CN103275086B - 一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物、其合成方法和用途，所述合成方法是以铜源化合物作为催化剂，在有机溶剂中由2-取代喹唑啉酮衍生物一步环化而制得，反应条件温和、产品收率高、后处理简单。此外，出人意料地发现所述6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物具有显著的荧光强度改变特性，可用于荧光传感等应用领域，具有广阔的应用前景和研究价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环类化合物，特别地涉及一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途，属于有机化学领域。
背景技术
多环含氮杂环化合物广泛地存在于自然界中，其中的一些因具有一定的生物活性而被用于药物研究，例如早已发现以喹唑啉酮为骨架的多环化合物存在于可作为药物的多种天然产物的核心结构骨架中，例如存在于脱氧鸭嘴花酮碱(deoxyvasicinone)、骆驼宁碱A(Luotonin A)、Circumdatins、吴茱萸次碱(Rutaecarpine)和色胺酮(Tryptanthrin)等活性化合物中。由于多环的喹唑啉酮化合物具有多种药物活性，如抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗抑郁、抗炎、抗风湿、抗高血压、抗痉挛、抗疟疾、抗感染和止痛等诸多药理活性而受到了药物研发人员的高度关注和重视，并开发了多种喹唑啉酮类化合物及其化学合成方法。
李书义(″喹唑啉酮衍生物的合成研究″，西北大学硕士论文，2009年)公开了一种制备喹唑啉酮衍生物的有机合成方法，所述方法是利用微波辅助合成，以取代苯甲酸与甲酰胺进行反应，以及使用1，4-丁炔二醇、L-谷氨酰胺和靛红酸酐进行反应，而得到了多个喹唑啉酮衍生物。
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如上所述，虽然现有技术中公开了制备喹唑啉酮的多种方法，但同时含有喹唑啉酮和脒基取代芳基骨架的化合物却鲜有报道，更遑论其制备方法路线与方法了。
此外，迄今为止，所有涉及喹唑啉酮的研究均集中在其药物活性性能上，对于治疗机理、活性等进行了大量的研究，却从未涉及过除药物活性外的其它用途研究。
因此，寻找其新的用途，并在该新用途的前提下探寻新的该类化合物，以及其全新的制备方法是目前存在的重点和难点课题，也是本发明得以完成和实现的出发点。
发明内容
有鉴于此，为了寻求新的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物，其制备方法及其新的用途，本发明人进行了深入研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及三个方面：6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物、其制备方法、其新的用途。
第一方面，本发明涉及一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物，其结构式如下式(I)所示。
其中：
R1-R2各自相同或不同，且各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基；
Ar选自未取代芳基、未取代杂芳基、带有取代基的芳基或带有取代基的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或卤素；
m、n各自独立地为1-4的整数。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的″C1-C6烷基″与O原子相连后的基团。
在本发明中除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤取代的上述定义的″C1-C6烷基″，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，芳基的含义是指化学意义上的芳香性不饱和基团，非限定性地例如为苯基、萘基。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，杂芳基的含义是指芳基中的一个或多个碳原子被选自例如S、O、N的一个或多个杂原子所替代而得到的基团，非限定性地例如呋喃基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或哌嗪基等。
当Ar带有取代基时，所述取代基的数量可为1个或多个，例如 为1个、2个、3个、4个、5个或6个。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，m和n各自独立地为1-4的整数，例如为1、2、3或4；当它们为2、3或4时，R1、R2各自本身之间可相同或不同。
作为一种示例性例举，结构式(I)中的Ar可为苯基、对甲苯基、对氟苯基、对三氟甲苯基或4-吡啶基。
作为一种示例性例举，结构式(I)中的R1可为H、F、Cl、Br或I。
作为一种示例性例举，结构式(I)中的R2可为H、F、Cl、Br、I、或甲氧基。
第二方面，本发明涉及式(I)的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物的合成方法。本发明人发现，本发明的式(I)6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物可通过2-取代喹唑啉酮化合物在催化剂存在下，可通过自身环化反应而一步得到。
所述方法包括在铜源催化剂存在下，于有机溶剂中使式(II)化合物发生自身环化反应而得到式(I)化合物。
其中，R1-R2、Ar、m、n的定义如上所述。
在本发明的所述合成方法中，所述铜源催化剂为二价无机铜、二价有机铜或两者中任意一种或多种的混合物。
所述二价无机铜选自卤化铜，非限定性地例如可为CuCl2、CuBr2、CuI2中的任意一种多种，即所述铜源催化剂可为这些具体物质中的任意一种或多种。
所述二价有机铜选自乙酸铜[Cu(OAc)2]、乙酰丙酮铜[Cu(acac)2]、乙基乙酰乙酸铜(II)、六氟乙酰丙酮铜(II)中的任何一种或多种，即所述铜源催化剂可为这些具体物质中的任意一种或多种。
所述铜源催化剂优选为乙酸铜、CuBr2、CuCl2，最优选为乙酸铜。
在本发明的所述合成方法中，式(II)与(III)进行反应时的反应溶剂为叔戊醇(2-甲基丁-2-醇)、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、丙酮等中的一种或多种。
所述反应溶剂优选为叔戊醇、THF、DMF、乙醇、二氯甲烷、DMSO中的一种或多种。
所述反应溶剂最优选为叔戊醇。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂的用量并没有特别的限定，例如所述式(II)化合物与铜源催化剂的摩尔比可为1∶0.02-0.2，例如可为1∶0.02、1∶0.05、1∶0.08、1∶0.11、1∶0.14、1∶0.17或1∶0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为100-180℃，非限定性地例如可为100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃或180℃。
所述反应温度优选为120-160℃，例如为120℃、130℃、140℃、150℃或160℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为12-30小时，非限定性地例如为12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时或30小时。
所述反应时间优选为14-18小时，例如为14小时、16小时或18小时。
在本发明的所述合成方法中，本发明所述反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体例如可为氮气。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作 为一种例举性后处理手段，例如可为：用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过200-300目中性氧化铝柱色谱而得到目标产物。
