CN105732521B - 一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法，所述二氢喹唑啉酮衍生物具有如式Ⅳ所示的化学结构式所述制备方法的化学反应式如下：。通过本发明，建立了一种工艺步骤简单、反应条件温和、成本低廉并且具有高催化效率的二氢喹唑啉酮衍生物的反应体系，从而解决现有的制备技术中催化剂用量大、工艺复杂、产物产率低的技术问题。

Description

一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，更具体地，涉及一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法。
背景技术
喹唑啉酮衍生物是一类具有良好生物活性和药理活性的含氮杂环化合物，其中在抗菌、抗炎、抗高血压、和抗癌等方面都显示出优良的活性，从而引起了医药研发人员的极大兴趣。以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点，其中一类最重要的衍生物是2,3-二氢-2-取代基-4(1H)-喹唑啉酮类化合物。研究表明，这类化合物具有抗癌、抗菌、利尿等生物活性，其中一些重要生物碱含有此类结构单元。此外，2,3-二氢-2-取代基-4(1H)-喹唑啉酮类化合物在一定条件下较易氧化成具有不同药理学活性的4(3H)-喹唑啉酮类化合物。由于喹唑啉类化合物在医药方面独特的生物活性，因而在杂环化学、组合化学等领域被广泛研究。
近年来，国内外关于该类化合物的合成研究十分活跃，新的合成方法不断涌现，主要方法有：1)靛红酸酐、铵盐、醛做底物“一锅法”合成；2)邻硝基苯甲酰胺在还原金属试剂催化作用下，无水无氧条件下制备。3)以邻氨基苯甲酰胺、醛为底物，1Ag/CNTs、2Sc(OTf)3、3InBr3、4纳米Fe3O4、5对甲苯磺酸、6单质碘、7离子液体、8胺磺酸、9β-环糊精、10Wang-OSO3H为催化剂；4)邻氨基苯甲氰与二溴甲苯反应。总的来说，在以上方法中，第三种方法较接近绿色合成目标，其中对甲苯磺酸(10％mol)催化剂用量较大，反应效率较低，还需要加热。单质碘(5％mol)的反应需要在氮气保护条件下加热，以免进一步氧化。离子液体也需要加热催进反应，产率偏低。胺磺酸(10％mol)为催化剂的反应以水和甲醇为溶剂，反应时间短，在水和加热条件下可以得到较高产率的产品，但催化剂用量较大。β-环糊精(10％mol)的催化体系，以水为溶剂，催化剂用量大、活性低，且产物产率偏低。Wang-OSO3H(10％mol)为催化剂的反应体系，也需要加热，反应时间均较长，产率偏低。
发明内容
针对现有技术存在的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法，其目的在于建立一种工艺步骤简单、反应条件温和、成本低廉并且具有高催化效率的反应体系，由此解决现有技术中催化剂用量大、工艺复杂、产物产率低的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法，所述二氢喹唑啉酮衍生物具有如式Ⅳ所示的化学结构式其中，R1选自氢原子或卤素原子，R2和R3为芳香基或取代芳香基，所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑或苯并噻唑，所述取代芳香基上具有1个～5个取代基团，所述取代基团选自卤素原子、羟基、巯基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基醇、C1-C6的烷基胺、C1-C6的烷基酸、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的酯基、卤代苯基或卤代噻吩基；
所述制备方法的化学反应式如下：
；Y+X-中的Y+选自(TEMPO+)、(4-oxo-TEMPO+)、(ACT+)、(PROXYL+)、(Keto-ABNO+)、(ABNO+)或(AZADO+)，Y+X-中的X-选自BF4 -、PF6 -、ClO4 -、TfO-、IO4 -、SbF6 -、Cl-、或Br-。
优选地，所述制备方法具体为：在化学反应溶剂中，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物发生缩合反应，获得式Ⅲ化合物；然后，式Ⅲ化合物在Y+X的催化作用下，发生环合反应，获得式Ⅳ化合物。
优选地，所述化学反应溶剂为乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、氯苯、二氯苯或水中的一种或多种。
作为进一步优选地，所述制备方法的化学反应溶剂为乙腈。
作为进一步优选地，所述制备方法还包括将所述式Ⅳ化合物重结晶后，抽滤干燥，获得式Ⅳ化合物晶体。
作为进一步优选地，式Ⅰ化合物在化学反应溶剂中的浓度为0.15M～0.80M，式Ⅱ化合物在化学反应溶剂中的浓度为0.20M～1.0M。
作为进一步优选地，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在化学反应溶剂中的摩尔比为1:1.0～1:1.2。
