacético glacial foram adicionados a mistura cultivada com10 mg do Composto 10. A mistura foi arrefecida num banho degelo durante 2 horas e o sólido foi isolado por meio defiltração. O bolo foi lavado com isopropanol aquoso e secopara dar o Composto 10: TB RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 15,42 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,48-7,45 (m, 2H) , 7,23 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,18 (s 1, 1H) , 4,86 (s 1, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,97-
3.96 (m, 1H) , 3, 79-3, 76 (m, 1H) , 2,36 (s 1, 1H) , 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,71 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Alternativamente, o Composto 10 pode ser preparado apartir do Composto 4 como descrito nos seguintes Exemplosilustrativos 7-9.
Exemplo 7. Preparaçao de um Composto de Fórmula 6a.
Carbonildiimidazol e imidazol são combinados comtetrahidrofurano anidro. 0 Composto 4 é adicionado a estamistura para formar o Composto 5 e a reação é monitorizadapor meio de HPLC. Num reator separado, monoetil- malonatode potássio é combinado com tetrahidrofurano antes decloreto de magnésio anidro ser adicionado enquanto semantinha a temperatura NMT 30 °C. A suspensão resultante éaquecida até 50 °C e mantida durante pelo menos duas horasantes da mistura do composto 5 ser adicionada. A reação émonitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a formação doComposto 5 esteja concluída, a mistura é arrefecida até 18a 25 °C e adicionada ao ácido fosfórico aquoso paraextinguir. A fase orgânica é lavada com bissulfato de sódioaquoso, salmoura, soluções de bicarbonato de potássio esalmoura antes de serem polidas, filtradas. O solvente épermutado por etanol anidro. Água é adicionada e a misturaé aquecida até dissolver os sólidos, arrefecida até cercade 40 °C, cultivada com o Composto 6a e arrefecida até 0 a5 °C. O produto é filtrado, lavado com etanol aquoso frio eseco a NMT 40 °C para produzir o Composto 6a.
Procedimento: 1. Carregar 0,55 kg de CDI e 0,042 kg de imidazol aoreator 1. 2. Carregar 2,67 kg de THF ao reator 1 e agitar paraformar uma suspensão. 3. Carregar 1,00 kg do Composto 4 ao reator 1 emporções para moderar a saída de gás CO2. Esta adição éendotérmica 4. Carregar 0,89 kg de KEM ao reator 2. 5. Carregar 4,45 kg de THF ao reator 2 e agitar paraformar uma suspensão. 6. Carregar 0,44 kg de MgCl2 ao reator 2 (pode seradicionado em porções para moderar a exoterma). 7. Aquecer o conteúdo de reator 2 até 50 °C e agitar aesta temperatura durante pelo menos duas horas. 8. Transferir o conteúdo de reator 1 ao reator 2. Amistura se tornará espessa temporariamente setransferida muito rapidamente. 9. Agitar o conteúdo de reator 2 durante pelo menos 12 horas a 50 °C. 10. Arrefecer a suspensão até a temperatura ambiente. 11. Extinguir a reação por meio da transferência damistura de reação em 7,0 kg de H3P04 aquoso a 28 % empeso (2,3 kg H3P04 a 85 % em peso dissolvido em 4,7 kgde H20), Esta adição é exotérmica. O pH final da camadaaquosa deveria ser 1-2. 12. Lavar a fase orgânica (superior) com 1,2 kg de
NaHS04 aquoso a 20 % em peso (0,24 kg de NaHS04dissolvido em 0,96 kg H20) . O pH final da camada aquosadeveria ser 1-2. 13. Lavar a fase orgânica (superior) com 1,2 kg de
NaCl aquoso a 20 % em peso (0,24 kg de NaCl dissolvidoem 0,9 6 kg H20) 14. Lavar a fase orgânica (superior) com 5,0 kg de KHC03 10 % em peso aquoso (0,50 kg de KHC03 dissolvidoem 4,5 kg H20) . O pH final da camada aquosa deveria ser8-10. 15. Lavar a fase orgânica (superior) com 1,2 kg de
NaCl aquoso a 20 % em peso (0,24 kg de NaCl dissolvidoem 0,96 kg H20) . O pH final da camada aquosa deveriaser 7-9. 16. Concentrar a fase orgânica e permutar o solventeao EtOH. 17. Ajustar a concentração até ~3,5 L/kg de entrada. 18. Carregar 0,6 volumes de água. 19. Aquecer 70 - 80 °C para formar uma solução clara. 20. Arrefecer até 40 °C e cultivar com o Composto 6 a0,1 % em peso. 21. Arrefecer lentamente até 5 °C. 22. Manter durante pelo menos 2 horas. 23. Filtrar e lavar o bolo com duas porções de volumede 1,35 kg de 50:50 Et0H:H20 (1,2 kg de EtOH combinadoscom 1,5 kg de H20) . 24. Secar o bolo a menos de 50 °C.