在本发明的所述合成方法中，作为原料的式(II)化合物按照如下的方法，由下式(III)和(IV)在Cu(acac)2和碳酸铯存在下，于四氢呋喃(THF)中反应而得到，具体反应式如下：
其中R1-R2、m、n、Ar的定义如上所述，X为卤素，如F、Cl、Br或I。
其中，对于式(III)化合物，按照如下的方法由邻氨基苯甲酰胺与苯甲醛进行反应而得到：
其中R1-R2、m、n、X的定义如上所述。
作为一种示例性例举，式(III)化合物可如下制备：在反应瓶中加入1当量的上式1化合物、1.2当量的上式2化合物、1.2当量的柠檬酸和适量的溶剂如乙醇或醚类等，于回流温度和搅拌下反应12-24小时。反应结束后，用无水MgSO4或无水硫酸氢钠干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用300-400目硅胶柱层析色谱分离便可得到上述目标产物(III)。
第三方面，本发明涉及式(I)的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物在金属离子的荧光传感领域中的用途，例如可用于金属离子的标记、显示、检测、荧光淬灭等，尤其是涉及所述化合物用作Fe3+的荧光探针的用途。
通过将本发明的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物浸入金属离子溶液中一定时间后，抽滤、干燥后测量其固体荧光数据，发现其荧光强度在某些波长范围内有显著改变的特性，可将其用于多种具体的荧光传感领域，在工业应用上具有良好的应用前景和研究价值。
综上所述，本发明使用式(II)化合物作为反应底物，通过合适铜源催化剂的催化作用，而一步完成了自身环化反应生成了新颖的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物类化合物，反应简单、操作简便、收率高，是一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物的全新合成方法，为该类化合物的制备提供了新的合成路线，同时发现了该新颖化合物的药物应用之外的新用途，为该类化合物的拓展应用提供了研究与理论基础。
附图说明
图1是本发明的所述6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物与不同金属离子结合后相对于波长的荧光强度示意图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
(A)式(III)化合物的合成
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应16小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残 留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(III)，产率为83.9％。
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂THF，然后加入上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶1∶0.02∶2，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于60℃和搅拌下反应16小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(II)。产率为97.2％，纯度为98.9％(HPLC)。
熔点：119-120℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.83(s，1H)，6.44(brs，2H)，6.69-6.66(m，1H)，6.75-6.73(m，2H)，6.85-6.84(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.61-7.59(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.74(s，1H)，7.99-7.98(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和0.2 mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将40ml叔戊醇加入到Schlenk管中，在180℃下反应12小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过200目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为97.9％，纯度为99.3％(HPLC)。
熔点：275-276℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.43(d，J＝1.5Hz，1H)，6.55-6.54(m，1H)，7.16-7.14(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.31-7.25(m，5H)，7.39-7.35(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.94-7.93(m，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)。
实施例2
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂甲苯，然后加入实施例1步骤(A)中所得的上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶2∶0.05∶3，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于80℃和搅拌下反应20小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水MgSO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(II)。产率为98.8％，纯度为99.4％(HPLC)。
熔点：158-159℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.81(s，1H)，6.36(br s，2H)，6.69-6.66(m，1H)，6.75-6.73(m，2H)，6.84-6.83(m， 1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.25-7.21(m，3H)，7.33-7.30(m，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.72(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和0.6mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将35ml叔戊醇加入到Schlenk管中，在160℃下反应16小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过250目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为98.5％，纯度为99.5％(HPLC)。
熔点：202-203℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，6.41(d，J＝1.4Hz，1H)，6.57-6.55(m，1H)，7.05-7.03(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，7.28-7.22(m，4H)，7.37-7.36(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.94-7.93(m，1H)，9.09(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例3
