CN104892543A - 噻唑类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

噻唑类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104892543A
CN104892543A CN201510299381.2A CN201510299381A CN104892543A CN 104892543 A CN104892543 A CN 104892543A CN 201510299381 A CN201510299381 A CN 201510299381A CN 104892543 A CN104892543 A CN 104892543A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alpha
thiazole compound
halogen
thiazole
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510299381.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104892543B (zh
Inventor
王石发
方伟蓉
蔡涛
韩丹
杨益琴
徐徐
谷文
王朋娜
黄建峰
曹晓琴
芮坚
丁志彬
王芸芸
杨金来
吴承亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yangzhou Shengning Information Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Forestry University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Forestry University filed Critical Nanjing Forestry University
Priority to CN201510299381.2A priority Critical patent/CN104892543B/zh
Publication of CN104892543A publication Critical patent/CN104892543A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104892543B publication Critical patent/CN104892543B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了噻唑类化合物及其合成方法和应用，该噻唑类化合物包括异长叶烷基噻唑类化合物和异长叶烯基噻唑类化合物。合成方法为先以异长叶烷酮或异长叶烯酮为原料，以酸作为催化剂，异长叶烷酮或异长叶烯酮与氨基硫脲反应制得异长叶烷酮缩氨基硫脲或异长叶烯酮缩氨基硫脲；然后与α-卤代芳基酮反应制得异长叶烷基噻唑类化合物或异长叶烯基噻唑类化合物。该类化合物对真菌和细菌表现出良好的杀菌和抑菌活性，同时也对肝癌细胞也表现出良好的效果，是极具潜力的抗真菌、抗细菌、抗肿瘤化合物。

Description

噻唑类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属有机合成技术和药物合成技术领域，涉及异长叶烷基或异长叶烯基噻唑类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
噻唑衍生物是一类含有氮和硫杂原子的重要五元杂环化合物，由于具有丰富的电子，易形成氢键、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这些结构特征赋予了噻唑类化合物许多特殊性能。噻唑类化合物在药物研发领域显示出巨大的价值，在抗真菌、抗细菌、抗结核、抗病毒、消炎镇痛、降血糖等领域显示出广阔的应用前景。
由于噻唑类化合物具有特殊的生物活性和强配位能力，被广泛用在农药、医药、材料和分析试剂领域，将噻唑环引入到其它化合物分子中，很可能由于加成作用，产生更强的生物活性，进而为药物筛选提供先导化合物，如从玫瑰浮游双孢子所含查耳酮分子中引入噻唑环后，其抗菌活性提高近10倍，强于氨苄西林近三倍：在甾类化合物骨架上引入噻唑环，结果发现所得衍生物对白的念球菌显示出练好的抑制活性，其最低浓度MIC值达到8ug/ml，远低于临床一线药物氟康唑。
Hantzsch在1887年报道了α-卤代酮与硫脲合成噻唑，是合成噻唑环最早的方法之一。此后化学工作者运用各类催化剂及微波等现代技术，不断的发展Hantzsch合成法。王书香等在2010年报道了无溶剂、无催化剂的条件下，在100℃下反应5min～15min，合成了2-氨基噻唑和2-甲基噻唑类衍生物，产率为85％～95％。Das等在2006年报道了AMP催化下合成4-芳基-2-氨基噻唑类化合物，此反应在室温下进行，反应时间为20min，产率达到92％～98％。2006年Kabalka等报道微波辐射合成2-氨基噻唑衍生物，反应时间为5min，产率为87％～98％。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供噻唑类化合物，使其能够满足杀菌抑菌活性需求；本发明的另一目的在于提供上述化合物的合成方法。本发明还有一目的是提供上述化合物的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
噻唑类化合物，包括异长叶烷基噻唑类化合物和异长叶烯基噻唑类化合物，其中，异长叶烷基噻唑类化合物的结构式为：
异长叶烯基噻唑类化合物的结构式为：
式中，Ar为苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氯苯基、萘基、对甲基苯基、二氯苯基和联苯基。
异长叶烷基噻唑类化合物，共包括11种化合物，具体结构式和名称如下：
异长叶烯基噻唑类化合物，共包括11种化合物，具体结构式和名称如下：
所述的噻唑类化合物的合成方法，该噻唑类化合物为异长叶烷基噻唑类化合物，合成步骤包括：
(1)异长叶烷酮与氨基硫脲在有机溶剂中，在酸性催化剂作用下，回流温度下反应24～48h，得到异长叶烷酮缩氨基硫脲；
(2)异长叶烷酮缩氨基硫脲和α-卤代芳基酮在有机溶剂中，常温条件下反应40～120min 后，抽滤干燥得到固体异长叶烷基噻唑类化合物。
所述的噻唑类化合物的合成方法，该噻唑类化合物为异长叶烯基噻唑类化合物，合成步骤如下：
(1)在酸性催化剂作用下，异长叶烯酮与氨基硫脲在有机溶剂中，回流温度下反应8～24h得到异长叶烯酮缩氨基硫脲；
(2)异长叶烯酮缩氨基硫脲和α-卤代芳基酮在有机溶剂中，常温条件下反应40～120min后，过滤干燥得到固体异长叶烯基噻唑类化合物。
所述的噻唑类化合物的合成方法，步骤(1)中，所述的酸性催化剂为：稀盐酸、稀硫酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或乙酸中的任一种。
所述的噻唑类化合物的合成方法，步骤(1)中，所述的有机溶剂为：乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇或叔丁醇中任一种。
所述的噻唑类化合物的合成方法，步骤(2)中，所述的α-卤代芳基酮为：α-卤代苯乙酮、α-卤代-4-氰基苯乙酮、α-卤代-2-氯苯乙酮、α-卤代-4-甲氧基苯乙酮、α-卤代-4-硝基苯乙酮、α-卤代-3-硝基苯乙酮、α-卤代-4-氯苯乙酮、α-卤代-2-萘乙酮、α-卤代-4-甲基苯乙酮、α-卤代-3,4-二氯苯乙酮或α-卤代联苯乙酮。
所述的噻唑类化合物的合成方法，步骤(2)中，所述的α-卤代芳基酮为溴代或氯代。
所述的噻唑类化合物的合成方法，所述的α-卤代芳基酮为溴代或氯代。
所述的噻唑类化合物的合成方法，步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇或叔丁醇中任一种。
所述的噻唑类化合物在制备杀菌剂或抑菌剂或抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点有：
1)采用最为丰富的天然提取物松节油中的主要成分制成的异长叶烷酮和异长叶烯酮，利用其特定的空间结构合成新型异长叶烷基噻唑类化合物或异长叶烯基噻唑类化合物，筛选具有高效杀菌、抑菌活性的化合物，以克服天然杀菌、抑菌剂所存在的来源少、价格高的缺点。由缩氨基硫脲合成噻唑腙类化物时，常温反应即可，反应时间短，得率高的特点。
2)本发明的化合物对大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)，白色念珠菌(C.albicans)、热带假丝酵母(G.tropicalis)等具有很好的抑制活性能力。
3)本发明中的一些化合物对肝癌细胞有一定的抑制作用.
