CN103880822B - 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103880822B
CN103880822B CN201410128264.5A CN201410128264A CN103880822B CN 103880822 B CN103880822 B CN 103880822B CN 201410128264 A CN201410128264 A CN 201410128264A CN 103880822 B CN103880822 B CN 103880822B
Authority
CN
China
Prior art keywords
arh
general formula
preparation
triazole
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410128264.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103880822A (zh
Inventor
刘宏民
马立英
庞露苹
王博
张淼
户彪
郑甲信
张恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou University
Original Assignee
Zhengzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou University filed Critical Zhengzhou University
Priority to CN201410128264.5A priority Critical patent/CN103880822B/zh
Publication of CN103880822A publication Critical patent/CN103880822A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103880822B publication Critical patent/CN103880822B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、它们的制备方法及其在制备药物中的应用，属于药物化学领域。本发明利用经典的点击化学将嘧啶母核与1,2,3-三氮唑活性单元结合，简单高效，绿色环保的合成了含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物。其具有如下结构通式：

Description

含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术
点击化学，由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出，目前主要指的是一类Cu(I)催化的叠氮化合物与炔基化合物反应生成1,2,3-三氮唑五元环化合物的反应。由于其反应条件温和、反应产率高，产物后处理简单等诸多优点而在药物先导化合物的优化、化合物库的组建中得到了广泛应用。1,2,3-三唑表现出了多种生物活性，如抗炎，抗过敏，抗结核，抗菌，抗HIV活性等。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组利用点击化学将1,2,3-三唑和其它药效基团进行连接，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。例如Kamal小组在鬼臼毒素中引入1,2,3-三唑(如下式)，合成了一系列抗肿瘤活性优于etoposide的化合物（H.M.SampathKumar.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2011,46,1983-1991）。
另外，已有报道证实，嘧啶类化合物具有非常广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但将二者结合到一起研究的报道较少，因此本研究具有非常重要的价值。本发明利用点击化学将1,2,3-三唑活性片段引入到嘧啶结构中，合成新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物。该类化合物对多种肿瘤细胞表现出了抗肿瘤活性，新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物的合成将丰富点击化学在药物化学领域的应用，拓宽嘧啶类化合物的研究领域。同时，对进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含三唑基的嘧啶类化合物的方法。
本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述一类新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物具有如下通式：
R1为氢、不同位置单取代的氟、氯、甲氧基、甲基、硝基或三氟甲基；
R2为不同位置单取代的氟、氯、或甲基；
R3为氢、不同位置单取代的氯、溴、甲基、异丙基或3,4,5-三甲氧基。
优选如下取代基：
R1为不同位置单取代的氟、氯、甲氧基、甲基；
R2为不同位置单取代的氟或氯；
R3为氢、不同位置单取代的氯、溴、甲基或异丙基。
优选如下化合物之一：
I-1：R1=H；R2=ο-Cl；R3=H；
I-2：R1=ο-Cl；R2=ο-Cl；R3=H；
I-3：R1=ο-F；R2=ο-Cl；R3=H；
I-4：R1=ο-CH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-5：R1=ο-OCH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-6：R1=m-CF3；R2=o-Cl；R3=H；
I-7：R1=m-Cl；R2=ο-Cl；R3=H；
I-8：R1=m-CH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-9：R1=m-NO2；R2=ο-Cl；R3=H；
I-10：R1=p-Cl；R2=ο-Cl；R3=H；
I-11：R1=p-F；R2=ο-Cl；R3=H；
I-12：R1=p-OCH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-13：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-14：R1=o-CH3；R2=p-Cl；R3=H；
I-15：R1=p-CH3；R2=p-Cl；R3=H；
I-16：R1=o-CH3；R2=p-CH3；R3=H；
I-17：R1=p-CH3；R2=p-F；R3=H；
I-18：R1=ο-F；R2=p-Cl；R3=H；
I-19：R1=o-F；R2=p-CH3；R3=H；
I-20：R1=p-CH3；R2=p-CH3；R3=H；
I-21：R1=ο-Cl；R2=p-CH3；R3=H；
I-22：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2；
I-23：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH3；
I-24：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=m,p,m-triOCH3；
I-25：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-Cl；
I-26：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-Br；
I-27：R1=o-OCH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2。
本发明所述新型含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物主要通过下列步骤制得：
1.通式II的制备方法：
溶剂中，将氰基乙酸乙酯在碱性条件下和硫脲、取代苯甲醛反应得到化合物II，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。所得产物经抽滤、重结晶得到纯品。重结晶所用的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
2.通式III的制备方法：
溶剂中，通式II与溴丙炔反应，用薄层色谱监测反应进程，直至反应完成；然后直接向反应体系中滴加三氯氧磷，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III的固体。所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。
3．通式IV的制备方法：
溶剂中，取代氯苄与叠氮钠反应得到通式IV，所用溶剂为乙腈、丙酮、DMSO/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、丙酮/水等。反应温度可在25oC-90oC之间。TLC跟踪监测。反应结束后，如果所用溶剂为乙腈或者丙酮/水，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物即为中间体IV。
4．通式V的制备方法：
溶剂中，通式III与通式IV中的化合物在五水硫酸铜/抗坏血酸钠条件下发生1,3-环加成反应，分别生成通式V中对应的化合物。通式所用的溶剂为乙腈、叔丁醇/水、四氢呋喃/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水其中之一。反应温度在0oC-90oC之间，通常在室温进行。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
5．通式I的制备方法：
溶剂中，通式V化合物与取代苯胺反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到通式I中对应化合物。所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
与现有的技术相比，本发明首次利用经典的点击化学将嘧啶母核与1,2,3-三唑活性单元结合，简单高效，绿色环保地合成了含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物。体外抗肿瘤活性评价结果表明，本发明所提供的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物对EC109，MCF-7，MGC-803和B-16四种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，其中通式I中R1=p-Cl；R2=ο-Cl；R3=H的化合物的体外抗肿瘤活性明显优于5-氟脲嘧啶，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：
通式(II)的制备参考以下文献制得：
H.I.Skulnick,J.H.Ludens,M.G.Wendling.JournalofMedicinalChemistry,1986,29,1499-1504.
