CN102212032B - 一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN102212032B CN 201110099562 CN201110099562A CN102212032B CN 102212032 B CN102212032 B CN 102212032B CN 201110099562 CN201110099562 CN 201110099562 CN 201110099562 A CN201110099562 A CN 201110099562A CN 102212032 B CN102212032 B CN 102212032B
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Abstract

本发明属于医药技术领域,具体为一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途。所述化合物的制备方法包括以2，6二氟苯甲酸为原料，依次经过碘代反应，与芳卤代化合物偶联反应，与丙二酸单甲酯单钾盐反应形成β-酮酯，再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应后与各种取代胺反应，然后关环、水解，最后制得目标化合物。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，可以有效地抑制HIV-1病毒感染的C8166细胞的复制，而且细胞毒性较低。因此，该该类化合物可用于制备治疗和预防艾滋病等相关药物。

Description

一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
艾滋病（AIDS）即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）所导致的流行性传染病。自1981年美国疾病控制中心确认了首例艾滋病病例以来，全世界艾滋病患者人数呈爆发性增长趋势，被称为“世纪瘟疫”。
HIV-1整合酶(Integrase, IN)是病毒复制过程中的关键酶之一，它将病毒DNA整合到宿主染色体细胞中，由于人类细胞中没有该酶类似物，IN已成为设计高效低毒抗HIV药物的一个重要靶点。喹诺酮类化合物因含有吡啶酮酸结构，可与IN中的单个金属离子螯合，从而发挥良好的抗HIV活性，由于该类化合物代谢稳定，以喹诺酮类化合物为先导化合物寻找高效、低毒、抗耐药性的整合酶抑制剂是当前研发抗HIV药物的热点。日本Tobacco公司开发的Elvitegravir目前正在进行临床Ⅲ期研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种整合酶抑制剂5-羟基喹诺酮类衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述化合物的应用。
喹诺酮类衍生物是近年来发现的一类具有较高抗HIV-1活性的整合酶抑制剂。我们根据双螯合的药效团模型，结合计算机辅助药物设计理论，在喹啉酮酸的C-5位引入一个基团如羟基，使构建的新目标分子与整合酶的两个金属离子形成双螯合，从而增强目标分子与靶酶的结合力，进一步提高该类化合物的抗病毒活性。生物活性测试表明，所有化合物均具有抗HIV-1活性，部分化合物HIV-1活性良好，且具有较高的选择性指数。
本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式(Ⅰ)：
其中R1选自氢，卤原子，氰基，硝基，氨基，羟基，被一个或多个卤原子取代的C1~6烷基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3~6炔基，被一个或多个卤原子取代的C1~6烷氧基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯氧基或被一个或多个卤原子取代的C3~6炔氧基；
    R2选自氢， C1~6烷基，C3~7环烷基，被一个或多个卤原子或氰基取代的C2~6烯基，被一个或多个氯原子或氰基取代的C2~6炔基，被一个或多个卤原子或氰基取代的苯基，被一个或多个卤原子或氰基取代的苄基，被一个或多个卤原子或氰基取代的α-萘基或β-萘基，被一个或多个卤原子或氰基取代的杂芳基；
X选自碳原子，氧原子，氮原子，硫原子。
本发明包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。尤其包括所述化合物的钠盐，钾盐，以及药学上可以接受的前体药物和衍生物。
本发明还包括所述化合物的制备方法。该方法以2，6二氟苯甲酸（1）为原料，依次经过碘代反应，与芳卤代化合物偶联反应，与丙二酸单甲酯单钾盐反应形成β-酮酯，再与N, N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应后与各种取代胺反应，然后关环、水解，再在碱水条件下发生亲核取代反应制得目标化合物；或者关环反应后与甲醇钠反应，在BB3条件下脱甲基制得目标化合物。
制备该类化合物的反应通式如下：
Figure 357050DEST_PATH_IMAGE002
其中，中间体结构式下方的数字为该中间体的代号。
具体反应步骤如下： 
（1）将2, 6-二氟苯甲酸与NIS在酸中反应3小时，缓慢倒入含有硫代硫酸钠的冰水中，过滤，水洗至弱酸性，得中间体2；
（2）将中间体2溶于甲醇溶液中，于0 ℃下滴加SOCl2，然后回流3小时，减压回收溶剂，干燥，得中间体3；
（3）将中间体3与芳卤化物或芳巯基或芳氨基化合物在催化剂条件下偶联，生成中间体4；
（4）中间体4在碱水条件下水解生成中间体5；
（5）中间体5与CDI在THF溶液中室温反应2小时后，再与丙二酸单甲酯单甲盐及氯化镁在THF溶液中于60 ℃反应过夜，过滤，用酸水调pH至6~7，静置分层，有机层减压回收溶剂后，柱层析得中间体6；
（6）中间体6与N, N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在THF溶液中于50 ℃反应3小时, 减压回收溶剂后得中间体7；
（7）中间体7与各种取代的胺在THF溶液中于50 ℃反应5-10 min后，加入适量的碱，于60-90 ℃反应过夜，倒入冰水后，萃取，有机层干燥浓缩后，柱层析得中间体9；
（8）中间体9在碱水条件下水解生成中间体10；
（9）中间体10与OH-发生亲核取代反应，生成目标化合物I；
（10）中间体9与甲醇钠反应后，在BB3作用下脱甲基，生成目标化合物I。
其中： 
1）步骤（1）中所述的酸为冰醋酸，浓盐酸，浓硫酸中的一种或几种； 
2）步骤（3）中所述的所述催化剂配体为N，N-双取代氨基酸或其盐酸盐和硫酸盐；N，N-双取代氨基酸包括N，N-二甲基甘氨酸，N，N-二乙基甘氨酸，N、N-二甲基丙氨酸，N，N-二乙基丙氨酸等常见氨基酸的N，N-双取代衍生物中的一种或几种；四三苯基磷钯，PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf)2中的一种或几种；
3）步骤（7）中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，磷酸钾，磷酸钠，DBU中的一种或几种；
4）步骤（9）中所述的OH-可以是NaOH，KOH, Ca(OH)2中的一种或几种；
本发明的化合物结构新颖，具有良好的的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数。因此，本发明还包括一种药物组合物（该组合物含有有效剂量的上述化合物及相关的药用载体）以及所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。
