CN109970632B - 具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物及制备法和用途 - Google Patents

具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物及制备法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物，其结构通式为：
Figure DDA0002017222250000011
结构通式1中：X为O、N‑CnH2n+1(n＝0‑12)；R2为H、4‑F、2‑OH、4‑OCH3、3,4‑di‑OCH3、3,4‑di‑OH。本发明还同时公开了该具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物的制备方法和用途，其用途为：用作酪氨酸酶抑制剂，用于化妆品或食品的保鲜。

Description

具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物及制备法和用途
技术领域
本发明涉及一类酪氨酸酶抑制剂及其制备方法，该类化合物为具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物。
背景技术
酪氨酸酶(Tyrosinase,EC1.14.18.1)又称为多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶，是一种结构复杂的多亚基的含铜氧化还原酶。它广泛存在于苹果、蘑菇、人体等动植物中，也存在于微生物特别是霉菌中。酪氨酸酶是生物体中黑色素合成的关键酶和限速酶，其不仅决定着合成黑色素的速率，也标志着黑色素细胞的分化成熟。酪氨酸酶存在于生物系统的各个水平中，它是引起果蔬和水产品褐变的主要酶类，与昆虫的鞣化和发育关系密切，与人体色素性障碍疾病也息息相关。具有良好的酪氨酸酶抑制活性的化合物可有效抑制果蔬及水产品的褐变，昆虫的伤口愈合和发育，减少皮肤色素过度沉积类疾病如黄褐斑、老年斑、雀斑等的发生。因此，酪氨酸酶抑制剂可作为食品保鲜剂、美容增白剂、色素沉积类疾病药物、杀虫剂等广泛应用于食品、化妆品、药品、农业等多个领域。
酪氨酸酶抑制剂的研究涉及医学、生物学、农学、药学等多个学科和领域，对于安全、高效的新型酪氨酸酶抑制剂的探索是众多专家学者的重要工作之一。目前，已确定的酪氨酸酶抑制剂数量众多，如植物来源的黄酮醇-山萘酚、熊果苷，微生物发酵产物曲酸，人工合成的氢醌、卡托普利等。但许多抑制剂由于自身缺陷受到了很大的应用限制，如价格较高、毒性较大等。因此，通过研究获得安全、高效、廉价的酪氨酸酶抑制剂是一项具有巨大意义和价值的工作。
曲酸，化学名为5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮，具有较强的酪氨酸酶抑制活性、抗氧化活性等多种活性，其不仅应用于美白化妆品中，也被用作食品添加剂。因此，通过对曲酸分子的结构修饰，是得到高活性酪氨酸酶抑制剂的一条重要途径。
目前现有的由曲酸分子修饰得到的具有较强酪氨酸酶抑制活性的化合物的结构式为：
Figure BDA0002017222230000011
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种酪氨酸酶抑制剂(即，具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物)及其制备方法，该类化合物具有良好的酪氨酸酶抑制活性。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物(具有酪氨酸酶抑制活性)，其结构通式为：
Figure BDA0002017222230000021
化合物中X为O、N-CnH2n+1(n＝0-12)；R2为H、4-F、2-OH、4-OCH3、3,4-di-OCH3、3,4-di-OH。
作为本发明的酪氨酸酶抑制剂的改进，其结构式为如下任意一种：
Figure BDA0002017222230000022
本发明还同时提供了上述酪氨酸酶抑制剂的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水或含不同碳链长度的脂肪胺反应，再经二氧化锰氧化，得到2号位含醛基的化合物4；
2)、化合物5经溴代反应后与三苯基膦反应得季膦盐7；
3)、季膦盐7与化合物4发生Wittig反应，再经三溴化硼脱保护后得到终产物1---酪氨酸酶抑制剂。
本发明还同时提供了上述羟基吡啶酮衍生物的用途：用作酪氨酸酶抑制剂。
本发明的具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物由于具有酪氨酸酶抑制活性，因此能用于化妆品或食品的保鲜。
本发明的羟基吡啶酮衍生物1n具有比9b更好的单酚酶抑制活性。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为化合物1和曲酸对单酚酶的抑制作用对比图；
注：化合物1b,1c,1e,1g,1h,1i,1j,1k,1l,1m,1o均未表现出单酚酶抑制活性。
图2为化合物1a、1d和1n对二酚酶的抑制作用对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
以曲酸(Kojic Acid)为原料合成化合物1(a-o)的路线如Scheme1所示。
Figure BDA0002017222230000031
Figure BDA0002017222230000032
Figure BDA0002017222230000041
Scheme 1