通式(IV)的制备参考以下文献制得：
(a)InaWilkening.;GiuseppedelSignore.;C.P.R.Hackenberger.Chem.Commun.2011,47,349-351.(b)MingyuHu.;JunqiLi.;ShaoQYao.Org.Lett,2008,10,5529-5531.
实施例1通式(II)所示，R3=H，的衍生物(II-1)的制备
将氰基乙酸乙酯(2.262g,20mmol)与氢氧化钠(1.200g,30mmol)加入乙醇溶液中，回流条件下，反应一段时间，再将硫脲(2.284g,30mmol)和苯甲醛(3.184g,30mmol)加入反应体系中，搅拌反应，TLC跟踪检测。反应结束后，抽滤，重结晶得到纯品。
实施例2通式(III)所示，R3=H，的衍生物(III-1)的制备
将溴丙炔(3.569g,30mmol)逐滴加入II-1(2.674g,10mmol)的1,4-二氧六环溶液中，加热搅拌反应。用TLC监测反应进程，直至反应完成；然后直接向反应体系中滴加三氯氧磷(4.600g,30mmol)，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III-1的固体。产率64%，淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ8.18–8.05(m,2H,Ar-H),7.71–7.50(m,3H,Ar-H),4.01(d,J=2.6Hz,2H,-CH2-),2.28(t,J=2.6Hz,1H,≡C-H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.02,168.73,163.95,134.07,132.72,129.35,129.02,114.43,101.42,78.17,71.63,20.36.
实施例3通式(IV)所示，R2=o-Cl,的衍生物(IV-1)的制备
将邻氯氯苄(1.610g,10mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，加入15ml丙酮，溶解后，搅拌下加入叠氮钠(975mg,15mmol)的水溶液5ml，室温下反应，TLC跟踪监测。反应结束后，蒸除丙酮，浓缩物用乙酸乙酯(3×50mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物柱层析分离得化合物IV-1。
实施例4通式(V)所示，R2=7-Cl的衍生物(V-1)的制备
将化合物III-1(1.429g,5mmol)和IV-1(0.838g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应3-4小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物V-1。收率87.0%，黄色固体，1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ8.02(d,J=24.9Hz,3H,ArH),7.80–7.25(m,6H,ArH),7.18(s,1H),5.66(s,2H,Ar-CH2),4.60(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ174.22,168.88,163.12,134.65,133.58,133.07,132.88,130.97,130.76,130.10,129.65,129.34,128.21,124.68,115.33,102.24,67.49,51.11,26.37.
实施例5通式（I）所示，R1=H的衍生物(I-1)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入苯胺(186mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-1，用乙醇重结晶得到I-1的纯品。收率87%，淡黄色固体。熔点：202-203oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.99(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.86(s,2H,ArH),7.53(s,7H,ArH),7.40(s,1H),7.33(d,J=5.8Hz,2H,ArH),7.13(s,2H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.34(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.07,168.71,160.75,137.95,136.21,133.60,133.02,131.72,131.50,130.87,130.72,130.07,129.17,129.03,128.86,128.16,128.06,125.64,124.71,116.46,85.19,51.01,25.58;HRMS(ESI)calcdforC27H20ClN7S[M+H]+:510.1262,found:510.1269.
实施例6通式(I)所示，R1=ο-Cl；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-2)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入邻氯苯胺(255mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-2，用乙醇重结晶得到I-2的纯品。收率79.5%，白色固体。熔点：190-191oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.03(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.89(d,J=7.0Hz,2H,ArH),7.68–7.56(m,3H,ArH),7.54(m,3H,ArH),7.44(s,1H),7.42–7.23(m,4H,ArH),7.16–7.10(m,1H,ArH),5.60(s,2H,Ar-CH2),4.23(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.15,168.51,161.31,143.92,136.05,135.23,133.60,133.04,131.81,131.34,130.89,130.73,130.12,130.10,129.79,129.17,129.08,128.90,128.19,128.07,123.89,116.22,84.66,51.00,25.46;HRMS(ESI)calcdforC27H19Cl2N7S[M+H]+:544.0878,found:544.0876.
实施例7通式(I)所示，R1=ο-F；R2=ο-Cl；R3=H的衍生物(I-3)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入邻氟苯胺(222mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-3，用乙醇重结晶得到I-3的纯品。收率85.3%，白色固体。熔点：157-158oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.01(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.89(d,J=7.0Hz,2H,ArH),7.65–7.54(m,3H,ArH),7.52(m,1H,ArH),7.47(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.43(s,1H),7.42–7.33(m,2H,ArH),7.28(m,2H,ArH),7.15(m,2H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.25(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.17,168.52,161.22,158.57,156.11,136.08,133.57,133.06,131.78,130.93,130.74,130.09,129.19,129.05,128.93,128.80,128.18,125.50,124.89,123.99,116.46,116.27,84.89,51.01,25.49;HRMS(ESI)calcdforC27H19ClFN7S[M+Na]+:550.0993,found:550.0996.