具体实施方式
通过下述实施实例可以更好地理解本发明内容，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：中间体2的合成
Figure 538633DEST_PATH_IMAGE003
将2,6-二氟苯甲酸（15.8 g, 0.1 mol）溶于酸（300 mL）中，于适当温度下缓慢分批加入NIS（22.5 g, 0.1 mol），搅拌3 h后，缓慢倒入含有20%Na2S2O3的冰水溶液中，过滤，水洗至弱酸性，干燥得化合物2。白色粉末，收率91%；熔点：135-136 ℃；H1 NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.78-6.82 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.78-7.83 ppm (dd, J=6.4, 13.6 Hz, 1H) ; GC-MS: 240(M-COOH)。
实施例2：中间体3的合成
Figure 462726DEST_PATH_IMAGE004
将中间体2（2.84 g, 10 mmol）溶于甲醇(30 mL)中，于0 ℃下，缓慢滴加SOCl2（0.5 mL），回流搅拌3 h，减压回收溶剂，得中间体3。白色固体，熔点：57-59 ℃；1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3): δ=3.95 (s, 3 H, CH3), 6.78-6.82 (dd, J=8.4,8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.78-7.83ppm(dd, J=6.4,13.6 Hz, 1 H, Ph-CH); GC-MS: 298。
实施例3：中间体4的合成
Figure 96970DEST_PATH_IMAGE005
在氮气条件下，将Zn粉（156 mg, 2.4 mmol）加入干燥的THF（5 mL）中，加入催化量的1,2-二溴乙烷及三甲基氯化硅，于60 ℃反应30 min，滴加2-氟-3-氯溴苄溶液（488 mg, 2.2 mmol），继续反应3 h后，制得3-氯-2-氟锌溴溶液。
将中间体3（596 mg, 2.0 mmol）及Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.011 mmmol)加入干燥的THF(15 mL)中，在氮气保护下，缓慢滴加制得的3-氯-2-氟锌溴溶液，回流下搅拌过夜，冷至室温，加入THF及20% NH4Cl溶液，静置，分离出有几层，有机层用20% NH4Cl溶液及饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析纯化得中间体4。1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3): δ=3.95 (s, 3 H, CH3), 4.00 (s, 2 H, CH2), 6.87-6.92 (ddd, J=1.6,8.8, 8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.99-7.03 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.05-7.09 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.24-7.30 ppm (m, 2 H, 2Ph-CH); ESI m/z 315 (M+H)+。
实施例4：中间体5的合成
Figure 381190DEST_PATH_IMAGE006
将中间体4（315 mg, 1.0 mmol)）溶于THF溶液中，加入饱和的LiOH溶液（5 mL）,于50 ℃反应3 h，冷却后，倒入冰水中，并用6 N HCl调pH至2左右，过滤出固体，干燥，得粗产物5，该化合物不需继续纯化直接用于下一步反应。
实施例5：中间体6的合成
Figure 682858DEST_PATH_IMAGE007
将CDI （389 mg, 2.4 mmol）及THF (5 mL)置于烧瓶中，滴加中间体5（602 mg, 2.0 mmol）的THF（5 mL）溶液，室温反应2 h后，分批缓慢加入丙二酸单甲酯单甲盐及MgCl2，于60 ℃搅拌过夜，过滤，滤液用6 N HCl 调至 pH 6~7.乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3及饱和食盐水洗后，干燥，浓缩，柱层析纯化得中间体6。无色油状物 (320 mg, 45%) ESI m/z 379 (M+Na)+。
实施例6：中间体8的合成
Figure 777853DEST_PATH_IMAGE008
将中间体6（320 mg, 0.9 mmol）及N, N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（129 mg, 1.1 mmol）在THF（10 mL）中，于50 ℃下，搅拌3 h，得粗产物7,（该中间体无需分离），加入各种取代的胺（1.1 mmol），继续搅拌5-10 min，TLC跟踪反应完毕后，浓缩，得粗产物8,无需分离纯化，直接用于下一步反应。
实施例7：中间体9的合成
Figure 899393DEST_PATH_IMAGE009
将中间体8（1.5 mmol）、K2CO3 (2.3 mmol) 加入 DMF （10 mL）中，于60-90 ℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析，得中间体9。
实施例8：中间体10的合成
Figure 738036DEST_PATH_IMAGE010
将中间体9（1.2 mmol)）溶于二氧六环溶液（5 mL）中，加入饱和的LiOH溶液（5 mL），于50 ℃反应3 h，冷却后，倒入冰水中，并用6 N HCl调pH至2左右，过滤出固体，干燥，得粗产物10，该化合物不需继续纯化直接用于下一步反应。
实施例9：终产物I的合成
将中间体10（1.2 mmol)）溶于二氧六环溶液（5 mL）中，加入12.5 N的NaOH溶液（5 mL），于80 ℃反应1-2 d，冷却后，倒入冰水中，并用6 N HCl调pH至2左右，二氯甲烷提取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩后，柱层析，得终产物I。
实施例3中，以不同的溴苄或芳胺基化合物或芳巯基化合物进行偶联反应，用上述操作方法，分别获得所需的目标产物。部分结果如下：
Figure 363052DEST_PATH_IMAGE011
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得白色粉末，产率45%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3): δ=1.01-1.04 (t, J=7.4 Hz, 3 H, CH3), 1.93-1.98 (m, 2 H, CH2), 4.10 (s, 2 H, CH2), 4.19-4.22 (t, J=7.4 Hz, 2 H, CH2), 6.92-6.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.99-7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.21-7.28 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.57-7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.68 (s, 1 H, CH), 13.35 (s, 1 H, OH), 13.70 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 390 (M+H)+。