化合物2的合成是以曲酸为原料并按文献报道方法合成(Design and synthesisof hydroxypyridinone-L-phenylalanine conjugates as potential tyrosinaseinhibitors.Journal of Agricultural and Food Chemistry 2013,61(27),6597-6603)。
A、化合物3的合成
1)、化合物3a的合成
取10g化合物2加入至17mL无水乙醇中，边搅拌边油浴加热回流，之后量取83mL氨水(质量浓度25-28％)注入其中，于60℃反应过夜，用TLC检测反应进程。待反应结束后(反应时间为12小时)，冷却至室温放置，沉淀析出，过滤收集沉淀，然后沉淀用少量(20mL)乙醚洗涤2次，干燥得到产物3a。产率76％。
2)、化合物3(b-d)的合成按文献报道方法合成(Design and synthesis ofhydroxypyridinone-L-phenylalanine conjugates as potential tyrosinaseinhibitors.Journal of Agricultural and Food Chemistry 2013,61(27),6597-6603)。
B、化合物4的合成
称取20mmol化合物2溶于100mL 1，4-二氧六环中，再加入0.16mol二氧化锰，此混合体系在搅拌条件下于100℃油浴加热回流反应18h，TLC点板监测反应进程。待反应结束后，抽滤除去二氧化锰，真空干燥后得化合物4e。
以化合物3a-3d替代化合物2，按照上述方法进行制备，从而获得对应的化合物4a～4d。C、化合物6的合成
取2.0g(0.01mol)化合物5a溶解于6mL氯仿中，并加入溶解有1.7g溴单质(0.01mol)的氯仿(6mL)，振荡加热。反应结束后，混合物在水浴中加热15min，排出大部分溴化氢气体，然后冷却过滤，用乙醚洗涤3次(每次洗涤的用量为10mL)，最后用乙酸重结晶得化合物6a。
以化合物5b～5d替代化合物5a，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物6b～6d。
注：化合物5a-5d均为常规化合物，例如可购自阿拉丁等试剂公司。
D、化合物7的合成
分别称取23.36g(93.3mmol)化合物6a与24.50g(93.3mmol)三苯基膦加入至装有150mL二氯甲烷的圆底烧瓶中，于室温搅拌过夜。反应过程中产生大量白色沉淀，抽滤后用适量乙酸乙酯洗涤(2×50mL)，得白色固体7a(46.32g)，产率为97％。
以化合物6b～6d替代化合物6a，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物7b～7d。E、化合物8的合成
将叔丁醇钾(0.79mmol)加入至溶有化合物7a(0.79mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌15min作为反应溶液。然后将溶有0.87mmol化合物4b的四氢呋喃(5mL)溶液于0-5℃经注射器滴加于上述反应溶液中，搅拌反应2h。反应用甲醇(4mL)猝灭，并用乙酸(3×10mL)萃取，有机层用盐水(15mL)洗涤，浓缩干燥后得化合物8a。
以化合物7b和7i替代化合物7a，化合物4b保持不变，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8b和8i。
以化合物7d和7m～7o替代化合物7a，化合物4a替代化合物4b，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8d和8m～8o。
以化合物7e～7h替代化合物7a，化合物4c替代化合物4b，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8e～8h。
以化合物7j～7l替代化合物7a，化合物4d替代化合物4b，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8j～8l。
以化合物7c替代化合物7a，化合物4e替代化合物4b，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8c。
F、化合物1的合成
称取0.104mmol化合物8a～8o溶于装有1.5mL二氯甲烷的三颈烧瓶中，连接氮气装置，使反应体系充满氮气。在0-5℃条件下，使用恒压滴液漏斗缓慢滴加1mL浓度为1mmol/mL的三溴化硼二氯甲烷溶液(滴加时间约为2分钟)，反应50min后用甲醇终止反应，经水(2mL)稀释后用二氯甲烷(2mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后旋蒸除去溶剂(即，除去二氯甲烷、甲醇)，残留物用硅胶柱层析分离纯化(体积比二氯甲烷/甲醇为30:1，流速为0.25L/h)，收集Rf＝0.32～0.65的溶液，从而相应获得淡黄色固体1a～1o。
化合物1a的结构式为：
Figure BDA0002017222230000061
(E)-2-(3-(4-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-羟基-1-甲基-吡啶-4-酮(1a):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J＝15.4Hz,1H),7.75(d,J＝15.4Hz,2H),7.45(t,J＝8.9Hz,2H),4.13(s,3H).HRMS(ESI)计算值C15H13FNO3[M+H]+274.0874,实测值274.0880.