实施例8通式(I)所示，R1=ο-CH3；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-4)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入邻甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-4，用乙醇重结晶得到I-4的纯品。收率85%，棕色固体。熔点：159-160oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.77(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.92–7.84(m,2H,ArH),7.64–7.57(m,2H,ArH),7.56(s,1H),7.55–7.51(m,1H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.39–7.29(m,2H,ArH),7.25(d,J=6.9Hz,2H,ArH),7.15(m,2H,ArH),7.08(m,1H,ArH),5.58(s,2H,Ar-CH2),4.18(s,2H,S-CH2),2.19(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.06,168.47,161.38,144.04,136.52,136.24,135.44,133.64,132.97,131.67,130.85,130.73,130.70,130.08,129.15,129.01,128.26,128.18,127.49,126.60,123.95,116.43,84.34,50.96,25.37,18.31;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7S[M+H]+:524.1424,found:524.1425.
实施例9通式(I)所示，R1=ο-OCH3；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-5)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入邻甲氧基苯胺(246mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-5，用乙醇重结晶得到I-5的纯品。收率75.6%，棕色固体。熔点：170-171oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.34(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.87(d,J=6.7Hz,2H,ArH),7.58(d,J=6.8Hz,4H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.50(s,1H),7.40(t,J=7.3Hz,1H,ArH),7.34(t,J=7.1Hz,1H,ArH),7.18(d,J=7.0Hz,1H,ArH),7.11(d,J=7.2Hz,2H,ArH),6.91(t,J=6.9Hz,1H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.30(s,2H,S-CH2),3.83(s,3H,OCH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.09,168.08,160.76,153.26,136.14,133.60,133.00,131.75,130.82,130.70,130.07,129.12,129.07,128.15,127.58,126.39,126.31,120.71,116.39,112.18,84.88,56.27,51.04,25.58;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7OS[M+Na]+:562.1193,found:562.1194.
实施例10通式(I)所示，R1=m-CF3；R2=o-Cl；R3=H衍生物(I-6)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入间三氟甲基苯胺(322mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-6，用乙醇重结晶得到I-6的纯品。收率79.3%，淡黄色固体。熔点：185-186oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.77(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.92–7.84(m,2H,ArH),7.64–7.57(m,2H,ArH),7.56(s,1H),7.55–7.51(m,1H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.39–7.29(m,2H,ArH),7.25(d,J=6.9Hz,2H,ArH),7.15(m,2H,ArH),7.08(m,1H,ArH),5.58(s,2H,Ar-CH2),4.18(s,2H,S-CH2),2.19(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.06,168.47,161.38,144.04,136.52,136.24,135.44,133.64,132.97,131.67,130.85,130.73,130.70,130.08,129.15,129.01,128.26,128.18,127.49,126.60,123.95,116.43,84.34,50.96,25.37,18.31;HRMS(ESI)calcdforC28H19ClF3N7S[M+Na]+:600.0961,found:600.0959.
实施例11通式(I)所示，R1=m-Cl；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-7)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入间氯苯胺(255mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-2，用乙醇重结晶得到I-2的纯品。收率82.5%，黄色固体。熔点：191-192oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.08(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.88(d,J=6.9Hz,2H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.72(s,1H),7.65–7.53(m,4H,ArH),7.50(d,J=7.3Hz,1H,ArH),7.43–7.30(m,3H,ArH),7.19(d,J=7.9Hz,1H,ArH),7.16–7.10(m,1H,ArH),5.61(s,2H,Ar-CH2),4.41(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.19,168.79,160.62,143.89,139.57,136.10,133.62,133.07,133.02,131.82,130.82,130.70,130.41,130.07,129.21,129.07,128.15,125.12,124.19,123.93,122.69,116.28,85.68,51.03,25.63;HRMS(ESI)calcdforC27H19Cl2N7S[M+Na]+:566.0697,found:566.0699.
实施例12通式(I)所示，R1=m-CH3；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-8)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入间甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-8，用乙醇重结晶得到I-8的纯品。收率78.0%，淡黄色固体。熔点：163-164oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.90(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.87(d,J=7.0Hz,2H,ArH),7.66–7.53(m,4H,ArH),7.50(d,J=7.7Hz,1H,ArH),7.42(s,1H),7.35(m,3H,ArH),7.21(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.09(d,J=7.3Hz,1H,ArH),6.94(d,J=7.4Hz,1H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.22(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.11,168.71,160.71,138.14,137.86,136.23,133.64,132.98,131.70,130.73,130.67,130.06,129.17,129.02,128.69,128.13,126.30,125.15,124.24,121.67,116.40,85.15,51.01,25.56,21.33;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7S[M+H]+:524.1424,found:524.1425.