Figure 160107DEST_PATH_IMAGE012
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得白色粉末，产率45%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=1.01-1.04 (t, J=7.4 Hz, 3 H, CH3), 1.93-1.98 (m, 2 H, CH2), 4.10 (s, 2 H, CH2), 4.19-4.22 (t, J=7.4 Hz, 2 H, CH2), 6.92-6.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.99-7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.21-7.28 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.57-7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.68 (s, 1 H, CH), 13.35 (s, 1 H, OH), 13.70 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 404 (M+H)+。
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得类白色粉末，产率32%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=0.90-0.93 (t, J=6.6 Hz, 3 H, CH3), 1.37-1.39 (m, 4 H, 2CH2), 1.88-1.92 (m, 2 H, CH2), 4.09 (s, 2 H, CH2), 4.21-4.25 (t, J=7.6 Hz, 2 H, CH2), 6.92-6.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.98-7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.21-7.27 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.56-7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.67 (s, 1 H, CH), 13.31 (s, 1 H, OH), 13.68 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 418 (M+H)+。
Figure 394965DEST_PATH_IMAGE014
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得类白色粉末，产率43%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ= 1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3): δ=1.62-1.64 (d, J=6.8 Hz, 6 H, 2CH3), 4.10 (s, 2 H, CH2), 4.90-4.97 (m, 1 H, CH), 6.98-7.02 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.06-7.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.21-7.28 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.57-7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.83 (s, 1 H, CH), 13.49 (s, 1 H, OH), 13.75 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 390 (M+H)+。
Figure 874488DEST_PATH_IMAGE015
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得淡黄色粉末，产率41%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=0.99-1.01 (d, J=6.8 Hz, 6 H, 2CH3), 2.26-2.32 (m, 1 H, CH), 4.02-4.04 (d, J=7.6 Hz, 2 H, CH2), 4.09 (s, 2 H, CH2), 6.89-6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.98-7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.21-7.27 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.55-7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.62 (s, 1 H, CH), 13.33 (s, 1 H, OH), 13.68 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 404 (M+H)+。
Figure 842444DEST_PATH_IMAGE016
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得类白色粉末，产率40%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=0.94-0.97 (t, 3 H, J=7.2 Hz, CH3), 1.59-1.60 (d, 3 H, J=6.8 Hz, CH3), 1.91-2.02 (m, 2 H, CH2), 4.10 (s, 2 H, CH2), 4.67-4.72 (m, 1 H, CH), 6.98-7.02 (dd, 1 H, J 1=8.0 Hz, J 2=8.0 Hz, Ph-CH), 7.05-7.07 (d, 1 H, J=8.8 Hz, Ph-CH), 7.21-7.27 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.56-7.58 (d, 1 H, J=8.4 Hz, Ph-CH), 8.75 (s, 1 H, CH), 13.50 (s, 1 H, OH), 13.75 (s, 1 H, COOH); ESI m/z 404 (M+H)+。
Figure 407418DEST_PATH_IMAGE017