4)为设计新型含氮杂环化合物及构效关系的分析，提供了一定的参考价值，对拓展我国松节油的利用领域具有重要意义。
附图说明
图1是实施例1的异长叶烷基噻唑类化合物(2)的X-ray结构解析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明。
实施例1异长叶烷基噻唑类化合物
(1)异长叶烷酮缩氨基硫脲的制备，反应式为：
操作为：在250mL圆底烧瓶中加入0.10mol异长叶烷酮，等摩尔量的氨基硫脲0.10mol，再加入150mL异丙醇溶液，待回流时加入10％的HCl溶液10mL，回流条件下搅拌48小时，减压除去溶剂得粘稠状黄色液体，加入CH2Cl2溶解，过滤除去不溶物，旋转蒸发浓缩除去CH2Cl2液体，得淡黄色粘稠粗产物。用甲醇结晶即得白色晶体，得率30％，纯度99.2％(LC)。
(2)异长叶烷基噻唑类化合物的制备，反应式为：
具体制备如下：
1)(E)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基-4-(对甲苯基)噻唑(1)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-甲基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率78％，纯度99.5％(LC)。
化合物(1)的结构表征：m.p.152～153℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2956，2873(CH3，CH2)，1620(C＝N)，1510，1470，1023，827，757；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.787(S，3H)， 0.897(S，3H)，0.936(S，3H)，1.087(m，1H)，1.313(d，J＝10.32Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.49～1.674(m，2H)，1.674～1.896(m，5H)，2.07(s，1H)，2.363(s，3H)，2.48(m，2H)，6.79(s，1H)，6.9(s，1H)，7.17(d，J＝7.92Hz，2H)，7.698(d，J＝8.01Hz，2H)，8.22(s，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：21.20，24.66，25.58，25.72，26.62，28.99，29.25，30.51，31.92，35.27，37.65，43.18，48.64，54.64，57.29，102.41，125.78，129.19，132.33，137.24，151.36，155.29，169.00；LC-MS calcd for C25H33N3S[M+H+]407.24，found：408.5。
2)(E)-4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(2)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-甲氧基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌40min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率80％，纯度99.1％(LC)。
化合物(2)的X-ray结构解析图如图1所示，结构表征为：m.p.169～170℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2956，2873(CH3，CH2)，1620(C＝N)，1510，1185，1252，1023，827，757；1H-NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.778(s，3H)，0.886(s，3H)，0.926(s，3H)，1.079(m，1H)，1.087(m，1H)，1.426(s，3H)，1.504～1.638(m，2H)，1.707～1.811(m，5H)，2.06(s，1H)，2.503(s，3H)，3.823(s，3H，H-OCH3)，6.697(s，1H)，6.889(d，J＝8.4Hz，2H)，7.725(d，J＝8.7Hz，2H)，8.204(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：23.67，25.59，25.72，26.63，29.00，29.26，30.52，31.93，35.28，37.66，43.18，48.65，54.67，55.28，57.31，101.42，113.92，127.11，128.10，155.31，159.23，169.01；LC-MS calcd for C25H33N3OS[M+H+]423.23，found：424.9。
3)(E)-4-(4-氯苯基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(3)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-氯苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌45min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率78％，纯度98.9％(LC)。
化合物(3)的结构表征：m.p.171～172℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2963，2871(CH3，CH2)，1617(C＝N)，1481，1092，834，771；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.812(S，3H)，0.838(S，3H)，0.943(S，3H)，1.045(m，1H)，1.172(m，4H)，1.477～1.596(m，2H)，1.596～1.687(m，1H)，1.687～1.843(m，4H)，2.12(s，1H)，2.58(m，2H)，6.72(s，1H)，7.41(d，J＝8.43Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，12.19(s，1H，H-NH)，13.84(s，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz， CDCl3)δ：22.72，24.33，25.48，25.65，26.03，27.42，31.37，31.42，32.98，37.55，45.73，48.02，55.17，55.50，101.24，125.78，126.79，129.77，139.38，165.64，169.72；LC-MS calcd for C24H30ClN3S[M+H+]427.5，found：428.5。
4)(E)-4-(2-氯苯基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(4)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-氯代-2-氯苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌45min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率75％，纯度99.3％(LC)。
化合物(4)结构表征：m.p.172～173℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2955，2922(CH3，CH2)，1554(C＝N)，1466，1313，1067，1036，765，736；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.784(s，3H)，0.8899(s，3H)，0.929(s，3H)，1.068(m，1H)，1.307(d，J＝10.2Hz，1H)，1.404(s，3H)，1.501～1.707(m，3H)，1.707～1.810(m，4H)，2.043(s，1H)，2.508(m，2H)，7.18(m，3H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.874(d，J＝7.8Hz，1H)，8.2(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.65，25.60，25.74，26.63，29.00，29.32，30.54，31.93，35.28，37.67，43.20，48.63，54.72，57.32，108.78，126.73，128.37，130.39，131.17，131.86，133.65，155.52，168.08；LC-MS calcd for C24H30ClN3S[M+H+]427.5，found：428.6。
5)(E)-4-(2-萘基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(5)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代萘基乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌2h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率68％，纯度98.6％(LC)。