实施例13通式(I)所示，R1=m-NO2；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-9)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入间硝基苯胺(276mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-9，用乙醇重结晶得到I-9的纯品。收率76.4%，白色固体。熔点：208-209oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.31(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.63(t,J=1.9Hz,1H,ArH),8.08(m,1H,ArH),7.97(m,1H,ArH),7.90(d,J=6.9Hz,2H,ArH),7.78(s,1H),7.68–7.54(m,4H,ArH),7.48(d,J=7.9Hz,1H,ArH),7.38(m,1H,ArH),7.32(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.11(m,1H,ArH),5.60(s,2H,Ar-CH2),4.44(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.30,168.82,160.61,148.11,143.70,139.42,136.03,133.60,133.00,131.87,130.80,130.68,130.08,130.05,129.95,129.23,129.08,128.12,124.15,119.59,118.19,116.16,86.07,51.01,25.80;HRMS(ESI)calcdforC27H19ClN8O2S[M+Na]+:577.0938,found:577.0942.
实施例14通式(I)所示，R1=p-Cl；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-10)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入对氯苯胺(255mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-10，用乙醇重结晶得到I-10的纯品。收率82.3%，黄色固体。熔点：195-196oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.03(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.87(d,J=6.0Hz,2H,ArH),7.70(s,1H),7.58(d,J=6.4Hz,5H,ArH),7.50(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.38(m,4H,ArH),7.16(d,J=6.8Hz,1H,ArH),5.61(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.11,168.72,160.62,139.42,136.15,133.56,133.07,131.76,130.95,130.75,130.10,130.05,129.18,129.05,128.74,128.18,126.06,119.59,118.19,116.35,85.49,51.07,25.66;HRMS(ESI)calcdforC27H19Cl2N7S[M+Na]+:566.0697,found:566.0696.
实施例15通式(I)所示，R1=p-F；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-11)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入对氟苯胺(222mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-11，用乙醇重结晶得到I-11的纯品。收率78.5%，黄色固体。熔点：218-219oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.98(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.87(d,J=4.3Hz,2H,ArH),7.56(t,J=25.8Hz,7H,ArH),7.40(s,1H),7.35(d,J=6.6Hz,1H,ArH),7.15(s,3H,ArH),5.61(s,2H,Ar-CH2),4.34(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.10,168.65,160.84,136.19,134.20,133.60,133.06,131.73,130.94,130.73,130.09,129.16,129.03,128.16,126.85,126.77,124.08,116.40,115.63,115.41,85.08,51.04,25.61;HRMS(ESI)calcdforC27H19ClFN7S[M+H]+:528.1173,found:528.1172.
实施例16通式(I)所示，R1=p-OCH3；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-12)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入对甲氧基苯胺(246mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-12，用乙醇重结晶得到I-12的纯品。收率88.2%，棕色固体。熔点：287-288oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.82(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.86(d,J=7.0Hz,2H,ArH),7.64–7.53(m,4H,ArH),7.50(s,1H),7.37(m,4H,ArH),7.14(d,J=7.4Hz,1H,ArH),6.88(d,J=8.8Hz,2H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.32(s,2H,S-CH2),3.71(s,3H,OCH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.01,168.57,160.87,157.31,136.30,133.61,133.05,131.64,130.89,130.72,130.09,129.13,129.00,128.16,126.50,124.21,116.47,114.04,84.71,56.49,55.67,51.02,25.58,19.03;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7OS[M+Na]+:562.1193,found:562.1194.
实施例17通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=H衍生物(I-13)的制备
将V-1(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-13，用乙醇重结晶得到I-13的纯品。收率78.9%，白色固体。熔点：200-201oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.89(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.90–7.83(m,2H,ArH),7.58(m,3H,ArH),7.52(m,1H,ArH),7.45(s,1H),7.43–7.32(m,4H,ArH),7.12(d,J=8.6Hz,3H),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.33(s,2H,S-CH2),2.22(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.05,168.66,160.75,144.04,136.25,135.32,134.93,133.63,133.00,131.68,130.79,130.71,130.09,129.31,129.15,129.02,128.18,124.77,124.11,116.47,84.96,50.99,25.54,20.98;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7S[M+H]+:524.1424,found:524.1423.
实施例18通式(I)所示，R1=o-CH3；R2=p-Cl；R3=H衍生物(I-14)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-2，R2=p-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-2，R2=p-Cl；R3=H。
将V-2(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml氯仿，溶解后，加热搅拌下加入邻甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-14，用乙醇重结晶得到I-14的纯品。收率82.6%，淡黄色固体。熔点：162-163oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.79(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.88(d,J=6.8Hz,2H,ArH),7.63–7.52(m,3H,ArH),7.46(s,1H),7.44(s,1H,ArH),7.33(d,J=6.9Hz,1H,ArH),7.30–7.21(m,4H,ArH),7.21–7.12(m,2H,ArH),5.48(s,2H,Ar-CH2),4.17(s,2H,S-CH2),2.20(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.13,168.47,161.41,144.26,136.53,136.25,135.48,135.37,133.34,131.64,130.88,130.15,129.22,129.15,129.00,128.30,127.51,126.65,123.59,116.45,84.36,52.41,25.41,18.31;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7S[M+Na]+:546.1244,found:546.1249.