Exemplo 8. Preparação de um Composto de Fórmula 9a.
0 Composto 6a é combinado com tolueno, N,N-dimetilformamida dimetil acetal e ácido acético glacialantes de ser aquecido até 100 °C. A reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a formação do Composto 7aesteja concluída a mistura é arrefecida até 18 a 25 °Cantes de (S)-(+)-valinol ser adicionado. A reação émonitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a formação doComposto 8a esteja concluída a mistura é concentrada. 0resíduo é combinado com dimetilformamida, cloreto depotássio e N, O-bistrimetilsilil acetamida e aquecido até100 °C. A reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vezcompletada, a mistura é arrefecida e diclorometano éadicionado. Ácido clorídrico aquoso é adicionado paradesililar o Composto 9a. Esta reação é monitorizada pormeio de TLC. Uma vez completada, a fase orgânica é lavadacom água, bicarbonato de sódio aquoso e água. O solvente épermutado por acetonitrilo e a mistura aquecida. A misturaé cultivada e arrefecida até cristalizar o Composto 9a. Oproduto é filtrado, lavado com acetonitrilo frio e seco aNMT 40 °C para produzir o Composto 9a.
1. Carregar o Reator 1 com 1,00 kg do Composto 6a. 2. Carregar 0,33 kg de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,1 eq) , 0,001 kg de ácido acético glacial e 3,3 kg de tolueno ao reator 1. 3. Aquecer a mistura até -100 °C (note que algum MeOHpode destilar durante esta operação). 4. Após 1 h, a reação deveria ser completada por meiode HPLC (~2 % do Composto 6a aparentemente restante)1. 5. Arrefecer a mistura no Reator 1 a 18 - 25 °C. 6. Carregar 0,29 kg de (S)-(+)-Valinol (1,1 eq)dissolvido em 1,0 kg de tolueno ao reator 1 e continuara agitação à temperatura ambiente. 7. Após 1 h, a reação deveria ser completada por meiode HPLC (<1 % do Composto 6a). 8. Concentrar o conteúdo do Reator 1 até ~2 L/kg. 9. Carregar 1,8 kg de DMF, 0,0 9 kg de cloreto depotássio (0,5 eq,) e 1,13 kg de N, O-bistrimetilsililacetamida (2,2 eq.) ao reator 1. 10. Aquecer a mistura no Reator 1 até -100 °C. 11. A Reação deveria estar completa em -1 h (-5 % deComposto 8a restante). 12. Arrefecer o conteúdo de Reator 1 a 18 - 25 °C. 13. Carregar 10 kg DCM ao reator 1. 14. Carregar 2,0 kg 1 N aquoso HC1 ao reator 1 ao longode -15 min, mantendo a temperatura da mistura < 35 °C. 15. Agitar a mistura durante pelo menos 10 min paradesililar o Composto 8a. Monitorizar o progresso dadesililação por meio de TLC.2 16. Separar as fases. 17. Lavar a fase orgânica com 4,0 kg de água. 18. Lavar a fase orgânica com 4,0 kg de bicarbonato desódio aquoso a 5 %. 19. Lavar a fase orgânica com 4,0 kg de água. 20. Concentrar a fase orgânica por meio de destilaçãoaté -1,5 L/kg do Composto 6a. 21. Permutar o solvente ao ACN por meio de destilaçãoaté uma suspensão ser formada. Ajustar o volume finalaté ~8 L/kg do Composto 6a. 22. Aquecer a mistura até o refluxo para redissolver osólido. 23. Arrefecer a solução até 75 °C e carregar assementes do Composto 9a. 24. Arrefecer a mistura até 0 °C ao longo de pelo menos2 h e manter nesta temperatura durante pelo menos 1 h. 25. Isolar o Composto 9a por meio de filtração e lavaro bolo húmido com 1,6 kg de ACN frio. 26. Secar o bolo húmido a < 40 °C sob vácuo.
