CN103755659B - 6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物及其应用 - Google Patents

6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物及其用途。其中所述衍生物结构通式如式(I)所示，式中Ar代表芳基。药理实验表明：本发明所述化合物对肺癌细胞A549的增殖具有显著的抑制作用；预示本发明公开的含苯并噁嗪酮的查尔酮类衍生物具备临床应用开发前景，对于抗肿瘤药物的开发有重要价值。

Description

6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种苯并噁嗪的查尔酮衍生物及其应用，尤其涉及一种6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
查尔酮结构是很多药物的主要药效基团，是一些药物分子和天然产物分子的合成子。例如专利CN102397269和CN101759544中描述的查尔酮化合物在制备抗炎药物及与炎症相关疾病的治疗药物中有很好的应用；同时在专利CN103382195中苯并吡喃查尔酮类化合物对炎症因子iNOS、TNF-α或IL-4具有抑制作用，可用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎或哮喘等炎症。专利CN103483211中描述的查尔酮化合物具有抗菌增效作用。专利CN103360338中描述的查尔酮类化合物具有一定的激活酪氨酸酶活性，从而制备治疗白癜风药物中具有用途。专利CN103405402描述的查尔酮类化合物可用于治疗EV71等引起手足口病病毒感染相关疾病以及治疗流感病毒感染相关疾病。专利CN102643184描述的查尔酮类化合物具有防腐作用和抗氧化作用。专利CN102344351、专利CN102267888和CN103102332所描述的查尔酮类化合物对癌细胞具有更高的抑制活性，可应用于制备抗肿瘤药物，具有很好的实用价值。
6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物是在保留了查尔酮的基本结构的基础上，引入了具有广谱抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制蛋白甲基转移酶的苯并噁嗪酮结构，实现了对药物分子的进一步修饰，有利于改善药物的理化性质，经检索，目前还未见相关文献及专利报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的含有苯并噁嗪酮类的查尔酮类衍生物，即6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物结构通式如式(I)所示：
其中：
Ar代表芳基。 
上述化合物中：所述Ar优选代表苯基、胡椒基、3，5-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯 基、4-(苄氧基)苯基、4-氯苯基或2-萘基。
本发明所述的6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物进一步优选是6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、6-胡椒基丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、6-(3-(2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮或6-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
上述式(I)所示6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物的制备方法是：
将2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮和醋酸酐以摩尔数比为1∶1～3.0的比例加入到极性溶剂中，以2～5摩尔比加入酰化作用的催化剂，在回流条件下，反应2～5小时；TLC检测终点。反应后的混合液加入水后过滤。滤液用碱性水溶液洗后，再用水洗，用硫酸钠干燥后旋干。得到固体后用极性溶剂重结晶，得到纯品。
中间产物的合成方法反应式如下：
上述得到的6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮与相应的醛以摩尔比为1∶1～3的比例加入极性溶剂中，再加入2～5的碱做缚酸剂。在回流的条件下，反应8～24小时，TCL检测反应过程。反应体系冷却到室温过滤得到固体，滤饼用水洗后用有机溶剂洗，最终得到相应化合物，其合成过程反应式如下：
在上述化合物的制备方法中：6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮与相应的醛摩尔比优选为1：1.2，缚酸剂用量优选为1：2摩尔比。
上述化合物的制备方法中所述的极性溶剂是：乙腈，丙酮，甲醇，乙醇或正丁醇。
上述化合物的制备方法中所述的缚酸剂是：碳酸钠，碳酸钾，碳酸锶，氢氧化钠或吡啶。
其中：极性溶剂优选甲醇，缚酸剂优选氢氧化钠。
本发明所述的6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物在制备抗肺癌药物中的应用。
其中：所述6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物是6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、6-胡椒基丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、6-(3-(2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮或6-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；所述抗肺癌药物是抑制人肺癌A549细胞增殖的药物。
本发明中应用SRB法测试了上述6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物对肺癌A549细胞增殖的影响，实验结果表明：上述6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物对肺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，通过进一步的实验发现这些化合物通过诱导自噬和抑制细胞周期，从而抑制细胞的增殖；预示这类新型的6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物具备临床应用开发前景。
本发明公开了-系列新型的6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物，该6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类衍生物是在保留了具有高效活性的查尔酮基团的基础上，引入了具有广谱抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制蛋白甲基转移酶的苯并噁嗪酮结构。实验结果表明，本发明公开的部分化合物对肺癌A549增殖具有显著的抑制作用，对于抗肿瘤药物的开发具有重要价值。
