CN103724282B - 一种医药中间体喹唑啉衍生物的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体喹唑啉衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医药中间体喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法包括在镍化合物和有机配体存在下和碱性条件下，2-氯代喹唑啉类化合物与三醇硼酸盐反应，而得到目的产物。此外，本发明还提供了2-氯代喹唑啉类化合物的合成方法，该合成方法包括在特定的配体存在下，邻氨基苯甲胺类化合物、甲醛、氯化物发生反应而得到2-氯代喹唑啉类化合物。本发明的目的产物合成方法和原料合成方法均操作简单、条件温和、收率和纯度高，为医药领域提供了合成简单、易于工业化制备的医药原料，具有良好的市场前景和应用潜力。

Description

一种医药中间体喹唑啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别地涉及一种喹唑啉衍生物的合成方法，属于精细化工和医药中间体合成领域。
背景技术
喹唑啉类化合物是一类含有嘧啶杂环的重要化合物，它为药物设计提供了基本活性活母体骨架，由于其具有多种生物活性和药理作用，例如对表皮生长因子(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)等多个作用靶点的抑制活性，从而在医药领域具有重要和广泛的应用，可用来抗癌(主要是抗肿瘤)、抗菌、杀菌、消炎、抗疟(例如见Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,p.6003-6006,2011年)、抗结核、抗HIV、治疗高血压等。
由于该类化合物是许多肿瘤靶标酶的抑制剂，所以目前已经成为抗肿瘤领域的研究热点和重点，常见的抗肿瘤类喹唑啉类化合物主要有酪氨酸激酶抑制剂、叶酸拮抗剂、熊苷酸合成酶抑制剂、Aurora激酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂等，例如抗癌药物易瑞沙(Iressa)是已经实现商品化的上市抗癌药物，其结构如下：
正是由于喹唑啉类化合物的优异药理活性，从而对于作为医药中间体的该类化合物，尤其是2-取代喹唑啉衍生物的合成，人们进行了大量的深入研究和探索，并开发出了多种合成方法。
Panncersclvam,P.等人(“Synthesis and anti-microbial screening ofsome Schiff bases of3-amino-6,8-dibromo-2-phenylquinazolin-4(3H)-ones”,Eur.,J.Med.Chem,2009,44,2328-2333)报道了2-氨基-3v,5-i2溴苯甲酸与苯甲酰氯反应，先得到2-苯基-6,8-二溴喹唑啉-4-酮，然后再与水合肼反应而得到2-苯基-3-氨基-6,8-二溴喹唑啉-4-酮，其反应式如下：
Tomase Fekner等人(“Synthesis and application of Quinazoline-Oxazoline-Containg(Quinazox)Ligands”,Org.Letter,8(22),2006年，p.5109-5112)公开了邻酰胺取代苯甲酰胺闭环合成喹唑啉母环的方法，其反应式如下：
此外，还有大量的专利申请文件中报道了喹唑啉类化合物的制备方法，例如CN103073509A中公开了喹唑啉酮进行还原胺化反应，而得到喹唑啉衍生物，其反应式如下：
如上所述，现有技术中已经存在多种制备喹唑啉的方法，但这些方法或者需要经过多步反应，或者反应物或反应试剂过多从而影响后续操作和产物收率。因此，对于新型的制备喹唑啉衍生物的方法仍存在需求，正是基于此种需求，本发明人完成了本发明。
发明内容
有鉴于此，为了解决上述现有技术中的诸多缺陷，本发明人对喹唑啉衍生物的合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及一种喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法包括在镍催化剂、有机配体和碱存在下，2-氯代喹唑啉与硼酸盐反应而得到所述喹唑啉衍生物；还涉及了作为原料的2-氯代喹唑啉的合成方法，从而可以以新颖的方法首先合成2-氯代喹唑啉，然后再合成喹唑啉衍生物，为喹唑啉衍生物的合成提供了一种全新的方法，具有重要的研究价值和工业应用潜力。
作为具体的详细论述，第一个方面，本发明涉及一种式(I)喹唑啉衍生物的合成方法，
所述方法包括在镍催化剂、有机配体和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，生成式(I)喹唑啉衍生物：
其中R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
M为金属原子；