化合物1b的结构式为：
Figure BDA0002017222230000062
(E)-5-羟基-2-(3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-1-甲基-吡啶-4-酮(1b):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J＝15.2Hz,1H),7.80(m,2H),6.76(s,1H),4.15(s,3H),3.95(s,3H).HRMS(ESI)计算值C16H15NO5[M+H]+302.1023,实测值302.1026.
化合物1c的结构式为：
Figure BDA0002017222230000063
(E)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-羟基-吡喃-4-酮(1c):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝13.4Hz,1H),7.45(d,J＝15.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.58(d,J＝9.3Hz,1H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H).HRMS(ESI)计算值C16H14O6[M+H]+303.0863,实测值303.0859.
化合物1d的结构式为：
Figure BDA0002017222230000064
(E)-2-(3-(4-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-羟基吡啶-4-酮(1d):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.26(td,J＝8.8,3.9Hz,3H),8.18(s,1H),7.80(s,1H),7.67(d,J＝15.7Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,2H).HRMS(ESI)计算值C14H10FNO3[M+H]+260.0717,实测值260.0721.
化合物1e的结构式为：
Figure BDA0002017222230000071
(E)-1-乙基-5-羟基-2-(3-氧-3-苯代-1-丙烯-1-基)吡啶-4-酮(1e):1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.20-8.18(m,3H),8.11(d,J＝15.2Hz,1H),7.77(m,2H),7.62(m,2H),4.53(q,7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C16H15NO3[M+H]+270.1125,实测值270.1129。
化合物1f的结构式为：
Figure BDA0002017222230000072
(E)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-1-乙基-5-羟基吡啶-4-酮(1f):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.00(d,J＝15.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.53(d,J＝2.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C16H15NO5[M+H]+302.1023,实测值302.1028.
化合物1g的结构式为：
Figure BDA0002017222230000073
(E)-1-乙基-5-羟基-2-(3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)吡啶-4-酮(1g):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),8.36(s,1H),8.16(d,J＝15.1Hz,1H),7.82-7.79(m,3H),6.76(s,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C17H17NO5[M+H]+316.1179,实测值316.1334.
化合物1h的结构式为：
Figure BDA0002017222230000081
(E)-1-乙基-2-(3-(4-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-羟基吡啶-4-酮(1h):1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.29(m,3H),8.10(d,J＝15.3Hz,1H),7.78(d,J＝15.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H),4.51(q,J＝7.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C16H14FNO3[M+H]+288.1030,实测值288.1037.
化合物1i的结构式为：
Figure BDA0002017222230000082
(E)-5-羟基-1-甲基-2-(3-氧-3-苯代-1-丙烯-1-基)吡啶-4-酮(1i):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),8.21-8.17(m,2H),8.08(d,J＝15.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,2H),4.15(s,3H).HRMS(ESI)计算值C15H13NO3[M+H]+256.0968,实测值256.0964.
化合物1j的结构式为：
Figure BDA0002017222230000083
(E)-1-丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-羟基吡啶-4-酮(1j):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),8.00(d,J＝15.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝15.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),4.50(t,J＝7.4Hz,2H),1.74-1.67(m,2H),1.33-1.26(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C18H19NO5[M+H]+330.1336,实测值330.1335.
化合物1k的结构式为：
Figure BDA0002017222230000091
(E)-1-丁基-5-羟基-2-(3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)吡啶-4-酮(1k):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J＝15.1Hz,1H),7.86-7.74(m,3H),6.76(s,1H),4.52-4.49(m,2H),3.95(s,3H),1.76-1.67(m,2H),1.30(dq,J＝14.5,7.2Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C19H21NO5[M+H]+344.1492,实测值344.1500.
化合物1l的结构式为：
Figure BDA0002017222230000092
(E)-1-丁基-2-(3-(4-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-羟基吡啶-4-酮(1l):1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.29(dd,J＝9.5,6.2Hz,3H),8.10(d,J＝15.2Hz,1H),7.79(d,J＝15.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H),4.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.74-1.68(m,2H),1.34-1.26(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C18H18FNO3[M+H]+316.1343,实测值316.1343.
化合物1m的结构式为：
Figure BDA0002017222230000093
(E)-5-羟基-2-(3-氧-3-苯代-1-丙烯-1-基)吡啶-4-酮(1m):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝15.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.18-8.16(m,2H),7.84(s,1H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),7.68(d,J＝15.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,2H).HRMS(ESI)计算值C14H11NO3[M+H]+242.0812,实测值242.0823.
化合物1n的结构式为：
Figure BDA0002017222230000094
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-羟基吡啶-4-酮(1n):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝15.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.93(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.64(d,J＝15.7Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H).HRMS(ESI)计算值C16H15NO5[M+H]+302.1023,实测值302.1046.