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得类白色粉末，产率31%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=1.90 (s, 9 H, 3CH3), 4.10 (s, 2 H, CH2), 6.99-7.03 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.23-7.28 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.38-7.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.51-7.53 (d, J=9.2 Hz, 1 H, Ph-CH), 9.06 (s, 1 H, CH), 13.74 ppm (s, 2 H, OH, COOH); ESI m/z 404 (M+H)+。
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得类白色粉末，产率32%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=1.20-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.41 (m, 2 H, CH2), 3.54-3.56 (m, 1 H, CH), 4.13 (s, 2 H, CH2), 7.01-7.05 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.23-7.28 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.42-7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.62-7.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.84 (s, 1 H, CH), 13.20 (s, 1 H, OH), 13.70 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 388 (M+H)+。
Figure 453051DEST_PATH_IMAGE019
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得类白色粉末，产率30%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=1.86-2.03 (m, 6 H, 3CH2), 2.31-2.38 (m, 2 H, CH2), 4.10 (s, 2 H, CH2), 4.92-4.98 (m, 1 H, CH), 6.98-7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.10-7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.20-7.28 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.56-7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.79 (s, 1 H, CH), 13.47 (s, 1 H, OH), 13.74 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 416 (M+H)+。
Figure 591908DEST_PATH_IMAGE020
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得类白色粉末，产率31%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=1.25-2.19 (m, 10 H, 5CH2), 4.08 (s, 2 H, CH2), 4.41-4.47 (m, 1 H, CH), 6.97-7.01 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.04-7.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.19-7.26 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.55-7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.81 (s, 1 H, CH), 13.46 (s, 1 H, OH), 13.74 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 430 (M+H)+。
Figure 893446DEST_PATH_IMAGE021
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得白色粉末，产率32%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=4.09 (s, 2 H, CH2), 6.44-6.46 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.98-7.01 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.22-7.26 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.37-7.39 (m, 2 H, 2Ph-CH), 7.40-7.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.62-7.64 (m, 3 H, 3Ph-CH), 8.72 (s, 1 H, CH), 13.15 (s, 1 H, OH), 13.63 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 424 (M+H)+。
Figure 408741DEST_PATH_IMAGE022
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得白色粉末，产率51%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=4.05 (s, 2 H, CH2), 5.43 (s, 2 H, CH2), 6.85-6.98 (m, 2 H, 2Ph-H), 6.98-7.45 (m, 8 H, 8Ph-H), 8.82 (s, 1 H, CH), 13.26 (s, 1 H, OH), 13.68 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 438 (M+H)+。