作为进一步优选地，式Ⅰ化合物与Y+X-在化学反应溶剂中的摩尔比为1:0.001～1:0.005。
优选地，Y+为
优选地，X-为PF6 -。
优选地，所述制备方法的反应温度为0℃～80℃。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，由于使用了选择具有Y+X-结构的氧铵盐作为催化剂，能够取得下列有益效果：
1、使用Y+X-作为催化剂，使得该制备方法能用简单的一步合成，合成经济，易于商品化；
2、由于Y+X-的催化活性高，在该制备方法中，催化剂与底物的摩尔比小于等于0.5％:1，明显低于现有技术中5％～20％:1，节省了催化剂的用量，降低了生产成本；
3、Y+X-为高活性无金属有机小分子，不具有金属催化剂的毒性，使得生成的产物更易于分离纯化，避免了对人体有害金属离子的残留；
4、该反应体系的反应条件温和，在室温下也能顺利完成，对空气、湿度不敏感，避免了加热等苛刻条件对能源的消耗；
5、反应过程中底物和催化剂是完全溶解的，当反应完成后，产物大量析出，直接重结晶即可分离产物和过量的反应物，相比现有技术中的柱分离节省时间和溶剂，适于规模化生产，且分离更彻底，避免了催化剂或反应底物对产物的污染；
6、该制备方法对含氮的底物获得率为78％～90％，其它底物几乎当量反应，适用于工业化大规模的放大合成。
附图说明
图1为本发明实施例1核磁谱图；
图2为本发明实施例2核磁谱图；
图3为本发明实施例3核磁谱图；
图4为本发明实施例4核磁谱图；
图5为本发明实施例5核磁谱图；
图6为本发明实施例6核磁谱图；
图7为本发明实施例7核磁谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法，所述二氢喹唑啉酮衍生物具有如式Ⅳ所示的化学结构式其中，R1选自氢原子或卤素原子，R2和R3为芳香基或取代芳香基，所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑或苯并噻唑，所述取代芳香基上具有1个～5个取代基团(即芳香基上的1个～5个氢原子被取代基团取代)，所述取代基团选自卤素原子、羟基、巯基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基醇、C1-C6的烷基胺、C1-C6的烷基酸、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的酯基、卤代苯基或卤代噻吩基。
该制备方法的化学反应式如下：
，其具体为：首先，1eq的式Ⅰ化合物与1eq～1.2eq的式Ⅱ化合物在反应溶剂中发生10min～240min的缩合反应，获得式Ⅲ化合物；然后，加入0.001eq～0.005eq的Y+X，令式Ⅲ化合物在Y+X的催化作用下，发生1h～24h的环合反应，析出大量粗产物，获得式Ⅳ化合物；最后，直接用反应溶剂重结晶，减压抽滤，真空干燥，获得式Ⅳ化合物晶体；其中，Y+X-为阳离子Y+以及阴离子X-组成的有机盐化合物，阳离子Y+选自 或阴离子X-选自BF4 -、PF6 -、ClO4 -、TfO-、IO4 -、SbF6 -、Cl-、或Br-。
其中，该制备方法的反应溶剂可以是乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等极性非质子溶剂，也可以是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代溶剂，也可以是四氢呋喃、乙醚、丁醚等醚类溶剂，也可以是甲苯、苯、氯苯、二甲苯等芳烃，以及上述极性非质子溶剂、卤代溶剂、芳烃或醚类溶剂的混合溶剂；此外，水也可以作为制备方法的反应溶剂；但由于参与反应的化合物在乙腈中的溶解性较好、获得的二氢喹唑啉酮衍生物的产率高较高，因此将乙腈作为优选溶剂使用。
该反应在0℃～80℃之内均可顺利进行，温度高时反应速度相对较快，出于节约能源的考虑，通常采用室温进行反应；其中，式Ⅰ化合物在反应溶剂中的浓度为0.15M～0.80M，式Ⅱ化合物和Y+X-的浓度则可以根据与式I化合物的摩尔比进行计算。
在所有的Y+X-催化剂的筛选中，考虑到催化剂成本以及催化反应效率，选取TEMPO+X-为催化剂(即Y+为)；其中，六氟磷酸2,2,6,6-四甲基六氢哌啶-1-氧铵盐(TEMPO+PF6 -，)为最优催化剂，该化合物可用以下方式合成：取3.53g(22.6mmol)2,2,6,6-四甲基六氢哌啶-1-氮氧自由基，10mL水，5.0mL六氟磷酸(60％的水溶液)，依次加入50mL单颈圆底烧瓶中，溶液的颜色逐渐转变成琥珀色后，在0℃条件下，缓慢滴入8.1mL(11.3mmol)次氯酸钠溶液，30分钟滴毕。继续0℃搅拌反应2小时，停止反应，减压抽滤，15mL冰的蒸馏水洗和150mL冰乙醚少量多次洗，减压干燥，获得浅黄色粉状固体，即为产品六氟磷酸2,2,6,6-四甲基六氢哌啶-1-氧铵盐5.0g，收率74％。
m/z＝156.1383calcd for C9H18NO+[M-PF6 -]+,found:156.1379and:457.2413calcd for C18H36N2O2PF6 -[M2PF6]+,found:457.2385