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂二氯甲烷，然后加入实施例1步骤(A)中所得的上式化合物(III)、 (IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶3∶0.08∶4，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于90℃和搅拌下反应24小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水MgSO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(II)。产率为97.3％，纯度为98.4％(HPLC)。
熔点：162-163℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.85(s，1H)，6.47(brs，2H)，6.70-6.67(m，1H)，6.76-6.74(m，2H)，6.86-6.85(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.35-7.32(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.74(s，1H)，8.07-8.05(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和1mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将45ml叔戊醇加入到Schlenk管中，在180℃下反应12小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过200目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为99.7％，纯度为99.1％(HPLC)。
熔点：197-199℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，6.58-6.57(m，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，7.29-7.26(m，4H)，7.38-7.37(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，9.09(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例4
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加50ml溶剂正己烷，然后加入实施例1步骤(A)中的上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶4∶0.12∶5，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于110℃和搅拌下反应27小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(II)。产率为96.7％，纯度为98.9％(HPLC)。
熔点：177-179℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.84(s，1H)，6.62(brs，2H)，6.69-6.66(m，1H)，6.75-6.73(m，2H)，6.87-6.86(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.82-7.80(m，2H)，8.19-8.17(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和1.5mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将50ml叔戊醇加入到Schlenk管中，在160℃下反应14小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过220目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为99.4％，纯度为98.7％(HPLC)。
熔点：229-230℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.49(d，J＝1.7Hz，1H)，6.60-6.58(m，1H)，7.32-7.29(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，7.46-7.43(m，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.98-7.92(m，3H)，9.13(d，J＝1.7Hz，1H)。
实施例5
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂甲醇，然后加入实施例1步骤(A)中的上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶1.5∶0.16∶6，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于120℃和搅拌下反应30小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(II)。产率为96.1％，纯度为98.7％(HPLC)。
熔点：175-176℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.83(s，1H)，6.75-6.66(m，5H)，6.87-6.85(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.25-7.21(m， 1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.92-7.91(m，2H)，8.68(s，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和2mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将30ml叔戊醇加入到Schlenk管中，在140℃下反应18小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过240目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为98.6％，纯度为98.8％(HPLC)。
熔点：261-263℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.51(d，J＝1.6Hz，1H)，6.70-6.68(m，1H)，7.18-7.16(m，2H)，7.38-7.31(m，4H)，7.41-7.39(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.91-7.90(m，1H)，8.57-8.56(m，2H)，9.28(d，J＝1.4Hz，1H)。
实施例6
(A)式(III)化合物的合成
在反应瓶中加入10mmol2-氨基-5-氯苯甲酰胺1、12mmol2-溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，80℃回流和搅拌下反应16小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(III)，产率为84.5％。