Ar为未取代或带有1-3个取代基的C6-C10芳基、未取代或带有1-3个取代基的C4-C10杂芳基，其中所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，术语“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等；术语“C1-C6烷氧基”是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团；术语“卤”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I；术语“卤代C1-C6烷基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”；术语“卤代C1-C6烷氧基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”；术语“C6-C10芳基”是指包含6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等；术语“C4-C10杂芳基”是指包含4-10个碳原子的杂芳基，其中的杂原子可为O、S、N中的任何一种或多种，该杂芳基例如可为噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基等。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，M为金属原子，该金属原子为碱金属原子或碱土金属原子，优选为碱金属原子，例如可为Li、Na或K。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，镍催化剂为有机镍化合物，该有机镍化合物选自Ni(COD)2或乙酰丙酮镍，优选为Ni(COD)2。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，有机配体为如下的L1或L2，最优选为L1，在所有的实施例中也均以L1或L2来进行指代：
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或有机胺，例如可为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺等中的任何一种或多种的混合物，最优选为碳酸氢钠。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，式(II)与式(III)的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1、1:2或1:3。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，式(II)与镍催化剂的摩尔比为1:0.01-0.05，例如可为1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04或1:0.05。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，镍催化剂与有机配体的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，式(II)与碱的摩尔比为1:0.5-2，例如可为1:0.5、1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，所述反应可在有机溶剂中进行，所述反应溶剂可为醇类、醚类、酯、芳烃、卤代芳烃、砜类、酰胺类溶剂，例如可为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、苯、氯苯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。
在本发明的所述喹唑啉衍生物合成方法中，反应温度为70-120℃，非限定性地例如可为70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃；反应时间并无特别的限定，可根据TLC、HPLC等确定的原料的残留量而决定是否终止反应，一般而言，反应时间为8-16小时，例如可为8小时、10小时、12小时、14小时或16小时。
第二个方面，本发明还提供了作为原料的式(II)化合物的合成方法，具体而言，所述式(II)化合物由如下方法合成：在碱性环境中，钯化合物和有机膦化合物催化下，式(IV)化合物、甲醛和式(V)进行反应，得到式(II)化合物：
其中，R1的定义如上所述。
在本发明的式(II)化合物的合成方法中，所述钯化合物为醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯或三(二亚苄基丙酮)钯中的任何一种或多种的组合，最优选为三(二亚苄基丙酮)钯。
在本发明的式(II)化合物的合成方法中，所述有机膦化合物结构式如下：
在本发明的式(II)化合物的合成方法中，所述碱性环境为保持反应体系pH值为8-9，该碱性环境的实现可通过滴加碱溶液来实现，优选滴加质量浓度为10-20%的NaOH水溶液。
在本发明的式(II)化合物的合成方法中，式(IV)化合物、甲醛和式(V)的摩尔比为1:1-2:0.3-1，例如可为1:1:0.3、1:1.5:0.5、1:2:0.8、1:1:1、1:1.5:1、1:2:0.3、1:1:0.5、1:2:1等。
在本发明的式(II)化合物的合成方法中，式(IV)化合物与钯化合物或有机膦的摩尔比均为1:0.01-0.05，例如可为1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04或1:0.05。即式(IV)化合物与钯化合物的摩尔比或者式(IV)化合物与有机膦的摩尔均为1:0.01-0.05。