实施例1 2,3-二氢-3-(4-苯基)-2-苯基-4(1H)-喹唑啉酮的合成
取0.24mL(2.4mmol)苯甲醛，425mg(2.0mmol)2-氨基-(N-苯基)-苯甲酰胺，乙腈10mL，依次加入45mL长反应管中，室温搅拌15min后，加入3.0mg(10μmol)催化剂六氟磷酸2,2,6,6-四甲基六氢哌啶-1-氧铵盐(TEMPO+PF6 -)，继续室温搅拌反应，TLC监测，反应1小时完毕，停止反应，直接用乙腈重结晶，减压抽滤，真空干燥，得白色粉状固体598mg，收率为99％，其核磁谱图如图1所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝7.74-7.76(d,1H),7.67-7.68(d,1H),7.38-7.40(d,2H),7.27-7.32(m,8H),7.25-7.26(t,1H),6.77-6.69(d,1H),6.70-6.73(t,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝162.8，147.1，141.3，141.2，134.3，129.1，128.9，128.8，128.5，127.1，126.7，126.5，118.0，115.9，115.3，73.1.
实施例2 2,3-二氢-3-(4-正丁基)-2-苯基-4(1H)-喹唑啉酮的合成
取0.24mL(2.4mmol)苯甲醛，386mg(2.0mmol)2-氨基-(N-正丁基)-苯甲酰胺，乙腈10mL，依次加入45mL长反应管中，室温搅拌15min后，加入3.0mg(10μmol)TEMPO+PF6 -，继续室温搅拌反应，TLC监测，反应1小时完毕，停止反应，直接用乙腈重结晶，减压抽滤，真空干燥，得白色粉状固体560mg，收率：99％，其核磁谱图如图2所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝7.66-7.69(m，1H),7.27-7.37(m，6H),7.16-7.21(m，1H),6.64-6.67(m，2H),5.85(d，1H),3.87-3.94(m，1H),2.71-2.78(m，1H),1.41-1.58(m，2H),1.23-1.29(m，2H),0.82-0.86(t，3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝162.7，146.7，141.7，133.5，129.0，128.8，127.9，126.6，117.5，115.5，114.7，70.6，44.5，30.0，20.0，14.1.
实施例3 2,3-二氢-2-(4’-(二苯基氨基)苯基)-4(1H)-喹唑啉酮的合成
取358mg(2.4mmol)对(N,N-二甲基)苯甲醛，272mg(2.0mmol)邻氨基苯甲酰胺，乙腈10mL，依次加入45mL长反应管中，室温搅拌15min后，加入3.0mg(10μmol)TEMPO+PF6 -，继续室温搅拌反应，TLC监测，反应12小时完毕，停止反应，直接用乙腈重结晶，减压抽滤，真空干燥，得浅黄色粉状固体417mg，收率：78％，其核磁谱图如图3所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝8.08(s，1H),7.60-7.61(d，1H),7.29-7.31(d，2H),7.20-7.24(m，1H),6.92(s，1H),6.64-6.74(m,4H),5.63(s，1H),2.87(s，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝164.3,151.2,148.7,133.6,129.1,128.2,127.8,117.4，115.5,114.9,112.4,67.1,40.6.
实施例4 2,3-二氢-2-(3’,4’-亚甲二氧苯基)-4(1H)-喹唑啉酮的合成
取360mg(2.4mmol)胡椒醛，272mg(2.0mmol)邻氨基苯甲酰胺，乙腈10mL，依次加入45mL长反应管中，室温搅拌15min后，加入3.0mg(10μmol)TEMPO+PF6 -，继续室温搅拌反应，TLC监测，反应1小时完毕，停止反应，直接用乙腈重结晶，减压抽滤，真空干燥，得白色粉状固体531mg，收率：99％，其核磁谱图如图4所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝8.28(s，1H),7.63-7.65(t，1H),7.23-7.27(m，1H),7.07-7.08(d，2H),6.97-6.99(m，1H),6.89-6.91(d，1H),6.77-6.79(d，1H),6.66-6.70(t，1H),6.01(s，2H),5.72(s，1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝164.2，148.3，147.8，147.7，136.0，133.8，127.9，121.0，117.7，115.4，114.9，108.3，107.7，101.6，66.9.
