CN103435609B - 铜催化的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的合成方法 - Google Patents
铜催化的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103435609B CN103435609B CN201310402928.8A CN201310402928A CN103435609B CN 103435609 B CN103435609 B CN 103435609B CN 201310402928 A CN201310402928 A CN 201310402928A CN 103435609 B CN103435609 B CN 103435609B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imidazo
- pyridine
- reaction
- mmol
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c(nccc1)c1Cl Chemical compound *c(nccc1)c1Cl 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N C=Cc1ccccc1 Chemical compound C=Cc1ccccc1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成化学技术领域,具体涉及一种简单易行的一步合成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的方法。提供了一种2-氨基吡啶和肉桂醛通过[3+2]环化反应一步合成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的方法,该方法具有原料简单易得,步骤简单高效——避免反应前体的多步骤合成、有效缩短反应时间,产物的拓展应用范围广等特点。尤其是使用2-氨基嘧啶/吡嗪,可以一步合成咪唑并[1,2-a] 嘧啶/吡嗪衍生物。适用于合成各种咪唑并[1,2-a] 吡啶类化合物。通过此方法可高效高收率合成药物分子Alpidem、Zolipidem。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域,具体涉及一种简单易行的一步合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的方法。
背景技术
咪唑并吡啶类化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物,其在合成、医药、农药和染料工业有着广泛的应用。常见的咪唑并吡啶类化合物——咪唑[1, 2-a]吡啶类衍生物不仅数量繁多,而且结构类型复杂多样。以咪唑并[1, 2-a]吡啶为结构基础的衍生物因其优越的抗肿瘤、抗病毒、镇静催眠、抗炎等生物活性而备受关注,并有不少已经成为上市药物,如血管扩张药Olprinone、安眠药Alpidem、Zolipidem等。针对特定生物活性进行咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物设计与合成以及新型咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物的合成方法学研究已成为一个热点。
近年来,有机合成技术的飞速发展,微波法、固相法、水相法和各种新型催化剂广泛应用到咪唑并吡啶类杂环的合成(有机化学, 2009,29卷,1708)。咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物是咪唑并吡啶类杂环的一种,其醛基具有很高的反应活性,能为下一步丰富咪唑并吡啶衍生物的取代基类型提供基础,有助于实现进一步的拓展应用。譬如,产物通过简单修饰,可高效合成药物Alpidem、Zolipidem。虽然咪唑并[1, 2-a]吡啶环通过Vilsmeier–Haack甲酰化可合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物,但产率低 (20–30%),反应条件苛刻(J. Med. Chem. 1970, 13, 1048; J. Med. Chem.2010, 53, 3454);铜催化分子脱氢内环化反应实现咪唑并[1, 2-a]吡啶环的构筑(Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5678),该方法虽然可以实现一步建构咪唑并[1, 2-a]吡啶环,但反应前体合成步骤较多。因此,发展廉价、环保、高效的催化体系合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物是本发明的核心。
到目前为止,通过2-氨基吡啶和肉桂醛反应一步合成咪唑并吡啶类化合物的方法还未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氨基吡啶和肉桂醛通过[3+2]环化反应一步合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的方法,该方法具有原料简单易得,步骤简单高效——避免反应前体的多步骤合成、有效缩短反应时间,产物的拓展应用范围广等特点。
本发明丰富了咪唑并吡啶类衍生物的取代基类型,为其进一步拓展应用提供了简单易行的合成方法。针对地解决了Vilsmeier–Haack甲酰化产率低 (20–30%),反应条件苛刻以及分子内脱氢环化反应前体步骤繁多等问题。该方法具有原料简单易得,步骤简单——避免反应前体的多步骤合成、有效缩短反应时间,产物便于进一步修饰、应用等特点。
本发明所涉及的合成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物,化学方程式是
包括将一种肉桂醛类化合物1和2-氨基吡啶类化合物2在碘催化下反应得到咪唑并[1,2-a]吡啶类-3-甲醛类化合物3,其中,R1为芳环/杂芳环,R2为烷基/氢/卤素,X是氢/氮。用本发明方法可以高效地一步合成咪唑并[1,2-a]吡啶类-3-甲醛类化合物。