化合物(5)的结构表征：m.p.172～173℃；IR(KBr)ν(cm-1)：3054，2961，2871(CH3，CH2)，1614(C＝N)，1469，1075，811，753；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.848(s，3H)，0.877(s，3H)，0.971～1.077(m，4H)，1.197～1.236(m，4H)，1.57～1.673(m，3H)，1.75～1.88(m，4H)，2.15(s，1H)，2.64(m，2H)，6.79(s，1H)，7.52(m，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.813(m，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(m，1H)，8.27(s，1H)，12.31(brs，1H，H-NH)，13.94(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：22.78，24.40，25.58，25.71，26.10，27.47，31.43，33.07，37.60，45.77，48.09，55.24，56.55，100.85，122.19，124.44，125.52，127.19，127.58，127.67，128.95，129.48，133.09，133.74，140.7，165.40，169.79；LC-MS calcd for C28H33N3S [M+H+]443.24，found：444.5。
6)(E)-4-([1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(6)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4苯基乙酰苯，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1.5h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率73％，纯度99.3％(LC)。
化合物(6)的结构表征：m.p.178～179℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2961，2870(CH3，CH2)，1619(C＝N)，1486，1076，1038，764，754，695，634；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.848(s，3H)，0.879(s，3H)，0.98(s，3H)，1.08(m，1H)，1.21～1.24(m，4H)，1.53(m，2H)，1.64(m，1H)，1.76(m，5H)，2.15(s，1H)，2.647(m，2H)，6.737(s，1H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝7.75Hz，1H)，7.6(d，J＝7.25Hz，H)，7.707(d，J＝8.3Hz，2H)，13.94(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：22.80，24.41，25.61，25.72，26.11，27.47，31.45，33.11，37.63，45.80，48.14，55.29，56.61，100.40，126.03，127.02，128.12，128.96，139.65，140.48，143.15，165.47，169.85；LC-MS calcd for C30H35N3S[M+H+]469.26，found：471。
7)(E)-4-(4-硝基苯基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(7)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-硝基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌50min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率83％，纯度99.6％(LC)。
化合物(7)的结构表征：m.p.188～189℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2962，2871(CH3，CH2)，1619(C＝N)，1600，1520，1343，857，731；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.845～1.0789(m，10H)，1.235(m，4H)，1.536～1.809(m，7H)，2.16(s，1H)，2.602(m，2H)，7.006(s，1H)，7.934(t，J＝8.7Hz，2H)，8.326(t，J＝8.7Hz，2H)，12.126(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：22.72，24.34，25.40，25.65，26.95，27.45，31.37，31.44，32.96，37.56，45.77，48.01，55.01，56.53，104.80，124.79，126.44，133.06，138.57，148.35，166.09，169.85；LC-MS calcd for C24H30N4O2S[M+Na+]438.2，found：461.5。
8)(E)-4-(3-硝基苯基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(8)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-3-硝基苯乙酮， 10mL无水乙醇，常温条件下搅拌55min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率80％，纯度99.3％(LC)。
化合物(8)的结构表征：m.p.167～168℃；IR(KBr)ν(cm-1)：3058，2961，2869(CH3，CH2)，1615(C＝N)，1530，1346，1077，735；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.829(s，3H)，0.8589(s，3H)，0.962(s，3H)，1.064(m，1H)，1.19～1.22(m，4H)，1.52～1.66(m，3H)，1.666～1.8671(m，4H)，2.15(s，1H)，2.596(m，2H)，7.02(s，1H)，7.70(t，J＝8.04Hz，1H)，8.166(m，2H)，8.528(s，1H)，12.17(S，1H，H-NH)；13C NMR(75Hz，CDCl3)δ：22.69，24.30，25.40，25.62，26.02，27.42，31.33，31.40，32.92，37.53，45.74，47.97，55.14，56.49，103.69，120.53，124.50，128.94，131.10，138.09，148.67，166.14，169.81；LC-MS calcd for C24H30N4O2S[M+H+]438.2，found：439.5。
9)(E)-4-(3,4二氯苯基)-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(9)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-3,4-二氯苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1.5h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率72％，纯度98.1％(LC)。
化合物(9)的结构表征：m.p.156～157℃；IR(KBr)ν(cm-1)：3038，2963(CH3，CH2)，1618(C＝N)，1470，1138，1036，786，755；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.8401(s，3H)，0.8647(s，3H)，0.9732(s，3H)，1.074(m，1H)，1.2043(m，4H)，1.5306～1.7162(m，3H)，1.716～1.8739(m，4H)，2.15(s，1H)，2.596(m，2H)，6.77(s，1H)，7.557(m，2H)，7.79(s，1H)，12.06(brs，1H，H-NH)；13C NMR(75Hz，CDCl3)δ：22.76，24.38，25.43，25.69，26.08，27.47，31.41，33.01，37.59，45.78，48.05，55.21，56.54，102.37，124.75，127.37，131.65，133.93，134.60，138.70，165.62，169.80；LC-MS calcd for C24H29Cl2N3S[M+H+]461.15，found：462.5。
10)(E)-4-(2-(2-(1,1,5,5-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑-4基)苯甲腈(10)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-氰基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌55min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率71％，纯度98.5％(LC)。
化合物(10)的结构表征：m.p.188～189℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2964，2928，2871(CH3， CH2)，2227(C≡N)，1617(C＝N)，1473，846，773；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.839～1.071(m，10H)，1.23(m，4H)，1.57～1.675(m，3H)，1.74～1.80(m，4H)，2.156(s，1H)，2.633(s，2H)，6.93(s，1H)，7.77～7.89(m，4H)，12.21(S，1H，H-NH)；13C NMR(75Hz，CDCl3)δ：22.74，24.34，25.47，25.65，26.06，27.46，31.37，31.44，32.96，37.56，45.78，48.01，56.53，104.03，113.80，117.73，126.09，131.19，133.27，138.64，166.29，169.81；LC-MS calcd for C25H30N4S[M+Na+]418.2，found：441.5。