具体实施方式
实施例1：中间体1即：6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在250毫升的圆底烧瓶中加入3.82克2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮和13.33克氯化铝，无水二氯甲烷100毫升，冰浴反应30分钟后，慢慢加入2.04克醋酸酐。加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为5小时。反应后的混合物加水稀释过滤，滤液用100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗两次，水洗一次，所得溶液用硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产品，粗产品用甲醇重结晶得到纯品，产率为51％。
分子式：C10H9NO3
分子量：191.18
性状：黄色固体
熔点：192-194℃。
实施例2：化合物1即：6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在100毫升的圆底烧瓶中加入287毫克6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮和191毫克苯甲醛，120毫克氢氧化钠，40毫升无水甲醇，加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12小时。反应后的混合物冷却到室温，过滤得到6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(231毫克)，产率为55.2％。
分子式：C17H13NO3
分子量：279.29
性状：黄色固体
熔点：245-247℃。
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ=10.87(s，1H，NH)，7.91(dd，J1=2.04，J2=8.36Hz，1H，CH)，7.46-7.89(m，8H，ArH)，7.10(d，J=8.36Hz，1H，CH)，4.72(s，2H，CH2).13C NMR(DMSO，100MHz)：δ=187.82，164.63，147.89，144.04，135.17，132.45，131.03，129.40(2C)，129.26(2C)，128.01，125.42，122.29，116.43，116.13，67.25。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v／cm-1：3456(NH)，1692(C=O)，1651(C=O)。
质谱数据如下：
HRMS(C17H14NO3)：理论值[M+H]+：280.0974；测试值：280.0973。
实施例3：化合物2即：6-胡椒基丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在100毫升的圆底烧瓶中加入287毫克6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，270毫克胡椒醛、120毫克氢氧化钠，40毫升无水甲醇，加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12小时。反应后的混合物冷却到室温，过滤得到6-胡椒基丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(219毫克)，产率45.2％。
分子式：C18H13NO5
分子量：323.30
性状：黄色固体
熔点：267-268℃。
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ=10.86(s，1H，NH)，7.91(dd，J1＝2.1，J2＝8.4Hz，1H，CH)，6.98-7.77(m，6H，ArH)，7.08(d，J=8.4Hz，1H，CH)，6.11(s，2H，CH2)，4.70(s，2H，CH2)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v／cm-1：3444(NH)，1693(C=O)，1651(C=O)cm-1。
质谱数据如下：
HRMS(C18H14NO5)：理论值[M+H]+：324.0872；测试值：324.0859。
实施例4：化合物3即：6-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3 (4H)-酮的合成
在100毫升的圆底烧瓶中加入287毫克6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、299毫克3，5-二甲氧基苯甲醛、120毫克氢氧化钠，40毫升无水甲醇，加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12小时。反应后的混合物冷却到室温，过滤得到6-(3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(325毫克)，产率63.8％。
分子式：C19H17NO5
分子量：339.34
性状：浅黄色固体
熔点：240-241℃。
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ=10.88(s，1H，NH)，7.93(dd，J1=2.04，J2＝8.44Hz，1H，CH)，6.59-7.52(m，6H，ArH)，7.10(d，J=8.40Hz,1H，CH)，4.72(s，2H，CH2)，3.81(s，6H，CH3)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v／cm-1：3443(NH)，1697(C=O)，1656(C=O)。
质谱数据如下：
HRMS(C19H18NO5)：理论值[M+H]+：340.1185；测试值：340.1180。
实施例5：化合物4即：6-(3-(2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在100毫升的圆底烧瓶中加入287毫克6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、299毫克2，4-二甲氧基苯甲醛、120毫克氢氧化钠，40毫升无水甲醇，加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12小时。反应后的混合物冷却到室温，过滤得到6-(3-(2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(272毫克)，产率53.4％。
分子式：C19H17NO5
分子量：339.34