实施例19通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=p-Cl；R3=H衍生物(I-15)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-2，R2=p-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-2，R2=p-Cl；R3=H。
将V-2(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml氯仿，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-15，用乙醇重结晶得到I-15的纯品。收率84,0%，白色固体。熔点：208-209oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.91(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.90–7.80(m,2H,ArH),7.65–7.53(m,3H,ArH),7.45(s,1H),7.42(m,4H,ArH),7.25(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.10(d,J=8.2Hz,2H,ArH),5.49(s,2H,Ar-CH2),4.30(s,2H,S-CH2),2.21(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.07,168.67,160.77,144.29,136.25,135.40,135.31,134.93,133.32,131.66,130.19,129.31,129.23,129.14,129.01,124.81,123.77,116.46,84.95,52.42,25.53,20.94;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7S[M+H]+:524.1424,found:524.1426.
实施例20通式(I)所示，R1=o-CH3；R2=p-CH3；R3=H衍生物(I-16)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-3，R2=p-CH3；采取实施例4同样的方法制备V-3，R2=p-CH3；R3=H。
将V-3(433mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml氯仿，溶解后，加热搅拌下加入邻甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-16，用乙醇重结晶得到I-16的纯品。收率72.0%，白色固体。熔点：136-137oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.77(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.86(d,J=6.9Hz,2H,ArH),7.66–7.57(m,2H,ArH),7.56(s,1H),7.32(d,J=7.0Hz,1H,ArH),7.30–7.25(m,1H,ArH),7.24–7.09(m,7H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.15(s,2H,S-CH2),2.29(s,3H,CH3),2.20(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.10,168.49,161.39,144.10,137.94,136.52,136.25,135.47,133.38,131.64,130.88,130.15,129.74,129.15,129.00,128.27,127.53,126.66,123.38,116.43,84.33,53.01,25.39,21.17,18.31;HRMS(ESI)calcdforC29H25N7S[M+Na]+:526.1790,found:526.1792.
实施例21通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=p-F；R3=H衍生物(I-17)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-4，R2=p-F；采取实施例4同样的方法制备V-4，R2=p-F；R3=H。
将V-4(437mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(222mg,mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-17，用乙醇重结晶得到I-17的纯品。收率78.0%，白色固体。熔点：213-214oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.90(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.88–7.81(m,2H,ArH),7.62–7.54(m,3H,ArH),7.46(s,1H),7.41(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.34–7.27(m,2H,ArH),7.20(t,J=8.8Hz,2H,ArH),7.11(d,J=8.3Hz,2H,ArH),5.48(s,2H,Ar-CH2),4.31(s,2H,S-CH2),2.22(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.08,168.67,160.76,136.25,135.32,134.92,132.68,131.66,130.62,130.53,129.31,129.14,129.01,124.80,123.65,116.46,116.18,115.96,84.95,52.43,25.55,20.95;HRMS(ESI)calcdforC28H22FN7S[M+H]+:508.1720,found:508.1720.
实施例22通式(I)所示，R1=ο-F；R2=p-Cl；R3=H衍生物(I-18)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-2，R2=p-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-2，R2=p-Cl；R3=H。
将V-2(453mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml二氯甲烷，溶解后，加热搅拌下加入邻氟苯胺(222mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-18，用乙醇重结晶得到I-18的纯品。收率85.0%，白色固体。熔点：160-161oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.03(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.92–7.85(m,2H,ArH),7.64–7.54(m,3H,ArH),7.49(d,J=7.9Hz,1H,ArH),7.46(s,1H),7.45–7.40(m,2H,ArH),7.31–7.24(m,4H,ArH),5.49(s,2H,Ar-CH2),4.23(s,2H,S-CH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.23,168.52,161.24,158.60,156.13,144.08,136.07,135.34,133.35,131.76,130.27,129.22,129.19,129.04,125.61,125.49,124.87,123.59,116.46,116.26,84.89,52.42,25.51;HRMS(ESI)calcdforC27H19ClFN7S[M+Na]+:550.0993,found:550.0996.
实施例23通式(I)所示，R1=o-F；R2=p-CH3；R3=H衍生物(I-19)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-3，R2=p-CH3；采取实施例4同样的方法制备V-3，R2=p-CH3；R3=H。
将V-3(433mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入邻氟苯胺(222mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-19，用乙醇重结晶得到I-19的纯品。收率84.0%，白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.01(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.90–7.85(m,2H,ArH),7.60(m,3H,ArH),7.47(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.37(s,1H),7.28(m,2H,ArH),7.16(m,5H,ArH),5.42(s,2H,Ar-CH2),4.21(s,2H,S-CH2),2.29(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.23,168.53,161.23,158.60,156.14,143.93,137.96,136.08,133.34,131.76,129.74,129.19,129.04,128.38,125.60,125.48,124.93,123.37,116.47,116.26,84.87,53.04,25.51,21.17;HRMS(ESI)calcdforC28H22FN7S[M+Na]+:530.1539,found:530.1540.
实施例24通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=p-CH3；R3=H衍生物(I-20)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-3，R2=p-CH3；采取实施例4同样的方法制备V-3，R2=p-CH3；R3=H。
将V-3(433mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml蒸馏水，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-20，用乙醇重结晶得到I-20的纯品。收率79.5%，白色固体。熔点：226-227oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.90(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.85(d,J=7.0Hz,2H,ArH),7.64–7.53(m,3H,ArH),7.44–7.38(m,3H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.16(s,1H,ArH),7.12(m,4H,ArH),5.42(s,2H,Ar-CH2),4.29(s,2H,S-CH2),2.28(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.09,168.67,160.76,144.13,137.92,136.26,135.32,134.95,133.40,131.65,129.74,129.33,129.14,129.00,128.30,124.83,123.59,116.46,84.94,53.04,25.55,21.17,20.94;HRMS(ESI)calcdforC29H25N7S[M+H]+:504.1970,found:504.1971.