11)(E)-4-苯基-2-(2-(1,1,5,5)-甲基-1H-2,4a-亚甲基-8(2H,5H,8aH)-亚基)肼基)噻唑(11)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烷基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率72％，纯度99.3％(LC)。
化合物(11)的结构表征：m.p.164～165℃；IR(KBr)ν(cm-1)：2965(CH3，CH2)，1619(C＝N)，1488，757；1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：0.836～0.893(m，6H)，0.947～1.097(m，4H)，1.192，1.229(m，4H)，1.524～1.709(m，3H)，1.709～1.866(m，4H)，2.146(s，1H)，2.568～2.67(m，2H)，6.73，6.755(m，1H)，7.413～7.49(m，3H)，7.712，7.739(m，2H)，12.275(s，1H)，13.754(brs，1H，H-NH)；13C NMR(75Hz，CDCl3)δ：25.52，25.66，26.04，27.41，31.36，32.98，37.53，45.70，48.00，54.55，55.15，56.45，100.64，125.50，127.30，129.41，130.25，140.52，165.29，169.71；LC-MS calcd for C24H31N3S[M+H+]393.2，found：394.6。
实施例2实施例1所合成化合物的抑菌活性试验
1)供试菌种
大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)、白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.tropicalis)，均由南京林业大学化学工程学院微生物实验室提供。
2)培养基的制备 
细菌培养用牛肉膏蛋白胨培养基(NA培养基)的制备：称取牛肉膏5.0g，蛋白胨10.0g，葡萄糖1.0g，NaCl 5.0g，琼脂18.0g，蒸馏水1000mL，加热溶解，用10％NaOH溶液调pH至7.0～7.2，本实验省略过滤，分装于三角瓶中，分别塞上棉花塞，在1.05kg·cm－2、121℃下灭菌20min后备用。
真菌培养用马铃薯葡萄糖琼胶培养基(PDA培养基)的制备：称取200g洗净并去皮的马铃 薯丁置于1000mL水中，煮沸30min后，用4层纱布过滤，再加入20.0g葡萄糖和18.0g琼脂，加热融化后再补足水至1000mL，分装于三角瓶中，分别塞上棉花塞，在121℃下灭菌20min后备用。
3)菌悬液的制备 
将测试用细菌和真菌分别接种于无菌的NA和PDA平板培养基上。细菌于35℃下培养24h；真菌于28℃下培养72h。用接种针分别挑取少许已活化的菌体置于装有无菌生理盐水的试管中，振荡摇匀，制成一系列106～107CFU·mL－1的菌悬液。
4)最低抑菌浓度(MIC)测定
最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)采用二倍稀释法测定。具体操作如下：
先将第2孔到第12孔加入75μL无菌水，再将待测化合物和阳性对照品酮康唑及阿米卡星分别用DMSO配成500μg/mL的溶液150μL加入第1孔，将化合物和阳性对照溶液分别在96孔分析板上进行二倍稀释，从第1到第12孔配成一系列的浓度梯度(500μg/mL～0.244μg/mL)，每孔含75μL溶液，以纯的DMSO作为参照，然后向每个孔中加入75μL预先配好的菌悬液，充分混匀。最后将96孔分析板置于30℃培养箱中，细菌培养24h，真菌培养48h后观察，以不产生混浊的最低浓度的孔对应的浓度作为该样品对该测试菌的最低抑菌浓度。每个样品对每种测试菌重复三次，结果取平均值。
5)抑菌活性试验结果
本发明对异长叶烷基噻唑类化合物的抑菌活性进行了评价，试验结果见表1。
表1异长叶烷基噻唑类化合物(1)～(11)的最低抑菌浓度(MIC)
a阳性对照(positive control)：细菌为阿米卡星，真菌为酮康唑。
从表1数据可知，异长叶烷基噻唑类化合物对大肠杆菌(E.Coli)、金黄色葡萄球菌(S.Aureus)、枯草芽孢杆菌(B.Subtilis)、荧光假单胞菌(P.Fluorescens)、白色念珠菌(C.Albicans)、热带假丝酵母(G.Tropicalis)等具有很好的抑制活性能力，在制备真菌、细菌的杀菌剂或抑制剂中将有广泛的用途。
实施例3实施例1所合成化合物的抗肿瘤实验
1)对数生长期的肿瘤细胞采集
肿瘤细胞置于恒温恒湿培养箱中进行常规培养(培养温度为于37℃、饱和湿度为5％CO2)培养至对数生长期时，收集用于抗肿瘤试验。
2)肿瘤细胞的预处理
取对数生长期状态良好的细胞，胰蛋白酶消化，制成细胞悬液。收集100uL肿瘤细胞悬液加入酶标板(96孔)内，取三个孔作为重复试验。培养24h左右。
3)药品溶液的配制
将受试化合物用DMSO配制成一定浓度的母液，再用RPMI-1640培养基将衍生物母液稀释成不同作用浓度的稀释液，浓度分别为3.125μg/mL、6.25μg/mL、12.5μg/mL、25μg/mL，50μg/mL、100μg/mL。移去旧培养基，加入不同浓度的含药培养基，每孔100uL。另设空白对照组和阳性对照多柔比星对照组。药物作用24h后，吸弃含药培养基，于每孔加入无血清、无酚红1640培养基100μL。
4)MTT比色法抗肿瘤活性测试
将10μL浓度为5mg/mL噻唑蓝(MTT)溶液加入到酶标板孔内，37℃孵育4h,离心后除去上清液，分别加入150μL溶液，将肿瘤细胞的DMSO溶液振荡10分钟，待固体结晶溶解完全，测定溶液的吸光度值，其中酶联仪的波长λ设定490纳米。利用各孔的光吸收值(OD值)，计算细胞的增殖抑制率：
I(％)＝(1-OD1/OD)×100％
其中，I＝肿瘤细胞的抑制率：OD1＝加药组肿瘤细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)，OD＝空白对照组肿瘤细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)
应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)。
5)抗肿瘤活性试验结果
表2异长叶烷基噻唑类化合物(1)～(11)的半数抑制浓度(IC50)
IC50小于100μg/mL的为有生物活性。
从表2数据可知，异长叶烷基噻唑类化合物对肝癌细胞增殖效果明显，为后人研究噻唑类化合物的抗肿瘤活性奠定了一定的基础。
实施例4异长叶烯基噻唑类化合物
(1)异长叶烯酮缩氨基硫脲的制备，反应式为：
具体操作为：在250mL圆底烧瓶中加入0.10mol异长叶烯酮，等摩尔量的氨基硫脲0.10mol，再加入150mL异丙醇溶液，待回流时加入10％的HCl溶液10mL，回流条件下搅拌8小时，减压除去溶剂得粘稠状黄色液体，加入CH2Cl2溶解，过滤除去不溶物，旋转蒸发浓 缩除去CH2Cl2液体，得淡黄色粘稠粗产物。用乙醇结晶即得白色晶体，得率88％，纯度99.5％(LC)。
(2)异长叶烯基噻唑类化合物的制备，反应式为：
具体操作如下：
1)(E)-4-苯基-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(1)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入0.291g(1.0mmol)异长叶烯基缩氨基硫脲，0.20g(1mmol)α-溴代苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌50min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率85％，纯度99.4％(LC)。
化合物(1)的结构表征：m.p.203～204℃；IR(KBr)ν(cm-1)：3422(νN-H，-NH-)，3058，2963，2933，2869(CH3，CH2)，1618(C＝N)，1465，1184，1082，1034，852，751；1H NMR(500Hz，CDCl3)δ:0.907(S，3H)，1.076(S，3H)，1.178(S，3H)，1.246(S，4H)，1.378(d，J＝10Hz，1H)，1.545～1.65(m，2H)，1.739(m，1H)，1.858(m，1H)，1.97(m，1H)，2.153(m，1H)，2.46(d，J＝15.5，1H)，6.654(d，J＝14Hz，2H)，7.413(m，1H)，7.464(t，J＝8Hz，2H)，7.698(d，J＝7.5Hz，2H)，13.433(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(125Hz，CDCl3)δ:24.36，24.78，24.82，25.67，27.58，27.91，33.66，36.80，42.97，44.52，46.57，59.06，100.04，105.79，125.59，127.52，129.56，130.21，140.23，157.74，168.63，179.05；LC-MS calcd for C24H29N3S[M+H+]391.2，found：392.9。
2)(E)-4-氯苯基-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(2)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-氯苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1.5h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率82％，纯度99.2％(LC)。