其用量为:肉桂醛1、2-氨基吡啶2、酸、铜催化剂摩尔比为1:1-2:2-4:0.2-1,用量越大反应越快。通过实验发现,以摩尔比1: 1.5: 2: 0.3为最佳方案。酸为乙酸、三氟乙酸、特戊酸等。铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、醋酸铜等。溶剂为极性溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜。反应温度为110-140℃,以120℃为最佳。反应时间为4-25小时。
咪唑并吡啶衍生物常常具有特殊的生物活性,其合成与应用备受关注。咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛是药物分子Alpidem、Zolipidem的合成前体。本发明通过利用简单易得原料肉桂醛和氨基吡啶一步合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物。尤其是使用2-氨基嘧啶/吡嗪,可以一步合成咪唑并[1, 2-a] 嘧啶/吡嗪衍生物。本发明具有操作简单,原料和试剂易得的特点,适用于合成各种咪唑并[1, 2-a] 吡啶类化合物。通过此方法可高效高收率合成药物分子Alpidem、Zolipidem。
附图说明
图1为3a的1H-NMR的核磁共振谱;
图2为3a的13C-NMR的核磁共振谱;
图3为3g的1H-NMR的核磁共振谱;
图4为3g的13C-NMR的核磁共振谱。
具体实施方式
下面的实施例将有助于说明本发明,但是不局限其范围。
实施例1 咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛衍生物3a的制备
向带有磁力搅拌装置的25 mL圆底烧瓶中加入N, N-二甲基甲酰胺(DMF)(2 mL)、肉桂醛1a (0.5 mmol)、2-氨基吡啶 (0.75 mmol),碘化亚铜 (0.15 mmol)和乙酸 (1.0 mmol),搅拌均匀后,将其放入120°C油浴中继续搅拌。TLC检测底物1a消失后,加入1ml水,继续加热0.5小时,反应结束。将反应液倾入水 (15 mL)中,用二氯甲烷 (3×15 mL)萃取,合并有机相。用60 ml水反洗3次。有机相用无水硫酸镁干燥、抽滤,然后减压蒸馏除去有机溶剂,最后经过硅胶柱层析,得到白色固体3a, 经过NMR、MS证实为咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物3a,其收率为73% (以肉桂醛为基础)。
谱图解析数据3a:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 9.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.14 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 179.5, 158.3, 147.7, 132.3, 130.4, 129.8(2), 128.8, 120.7, 117.4, 115.2; HRMS (ESI) m/z calculated for C14H11N2O [M+H]+ : 223.0866, found 223.0874.
实施例2咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛衍生物3b的制备
用对甲氧基肉桂醛代替“实例1”中的2-氨基吡啶,反应步骤同“实例1”, 反应温度为110℃,反应时间为4小时。
实验结果见表1.
谱图解析数据3b:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 9.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.11 (td, J = 7.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 179.4, 160.9, 158.1, 147.6, 131.0, 130.3, 128.7, 124.6, 120.3, 117.1, 115.0, 114.2, 55.3; HRMS (ESI) m/z calculated for C15H13N2O2 [M+H]+ : 253.0972, found 253.0974.
实施例3咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛衍生物3c的制备
用邻硝基肉桂醛代替“实例1”中的2-氨基吡啶,反应步骤同“实例1”, 反应温度为140℃,反应时间为5小时。实验结果见表1.
谱图解析数据3c:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 9.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 177.9, 154.2, 149.6, 147.6, 133.0, 132.6, 130.7, 130.5, 128.6, 127.2, 124.9, 121.2, 117.7, 115.8; HRMS (ESI) m/z calculated for C14H10N3O3 [M+H]+ : 268.0717, found 268.0718.
实施例4咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛衍生物3d的制备
用2-呋喃丙烯醛代替“实例1”中的2-氨基吡啶,反应步骤同“实例1”, 反应温度为120℃,反应时间为6小时。实验结果见表1.
谱图解析数据3d:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.54 (s, 1H), 9.65 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 180.3, 148.6, 148.1, 146.7, 144.8, 130.6, 129.0, 119.9, 117.0, 115.2, 112.2(2); HRMS (ESI) m/z calculated for C12H9N2O2 [M+H]+ : 213.0659, found 213.0655.