实施例25通式(I)所示，R1=ο-Cl；R2=p-CH3；R3=H衍生物(I-21)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-3，R2=p-CH3；采取实施例4同样的方法制备V-3，R2=p-CH3；R3=H。
将V-3(433mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml蒸馏水，溶解后，加热搅拌下加入邻氯苯胺(255mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-21，用乙醇重结晶得到I-21的纯品。收率74.5%，白色固体。熔点：182-183oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ10.04(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.93–7.82(m,2H,ArH),7.68–7.50(m,5H,ArH),7.38(s,1H),7.30(m,2H,ArH),7.16(q,J=8.1Hz,4H,ArH),5.43(s,2H,Ar-CH2),4.19(s,2H,S-CH2),2.29(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.20,168.53,161.32,144.06,137.97,136.06,135.23,133.35,131.78,131.37,130.13,129.83,129.74,129.17,129.06,128.91,128.37,128.11,123.38,116.23,84.64,53.05,25.49,21.17;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7S[M+Na]+:546.1244,found:546.1246.
实施例26通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2衍生物(I-22)的制备
采取实施例2同样的方法制备III-2，R3=p-CH(CH3)2；采取实施例3同样的方法制备IV-1，R2=ο-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-5，R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2。
将V-5(495mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-22，用乙醇重结晶得到I-22的纯品。收率78.5%，白色固体。熔点：189-190oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.86(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.81(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.50(t,J=7.9Hz,1H,ArH),7.48(s,1H),7.45–7.30(m,6H,ArH),7.11(d,J=8.0Hz,3H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.33(s,2H,S-CH2),2.98(m,1H,Ar-CH),2.22(s,3H,CH3),1.25(d,J=6.9Hz,6H,C-(CH3)2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.98,168.38,160.83,152.46,144.10,135.38,134.86,133.79,133.64,132.99,130.77,130.69,130.08,129.30,128.17,126.99,124.72,124.12,116.66,84.55,50.98,33.90,29.49,25.54,24.08,20.97;HRMS(ESI)calcdforC28H22ClN7S[M+H]+:566.1894,found:566.1896.
实施例27通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH3衍生物(I-23)的制备
采取实施例2同样的方法制备III-3，R3=p-CH3；采取实施例3同样的方法制备IV-1，R2=ο-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-6，R2=ο-Cl；R3=p-CH3。
将V-6(467mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙氰/蒸馏水，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-23，用乙醇重结晶得到I-23的纯品。收率85.0%，白色固体。熔点：208-209oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.85(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.78(d,J=7.9Hz,2H,ArH),7.51(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.45(s,1H),7.36(m,6H,ArH),7.11(d,J=7.8Hz,3H,ArH),5.58(s,2H,Ar-CH2),4.33(s,2H,S-CH2),2.41(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.96,168.42,160.83,144.09,141.84,135.37,134.86,133.62,133.40,133.00,130.78,130.69,130.08,129.58,129.29,129.14,128.17,124.73,124.10,116.61,84.57,50.99,25.54,21.52,20.98;HRMS(ESI)calcdforC29H24ClN7S[M+H]+:538.1581,found:538.1581.
实施例28通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=m,p,m-triOCH3衍生物(I-24)的制备
采取实施例2同样的方法制备III-4，R3=m,p,m-triOCH3；采取实施例3同样的方法制备IV-1，R2=ο-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-7，R2=ο-Cl；R3=m,p,m-triOCH3。
将V-7(543mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-24，用乙醇重结晶得到I-24的纯品。收率78.5%，白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.84(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.51(d,J=6.8Hz,2H,ArH),7.40(s,1H),7.39(s,2H,ArH),7.33(t,J=7.3Hz,1H,ArH),7.23(s,2H,ArH),7.12(t,J=7.8Hz,3H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.35(s,2H,S-CH2),3.84(s,6H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),2.24(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.79,167.96,160.83,153.12,144.35,140.50,135.36,134.90,133.64,133.00,131.22,130.76,130.69,130.08,129.31,128.14,124.73,124.07,116.74,106.92,84.72,60.66,56.53,50.99,25.60,20.98;HRMS(ESI)calcdforC31H28ClN7O3S[M+Na]+:636.1561,found:636.1558.
实施例29通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-Cl；衍生物(I-25)的制备
采取实施例2同样的方法制备III-5，R3=p-Cl；采取实施例3同样的方法制备IV-1，R2=ο-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-8，R2=ο-Cl；R3=p-Cl。
将V-8(488mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙氰/蒸馏水，，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-25，用乙醇重结晶得到I-25的纯品。收率72.5%，淡黄色固体。熔点：218-219oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.93(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.89(d,J=7.3Hz,2H,ArH),7.62(t,J=16.7Hz,2H,ArH),7.51(d,J=7.1Hz,1H,ArH),7.44(s,1H),7.38(m,4HArH),7.12(d,J=6.4Hz,3H,ArH),5.58(s,2H,Ar-CH2),4.33(s,2H,S-CH2),2.23(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.13,167.41,160.65,160.75,143.99,136.59,135.26,135.00,133.60,133.01,131.04,130.81,130.71,130.08,129.32,129.16,128.17,124.79,124.10,116.31,84.98,50.99,25.57,20.98;HRMS(ESI)calcdforC28H21Cl2N7S[M+H]+:558.1034,found:558.1035.