性状：黄色固体
熔点：222-223℃。
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ=10.85(s，1H，NH)，7.79(dd，J1＝1.8，J2＝8.4Hz，1H，CH)，6.61-7.96(m，6H，ArH)，7.09(d，J=8.4Hz,1H，CH)，4.70(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，CH3)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v／cm-1：3449(NH)，1697(C=O)，1642(C=O)。
质谱数据如下：
HRMS(C19H18NO5)：理论值[M+H]+：340.1185；测试值：340.1172。
实施例6：化合物5即：6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在100毫升的圆底烧瓶中加入287毫克6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、382毫克4-(苄氧基)苯甲醛、120毫克氢氧化钠，40毫升无水甲醇，加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12小时。反应后的混合物冷却到室温，过滤得到6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(311毫克)，产率53.8％。
分子式：C24H19NO4
分子量：385.41
性状：黄色固体
熔点：258-259℃。
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ=10.86(s，1H，NH)，7.79(dd，J1＝1.96，J2＝8.44Hz，1H，CH)，7.07-7.84(m，6H，ArH)，7.09(d，J=8.4Hz,1H，CH)，5.19(s，2H，CH2)，4.70(s，2H，CH2)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v／cm-1：3445(NH)，1704(C=O)，1646(C=O)。
质谱数据如下：
HRMS(C24H20NO4)：理论值[M+H]+：386.1392；测试值：386.1366。
实施例7：化合物6即：6-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H) -酮的合成
在100毫升的圆底烧瓶中加入287毫克6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、253毫克4-氯苯甲醛、120毫克氢氧化钠，40毫升无水甲醇，加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12小时。反应后的混合物冷却到室温，过滤得到6-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(296毫克)，产率63.0％。
分子式：C17H12C1NO3
分子量：313.74
性状：浅黄色固体
熔点：297-298℃。
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ=10.88(s，1H，NH)，7.92(d，J=8.5Hz，1H，CH)，7.52-7.92(m，7H，ArH)，7.10(d，J=8.40Hz，1H，CH)，4.72(s，2H，CH2)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v／cm-1：3463(NH)，1706(C=O)，1651(C=O)。
质谱数据如下：
HRMS(C17H13C1NO3)：理论值[M+H]+：314.0584；测试值：314.0540。
实施例8：化合物7即：6-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在100毫升的圆底烧瓶中加入287毫克6-乙酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、281毫克2-萘甲醛、120毫克氢氧化钠，40毫升无水甲醇，加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为12小时。反应后的混合物冷却到室温，过滤得到6-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(204毫克)，产率41.3％。
分子式：C21H15NO3
分子量：329.35
性状：白色固体
熔点：272-274℃。
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，400MHz)δ=10.89(s，1H，NH)，7.60-8.55(m，11H，ArH，CH)，7.12(d，J=8.40Hz，1H，CH)，4.73(s，2H，CH2)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v／cm-1：3448(NH)，1696(C=O)，1649(C=O)。
质谱数据如下：
HRMS(C21H16NO3)：理论值[M+H]+：330.1130；测试值：330.1086。
实施例9：本发明所述6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物抑制细胞增殖试验
取肺癌A549细胞在37℃和5％CO2，95％空气条件下，培养在加入10％的牛血清和80U／ml的庆大霉素的RPMI1640培养液中，待细胞生长至对数生长期，植入96孔培养板，细胞密度为2000个／ml，用上述实施例制备的化合物1-7分别以1，5，10μM的浓度处理细胞48h。
(1)测定SRB，细胞存活率测定结果见表1。
表1：化合物1-7在40μM浓度处理48h后肺癌A549细胞存活率(％)
(2)计算半抑制浓度IC50(μM)，其中化合物1，2，3，4的实验结果见表2。
表2：化合物1，2，3，4抑制肺癌A549增殖的半抑制浓度IC50(μM)(48小时)

Claims (2)

1.化合物6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、6-胡椒基丙烯酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、6-(3-(2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙烯酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮或6-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮在制备抗肺癌药物中的应用。
2.按照权利要求1所述的应用，其特征是：所述抗肺癌药物是抑制人肺癌A549细胞增殖的药物。
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