Notas: 1. O HPLC AN do Composto 6a restante é exagerado porum artefacto de linha de base. O HPLC em etapa mostrasomente 2 % do Composto 6a em relação ao Composto 8a.Experiências demonstraram que adicionar mais reagente eprolongar o tempo de reação tipicamente não reduziráadicionalmente o nivel observado do Composto 6a. 2. Método de TLC:
Solvente de eluição: 100 % de acetato de etilo,Composto Sililado 9a Rf: 0,85, o Composto 9a Rf: 0,50.Exemplo 9. Preparação de um Composto de Fórmula 10.
0 Composto 9a é combinado com álcool isopropílicoaquoso e aquecido até 30 a 40 °C. Hidróxido de potássio aquoso é adicionado e a reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez completada, ácido acético glacial é adicionado e a mistura aquecida até 60 a 70 °C. A solução éfiltrada quente e arrefecida até 55 a 65 °C. A solução écultivada (veja-se Publicação de Pedido de PatenteInternacional Número WO 2005/113508) e arrefecida até 0 °C.O produto é isolado por meio de filtração, lavado comálcool isopropilico aquoso frio e seco a NMT 50 °C paraproduzir o Composto 10.
1. Carregar 1,00 kg do Composto 9a ao reator 1. 2. Carregar 4,7 kg de álcool isopropílico e 4,0 kg de água ao reator 1. 3. Carregar 0,34 kg de KOH aquoso a 45 % ao reator 1. 4. Aquecer a mistura no Reator 1 a 30 - 40 °C. 5. Quando a hidrólise estiver concluída adicionar 0,19kg de ácido acético glacial. 6. Aquecer a mistura até 60 - 70 °C e filtrar por polimento a solução ao reator 2. 7. Arrefecer a mistura no Reator 2 a 55 - 65 °C. 8. Cultivar com o Composto 10 (veja-se Publicação dePedido de Patente Internacional Número WO 2005/113508)como uma suspensão em 0,28 volumes de 6:4 álcoolisopropílico:água. 9. Arrefecer a mistura até 18 - 25 °C ao longo de pelomenos 2 h e agitar para formar uma suspensão. 10. Arrefecer a mistura até 0 °C e agitar durante pelomenos 2 h. 11. Isolar o Composto 10 por meio de filtração e lavaro bolo com solução 3 x IS de álcool isopropilicofrio:água (6:4) . 12. Secar os sólidos isolados a < 50 °C sob vácuo.Exemplo 10: Preparação do Composto 15
Bisdimetilaminoetil éter (2,84 g) foi dissolvido em 42ml de THF e arrefecido num banho de gelo. Cloreto deisopropilmagnésio (8,9 ml de uma solução a 2 M em THF)seguido pelo Composto 14 (5 g dissolvidos em 5 ml de THF) foram adicionados lentamente sequencialmente. A mistura foideixada que se aquecesse até a temperatura ambiente eagitada durante a noite. A seguir, 2,1 ml de 3-cloro- 2-fluorobenzaldeido foram adicionados. Após agitação durante~ 1 h, a mistura foi extinta até o pH ~ 7 com HC1 a 2 N. Oproduto foi extraído em acetato de etilo e a fase orgânicafoi seca em sulfato de sódio. O solvente foi permutado aoheptano para precipitar o produto e uma mistura deheptanos:MTBE (4:1) foi adicionado para formar umasuspensão. Após a filtração, o sólido foi suspenso emtolueno, filtrado e seco a vácuo para produzir o composto15: ΤΗ RMN (CD3CN, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1H) , 7,41-7,35 (m, 2H) , 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,21 (s 1, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s 1, 1H), 3,81 (s, 3H).
Exemplo 11; Preparação do Composto 15a
0 Composto 14 (5 g), cloreto de isopropilmagnésio (8,9ml de solução a 2 M em THF) e THF (56 ml) foram combinadosa temperatura ambiente e então aquecidos até 50 °C durante~5 horas. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente eagitação durante a noite, 2,1 ml de 3-cloro-2- fluorobenzaldeído foram adicionados gota a gota para formaruma suspensão. Após a agitação durante a noite, o sólidofoi isolado por meio de filtração e lavado com MTBE paraproduzir o composto 15a.
Exemplo 12; Preparação do Composto 16
Triet ilsilano (1,2 ml) foi adicionado ao ácido trifluoroacético (2,3 ml) que tinha sido pré-arrefecido numbanho de gelo. O Composto 15 (1,466 g) foi adicionado à mistura mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Após agitação durante ~ 2 h gelo foi adicionado para extinguir areação. O produto foi extraído com DCM e a fase orgânicafoi lavada com NaHC03 aq. A fase orgânica foi seca em Na2SC>4e concentrada até a secura. 0 produto foi purificado pormeio de cromatografia em coluna de silica gel paraproporcionar 1,341 g do Composto 16: RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,99-6,91 (m, 3H) , 6,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 5H). O composto de fórmula 16 pode ser carboxilado paraproporcionar um composto de Fórmula 4 seguindo um métodoanálogo a esse descrito no Exemplo 1.