实施例30通式(I)所示，R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-Br衍生物(I-26)的制备
采取实施例2同样的方法制备III-6，R3=p-Br；采取实施例3同样的方法制备IV-1，R2=ο-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-9，R2=ο-Cl；R3=p-Br。
将V-9(532mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-26，用乙醇重结晶得到I-26的纯品。收率78.0%，白色固体。熔点：226-227oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.92(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.80(q,J=8.3Hz,4H,ArH),7.50(t,J=10.6Hz,1H,ArH),7.44(s,1H),7.42–7.22(m,4H,ArH),7.12(d,J=7.6Hz,3H,ArH),5.58(s,2H,Ar-CH2),4.33(s,2H,S-CH2),2.23(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.15,167.51,160.65,143.98,135.37,135.26,135.00,133.60,133.02,132.09,131.20,130.82,130.71,130.08,129.32,128.17,125.49,124.78,124.09,116.29,84.96,50.99,25.57,20.98;HRMS(ESI)calcdforC28H21BrClN7S[M+H]+:602.0529,found:602.0523.
实施例31通式(I)所示，R1=o-OCH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2衍生物(I-27)的制备
采取实施例2同样的方法制备III-2，R3=p-CH(CH3)2；采取实施例3同样的方法制备IV-1，R2=ο-Cl；采取实施例4同样的方法制备V-6，R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2。
将V-6(495mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙氰/乙醇，，溶解后，加热搅拌下加入邻甲氧基苯胺(246mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-27，用乙醇重结晶得到I-27的纯品。收率75.5%，黄色固体。熔点：128-129oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ9.22(s,1H,NH,D2Oexchangeable),7.85(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.65(d,J=7.7Hz,1H,ArH),7.54(s,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.43(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.40–7.29(m,2H,ArH),7.21–7.14(m,1H,ArH),7.11(d,J=7.9Hz,2H,ArH),6.92(t,J=7.5Hz,1H,ArH),5.59(s,2H,Ar-CH2),4.33(s,2H,S-CH2),3.83(s,3H,OCH3),2.98(m,1H,CH),1.26(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.10,167.70,160.75,152.88,152.56,144.05,133.69,133.63,133.01,130.78,130.65,130.04,129.24,128.11,127.28,127.04,126.52,125.79,124.13,120.73,116.57,112.11,84.58,56.31,51.02,33.90,25.63,24.05;HRMS(ESI)calcdforC31H28ClN7OS[M+H]+:604.1662,found:604.1664.
实施例32上述化合物的抗肿瘤活性测定：
1.实验方法：
筛选所用化合物均是由本发明合成、纯化而得；样品储备液：称取3-5mg样品置于1.5mLEP管中，然后用DMSO配制成浓度是128×103μg/mL的溶液，4°C保存放置，实验时根据所需浓度利用培养基稀释。
2.初筛
取对数生长期的细胞，消化计数后，用培养基调整细胞密度，以4000-5000个cell/孔接种至96孔板中，每孔150μL，培养24h后，弃去培养基，加入用培养基稀释好的药物（50μg/mL、100μg/mL），每个浓度设6个复孔，另设空白对照组及阴性对照组。药物作用72h后，每孔加入20μLMTT，继续培养4h后，吸去液体，加入150mL的DMSO，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：
抑制率（%）=（1-给药组吸光度值/空白组吸光度值）×100%
3、细筛
50μg/mL时抑制率大于50%的样品，重新设置浓度进行细筛。即将待测样品以0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL、32μg/mL浓度加入96孔板中，培养72h后，检测。试验结果采用SPSS软件计算IC50值和相关系数。
4、实验结果：
表1上述化合物对四种肿瘤细胞的抗肿瘤活性评价数据：
a人类胃癌细胞，b人类乳腺癌细胞，c人类前列腺癌细胞，d小鼠黑色素瘤细胞
实验结果表明，本发明所提供的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物对EC109，MCF-7，MGC-803和B-16四种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，其中通式I中R1=p-Cl；R2=ο-Cl；R3=H的化合物的体外抗肿瘤活性明显优于或者与5-氟脲嘧啶相当，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。

Claims (5)

1.含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物，其特征在于，具有通式I所示结构：
R1为氢、不同位置单取代的氟、氯、甲氧基、甲基、硝基或三氟甲基；
R2为不同位置单取代的氟、氯或甲基；
R3为氢、不同位置单取代的氯、溴、甲基、异丙基或3,4,5-三甲氧基。
2.如权利要求1所述的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物，其特征在于，选如下取代基：
R1为不同位置单取代的氟、氯、甲氧基或甲基；
R2为不同位置单取代的氟或氯；
R3为氢、不同位置单取代的氯、溴、甲基或异丙基。
3.如权利要求1所述的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物，其特征在于，选如下化合物之一：
I-1：R1=H；R2=ο-Cl；R3=H；
I-2：R1=ο-Cl；R2=ο-Cl；R3=H；
I-3：R1=ο-F；R2=ο-Cl；R3=H；
I-4：R1=ο-CH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-5：R1=ο-OCH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-6：R1=m-CF3；R2=o-Cl；R3=H；
I-7：R1=m-Cl；R2=ο-Cl；R3=H；
I-8：R1=m-CH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-9：R1=m-NO2；R2=ο-Cl；R3=H；
I-10：R1=p-Cl；R2=ο-Cl；R3=H；
I-11：R1=p-F；R2=ο-Cl；R3=H；
I-12：R1=p-OCH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-13：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=H；
I-14：R1=o-CH3；R2=p-Cl；R3=H；
I-15：R1=p-CH3；R2=p-Cl；R3=H；
I-16：R1=o-CH3；R2=p-CH3；R3=H；
I-17：R1=p-CH3；R2=p-F；R3=H；
I-18：R1=ο-F；R2=p-Cl；R3=H；
I-19：R1=o-F；R2=p-CH3；R3=H；
I-20：R1=p-CH3；R2=p-CH3；R3=H；
I-21：R1=ο-Cl；R2=p-CH3；R3=H；
I-22：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2；
I-23：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH3；
I-24：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=m,p,m-triOCH3；
I-25：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-Cl；
I-26：R1=p-CH3；R2=ο-Cl；R3=p-Br；
I-27：R1=o-OCH3；R2=ο-Cl；R3=p-CH(CH3)2。
4.如权利要求1-3其中之一所述的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
5.制备如权利要求1或2所述的含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）通式II的制备方法：溶剂中，将氰基乙酸乙酯在碱性条件下和硫脲、取代苯甲醛反应得到化合物II，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；R代表K或Na；