在本发明的式(II)化合物的合成方法中，该反应可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂如上述用于所述喹唑啉衍生物合成方法中的那些有机溶剂。
在本发明的式(II)化合物的合成方法中，反应温度为80-150℃，非限定性地例如可为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃；反应时间并无特别的限定，可根据TLC、HPLC等确定的原料的残留量而决定是否终止反应，一般而言，反应时间为10-20小时，例如可为10小时、12小时、14小时、16小时、18小时或20小时。
上述式(I)或(II)化合物合成方法的后处理均可根据常规处理方法进行处理，例如蒸发除去溶剂，然后通过重结晶或过柱色谱进行提纯等，这些后处理方法对于本领域技术人员来已知的，在此不再赘述。
如上所述，本发明提供了喹唑啉衍生物的制备方法，并通过新颖的方法合成了制备所述喹唑啉衍生物所需的原料，整个工艺流程具有收率高、纯度高、后处理简单等诸多优点，具有良好的科研价值和工业应用潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
制备例1
向容纳于500ml烧瓶中的100ml甲醇中，加入10mmol邻氨基苯甲胺、10mmol甲醛和3mmol上式(V)化合物，搅拌均匀后，再加入0.1mmol三(二亚苄基丙酮)钯和0.1mmol上述式(VI)有机膦化合物，同时滴加质量浓度为10%的NaOH水溶液，以保持反应体系pH值为8-9。
于150℃下搅拌反应10小时，然后冷却至室温，并旋转蒸发除去溶剂，将所得固体用乙醇溶解，过硅胶柱色谱，以乙酸乙酯/丙酮(两者体积比为2:1)为洗脱溶剂进行柱色谱分离纯化，以薄层色谱进行检测，收集洗脱液并蒸发除去洗脱溶剂，得到目的产物2-氯喹唑啉。熔点为106.4-107.6℃，与标准样品的熔点相同；其收率为96.7%，经高效液相色谱鉴定，纯度为98.4%。
制备例2
向容纳于500ml烧瓶中的100ml乙酸乙酯中，加入10mmol2-氨基-3-甲基苯甲胺、15mmol甲醛和6mmol上式(V)化合物，搅拌均匀后，再加入0.5mmol三(二亚苄基丙酮)钯和0.2mmol上述式(VI)有机膦化合物，同时滴加质量浓度为15%的NaOH水溶液，以保持反应体系pH值为8-9。
于100℃下搅拌反应18小时，然后冷却至室温，并旋转蒸发除去溶剂，将所得固体用乙醇溶解，过硅胶柱色谱，以乙酸乙酯/丙酮(两者体积比为2:1)为洗脱溶剂进行柱色谱分离纯化，以薄层色谱进行检测，收集洗脱液并蒸发除去洗脱溶剂，得到浅黄色固体的目的产物2-氯-8-甲基喹唑啉，收率为98.4%，经高效液相色谱鉴定，其纯度为99.1%。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.74(s,3H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.72-7.81(m,2H),9.24(s,1H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ：165.9,157.6,150.1,135.8,133.7,128.9,125.7,123.3,16.3。
制备例3
向容纳于500ml烧瓶中的100ml乙醚中，加入10mmol2-氨基-6-氟苯甲胺、20mmol甲醛和10mmol式(V)化合物，搅拌均匀后，再加入0.3mmol三(二亚苄基丙酮)钯和0.5mmol上述式(VI)有机膦化合物，同时滴加质量浓度为20%的NaOH水溶液，以保持反应体系pH值为8-9。
于120℃下搅拌反应14小时，然后冷却至室温，并旋转蒸发除去溶剂，将所得固体用乙醇溶解，过硅胶柱色谱，以乙酸乙酯/丙酮(两者体积比为2:1)为洗脱溶剂进行柱色谱分离纯化，以薄层色谱进行检测，收集洗脱液并蒸发除去洗脱溶剂，得到目的产物2-氯-5-氟喹唑啉，收率为96.1%，经高效液相色谱鉴定，其纯度为98.8%。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.29(t,1H),7.78-7.89(m,2H),8.99(s,1H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ167.8,158.9,152.7,150.4,135.3,123.8,114.1,112.1。
制备例4-5
制备例4-5的反应工艺除下面的不同外，其余均与制备例1相同。
制备例4：溶剂为100ml THF、甲醛为15mmol、式(V)化合物为5mmol、三(二亚苄基丙酮)钯为0.3mmol、上述式(VI)有机膦化合物为0.5mmol、NaOH水溶液质量浓度为15%、在120℃下搅拌反应14小时；得到目的产物2-氯喹唑啉，其熔点同制备例1，其收率为96.1%，经高效液相色谱鉴定，纯度为98.8%。
制备例5：溶剂为100ml DMF、甲醛为20mmol、式(V)化合物为10mmol、三(二亚苄基丙酮)钯为0.5mmol、上述式(VI)有机膦化合物为0.2mmol、NaOH水溶液质量浓度为20%、在90℃下搅拌反应18小时。得到目的产物2-氯喹唑啉，其熔点同制备例1，其收率为97.1%，经高效液相色谱鉴定，纯度为98.2%。
制备例6-7
制备例6-7的反应工艺除下面的不同外，其余均与制备例2相同。
制备例6：溶剂为100ml苯、甲醛为10mmol、式(V)化合物为4mmol、三(二亚苄基丙酮)钯为0.1mmol、上述式(VI)有机膦化合物为0.2mmol、NaOH水溶液质量浓度为10%、在80℃下搅拌反应20小时；得到目的产物2-氯-8-甲基喹唑啉，其核磁数据同制备例2，其收率为97.9%，经高效液相色谱鉴定，纯度为98.5%。