化合物1o的结构式为：
Figure BDA0002017222230000101
(E)-5-羟基-2-(3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)吡啶-4-酮(1o):1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.26(d,J＝15.6Hz,1H),8.22–8.17(m,2H),7.86(s,1H),7.72(d,J＝15.7Hz,1H),6.76(s,1H),3.95(s,3H).HRMS(ESI)计算值C15H13NO5[M+H]+288.0866,实测值288.1258.
实验1、化合物1对蘑菇酪氨酸酶单酚酶抑制活性的测定
酪氨酸酶单酚酶活力测定参考文献(Design and synthesis ofhydroxypyridinone-L-phenylalanine conjugates as potential tyrosinaseinhibitors.Journal of Agricultural and Food Chemistry 2013,61(27),6597-6603)的方法并稍加改进：酪氨酸酶单酚酶活力测定是以2mM L-酪氨酸为底物，总测活体系为300μL，于180μL预先配制的磷酸缓冲液(PBS(pH 6.86))中分别加入100μL底物溶液(30℃保温)和10μL化合物1(预先溶于DMSO中)，最后迅速加入10μL蘑菇酪氨酸酶溶液(酶活为500u/mL)，混匀后迅速转移至恒温培养箱中30℃保温10min，于475nm处测定吸光度值。试验所需溶液均遵循现配现用原则，试验平行3次取平均值。不同组的反应体系的组成具体如表1。
表1反应液体系
Figure BDA0002017222230000102
化合物对酪氨酸酶单酚酶活性的抑制率按如下公式进行计算：
抑制率(％)＝[1-(OD3-OD4)/(OD1-OD2)]×100％
其中OD1、OD2、OD3和OD4分别为第一到第四组溶液的吸光度值。
化合物对酪氨酸酶单酚酶活性的抑制作用随化合物浓度的增加而增大，单酚酶活性抑制率为50％时化合物的浓度(IC50)见表2。化合物1a、1d和1n的单酚酶抑制活性较强，分别为曲酸的5.7,6.4和7.8倍。而已报道的化合物9a、9b、9c的单酚酶抑制活性分别为曲酸的2.0,6.4和4.5倍。因此本发明的1n对酪氨酸酶的单酚酶活性抑制作用最强。
表2.化合物1的酪氨酸酶抑制活性
Figure BDA0002017222230000111
注：化合物1b,1c,1e,1g,1h,1i,1j,1k,1l,1m,1o均未表现出单酚酶抑制活性；
选取酪氨酸酶单酚酶抑制活性较好的化合物1a、1d和1n测定其对酪氨酸酶二酚酶的抑制活性(实验2)。
实验2、化合物1a、1d和1n对蘑菇酪氨酸酶二酚酶抑制活性的测定
二酚酶活力测定参考文献(Design and synthesis of hydroxypyridinone-L-phenylalanine conjugates as potential tyrosinase inhibitors.Journal ofAgricultural and Food Chemistry 2013,61(27),6597-6603)的方法：酪氨酸酶二酚酶活力测定是以0.5mM L-多巴为底物，总测活体系为300μL，于180μL预先配制的磷酸缓冲液(PBS(pH 6.86))中分别加入100μL底物溶液(30℃保温)和10μL化合物1a或1d或1n(预先溶于DMSO中)，最后加入10μL蘑菇酪氨酸酶溶液(酶活为500u/mL)，迅速混匀，在30℃恒温条件下检测反应体系于475nm处吸光度值随时间的变化，测定仪器为Infinite M200全自动酶标仪。以吸光度值对时间作图，所得曲线的直线部分的斜率即为酶活力，以酶的相对剩余活力对抑制剂浓度作图，酶的相对剩余活力为50％时对应的抑制剂浓度即为抑制剂的半数抑制浓度IC50。
酶的相对活力随化合物1a、1d和1n浓度的增大而不同程度地减小(图2)，说明1a、1d和1n抑制了酪氨酸酶二酚酶的活力，且浓度越大，抑制能力越强。化合物1a对酪氨酸酶二酚酶活性的抑制率为50％时的浓度(IC50)为17.05μmol/L，1d和1n的半数抑制浓度(IC50)分别为11.70和19.30μmol/L，经比较知化合物1d具有最强的二酚酶抑制能力。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (3)

1.具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物，其特征是结构式为以下任一：
Figure FDA0002576219340000011
2.如权利要求1所述的具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物的用途，其特征是：用作酪氨酸酶抑制剂。
3.如权利要求1所述具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物的用途，其特征是：用于化妆品或食品的保鲜。
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