（2）通式III的制备方法：
溶剂中，通式II与溴丙炔反应，用薄层色谱监测反应进程，直至反应完成；然后直接向反应体系中滴加三氯氧磷，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III的固体；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；
（3）通式IV的制备方法：
溶剂中，取代氯苄与叠氮钠反应得到通式IV，所用溶剂为乙腈、丙酮、DMSO/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、丙酮/水；反应温度在25℃-90℃之间；
(4)通式V的制备方法：
溶剂中，通式III与通式IV中的化合物在五水硫酸铜/抗坏血酸钠条件下发生1,3-环加成反应，分别生成通式V中对应的化合物；通式所用的溶剂为乙腈、叔丁醇/水、四氢呋喃/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水其中之一；
（5）通式I的制备方法：
溶剂中，通式V化合物与取代苯胺反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到通式I化合物；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行。
CN201410128264.5A 2014-04-02 2014-04-02 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用 Active CN103880822B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410128264.5A CN103880822B (zh) 2014-04-02 2014-04-02 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410128264.5A CN103880822B (zh) 2014-04-02 2014-04-02 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103880822A CN103880822A (zh) 2014-06-25
CN103880822B true CN103880822B (zh) 2016-03-30

Family

ID=50949989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410128264.5A Active CN103880822B (zh) 2014-04-02 2014-04-02 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103880822B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119280B (zh) * 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
CN105237512B (zh) * 2014-07-08 2017-08-18 河南省医药科学研究院 6‑取代‑1‑((1‑取代苯基‑1,2,3‑三唑‑4‑基)甲基)‑4‑羰基喹啉‑3‑甲酸或药用盐、制备和应用
CN106380465B (zh) * 2016-09-05 2019-03-12 郑州大学 含1，2，3-三氮唑结构单元的2，4-二取代喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
CN108484612B (zh) * 2018-05-08 2020-04-17 郑州大学 嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CN111961039B (zh) * 2020-08-28 2022-11-08 贵州大学 一种含取代嘧啶的杨梅素衍生物、其制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102850283A (zh) * 2012-10-18 2013-01-02 郑州大学 一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用
CN103044341A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 郑州大学 1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、其制备方法及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102850283A (zh) * 2012-10-18 2013-01-02 郑州大学 一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用
CN103044341A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 郑州大学 1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、其制备方法及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel benzimidazole–pyrimidine conjugates as potent antitumor agents;Heba T. Abdel-Mohsen, et al;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20100213;第45卷;2336-2344 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103880822A (zh) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104119280B (zh) 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
JP6621486B2 (ja) ピリド−アザヘテロサイクリック化合物及びその製造方法と用途
CN103880822B (zh) 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN101781269B (zh) 4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN104402831B (zh) 含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN106432247B (zh) 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用
CN101863887A (zh) 苦参碱衍生物及其制备方法
CN109438365B (zh) N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物
CN102850283B (zh) 一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用
CN105566215A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN103739550A (zh) 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN112457260B (zh) N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法
CN104119319B (zh) 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN106045980A (zh) 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
EP3760633A1 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof
Zhang et al. Discovery of [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazine derivatives bearing a 4-oxo-pyridazinone moiety as potential c-Met kinase inhibitors
CN103724282B (zh) 一种医药中间体喹唑啉衍生物的合成方法
Zhang et al. Isolation of highly pure erlotinib hydrochloride by recrystallization after nucleophilic substitution of an impurity with piperazine
CN106008458A (zh) 偶氮苯类化合物及其制备方法
CN103059001B (zh) 一种含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱及其制备方法
CN113387934B (zh) 一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用
CN103965203A (zh) 一类咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3（2H）-酮稠杂环化合物及其制备方法
CN111518078B (zh) 一种含氨基吡啶的嘧啶类化合物及其应用
CN111533700B (zh) 一种5-取代的尿嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN103319480A (zh) 一种制备2,3,4,9-四氢-β-咔啉-1-酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant