CN107540680A - 一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

一类具抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物及其合成方法，该化合物以高乌甲素、芳香醛类衍生物为原料，在磷钨酸、原甲酸三甲酯催化下合成了一类未见报道的高乌甲素缩醛类衍生物，该高乌甲素缩醛类化合物的合成方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的研究应用。

Description

一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物及其合成方法。
背景技术
肿瘤已严重威胁到人类的健康，寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物 一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，寻找高效低毒 的天然抗肿瘤化合物或进行结构改造合成其衍生物成为当前抗肿瘤药物研究中的一 个重要趋势。
高乌甲素[(1α,14α,16β)-20-乙基-1,14,16-三甲氧乌头烷-4,8,9-三醇 4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯](lappaconitine)又名拉巴乌头碱，是从毛茛科植物 高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai)根中提取的一种二萜类生物碱，其结构见 1。药理实验证明具有较强的中枢镇痛作用及解热、消肿和局部麻醉等作用。毒性实 验表明，本品对各种组织均无损害，无致畸作用。
高乌甲素是单酯型生物碱，本身具有毒性，而产生毒性的一个主要原因是8位的羟基容易酯化。高乌甲素C-8、C-9位的邻二羟基能与醛类衍生物的羰基缩合生成螺 环结构，根据相关报道，已经证实芳香醛类衍生物，无毒性，具有较好的抗肿瘤活 性。
临床上常使用的氢溴酸高乌甲素，为我国首创的非成瘾性镇痛药，因其镇痛作 用强而无成瘾性、无蓄积现象和毒副作用轻而广泛应用于临床各种疼痛。但是，氢 溴酸高乌甲素不溶于水，使得药物在人体内吸收受到影响，导致其镇痛起效慢，并 且游离的溴离子在人体内具有一定的副作用。
近年来，对于抗肿瘤活性的高乌甲素衍生物，药物化学家和生物学家进行了大 量的研究，合成筛选出各种不同基团修饰的有抗肿瘤活性的高乌甲素衍生物，为进 一步开发有效低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。本发明主要是通过利用芳香醛类 化合物优良的抗肿瘤生物活性来改善高乌甲素结构，高乌甲素使其脂溶性和溶解性 得到相应的改善，获得更高的抗肿瘤活性。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物及其合成方法，将两个具有抗肿瘤活性的化合物进行缩合，减 少了实验步骤，操作简单，转化率高，原料环保，生产成本低，操作安全性高，反 应条件温和，可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产，对探究该类化合物 的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。
一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物，其特征在于，其结构式(I)，
其中，苯环上的取代基R1选自任意位置单取代的羟基、烷氧基、硝基；R1选自 任意位置二取代的羟基、烷氧基、羟基与烷氧基组合；R1选自对位单取代的哌嗪、 甲基哌嗪、吗啉、哌啶。
一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物的合成方法，以高乌甲素、芳香 醛类衍生物为原料，磷钨酸、原甲酸三甲酯作催化剂，甲苯作为反应溶剂的条件下 进行合成，合成路线如下所示：
详细合成步骤如下：
1)按高乌甲素与芳香醛类化合物摩尔比为1:1～1:5的比例投料，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸(在酸性条件下)，室温磁力搅拌，用薄层色谱判 断是否有新的产物生成以及追踪反应进度；
2)反应完全后，加三乙胺中和反应液至中性，减压蒸去多余的溶剂，再通过柱 层析分离提纯，得到目标化合物。
进一步，步骤1)所述的投料为高乌甲素与芳香醛类化合物摩尔比为1:1～1:2。
进一步，步骤1)所述的反应催化剂为原甲酸三甲酯和磷钨酸。
进一步，步骤1)所述的反应溶剂为甲苯、DMF。
进一步，步骤1)所述的反应时间为4～8小时。
所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物应用于治疗人肺癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌、肝癌中。
所述的芳香醛类化合物为3,4,5-三甲氧基苯甲醛(a)、对羟基苯甲醛(b)、 间羟基苯甲醛(c)、对硝基苯甲醛(d)、间硝基苯甲醛(e)、邻硝基苯甲醛(f)、 香兰素(g)、甲基香兰素(h)、异香草醛(i)、4-哌嗪苯甲醛(j)、4-哌啶苯 甲醛(k)、4-(4-吗啉)苯甲醛(l)。
结构式(I)部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
本发明的有益效果是：
采用“一锅煮”的方法制备高乌甲素缩醛类化合物,减少了实验步骤,操作简单,转化率高。原料环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，可实现反应原 料的充分利用，适用于工业化生产。将两个具有抗肿瘤活性的化合物进行缩合，对 探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步叙述，但本发明不局限于以下实施例。
实施例1
高乌甲素和3,4,5-三甲氧基苯甲醛的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和3,4,5-三甲氧基苯甲醛67.11mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂， 室温磁力搅拌，用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中 性，减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
淡黄色无定型粉末64.91mg，收率47.98％。m.p.248～250℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.27(1H,d,J＝8.3Hz),7.85(1H,d,J＝6.4Hz), 7.57(1H,t,J＝7.1Hz),7.27(2H,s),7.17(1H,t,J＝8.1Hz),5.80(1H,s),3.87(12 H,s),3.77(3H,s),3.41(1H,d,J＝11.3Hz),3.35(3H,s),3.26(3H,m),3.19-3.21(8 H,m),2.89(1H,s),2.68(2H,dd,J＝14.5,7.4Hz),2.35(1H,d,J＝10.7Hz),2.25(2 H,m),2.12(3H,s),1.92-1.94(3H,m),1.38(2H,q),1.03(3H,t,J＝7.1Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.40,165.90,153.30,142.78,139.95, 133.29,131.62,124.13,122.85,120.63,106.69,101.67,89.00,84.23,82.66,78.13, 73.19,60.18,59.91,57.04,56.02,55.87,55.36,48.17,47.25,42.18,36.17,35.79, 31.09,25.37,24.72,24.43,13.25；MS(ESI)for[M+H]+:763.4. 实施例2
高乌甲素和对羟基苯甲醛的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和对羟基苯甲醛41.77mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂，室 温磁力搅拌，用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中性， 减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
白色无定型粉末67.32mg，收率57.15％。m.p.208～210℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.27(1H,d,J＝8.6Hz),7.85(1H,d,J＝8.0Hz), 7.76(2H,d,J＝8.8Hz),7.57(1H,t,J＝7.9Hz),7.17(1H,t,J＝7.7Hz),6.92(2H, d,J＝7.8Hz),5.83(1H,s),5.25(1H,s),3.41(1H,d,J＝11.3Hz),3.38(6H,s),3.26 (3H,s),3.18(8H,m),2.89(1H,s),2.68(2H,q),2.34(1H,d,J＝10.8Hz),2.26(2 H,t,J＝7.9Hz),2.12(3H,s),2.05(2H,dd,J＝15.0,6.5),1.91(3H,m),1.39(2H, q),1.03(3H,t,J＝7.2Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.11,165.89, 163.29,156.37,154.61,139.94,133.64,132.35,132.07,130.60,130.14,129.48, 128.38,122.53,115.80,89.32,84.08,82.66,78.13,73.50,57.04,55.87,55.36,50.56, 48.18,42.46,35.24,31.47,26.02,25.63,24.14,13.25；MS(ESI)for[M+H]+:689.3.
实施例3
高乌甲素和间羟基苯甲醛的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和间羟基苯甲醛41.77mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂，室 温磁力搅拌，用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中性， 减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
淡黄色无定型粉末68.92mg，收率56.21％。m.p.218～220℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.27(1H,d,J＝8.3Hz),7.85(1H,d,J＝8.0Hz), 7.58(1H,dd,J＝6.8,6.8Hz),7.42(1H,t,J＝7.7Hz),7.36(1H,d,J＝7.5Hz),7.25 (1H,m),7.17(1H,t,J＝10.2Hz),7.10(1H,d,J＝7.9Hz),5.81(1H,s),5.36(1H, s),3.41(1H,d,J＝11.3Hz),3.35(3H,s),3.27(6H,s),3.18(8H,m),2.89(1H,s), 2.68(2H,q),2.35(1H,d,J＝10.8Hz),2.25(3H,m),2.12(3H,s),1.91(4H,m), 1.39(2H,q),1.03(3H,t,J＝7.1Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 168.40,165.90,157.95,139.96,137.61,133.94,130.27,122.85,121.76,121.03, 117.83,114.61,89.22,84.33,83.94,83.67,83.42,82.83,82.37,78.13,73.40,60.19, 57.04,55.87,55.36,55.20,50.69,50.56,48.14,42.46,37.05,35.24,31.11,25.94, 24.72,23.51,13.25；MS(ESI)for[M+H]+:689.3.