Exemplo 13: Preparação Alternativa de um Composto de Fórmula 3 O Composto 14 é combinado com tetrahidrofuranoanidro:dioxano (5:0,9), e a mistura é agitada sob umaatmosfera de azoto até uma solução homogênea ser alcançada.A solução é arrefecida até -3 °C e 1,3 eq. de i-PrMgCl·LiClem tetrahidrofurano são adicionados. A mistura de reação éagitada a 0 °C até que a formação do mono-Grignard estejacompleta conforme determinado por meio de análise de HPLC.Em seguida, uma solução de 1,1 eq. de 3-cloro-2-fluorobenzaldeído em tetrahidrofurano é adicionada. Estamistura é deixada a agitar a 0 °C até que a formação doComposto 15a esteja completada por meio de HPLC. Emseguida, uma solução adicional i-PrMgCl·LiCl emtetrahidrofurano (2,5 eq.) é adicionada e a mistura dereação é aquecida até cerca de 20 °C. Após que a conversãoao segundo intermediário de Grignard esteja completa, amistura de reação é arrefecida até 3 °C. C02 anidro (g) é carregado à mistura de reação a cerca de 5 °C. A mistura de reação é ajustada a cerca de 20 °C. Após a reação de carboxilação estar completa por meio de HPLC, a mistura de
reação é arrefecida até cerca de 10 °C e água é carregadapara extinguir a reação seguida da adição de ácidoclorídrico concentrado para ajustar o pH a não mais de 3. Amistura de reação é então aquecida até cerca de 20 °C. Asfases são separadas. A fase orgânica é permutada comsolvente a uma mistura de álcool isopropílico e água e asuspensão resultante é arrefecida até cerca de 0 °C. O produto é isolado por meio de filtração, lavado com umamistura de álcool isopropílico e água e seco a cerca de 40 °C para produzir o Composto 3.
Exemplo 14: Preparação Alternativa do Composto de Fórmula 4
Acido trifluoroacético (10 eq.) é carregado a umreator e arrefecido até 0 °C. Triet ilsilano (1,5 eq.) é adicionado mantendo a temperatura < 15 °C e a mistura agitada minuciosamente. 0 Composto 3 é adicionado à misturabem misturada em porções mantendo a temperatura < 15 °C.
Quando se determina que a reação está completa por meio deHPLC, o Composto 4 é precipitado por meio da adição de umasolução de 5 eq. de acetato de sódio em metanol (13volumes) mantendo a temperatura a não mais de 45 °C.
Aquece-se a suspensão a refluxo e agita-se durante 2 a 3 h.A suspensão é arrefecida até cerca de 0 °C e então agitadaa essa temperatura durante 2 a 3 h. O produto é isolado pormeio de filtração, lavado com metanol e seco a cerca de 40°C para produzir o Composto 4.
Exemplo 15; Preparação Alternativa de um Composto deFórmula 9a O Composto 6a é combinado com dimetilformamida (1,9vol.), N, iV-dimet ilf ormamida dimetil acetal (1,1 eq.) eácido acético glacial (0,026 eq.) antes de ser aquecido atécerca de 65 °C. A reação é monitorizada por meio de HPLC.Uma vez que a reação esteja completa a mistura é arrefecidaaté cerca de 22 °C antes de (S)-2-amino-3-metil-l-butanol(1,1 eq.) e tolueno (1,2 volumes) são adicionados. A reaçãoé monitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a reaçãoesteja completa a mistura é concentrada. O resíduo écombinado com cloreto de potássio (0,5 eq) e N,0-bis (trimetilsilil)acetamida (2,5 eq.) e aquecido até cercade 100 °C. A reação é monitorizada por meio de HPLC. Uma vez que a reação esteja completa a mistura é arrefecida ediclorometano (6 vol.) é adicionado. Ácido clorídricoaquoso é adicionado para desililar o produto. Esta reação émonitorizada por meio de TLC. Uma vez que a reação estejacompleta a fase orgânica é lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso e água. 0 solvente é permutado poracetonitrilo e a mistura é aquecida até formar uma solução.A mistura é cultivada e arrefecida até cristalizar oComposto 9a. 0 produto é filtrado, lavado com acetonitrilofrio e seco a NMT 40 °C para produzir o Composto 9a.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor dopresente pedido de patente foi elaborada apenas parainformação do leitor. Não é parte integrante do documentode patente europeia. Não obstante o cuidado na suaelaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade poreventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2004046115 A [0001] [0003] [0004] • WO 2005113508 A [0002] [0003] [0004] [0033] [0059]
Lisboa, 8 de Fevereiro de 2016

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um método para preparar um composto de fórmula 10
    ou um sal do mesmo, em que um composto de fórmula 4
    ou um sal do mesmo é preparado e convertido num composto defórmula 10, caracterizado por o composto de fórmula 4 serpreparado a partir de um composto de fórmula 15
    ou um sal do mesmo, pelas etapas de substituição do átomode bromo com um grupo carboxilo numa reação de carboxilaçãopara proporcionar o composto de fórmula 3
    > ou um sal do mesmo e substituição do grupo hidroxilo no composto 3 com um átomo de hidrogênio para proporcionar ocomposto de fórmula 4.