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂1，6-二氧六环，然后加入上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶2.5∶0.2∶3，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于70℃和搅拌下反应18小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水MgSO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(I)。产率为98.5％，纯度为99.0％(HPLC)。
熔点：186-187℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.86(s，1H)，6.42(br，2H)，6.79-6.77(m，1H)，6.86-6.85(m，1H)，6.99(s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.53-7.52(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.94(s，1H)，7.99-7.98(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和0.2mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将38ml叔戊 醇加入到Schlenk管中，在100℃下反应30小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过260目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为98.7％，纯度为99.2％(HPLC)。
熔点：256-257℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.45(d，J＝1.7Hz，1H)，6.58-6.55(m，1H)，7.18-7.17(m，2H)，7.30-7.28(m，3H)，7.35-7.32(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.87-7.86(m，1H)，9.25(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例7
(A)式(III)化合物的合成
在反应瓶中加入10mmol2-氨基-5-溴苯甲酰胺1、12mmol2-溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应16小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(III)，产率为84.7％。
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂DMF，然后加入上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶3.5∶0.05∶2，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换 三次，然后在持续通入氮气的保护下，于80℃和搅拌下反应30小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水MgSO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(I)。产率为98.5％，纯度为99.1％(HPLC)。
熔点：174-176℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.85(s，1H)，6.41(br，2H)，6.73-6.72(m，1H)，6.86-6.85(m，1H)，7.00(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.48-7.42(m，3H)，7.65-7.62(m，2H)，7.92(s，1H)，7.98-7.97(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和0.8mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将50ml叔戊醇加入到Schlenk管中，在150℃下反应20小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过280目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为97.9％，纯度为98.1％(HPLC)。
熔点：271-273℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.43(d，J＝1.3Hz，1H)，6.58-6.57(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，7.30-7.27(m，4H)，7.38-7.30(m，2H)，7.96-7.94(m，1H)，9.26(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例8
(A)式(III)化合物的合成
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴-5-氯苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应16小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(III)，产率为85.1％。
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂DMSO，然后加入上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶1∶0.1∶5，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于90℃和搅拌下反应28小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水MgSO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(I)。产率为97.7％，纯度为99.2％(HPLC)。
熔点：196-198℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.81(s，1H)，6.57(br，2H)，6.72-6.69(m，1H)，6.79-6.75(m，2H)，6.89-6.88(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.62-7.58(m，2H)，7.77(s， 1H)，7.98-7.97(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和1mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将55ml叔戊醇加入到Schlenk管中，在140℃下反应24小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过300目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为97.8％，纯度为99.2％(HPLC)。
熔点：258-260℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.46(d，J＝1.6Hz，1H)，6.57-6.55(m，1H)，7.14-7.13(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.31-7.27(m，4H)，7.38-7.35(m，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.94-7.92(m，1H)，9.13(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例9