实施例5 2,3-二氢-2-(2’-呋喃)-4(1H)-喹唑啉酮的合成
取0.2mL(2.4mmol)糠醛，272mg(2.0mmol)邻氨基苯甲酰胺，乙腈10mL，依次加入45mL长反应管中，室温搅拌15min后，加入3.0mg(10μmol)TEMPO+PF6-，继续室温搅拌反应，TLC监测，反应24小时完毕，停止反应，直接用乙腈重结晶，减压抽滤，真空干燥，得黄色粉状固体384mg，收率：90％，其核磁谱图如图5所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝8.44(d，1H),7.61-7.64(m，2H),7.22-7.26(m，2H),7.75-7.77(d，1H),6.66-6.70(m，1H),6.37-6.38(m，1H),6.27-6.28(d，1H),5.76-5.77(t，1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝163.8，155.0，147.6，143.2，133.8，127.8，117.7，115.4，115.0，110.8，117.6，60.7.
实施例6 2,3-二氢-2-(1’-萘基)-4(1H)-喹唑啉酮的合成
取0.33mL(2.4mmol)1-萘醛，272mg(2.0mmol)邻氨基苯甲酰胺，乙腈10mL，依次加入45mL长反应管中，室温搅拌15min后，加入3.0mg(10μmol)TEMPO+PF6 -，继续室温搅拌反应，TLC监测，反应18小时完毕，停止反应，直接用乙腈重结晶，减压抽滤，真空干燥，得白色粉状固体541mg，收率：99％，其核磁谱图如图5所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝8.55-8.57(t，1H),8.31(s，1H),7.96-8.00(t，2H),7.70-7.72(d，2H),7.54-7.57(m，3H),7.24-7.28(m，1H),7.11(s，1H),6.71-6.77(m，2H),6.49(s，1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝164.6，149.0，135.7，134.3，133.8，131.0，129.9，129.1，128.0，126.6，126.3，125.7，125.1，117.8，115.5，115.0,66.4.实施例7 2,3-二氢-2-(3’-甲氧基苯基)-6-氯-4(1H)-喹唑啉酮的合成
取0.29mL(2.4mmol)正丁醛，341mg(2.0mmol)5-氯-2-氨基-苯甲酰胺，乙腈10mL，依次加入45mL长反应管中，室温搅拌15min后，加入3.0mg(10μmol)TEMPO+PF6 -，继续室温搅拌反应，TLC监测，反应4小时完毕，停止反应，直接用乙腈重结晶，减压抽滤，真空干燥，得白色粉状固体572mg，收率：99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝7.55-7.56(d，1H),7.35(s，1H),7.27-7.31(d，2H),7.05-7.06(t，2H),6.91-6.93(d，1H),6.79-6.81(d，1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,25℃,TMS):δ＝169.3，150.0，131.9，128.5，116.7，115.6，115.0，38.9，31.8，20.2，14.2.
实施例8
以所述的相同步骤重复实施例1，区别在于，以相同摩尔质量的TEMPO+BF4 -取代TEMPO+PF6 -作为催化剂，获得的产物的收率为99％。
实施例9
以所述的相同步骤重复实施例1，区别在于，以相同摩尔质量的TEMPO+ClO4 -取代TEMPO+PF6 -作为催化剂，获得的产物的收率为98％。
实施例10
以所述的相同步骤重复实施例1，区别在于，以相同摩尔质量的TEMPO+TfO-取代TEMPO+PF6 -作为催化剂，获得的产物的收率为96％。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法，所述二氢喹唑啉酮衍生物具有如式Ⅳ所示的化学结构式其中，R1选自氢原子或卤素原子，R2和R3为芳香基或取代芳香基，所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑或苯并噻唑，所述取代芳香基上具有1个～5个取代基团，所述取代基团选自卤素原子、羟基、巯基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基醇、C1-C6的烷基胺、C1-C6的烷基酸、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的酯基、卤代苯基或卤代噻吩基；
其特征在于，所述制备方法的化学反应式如下：
；
其中，Y+X-中的Y+选自 Y+X-中的X-选自BF4 -、PF6 -、ClO4 -、TfO-、IO4 -、SbF6 -、Cl-或Br-。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：在化学反应溶剂中，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物发生缩合反应，获得式Ⅲ化合物；然后，式Ⅲ化合物在Y+X的催化作用下，发生环合反应，获得式Ⅳ化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化学反应溶剂为乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、氯苯、二氯苯或水中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括，将所述式Ⅳ化合物重结晶后，抽滤干燥，获得式Ⅳ化合物晶体。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物在化学反应溶剂中的浓度为0.15M～0.80M。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.0～1:1.2。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与Y+X-的摩尔比为1:0.001～1:0.005。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Y+为
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X-为PF6 -。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应温度为0℃～80℃。
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