  2. 2. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que ocomposto de fórmula 4 ou um sal do mesmo é preparado pormeio de metalação do composto de fórmula 15 ou um sal domesmo e tratamento com dióxido de carbono para proporcionaro composto de fórmula 3:
    ou um sal do mesmo, e conversão do composto de fórmula 3para proporcionar o composto de fórmula 4.
  3. 3. Um método de acordo com a reivindicação 2, em que ocomposto de fórmula 15 ou um sal do mesmo é um sal defórmula 15a.
  4. 4. Um composto selecionado a partir de um composto defórmula 15:
    ou um sal do mesmo e um composto de fórmula 16
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, que é umsal de fórmula 15a
  6. 6. Um método para preparar um composto de fórmula 10:
    que compreende: a) metalação de um composto correspondente de fórmula 14:
    e tratamento com 3-cloro-2-fluorobenzaldeído para proporcionar um composto de fórmula 15:
    ou um sal do mesmo; b) metalação do composto de fórmula 15 ou do sal do mesmoe tratamento com dióxido de carbono para proporcionar umcomposto de fórmula 3:
    ou um sal do mesmo; c) conversão do composto de fórmula 3 ou do sal do mesmoa um composto de fórmula 4: ou um sal do mesmo;
    d) conversão do composto de fórmula 4 ou do sal do mesmonum composto de fórmula 5':
    ou um sal do mesmo, onde Rc é um grupo abandonante; e) conversão do composto de fórmula 5' ou de um sal domesmo, num composto de fórmula 6:
    ou um sal do mesmo, em que R é Ci-C6alquilo. f) conversão do composto de fórmula 6 ou de um sal domesmo, num composto de fórmula 7:
    em que Ra e Rb são, cada um, independentemente Ci-C6alquilo; g) conversão do composto de fórmula 7 a um composto defórmula 8:
    h) conversão do composto de fórmula 8 num composto de fórmula 9:
    e i) conversão do composto de fórmula 9 num composto de fórmula 10:
  7. 7. 0 método de acordo com a reivindicação 6 em que Rc éhalo ou 1-imidazolilo.
  8. 8. 0 método de acordo com a reivindicação 7 em que ocomposto de fórmula 4 é convertido no composto de fórmula5a por meio do tratamento com 1,1' -carbonildiimidazol.
  9. 9. 0 método de acordo com a reivindicação 6 em que R éetilo.
  10. 10. O método de acordo com a reivindicação 9 em que ocomposto de fórmula 5' é convertido no composto de fórmula6 por meio do tratamento com monoetilmalonato de potássio.
  11. 11. O método de acordo com a reivindicação 6 em que ocomposto de fórmula 6 é convertido no composto de fórmula 7por meio do tratamento com N,N-dimetilformamida dimetilacetal.
  12. 12. O método de acordo com a reivindicação 11 em que otratamento com N,N-dimetilformamida dimetil acetal é levadoa cabo na presença de ácido acético numa temperatura de 100± 50 °C.
  13. 13. O método de acordo com a reivindicação 6 em que ocomposto de fórmula 7 é convertido no composto de fórmula 8por meio do tratamento com (S)-2-amino-3-metil-l-butanol.
  14. 14. O método de acordo com a reivindicação 6 em que ocomposto de fórmula 8 é convertido no composto de fórmula 9por meio do tratamento com cloreto de potássio e N,0-bistrimetilsililacetamida.
  15. 15. O método de acordo com a reivindicação 6 em que ocomposto de fórmula 9 é convertido no composto de fórmula10 por meio do tratamento com uma base. Lisboa, 8 de Fevereiro de 2016
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