化合物(2)的结构表征：m.p.231～232℃；IR(KBr)ν：3050，2975，2959，2870(CH3，CH2),1624(C＝N),1581,1283,1093，1034，829，764；1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.90(S，3H),1.07(S，3H),1.17(S，3H),1.24(S，4H),1.36(d，J＝9.96Hz，1H),1.56(t，2H),1.72(t，1H),1.84(t，1H)，1.97(s，1H)，2.13(d，J＝15.18Hz，1H)，2.45(d，J＝15.12Hz，1H)，6.65(s，2H)， 7.44(d，J＝8.4Hz)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，12.7(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3),δ：24.35，24.77，24.80，25.67，27.58，27.90，33.64，36.78，42.98，44.49，46.56，59.05，100.51，105.61，125.98，126.83，139.18，157.91，168.61，179.32；LCMS calcd for C24H29N3S[M+H+]425.1，found：426.9。
3)(E)-4-(2-氯苯基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(3)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-2-氯苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌45min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率80％，纯度99.7％(LC)。
化合物(3)的结构表征：m.p.236～237℃；IR(KBr)ν：3051，2962,2946,2875(CH3，CH2)，1623(C＝N)，1588，1280，1127，1050，761，736cm-1；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.90(s，3H)，1.07(S，3H)，1.17(S，3H)，1.24(S，4H)，1.36(d，J＝10.2Hz，1H)，1.56(t，2H)，1.72(t，1H)，1.83(t，1H)，1.96(s，1H)，2.13(d，J＝15.3Hz，1H)，2.45(d，J＝15Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，7.36(t，2H)，7.5(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝6.9Hz，1H)，12.91(s，1H，H-NH)，13.18(s，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.35，24.76，24.80，25.67，27.56，27.90，33.62，36.78，42.97，44.48，46.56，58.97，105.55，105.97，127.94，130.94，131.11，131.18，136.46，157.76，179.01；LCMS calcd for C24H29N3S[M+H+]425.1，found：426.9。
4)(E)-4-(4-硝苯基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(4)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-硝基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌40min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率81％，纯度98.1％(LC)。
化合物(4)的结构表征：m.p.215～216℃；IR(KBr)ν：3053，2959，2935，2871(CH3，CH2)，1625(C＝N),1583,1520，1344，1114，1071，1029，851，745；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.91(m，3H)，1.08(S，3H)，1.17(S，3H)，1.24(S，4H)，1.38(d，J＝9.3Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.75(m，1H)，1.89(m，2H)，2.14(d，J＝13.5Hz，1H)，2.46(d，J＝14.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.90(s，1H)，7.92(m，2H)，8.35(s，2H)，12.44(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.37，24.78，25.69，27.61，27.92，36.81，43.02，46.58，104.11，105.31，106.13，124.88，126；LCMS calcd for C24H29N3S[M+H+]436.1，found：437.6。
5)(E)-4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(5)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-甲氧基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率78％，纯度98.8％(LC)。
化合物(5)的结构表征：m.p.233～234℃；IR(KBr)ν：2965，2882，2821(CH3，CH2)，1621(C＝N)，1481，1285，1253，1040(νC-O-C)，823，745cm-1；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.97(m，3H)，1.1(S，3H)，1.16(S，3H)，1.19(m，4H)，1.38(d，J＝9.99Hz，1H)，1.586(m，3H)，1.829(m，2H)，2.303(d，J＝16.56Hz，1H)，2.736(d，J＝16.59Hz，1H)，3.85(s，3H，H-OCH3)，5.90(s，1H)，6.53(s，1H)，6.99(d，J＝8.64Hz，2H)，7.65(d，J＝8.61，2H)，12.39(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.41，24.88，25.62，25.74，27.27，28.26，33.13，36.90，38.57，43.97，46.74，55.43，58.08，98.24，112.40，114.96，120.11，127.14，140.50，159.00，161.12，168.85，172.89，192.87；LCMS calcd for C24H29N3S[M+H+]421.2，found：422.5。
6)(E)-4-(3-硝基苯基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(6)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-3-硝基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌40min(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率78％，纯度99.1％(LC)。
化合物(6)的结构表征：m.p.228～229℃；IR(KBr)ν：3433(νN-H，-NH-)，2959，2933，2872(CH3，CH2)，1623(C＝N)，1562，1524，1344(ν-NO2)，1274(νC-N)，1069，1043，752；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.91(S,3H)，1.08(S，3H)，1.17(S，3H)，1.24(S，4H)，1.38(d，J＝9.6Hz，1H)，1.58(t，2H)，1.73(t，1H)，1.85(t，1H)，1.98(s，1H)，2.14(d，J＝15.3Hz，1H)，2.46(d，J＝15.12Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.90(s，1H)，7.72(t，1H)，8.15(d，J＝7.8，1H)，8.27(d，J＝8.4，1H)，8.51(s，1H)，12.43(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.34，24.77，25.66，27.57，27.90，33.67，36.79，42.99，44.51，46.56，59.11，102.96，105.36，120.57，124.45，129.29，131.20，138.17，158.19，168.73，179.71；LCMS calcd for C24H29N3S[M+H+]436.1，found：437.5。
7)(E)-4-(4-甲基苯基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻 唑(7)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-甲基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1.5h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率67％，纯度97.8％(LC)。