制备例7：溶剂为100ml乙酸乙酯、甲醛为20mmol、式(V)化合物为10mmol、三(二亚苄基丙酮)钯为0.4mmol、上述式(VI)有机膦化合物为0.5mmol、NaOH水溶液质量浓度为20%、在150℃下搅拌反应10小时；得到目的产物2-氯-8-甲基喹唑啉，其核磁数据同制备例2，其收率为98.2%，经高效液相色谱鉴定，纯度为98.7%。
制备例8-9
制备例8-9的反应工艺除下面的不同外，其余均与制备例3相同。
制备例8：溶剂为100ml正丙醇、甲醛为10mmol、式(V)化合物为5mmol、三(二亚苄基丙酮)钯为0.1mmol、上述式(VI)有机膦化合物为0.4mmol、NaOH水溶液质量浓度为10%、在80℃下搅拌反应20小时；得到目的产物2-氯-5-氟喹唑啉，其核磁数据同制备例3，其收率为96.8%，经高效液相色谱鉴定，纯度为98.4%。
制备例9：溶剂为100ml THF、甲醛为15mmol、式(V)化合物为8mmol、三(二亚苄基丙酮)钯为0.5mmol、上述式(VI)有机膦化合物为0.2mmol、NaOH水溶液质量浓度为15%、在100℃下搅拌反应15小时；得到目的产物2-氯-5-氟喹唑啉，其核磁数据同制备例3，其收率为96.2%，经高效液相色谱鉴定，纯度为98.5%。
制备例10-36
分别将制备例1-9中的三(二亚苄基丙酮)钯替换为醋酸钯外，以与制备例1-9的相同方式进行了制备例10-18；
分别将制备例1-9中的三(二亚苄基丙酮)钯替换为氯化钯外，以与制备例1-9的相同方式进行了制备例19-27；
分别将制备例1-9中的三(二亚苄基丙酮)钯替换为乙酰丙酮钯外，以与制备例1-9的相同方式进行了制备例28-36。
经过测定，制备例10-26的相应产物收率为72.6%-83.8%。
实施例1
在500ml溶剂甲醇中，加入10mmol制备例1中得到的式(II)化合物和10mmol式(III)化合物，开动搅拌器并在搅拌均匀后，加入0.1mmol Ni(COD)2、0.1mmol配体L1和5mmol碳酸氢钠，然后升温至70℃并在此温度下反应16小时。
反应结束后，自然放置冷却至室温，然后旋转蒸发除去溶剂，将所得固体物用乙酸乙酯溶解，并使用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤，收集有机层，并用无水Na2SO4干燥，再次除去溶剂，以快速柱色谱提纯残留物，其中使用石油醚/正己烷提进行洗脱，石油醚的沸程为60-90℃，洗脱后除去洗脱溶剂，从而得到为固体的目标产物2-苯基喹唑啉，熔点为96.7-97.8℃，产率为96.8%，纯度为98.4%(HPLC)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.71(s,1H),8.50-8.55(m,2H),8.20(d,1H),8.00-8.13(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.45-7.52(m,3H)。
实施例2
在500ml溶剂乙醚中，加入10mmol制备例3中得到的式(II)化合物和20mmol式(III)化合物，开动搅拌器并在搅拌均匀后，加入0.3mmol Ni(COD)2、0.9mmol配体L1和10mmol碳酸氢钠，然后升温至100℃并在此温度下反应14小时。
反应结束后，自然放置冷却至室温，然后旋转蒸发除去溶剂，将所得固体物用乙酸乙酯溶解，并使用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤，收集有机层，并用无水Na2SO4干燥，再次除去溶剂，以快速柱色谱提纯残留物，其中使用石油醚/正己烷提进行洗脱，石油醚的沸程为60-90℃，洗脱后除去洗脱溶剂，从而得到目标产物2-苯基-5-氟喹唑啉，其产率为97.4%，纯度为98.8%(HPLC)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.41(s,1H),8.46-8.54(m,2H),8.01-8.17(m,1H),7.42-7.58(m,1H),7.19-7.41(m,4H)。
实施例3
在500ml溶剂THF中，加入10mmol制备例2中得到的式(II)化合物和30mmol式(III)化合物，开动搅拌器并在搅拌均匀后，加入0.5mmol Ni(COD)2、1mmol配体L1和15mmol碳酸氢钠，然后升温至120℃并在此温度下反应10小时。
反应结束后，自然放置冷却至室温，然后旋转蒸发除去溶剂，将所得固体物用乙酸乙酯溶解，并使用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤，收集有机层，并用无水Na2SO4干燥，再次除去溶剂，以快速柱色谱提纯残留物，其中使用石油醚/正己烷提进行洗脱，石油醚的沸程为60-90℃，洗脱后除去洗脱溶剂，从而得到目标产物2-苯基-8-甲基喹唑啉，其产率为95.8%，纯度为98.5%(HPLC)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.60(s,1H),8.51-8.57(m,2H),7.94(d,1H),7.82(d,1H),7.76-7.70(m,4H),2.85(s,3H)。
实施例4