(A)式(III)化合物的合成
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴-5-甲氧基苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应16小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用320目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(III)，产率为83.6％。
(B)式(II)化合物的合成
在装配有搅拌器、温度计、加料口的反应容器中，加入50ml溶剂DMSO，然后加入上式化合物(III)、(IV)、Cu(acac)2和Cs2CO3，使其摩尔比为1∶1.5∶0.2∶3，其中式(III)化合物为10mmol。氮气置换三次，然后在持续通入氮气的保护下，于80℃和搅拌下反应25小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水MgSO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，得到上式中的目标产物(I)。产率为98.1％，纯度为98.9％(HPLC)。
熔点：191-193℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.79(s，1H)，6.39(br，2H)，6.71-6.68(m，1H)，6.81-6.75(m，3H)，6.96-6.94(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.62-7.60(m，1H)，7.75(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)。
(C)式(I)化合物的合成
在干燥的Schlenk反应管中加入10mmol上式(II)化合物和1.2mmol醋酸铜。将反应管用氮气置换三次，然后用注射器将46ml叔戊 醇加入到Schlenk管中，在150℃下反应27小时，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物过390目中性氧化铝柱色谱而得到上式的目标产物(I)，产率为98.5％，纯度为99.4％(HPLC)。
熔点：233-234℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.80(s，3H)6.43(d，J＝1.5Hz，1H)，6.55-6.54(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.31-7.25(m，5H)，7.39-7.35(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.94-7.93(m，1H)，9.07(d，J＝1.2Hz，1H)。
由上述实施例1-9可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物。
实施例10-18
除将其中的乙酸铜替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-9相同的方式而分别实施了实施例10-18，其铜源催化剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它二价铜源催化剂时，一样能够得到相应的产物，但产物收率要显著低于使用乙酸铜为催化剂时的收率。同时可看出，二价铜催化剂的所得产率要显著高于一价铜催化剂的所得产率。
实施例19-27
除将其中叔戊醇替换为下表中的其它溶剂外，分别以与实施例1-9相同的方式而分别实施了实施例19-27，所用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，出乎意外地，当使用除叔戊醇外的其它溶剂时，产物的产率大幅度降低，甚至完全不发生反应。这证明了特定的溶剂叔戊醇对该反应具有特定的专一性。
实施例28-36
对于环合反应，通常需在碱存在下进行，但本发明的所述合成方法恰恰相反，当存在碱时，却不能顺利进行。
除向实施例1-9的反应体系中还加入了如下碱外，以与实施例1-9的相同方式分别实施了实施例28-36，实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
*：DABCO为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
NR：未反应。
由上表可看出，当加入碱如有机碱或无机碱时，基本上不发生反应，这与现有技术中环合反应的技术教导大相径庭。
荧光测试效果
将本发明实施例2所得的喹唑啉并喹唑啉酮化合物(标记为2I)分别浸入摩尔浓度均为0.1mol/L的Cu(NO3)2和Fe(NO3)3水溶液中，浸泡45分钟后，抽滤，并在70℃的烘箱中干燥2小时，连同未处理的实施例2所得喹唑啉并喹唑啉酮化合物分别命名为2I、2I+Cu2+和2I+Fe3+。
采用岛津RF-5301PC荧光分光光度计在不同长波长测量上述四个样品的固体荧光，结果见附图1。
由图1可以明确看出，在375-550nm波长范围内，本发明喹唑啉并喹唑啉酮化合物与金属离子的荧光强度有着显著的改变，且在整个波长范围内，2I+Fe3+的荧光强度变化波动很小，未曾如2I、2I+Cu2+一样出现明显的波峰，如此意味着其与Fe3+产生了优异的荧光淬灭性能，可适用作诸如Fe3+的荧光探针等具体应用。而对于Cu2+而言，其与式2I结合后的荧光强度要显著弱于2I的荧光强度，因此意味着本发明的式(I)化合物可用于这些金属离子的离子检测、荧光淬灭、显示等具体应用领域。
因此，基于如此强的荧光强度差异，可将本发明的式(I)化合物用于多种具体的荧光传感领域，如金属离子识别、显示、检测、荧光淬灭等等，尤其是用作Fe3+的荧光探针，在工业应用上具有良好的应用前景和研究价值。
当使用实施例2之外的其它实施例，即实施例1、3-9所得的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物与Cu2+和Fe3+进行同样测量时，同样与附图1有着高度类似的荧光改变特性，这意味着这些化合物也可用于 荧光传感领域等。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，不但能够顺利实现对二氢喹唑啉酮与芳基脒化合物的反应，而且能够以高收率和高纯度得到目的产物，是一种非常有工业应用前景的全新合成方法，为6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物，其结构式如下式(I)所示：
其中：
R1-R2各自相同或不同，且各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基；
所述Ar为苯基、对甲苯基、对氟苯基、对三氟甲苯基或4-吡啶基；
m、n各自独立地为1-4的整数。
2.如权利要求1所述的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：所述方法包括在铜源催化剂存在下，于有机溶剂中使式(II)化合物发生自身环化反应而得到式(I)化合物，
其中，R1-R2、Ar、m、n的定义如上所述；
所述铜源催化剂为乙酸铜；
所述有机溶剂为叔戊醇。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述反应在惰性气体保护下进行。
4.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1∶0.02-0.2。
5.如权利要求1所述的6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物用于荧光传感领域的用途。
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