化合物(7)的结构表征：m.p.212～213℃；IR(KBr)ν：3422(νN-H，-NH-)，3058，2963，2933，2869(CH3，CH2)，1618(C＝N)，1465，1184，1082，1034，854，751；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.826(d，J＝10.2Hz，3H)，0.94(m，4H)，1.03(m，4H)，1.13(S，2H)，1.26(m，1H)，1.4～1.58(m，2H)，1.58～1.73(m，2H)，1.73～1.95(m，2H)，2.11(m，1H)，2.34(S，3H)，5.876(m，1H)，6.767(d，J＝9.3Hz，1H)，7.149(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(m，2H)，9.3(Bios，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：21.16，24.39，24.77，25.01，25.58，25.97，27.45，27.83，28.28，32.33，33.20，36.63，43.47，46.75，57.45，59.00，102.06，103.64，113.66，125.82，129.21，137.25，151.29，166.14，173.22；LCMS calcd for C25H31N3S[M+H+]405.2，found：406.5。
8)(E)-4-(4-氰基苯基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(8)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4-氰基苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1.5h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率65％，纯度97.2％(LC)。
化合物(8)的结构表征：m.p.241～242℃；IR(KBr)ν：3436(νN-H，-NH-)，2959，2872(CH3，CH2)，2225(C≡N)，1626(C＝N)，1565，1271，1034，845，758cm-1；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.82(d，J＝3.9Hz，3H)，0.922～1.049(m，8H)，1.126(S，2H)，1.27(m，1H)，1.496～1.737(m，3H)，1.768～1.899(m，2H)，2.106(m，1H)，2.382(d，J＝15Hz，1H)，5.865(m，1H)，6.994(d，J＝8.1Hz，1H)，7.606(m，2H)，7.820(m，2H)，9.25(Bios，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.31，24.71，25.56，25.95，27.39，27.96，32.42，33.16，36.57，43.52，46.64，103.46，106.18，106.18，110.56，113.35，118.96，126.21，132.39，138.88，149.22，150.76，167.05，169.96，173.99；LCMS calcd for C25H28N4S[M+H+]416.2，found：417.6。
9)(E)-4-(2-萘基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(9)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代萘基乙酮，10mL 无水乙醇，常温条件下搅拌1h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率75％，纯度99.2％(LC)。
化合物(9)的结构表征：m.p.241～242℃；IR(KBr)ν：3422(νN-H，-NH-)，3061，2962，2946，2866(CH3，CH2)，1618(C＝N)，1588，1465，1133，1037，854，751cm-1；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.575～0.635(m，1H)，0786(S，3H)，0.928(m，6H)，1.025(d，J＝9.6Hz，3H)，1.2(m，1H)，1.38～1.543(m，3H)，1.606～1.696(m，1H)，1.82(m，2H)，2.103～2.358(m，1H)，5.86～6.03(m，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.425～7.47(m，2H)，7.78～7.876(m，4H)，8.247(d，J＝5.1Hz，1H)，9.8(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.38，24.70，24.92，25.54，25.89，27.40，27.80，32.31，33.03，36.62，43.40，46.63，103.65，113.53，124.01，124.05，124.80，125.78，126.15，127.49，128.05，132.93，133.62，149,56，150.79，163.30，170.08，173.05；LCMS calcd for C28H31N3S[M+H+]441.22，found：442.5。
10)化合物(E)-4-([1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(10)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-4苯基乙酰苯，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1.5h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率71％，纯度98.4％(LC)。
化合物(10)的结构表征：m.p.210～211℃；IR(KBr)ν：3431(νN-H，-NH-)，3037，2960，2924，2869(CH3，CH2)，1619(C＝N)，1557，1490，1042，845，761cm-1；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.774～0.913(m，7H)，0.97～1.076(m，7H)，1.211(m，1H)，1.413～1.61(m，4H)，1.694～1.839(m，2H)，2.125(d，J＝14.4Hz，1H)，2.379(d，J＝15Hz，1H)，5.867(m，1H)，6.864(d，J＝10.2Hz，1H)，7.316(m，1H)，7.417(m，1H)，7.574(d，J＝6.6Hz，1H)，7.8(m，2H)，9.91(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.35，24.67，24.95，25.45，25.85，27.41，27.97，32.27，33.11，36.61，43.45，46.72，57.40，58.92，102.89，103.93，113.59，126.30，126.33，127.18，128.70，133.91，134.06，140.15，140.75，149.50，150.82，166.27，170.09，172.08；LCMS calcd for C30H33N3S[M+H+]467.67，found：469。
11)(E)-4-(3,4二氯苯基)-2-(2-(1,1,5,5-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-2,4a-亚甲基-7(2H)-亚基)肼基)噻唑(11)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入1.0mmol异长叶烯基缩氨基硫脲，1mmolα-溴代-3,4-二氯苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌2h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得 固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得黄色固体产物，得率59％，纯度97.0％(LC)。
化合物(11)的结构表征：m.p.241～242℃；IR(KBr)ν：3048，2959，2862(CH3，CH2)，1623(C＝N)，1585，1469，1283，1136，1030，874，745cm-1；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：0.855(d，J＝4.5Hz，3H)，0.974(d，J＝3.6Hz，3H)，1.035(d，J＝6.9Hz，3H)，1.058(S，2H)，1.135(S，2H)，1.23～1.338(m，1H)，1.48～1.58(m，1H)，1.58～1.67(m，1H)，1.709～1.829(m，2H)，2.107(m，1H)，2.399(d，J＝15Hz，1H)，5.875(m，1H)，6.838(d，J＝7.2Hz，1H)，7.383(m，1H)，7.539(m，1H)，7.84(m，1H)，9.25(brs，1H，H-NH)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：24.49，24.73，25.00，27.44，28.02，32.51，33.19，36.63，43.53，46.72，57.47，59.06，104.33，113.50，125.02，127.78，130.43，131.25，132.71，134.94，148.90，168.81，169.77，173.83；LCMS calcd for C24H27Cl2N3S[M+H+]459.2，found：460.6。
实施例5实施例4制备的化合物的抑菌活性试验
1)供试菌种
大肠杆菌(E.Coli)、金黄色葡萄球菌(S.Aureus)、枯草芽孢杆菌(B.Subtilis)、荧光假单胞菌(P.Fluorescens)、白色念珠菌(C.Albicans)、黑曲霉(A.Niger)、热带假丝酵母(G.Tropicalis)，均由南京林业大学化学工程学院微生物实验室提供。
2)培养基的制备 