实施例4
高乌甲素和对硝基苯甲醛的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和对硝基苯甲醛51.69mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂，室 温磁力搅拌，用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中性， 减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
白色无定型粉末67.35mg，收率54.86％。m.p.232～234℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.44(2H,s,J＝7.2Hz),8.27(1H,d,J＝8.0Hz), 8.17(2H,d,J＝6.8Hz),7.84(1H,d,J＝9.5Hz),7.57(1H,t,J＝7.8Hz),7.17(1H, t,J＝8.2Hz),5.83(1H,s),3.41(1H,d,J＝11.3Hz),3.30(9H,s),3.19(8H,m), 2.88(1H,s),2.68(2H,q),2.42(1H,m),2.35(1H,d,J＝10.6Hz),2.25(3H,m), 2.12(3H,s),1.91(3H,m),1.39(2H,q),1.03(3H,t,J＝7.1Hz)；13C-NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.41,166.11,149.11,139.95,134.22,134.15,133.80, 130.60,130.51,129.80,124.28,122.98,120.60,117.88,89.22,84.33,83.43,82.83, 78.13,73.40,60.31,57.04,55.87,55.36,55.19,50.69,50.56,48.22,48.14,47.47, 42.77,35.58,31.40,26.40,25.94,24.72,23.76,13.26.
实施例5
高乌甲素和间硝基苯甲醛的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和间硝基苯甲醛51.69mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂，室 温磁力搅拌，用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中性， 减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
白色无定型粉末70.79mg，收率57.66％。m.p.241～243℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.71(1H,t,J＝1.9Hz),8.55(1H,d),8.35(1H,d,J＝ 7.6Hz),8.27(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,t,J＝8.5Hz),7.84(1H,d,J＝8.0Hz),7.57(1 H,t,J＝7.9Hz),7.17(1H,t,J＝7.2Hz),5.83(1H,s),3.41(1H,d,J＝11.3Hz),3.29(9H, m),3.18(8H,m),2.88(1H,s),2.68(2H,q),2.42(1H,m),2.35(1H,d,J＝10.7Hz),2.25 (2H,t,J＝7.3Hz),2.12(3H,s),2.06(2H,m),1.91(3H,m),1.39(2H,q),1.03(3H,t,J＝ 7.1Hz)；13C-NMR(100-MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.83,165.91,148.16,139.95, 137.14,134.87,133.65,130.93,128.53,124.05,120.64,111.76,89.02,84.26,83.91, 83.35,82.10,77.95,73.40,60.31,57.04,55.69,55.33,50.51,48.07,47.27,42.44, 35.59,31.26,25.91,24.74,23.60,13.26.
实施例6
高乌甲素和香兰素的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和香兰素52.04mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂，室温磁力搅拌， 用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中性，减压浓缩溶 剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
白色无定型粉末65.49mg，收率53.26％。m.p.244～246℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.27(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(1H,d,J＝8.0Hz), 7.57(1H,t,J＝7.8Hz),7.41(2H,m),7.17(1H,t,J＝7.7Hz),6.96(1H,d,J＝8.0 Hz),5.80(1H,s),5.42(1H,s),3.84(3H,s),3.40(1H,m),3.37(5H,m),3.26(3H, s),3.20(6H,d,J＝4.9Hz),2.88(1H,s),2.68(2H,q),2.44(2H,m),2.35(1H,d,J ＝10.6Hz),2.25(3H,t,J＝7.6Hz),2.12(3H,s),2.05(2H,q),1.92(3H,m),1.39(2 H,m),1.03(3H,t,J＝7.1Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.41, 166.17,153.08,148.13,139.95,133.64,130.42,128.60,126.08,122.85,121.00, 117.83,115.34,110.59,89.22,84.34,83.43,82.83,78.13,73.39,59.92,57.04,55.87, 55.52,55.36,50.56,48.22,48.14,47.48,35.23,31.45,25.74,24.72,23.51,13.27.
实施例7
高乌甲素和甲基香兰素的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和甲基香兰素56.84mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂，室温磁力搅 拌，用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中性，减压浓 缩溶剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
白色无定型粉末64.94mg，收率51.81％。m.p.245～247℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.27(1H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,d,J＝8.0Hz), 7.58(1H,d,J＝1.9Hz),7.56(1H,d,J＝2.1Hz),7.40(2H,d,J＝4.5Hz),7.17(1H, d,J＝7.6Hz),5.79(1H,s),3.88(3H,s),3.84(3H,s),3.41(1H,d,J＝11.3Hz),3.35 (3H,s),3.27(6H,m),3.20(8H,m),2.89(1H,s),2.68(2H,q),2.34(1H,d,J＝10.8 Hz),2.26(3H,m),2.12(3H,s),1.95(3H,m),1.38(2H,q),1.03(3H,t,J＝7.1Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.40,165.60,154.16,149.14,139.95, 129.61,126.10,122.85,120.63,117.83,111.24,109.36,89.02,83.94,82.68,77.93, 73.49,59.93,56.78,55.85,55.47,55.36,47.90,47.24,42.82,35.25,25.73,24.45, 23.51,22.22,13.25.