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得白色粉末，产率54%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=4.05 (s, 2 H, CH2), 5.42 (s, 2 H, CH2), 6.83-6.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 7.01-7.05 (m, 2 H, 2Ph-H), 7.13-7.22 (m, 3 H, 3Ph-H), 7.26-7.27 (m, 1 H, 1Ph-H), 7.36-7.37 (m, 3 H, 3Ph-H), 7.40-7.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.81 (s, 1 H, CH), 13.26 (s, 1 H, OH), 13.74 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 404 (M+H)+。
Figure 375877DEST_PATH_IMAGE024
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得白色粉末，产率42%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=4.06 (s, 2 H, CH2), 5.39 (s, 2 H, CH2), 6.82-6.84 (d, J=9.2 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.97-7.22 (m, 7 H, 7Ph-H), 7.45-7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.80 (s, 1 H, CH), 13.26 (s, 1 H, OH), 13.65 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 466 (M+H)+。
Figure 446601DEST_PATH_IMAGE025
操作如上，柱层析分离（CH2Cl2为洗脱剂），得白色粉末，产率38%，1H NMR (400 MHz, [D3]CDCl3):δ=4.07 (s, 2 H, CH2), 5.38 (s, 2 H, CH2), 6.75-6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ph-CH), 6.87-6.90 (m, 1 H, Ph-H), 6.96-7.02 (m, 2 H, 2Ph-H), 7.20-7.23 (m, 3 H, 3Ph-H), 7.46-7.48 (d, J=9.2 Hz, 1 H, Ph-CH), 8.79 (s, 1 H, CH), 13.24 (s, 1 H, OH), 13.61 ppm (s, 1 H, COOH); ESI m/z 474 (M+H)+。
实施例10：抗HIV生物活性测试
体外细胞水平的抗HIV病毒活性由中国科学院昆明动物研究所分子免疫药理学实验室测定，主要包括：对HIV感染的C8166细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法叙述如下：使化合物在HIV感染的C8166细胞中，于感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50%的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度IC50，毒性测定与抗HIV活性实验平行进行，也是在C8166细胞培养中，用MTT法测定使50%的未感染细胞发生细胞病变的浓度（CC50），并计算选择性指数SI=CC50/IC50。
材料与方法：
各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来控制。采用C8166细胞进行细胞培养。采用的病毒株有：HIV-1病毒株IIIB。
具体操作如下：
将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将C8166细胞用100 uL各化合物不同浓度此溶液在37 ℃预培养1h，然后向该化合物中加入100 uL适当的病毒稀释液，将细胞于37 ℃培养1 h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5% CO2氛围中，于37 ℃再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都要反向光学显微镜监控。典型来讲，本试验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50%抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度（CC50） 表示。需要强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO比浓度相对水来讲，一般低于10%，（DMSO在C8166细胞培养介质中最终浓度小于2%）。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白试验也应该平行进行。另外，DMSO最终浓度（1/1000）远远低于影响HIV-1在T细胞复制所需的浓度。
本发明用Elvitegravir作对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。
表1. 抗HIV活性
Compd EC50 (μM) CC50 (μM) SI
Ia 2.79 24.17 8.66
Ib 8.09 19.95 2.47
Ic 23.54 39.93 1.70
Id 4.44 26.49 5.97
Ie 3.47 19.53 5.64
If 1.83 30.72 6.00
Ig 4.53 400.17 88.34
Ih 2.01 39.12 19.46
Ii 3.87 12.41 29.83
Ij 2.81 17.37 6.97
Ik 0.31 0.39 1.25
Il 3.54 15.90 4.49
Elvitegravir 0.00021 17.20 81904.76
实验结果表明，化学结构通式I中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性。
将上述任何一种化合物和常规药用载体制成药物组合物，可用于治疗和预防HIV病毒感染的疾病。

Claims (3)

1.一种5-羟基喹诺酮类衍生物，其特征在于具有如下结构式(Ⅰ)：
Figure 2011100995622100001DEST_PATH_IMAGE001
其中R1选自卤原子；R2选自C1-6烷基，C3-7环烷基；X选自碳原子。
2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：以2，6二氟苯甲酸为原料，依次经过碘代反应，与芳卤代化合物偶联反应，与丙二酸单甲酯单钾盐反应形成β-酮酯，再与N, N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应后与R2NH 2反应，然后关环、水解，再在碱水条件下发生亲核取代反应制得目标化合物；或者关环反应后与甲醇钠反应，在BBr3条件下脱甲基制得目标化合物；其反应通式如下：
Figure 381475DEST_PATH_IMAGE002
其中，中间体结构式下方的数字为该中间体的代号。
3.一种如权利要求1所述化合物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。
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