细菌培养用牛肉膏蛋白胨培养基(NA培养基)的制备：称取牛肉膏5.0g，蛋白胨10.0g，葡萄糖1.0g，NaCl5.0g，琼脂18.0g，蒸馏水1000mL，加热溶解，用10％NaOH溶液调pH至7.0～7.2，本实验省略过滤，分装于三角瓶中，分别塞上棉花塞，在1.05kg·cm－2、121℃下灭菌20min后备用。
真菌培养用马铃薯葡萄糖琼胶培养基(PDA培养基)的制备：称取200g洗净并去皮的马铃薯丁置于1000mL水中，煮沸30min后，用4层纱布过滤，再加入20.0g葡萄糖和18.0g琼脂，加热融化后再补足水至1000mL，分装于三角瓶中，分别塞上棉花塞，在121℃下灭菌20min后备用。
3)菌悬液的制备 
将测试用细菌和真菌分别接种于无菌的NA和PDA平板培养基上。细菌于35℃下培养24h；真菌于28℃下培养72h。用接种针分别挑取少许已活化的菌体置于装有无菌生理盐水的试管中，振荡摇匀，制成一系列106～107CFU·mL－1的菌悬液。
4)最低抑菌浓度(MIC)测定
最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)采用二倍稀释法测定。具体操作：先将第2孔到第12孔加入75μL无菌水，再将待测化合物和阳性对照品酮康唑及阿米卡星分别用DMSO配成500μg/mL的溶液150μL加入第1孔，将化合物和阳性对照溶液分别在96孔分析板上进行二倍稀释，从第1到第12孔配成一系列的浓度梯度(500μg/mL～0.244μg/mL)，每孔含75μL溶液，以纯的DMSO作为参照，然后向每个孔中加入75μL预先配好的菌悬液，充分混匀。最后将96孔分析板置于30℃培养箱中，细菌培养24h，真菌培养48h后观察，以不产生混浊的最低浓度的孔对应的浓度作为该样品对该测试菌的最低抑菌浓度。每个样品对每种测试菌重复三次，结果取平均值。
5)抑菌活性试验结果
本发明对异长叶烯基噻唑类化合物的抑菌活性进行了评价，试验结果见表1。
表3异长叶烯基噻唑类化合物(1)～(11)的最低抑菌浓度(MIC)
a阳性对照(positive control)：细菌为阿米卡星，真菌为酮康唑。
从表1数据可知，异长叶烯基噻唑类化合物对大肠杆菌(E.Coli)、金黄色葡萄球菌(S.Aureus)、枯草芽孢杆菌(B.Subtilis)、荧光假单胞菌(P.Fluorescens)、白色念珠菌(C.Albicans)、 黑曲霉(A.Niger)、热带假丝酵母(G.Tropicalis)等具有很好的抑制活性能力，在制备真菌、细菌的杀菌剂或抑制剂中将有广泛的用途。
实施例6实施例4所合成化合物的抗肿瘤实验
1)对数生长期的肿瘤细胞采集
肿瘤细胞置于恒温恒湿培养箱中进行常规培养(培养温度为于37℃、饱和湿度为5％CO2)培养至对数生长期时，收集用于抗肿瘤试验。
2)肿瘤细胞的预处理
取对数生长期状态良好的细胞，胰蛋白酶消化，制成细胞悬液。收集100uL肿瘤细胞悬液加入酶标板(96孔)内，取三个孔作为重复试验。培养24h左右。
3)药品溶液的配制
将受试化合物用DMSO配制成一定浓度的母液，再用RPMI-1640培养基将衍生物母液稀释成不同作用浓度的稀释液，浓度分别为3.125μg/mL、6.25μg/mL、12.5μg/mL、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL。移去旧培养基，加入不同浓度的含药培养基，每孔100uL。另设空白对照组和阳性对照多柔比星对照组。药物作用24h后，吸弃含药培养基，于每孔加入无血清、无酚红1640培养基100μL。
4)MTT比色法抗肿瘤活性测试
将10μL浓度为5mg/mL噻唑蓝(MTT)溶液加入到酶标板孔内，37℃孵育4h,离心后除去上清液，分别加入150μL溶液，将肿瘤细胞的DMSO溶液振荡10分钟，待固体结晶溶解完全，测定溶液的吸光度值，其中酶联仪的波长λ设定490纳米。利用各孔的光吸收值(OD值)，计算细胞的增殖抑制率：
I(％)＝(1-OD1/OD)×100％
其中，I＝肿瘤细胞的抑制率；OD1＝加药组肿瘤细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)，OD＝空白对照组肿瘤细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)
应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)。
5)抗肿瘤活性试验结果
表4异长叶烯基噻唑类化合物(1)～(11)的半数抑制浓度(IC50)
从表4数据可知，异长叶烯基噻唑类化合物对肝癌细胞增殖效果明显，取代基为对苯甲基的异长叶烯基噻唑类化合物对肝癌细胞增殖有较好的抑制活性。

Claims (10)

1.噻唑类化合物，其特征在于：包括异长叶烷基噻唑类化合物和异长叶烯基噻唑类化合物，其中，异长叶烷基噻唑类化合物的结构式为：
异长叶烯基噻唑类化合物的结构式为：
式中，Ar为苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氯苯基、萘基、对甲基苯基、二氯苯基和联苯基。
2.权利要求1所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：该噻唑类化合物为异长叶烷基噻唑类化合物，合成步骤包括：
(1)异长叶烷酮与氨基硫脲在有机溶剂中，在酸性催化剂作用下，回流温度下反应24～48h，得到异长叶烷酮缩氨基硫脲；
(2)异长叶烷酮缩氨基硫脲和α-卤代芳基酮在有机溶剂中，常温条件下反应40～120min后，抽滤干燥得到固体异长叶烷基噻唑类化合物。
3.权利要求1所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：该噻唑类化合物为异长叶烯基噻唑类化合物，合成步骤如下：
(1)在酸性催化剂作用下，异长叶烯酮与氨基硫脲在有机溶剂中，回流温度下反应8～24h得到异长叶烯酮缩氨基硫脲；
(2)异长叶烯酮缩氨基硫脲和α-卤代芳基酮在有机溶剂中，常温条件下反应40～120min后，过滤干燥得到固体异长叶烯基噻唑类化合物。
4.根据权利要求2或3所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酸性催化剂为：稀盐酸、稀硫酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或乙酸中的任一种。
5.根据权利要求2或3所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂为：乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇或叔丁醇中任一种。
6.根据权利要求2或3所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的α-卤代芳基酮为：α-卤代苯乙酮、α-卤代-4-氰基苯乙酮、α-卤代-2-氯苯乙酮、α-卤代-4-甲氧基苯乙酮、α-卤代-4-硝基苯乙酮、α-卤代-3-硝基苯乙酮、α-卤代-4-氯苯乙酮、α-卤代-2-萘乙酮、α-卤代-4-甲基苯乙酮、α-卤代-3,4-二氯苯乙酮或α-卤代联苯乙酮。
7.根据权利要求2或3所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的α-卤代芳基酮为溴代或氯代。
8.根据权利要求6所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的α-卤代芳基酮为溴代或氯代。
9.根据权利要求2或3所述的噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇或叔丁醇中任一种。
10.权利要求1所述的噻唑类化合物在制备杀菌剂或抑菌剂或抗肿瘤药物中的应用。
CN201510299381.2A 2015-06-03 2015-06-03 噻唑类化合物及其合成方法和应用 Active CN104892543B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510299381.2A CN104892543B (zh) 2015-06-03 2015-06-03 噻唑类化合物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510299381.2A CN104892543B (zh) 2015-06-03 2015-06-03 噻唑类化合物及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104892543A true CN104892543A (zh) 2015-09-09
CN104892543B CN104892543B (zh) 2017-02-22

Family

ID=54025557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510299381.2A Active CN104892543B (zh) 2015-06-03 2015-06-03 噻唑类化合物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104892543B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105254699A (zh) * 2015-10-29 2016-01-20 广西师范学院 4-(4’-三氟甲基)苯基-2-去氢表雄酮-17’-腙噻唑及其制备方法和用途
CN105294598A (zh) * 2015-11-24 2016-02-03 南京林业大学 异长叶烯基[1,2,3]噻二唑类化合物及其制备方法和应用
CN105601484A (zh) * 2015-11-17 2016-05-25 南京林业大学 (6s)-(-)-6-溴异长叶烯酮及其合成方法与应用
CN106565626A (zh) * 2016-10-10 2017-04-19 淮海工学院 2‑氨基‑4‑芳基‑5‑甲硫基噻唑类化合物的合成方法
CN106588772A (zh) * 2016-12-19 2017-04-26 广西中医药大学 重松节油长叶烯衍生物及其制备和应用
CN107434801A (zh) * 2017-03-27 2017-12-05 南京林业大学 一种4′‑吡啶基嘧啶类化合物及其合成方法与应用
CN109593088A (zh) * 2018-12-27 2019-04-09 华东理工大学 氮杂双环衍生物及其制备和应用