实施例5咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛衍生物3e的制备
用2-噻吩丙烯醛代替“实例1”中的2-氨基吡啶,反应步骤同“实例1”, 反应温度为120℃,反应时间为5小时。实验结果见表1.
谱图解析数据3e:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 9.63 (dd, J = 6.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 178.4, 151.3, 147.8, 134.8, 130.7, 129.1, 128.8(2), 128.2, 119.9, 117.1, 115.3; HRMS (ESI) m/z calculated for C12H9N2OS [M+H]+ : 229.0430, found 229.0429.
实施例6咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛衍生物3f的制备
用2-氨基-3-氯吡啶代替“实例1”中的2-氨基吡啶,反应步骤同“实例1”, 反应温度为110℃,反应时间为4小时。实验结果见表1.
谱图解析数据3e:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 9.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 180.0, 158.3, 145.1, 131.8, 130.0(2), 129.2, 128.8, 127.2, 123.4, 121.7, 114.9; HRMS (ESI) m/z calculated for C14H10ClN2O [M+H]+ : 257.0476, found 257.0478.
实施例7咪唑并[1, 2-a]嘧啶-3-甲醛衍生物3g的制备
用2-氨基嘧啶代替“实例1”中的2-氨基吡啶,反应步骤同“实例1”, 反应温度为120℃,反应时间为8小时。实验结果见表1.
谱图解析数据3g:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 9.90 (dd, J = 7.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 6.5 Hz, J = 4.5 Hz, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 180.2, 159.1, 154.5, 150.2, 136.3, 131.6, 130.3, 129.9, 128.9, 118.9, 111.3; HRMS (ESI) m/z calculated for C13H10N3O [M+H]+ : 224.0818, found 224.0817.
实施例8咪唑并[1, 2-a]吡嗪-3-甲醛衍生物3h的制备
用2-氨基吡嗪代替“实例1”中的2-氨基吡啶,反应步骤同“实例1”, 反应温度为130℃,反应时间为12小时。实验结果见表1.
谱图解析数据3h:
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 9.47 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 3H); 13 C NMR (CDCl3, 125 Hz) δ 180.7, 157.6, 143.7, 141.3, 133.0, 131.5, 130.3, 129.7, 129.1, 120.7; HRMS (ESI) m/z calculated for C13H10N3O [M+H]+ : 224.0818, found 224.0822.
表1
Claims (2)
1.铜催化的咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛的合成方法,其特征是,化学方程式是
其用量为:肉桂醛1、2-氨基吡啶2、酸、铜催化剂摩尔比为1:1-2:2-4:0.2-1,酸为乙酸、三氟乙酸、特戊酸,铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、醋酸铜,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜,反应温度为110-140℃,反应时间为4-25小时。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:向带有磁力搅拌装置的容器中加入N, N-二甲基甲酰胺DMF 2 mL、肉桂醛0.5 mmol、2-氨基吡啶 0.75 mmol,碘化亚铜 0.15 mmol和乙酸 1.0 mmol,搅拌均匀后,将其放入120°C油浴中继续搅拌,TLC检测底物肉桂醛消失后,加入1ml水,继续加热0.5小时,反应结束,将反应液倾入水 15 mL中,用二氯甲烷 3×15 mL萃取,合并有机相,用60 ml水反洗3次,有机相用无水硫酸镁干燥、抽滤,然后减压蒸馏除去有机溶剂,最后经过硅胶柱层析,得到白色固体, 经过NMR、MS证实为咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,其收率为73%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310402928.8A CN103435609B (zh) | 2013-09-09 | 2013-09-09 | 铜催化的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310402928.8A CN103435609B (zh) | 2013-09-09 | 2013-09-09 | 铜催化的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103435609A CN103435609A (zh) | 2013-12-11 |
CN103435609B true CN103435609B (zh) | 2015-06-03 |
Family
ID=49689347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310402928.8A Expired - Fee Related CN103435609B (zh) | 2013-09-09 | 2013-09-09 | 铜催化的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103435609B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103848830B (zh) * | 2014-03-18 | 2016-08-03 | 淮阴师范学院 | 合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的一种简易方法 |
CN104926811B (zh) * | 2015-06-17 | 2016-06-08 | 浙江大学 | 3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的合成方法及其应用 |
CN106946875B (zh) * | 2017-02-16 | 2019-05-17 | 杭州师范大学 | 一种c-3位氧取代的咪唑杂环化合物的制备方法 |