在500ml溶剂DMSO中，加入10mmol制备例1中得到的式(II)化合物和30mmol式(III)化合物，开动搅拌器并在搅拌均匀后，加入0.5mmol Ni(COD)2、1mmol配体L1和15mmol碳酸氢钠，然后升温至120℃并在此温度下反应10小时。
反应结束后，自然放置冷却至室温，然后旋转蒸发除去溶剂，将所得固体物用乙酸乙酯溶解，并使用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤，收集有机层，并用无水Na2SO4干燥，再次除去溶剂，以快速柱色谱提纯残留物，其中使用石油醚/正己烷提进行洗脱，石油醚的沸程为60-90℃，洗脱后除去洗脱溶剂，从而得到目标产物2-对甲基苯基喹唑啉，其产率为97.7%，纯度为98.9%(HPLC)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.50(s,1H),8.04(d,1H),7.80-7.88(m,2H),7.71(d,1H),7.60(t,1H),7.41(t,1H),7.03-7.15(m,2H),3.24(s,3H)。
实施例5-8
以乙酰丙酮镍代替Ni(COD)2，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例5-8，发现相应产物的产率为80.7-85.8%，纯度为95.4-98.6%。
实施例9-12
以配体L2代替L1，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例9-12，发现相应产物的产率为82.4-89.6%，纯度为88.3-92.7%。
实施例13-32
使用碳酸钠代替碳酸氢钠时，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例13-16。
使用碳酸钾代替碳酸氢钠时，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例17-20。
使用碳酸氢钾代替碳酸氢钠时，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例21-24。
使用甲胺代替碳酸氢钠时，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例25-28。
使用二乙胺代替碳酸氢钠时，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例29-32。
经过测定，发现实施例13-32的相应产物产率为90.4-93.5%，纯度为93.6-97.8%。
实施例33-36
当同时以乙酰丙酮镍代替Ni(COD)2、配体L2代替L1时，分别以与实施例1-4的相同方式而进行了实施例33-36，发现相应产物的产率为57.2-64.7%，纯度为70.1-77.5%。
综上所述，由上述所有制备机及实施例可看出，当采用本发明的方法时，可高产率、高纯度得到起始原料和最终产物。而当在2-氯喹唑啉上取代有各种取代基时，则可以合成多种不同的喹唑啉衍生物，从而在医药合成领域提供了各异的多种原料，具有积极的现实意义和工业化前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种式(I)喹唑啉衍生物的合成方法，
所述方法包括在镍催化剂、有机配体和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，生成式(I)喹唑啉衍生物：
其中R1选自H、C1-C6烷基或卤素；
R2为C1-C6烷基；
M为碱金属原子；
Ar为未取代或带有1-3个取代基的C6-C10芳基，其中所述取代基为C1-C6烷基；
所述镍催化剂选自Ni(COD)2或乙酰丙酮镍；
所述有机配体为如下的L1或L2：
所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲胺、二乙胺中的任何一种。
2.如权利要求1的所述合成方法，其特征在于：所述镍催化剂为Ni(COD)2。
3.如权利要求1或2的所述合成方法，其特征在于：所述有机配体为L1。
4.如权利要求1或2的所述合成方法，其特征在于：
式(II)与式(III)的摩尔比为1:1-3；
式(II)与镍催化剂的摩尔比为1:0.01-0.05；
镍催化剂与有机配体的摩尔比为1:1-3；
式(II)与碱的摩尔比为1:0.5-2。
5.如权利要求1或2的所述合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物由如下方法合成：在碱性环境中，钯化合物和有机膦化合物催化下，式(IV)化合物、甲醛和式(V)进行反应，得到式(II)化合物：
其中，R1的定义如上所述；
所述钯化合物为醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯或三(二亚苄基丙酮)钯中的任何一种；
所述有机膦化合物结构式如下：
6.如权利要求5的所述合成方法，其特征在于：所述钯化合物为三(二亚苄基丙酮)钯。
7.如权利要求5的所述合成方法，其特征在于：所述碱性环境为保持反应体系pH值为8-9。
8.如权利要求5的所述合成方法，其特征在于：式(IV)化合物、甲醛和式(V)的摩尔比为1:1-2:0.3-1；
式(IV)化合物与钯化合物或有机膦的摩尔比均为1:0.01-0.05。
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