实施例8
高乌甲素和异香草醛的缩合产物
于50mL圆底烧瓶中，按投料比为1:2加入高乌甲素100mg和异香草醛52.04mg，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸，加入25mL甲苯为溶剂，室温磁力搅拌， 用薄层色谱监控反应，反应完全后，加适量三乙胺中和反应液至中性，减压浓缩溶 剂，通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
白色无定型粉末71.75mg，收率57.79％。m.p.238～240℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.55(1H,s),8.27(1 H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.57(1H,t,J＝7.8Hz),7.42(1H,d,J＝ 2.0Hz),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),7.25(1H,d,J＝1.9Hz),7.12(1H,d,J＝8.0Hz), 5.82(1H,s),5.27(1H,s),3.87(3H,s),3.41(1H,d,J＝11.3Hz),3.35(3H,s),3.26 (3H,s),3.19(9H,m),2.89(1H,s),2.68(2H,dd,J＝14.6,7.5Hz),2.44(2H,m), 2.35(1H,d,J＝10.8Hz),2.27(2H,m),2.12(3H,s),2.04(1H,m),1.95(4H,m), 1.39(2H,q),1.03(3H,t,J＝7.1Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 168.40,165.89,153.32,146.99,139.63,133.93,129.81,124.36,120.62,113.44,111.57,89.03,84.58,83.94,83.65,82.65,82.08,78.13,73.40,60.19,57.04,55.87,55.76,55.37,50.56,48.48,48.23,47.89,47.54,46.60,42.46,35.53,25.37,24.15,23.50,12.72.
实施例9
本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT 法。
细胞株选用：人前列腺癌(PC-3)，人胃腺癌细胞(SGC-7901)，人肺癌细(A-549)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肝癌细胞(HepG2)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100μmol/L的溶 液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10， 20，40，60，80，100μmol/L。
将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10％灭活新生牛血清和青霉素、 链霉素(各100万U/L)的1640培养液中，置于37℃，5％CO2，饱和湿度的二氧化 碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3天传代1次，传代时首先倒出培养液， PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入 新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色 产物甲臜(MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而 死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比， 因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以3×105/mL的密度接种于96 孔培养板中，每孔100μl。培养24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40， 60，80，100μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4％DMSO 的培养液作对照。药物作用48小时后，去上清，每孔加入100μl MTT(2-(4，5- 二甲基-2-噻唑基)-3，5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐)(1mg/mL)，继续培养4小时， 弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570nm处测定吸光度值， 采用IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的高乌甲素缩醛类化合 物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
表1化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μmol/L)
化合物 人肝癌细胞HepG2 人非小细胞肺癌A549 人宫颈癌细胞株HeLa
高乌甲素 40.62 55.73 30.72
1 16.13 24.5 11.84
2 28.02 37.9 24.59
3 — 96.66 —
4 — — —
5 19.39 64.65 16.68
6 11.99 14.06 6.37
7 10.16 10.45 3.29
8 50.97 — 105.33
5-FU 0.615 2.78 1.03
化合物7在所测试的8种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，化合物6次之，在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明，本发明的化 合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是高乌甲素与5-氟靛红的缩合产物，抗肿瘤活性 明显。其他化合物的活性在特定细胞株中抗肿瘤活性与5-氟尿嘧啶相近，对不同肿 瘤细胞株具有明显选择性。综上，本发明的高乌甲素缩醛类化合物可作为抗肿瘤候 选药物进一步进行临床前研究，也可以做为抗肿瘤先导化合物进一步研究。

Claims (7)

1.一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物，其特征在于，该衍生物结构式(I)如下，
其中，苯环上的取代基R1选自任意位置单取代的羟基、烷氧基、硝基；R1选自任意位置二取代的羟基、烷氧基、羟基与烷氧基组合；R1选自对位单取代的哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、哌啶。
2.一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物的合成方法，其特征在于，以高乌甲素、芳香醛类衍生物为原料，磷钨酸、原甲酸三甲酯作催化剂，甲苯作为反应溶剂的条件下进行合成，合成路线如下所示：
详细合成步骤如下：
1)按高乌甲素与芳香醛类化合物摩尔比为1:1～1:5的比例投料，加入催化量的原甲酸三甲酯和催化量的磷钨酸(在酸性条件下)，室温磁力搅拌，用薄层色谱判断是否有新的产物生成以及追踪反应进度；
2)反应完全后，加三乙胺中和反应液至中性，减压蒸去多余的溶剂，再通过柱层析分离提纯，得到目标化合物。
3.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的投料为高乌甲素与芳香醛类化合物摩尔比为1:1～1:2。
4.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的反应催化剂为原甲酸三甲酯和磷钨酸。
5.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的反应溶剂为甲苯、DMF。
6.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的反应时间为4～8小时。
7.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物应用于治疗人肺癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌、肝癌中。
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