CN106928221A (zh) * | 2017-03-16 | 2017-07-07 | 首都师范大学 | 合成咪唑稠杂环化合物的方法 |
CN110483504B (zh) * | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 桂林理工大学 | 以DMF为甲酰化试剂构建2-(2-萘基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102295642B (zh) * | 2010-06-25 | 2016-04-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途 |
-
2013
- 2013-09-09 CN CN201310402928.8A patent/CN103435609B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103435609A (zh) | 2013-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103435609B (zh) | 铜催化的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的合成方法 | |
Ghosh et al. | Design and synthesis of benzylpyrazolyl coumarin derivatives via a four-component reaction in water: investigation of the weak interactions accumulating in the crystal structure of a signified compound | |
CN111978265B (zh) | 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法 | |
Gan et al. | Imidazolium chloride-catalyzed synthesis of benzimidazoles and 2-substituted benzimidazoles from o-phenylenediamines and DMF derivatives | |
Mishra et al. | Ecofriendly and sustainable efficient synthesis of bis (indolyl) methanes based on recyclable Brønsted (CSA) or Lewis (ZrOCl 2. 8H 2 O) acid catalysts | |
CN107540678B (zh) | 一种分子内交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法 | |
Khumalo et al. | Green catalyst-free one-pot synthesis of novel tetrahydropyridine-3-carboxamides by microwave-assisted approach | |
Rezvanian et al. | Sequential four-component protocol for the synthesis of pyrido [1, 2-a] pyrimidin-6-one derivatives in water | |
Shaterian et al. | Mild Brønsted basic ionic liquids catalyzed three component synthesis of pyrazolo [1, 2-a][1, 2, 4] triazole-1, 3-dione and 2-amino-3-cyano-5, 10-dioxo-4-phenyl-5, 10-dihydro-4H-benzo [g] chromene derivatives | |
CN108863890A (zh) | 一种4-吡咯啉-2-酮衍生物及其制备方法 | |
CN111777564B (zh) | 一种在水相中光催化醇氧化合成喹唑啉酮化合物的方法 | |
CN103130810B (zh) | 一种吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法 | |
CN107383057B (zh) | 具有固液双荧光功能的咪唑[4,5-e]噻吩[2,3-b]吡啶类衍生物及其制备方法 | |
CN111592509B (zh) | 一种铜催化合成芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物的方法 | |
CN103224498B (zh) | 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法 | |
Du et al. | Mild and efficient one-pot three-component synthesis of benzopyrimidoquinoline-tetraone derivatives in ionic liquids | |
Ryabukhin et al. | A one-pot fusion of nitrogen-containing heterocycles | |
CN110117258B (zh) | 一种2,4,6-三芳基取代嘧啶类化合物的制备方法 | |
Chandralekha et al. | Efficient atom-economical solvent-free one-pot multicomponent synthesis of 2-amino-4 H-benzo [b] pyrans catalyzed by solid base SiO 2-OK as a reusable catalyst | |
CN108912059B (zh) | 一种含氮杂环炎症抑制化合物的合成方法 | |
Amoozadeh et al. | Synthesis of Pyrimidinone and 5‐unsubstituted 4, 6‐diarylpyrimidine‐2 (1H)‐ones by Using Nano Magnetic Catalyst under Solvent Free Condition | |
Parsa Habashi et al. | N-methylpyrrolidine as an effective organocatalyst for the regioselective synthesis of 3-hydroxy-3, 5/6-di-aryl-1 H-imidazo [1, 2-a] imidazol-2 (3 H)-ones | |
CN106496118B (zh) | 一种喹啉类烯胺酮化合物及其制备方法 | |
Hajishaabanha et al. | Synthesis of furan-fused quinoxaline tetracyclic scaffolds via a three-component isocyanide-based reaction | |
CN110577529A (zh) | N-(杂)芳基-7-氮杂吲哚的α-酮类化合物及制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150603 Termination date: 20160909 |