CN109970679A (zh) * 2019-04-25 2019-07-05 桂林医学院 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN113999187A (zh) * 2021-11-30 2022-02-01 江西农业大学 一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103951566A (zh) * 2014-04-30 2014-07-30 南京林业大学 一种N-烃基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,1,5,5-四甲基-7H-2,4α-桥亚甲基萘-7-胺类化合物及其合成方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103951566A (zh) * 2014-04-30 2014-07-30 南京林业大学 一种N-烃基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,1,5,5-四甲基-7H-2,4α-桥亚甲基萘-7-胺类化合物及其合成方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E.H.ESCHINASI ET AL.: "THE ALUMINUM ALKOXIDE REARRANGEMENT OF EPOXIDES PART REARRANGEMENT OF ISOLONGIFOLENE EPOXIDE", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
J.R.PRAHLAD ET AL.: "ON THE STURCTURE OF ISOLONGIFOLENE", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
R.RANGANATHAN ET AL.: "STUDIES IN SESQUITERPENES-XL ISOLONGIFOLENE(Part 1):STRUCTURE", 《TETRAHEDRON》 *
武法文等: "异长叶烯酮的绿色合成", 《精细化工》 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105254699A (zh) * 2015-10-29 2016-01-20 广西师范学院 4-(4’-三氟甲基)苯基-2-去氢表雄酮-17’-腙噻唑及其制备方法和用途
CN105601484B (zh) * 2015-11-17 2017-07-14 南京林业大学 (6s)‑(‑)‑6‑溴异长叶烯酮及其合成方法与应用
CN105601484A (zh) * 2015-11-17 2016-05-25 南京林业大学 (6s)-(-)-6-溴异长叶烯酮及其合成方法与应用
CN105294598A (zh) * 2015-11-24 2016-02-03 南京林业大学 异长叶烯基[1,2,3]噻二唑类化合物及其制备方法和应用
CN105294598B (zh) * 2015-11-24 2017-09-15 南京林业大学 异长叶烯基[1,2,3]噻二唑类化合物及其制备方法和应用
CN106565626A (zh) * 2016-10-10 2017-04-19 淮海工学院 2‑氨基‑4‑芳基‑5‑甲硫基噻唑类化合物的合成方法
CN106565626B (zh) * 2016-10-10 2022-06-10 淮海工学院 2-氨基-4-芳基-5-甲硫基噻唑类化合物的合成方法
CN106588772A (zh) * 2016-12-19 2017-04-26 广西中医药大学 重松节油长叶烯衍生物及其制备和应用
CN106588772B (zh) * 2016-12-19 2020-04-24 广西中医药大学 重松节油长叶烯衍生物及其制备和应用
CN107434801A (zh) * 2017-03-27 2017-12-05 南京林业大学 一种4′‑吡啶基嘧啶类化合物及其合成方法与应用
CN109593088A (zh) * 2018-12-27 2019-04-09 华东理工大学 氮杂双环衍生物及其制备和应用
CN109593088B (zh) * 2018-12-27 2022-03-25 华东理工大学 氮杂双环衍生物及其制备和应用
CN109970679A (zh) * 2019-04-25 2019-07-05 桂林医学院 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN109970679B (zh) * 2019-04-25 2022-07-19 桂林医学院 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN113999187A (zh) * 2021-11-30 2022-02-01 江西农业大学 一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104892543B (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104892543A (zh) 噻唑类化合物及其合成方法和应用
CN103333122A (zh) 蒎烷基-2-氨基嘧啶类化合物及其合成和应用
CN103951566B (zh) 一种N-烃基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,1,5,5-四甲基-7H-2,4α-桥亚甲基萘-7-胺类化合物及其合成方法和应用
CN105325454B (zh) 新型复合季鏻盐及其制备方法与抗菌应用
CN109020897A (zh) 一种唑类硫（硒）酮衍生物及其制备方法和应用
CN102816150B (zh) 具有抑菌活性的吲哚及其衍生物-三氮唑类化合物及其制备方法
CN103524417B (zh) 一组3-甲基-4-甲酰吡唑化合物
CN111518104B (zh) 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN107494553B (zh) 一种没食子酸衍生的农用杀菌剂及用途
CN107043354B (zh) 一种具有抗真菌活性的2-苯并咪唑基苯甲酸铜配合物及制备方法
CN104230915B (zh) 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
CN103232447B (zh) 3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-(n-吩噻嗪基)-1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用
CN115340493A (zh) 2-氨基吡啶类Schiff碱及其制备方法与应用
CN105924397B (zh) 一种1,5‑二芳基‑3‑甲酸酯吡唑类化合物、制备方法及用途
CN103554026B (zh) 一组3-三氟甲基-4-甲酰吡唑化合物
CN104098524B (zh) 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用
CN103275073B (zh) 2-(1,2,4-三唑-1-甲基)-2-(苯并呋喃-5-基)-1,3-二氧戊环及其应用
CN103980217B (zh) 一类蒎烷基异噁唑类化合物及其合成方法和应用
CN103214429B (zh) 1-取代苯基-3-(n-吩噻嗪基)丙-2-烯-1-酮及其制备方法和应用
CN103319430A (zh) 蒎烷基异噁唑啉类化合物及其合成方法和应用
CN109970632B (zh) 具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物及制备法和用途
CN103819408B (zh) 硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途
CN103059001B (zh) 一种含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱及其制备方法
CN114507201B (zh) 一种水黄皮籽素衍生物及其制备方法和应用
CN107382941B (zh) 黄酮衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20181229

Address after: 225002 Chen Ci Village, Shatou Town, Guangling District, Yangzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: YANGZHOU YIYANG TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Address before: No. 159, dragon pan Road, Nanjing, Jiangsu

Patentee before: Nanjing Forestry University

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220829

Address after: 225000 Lidian town science and Technology Pioneer Park, Guangling District, Yangzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: Yangzhou Shengning Information Technology Co.,Ltd.

Address before: 225002 Chen Ci Village, Shatou Town, Guangling District, Yangzhou City, Jiangsu Province

Patentee before: YANGZHOU YIYANG TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd.