CN114773237B - 一类含磺酸酯结构的新型苯丙烯基羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类含磺酸酯结构的新型苯丙烯基羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物及其制备方法和应用。根据其来源及在米草资源化利用中的作用，命名为米草素G系列。本发明所述的含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure DDA0003618988890000011
其中R1选自‑H、或C1‑C6的烷氧基，R2选自C1‑C6的烷基、取代或非取代的苯基。本发明所述化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，可以用于制备治疗和/或预防高尿酸血症的药物。本发明所述化合物的上游制备原料对香豆酸和阿魏酸均可使用天然提取法获得，有利于实现互花米草的资源化利用。

Description

一类含磺酸酯结构的新型苯丙烯基羟肟酸衍生物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
羟基苯丙烯酸类衍生物具有多种生物学功能，具有清除自由基、调节人体机能等功能。其中，对香豆酸和阿魏酸都在多种植物中有分布，属于天然药效分子。为减轻化学合成方法造成的环境污染，天然提取也是获取此类药物中间体的重要手段，但目前仍然没有实现对相关植物的大规模开发。
互花米草在沿海滩涂分布广泛，对香豆酸、阿魏酸等天然产物的含量较高，入侵生物学指出，需要对互花米草的生长蔓延进行管控，而传统的收割等治理手段需要在投入成本后几乎没有收益，因此，以互花米草作为原料，提取对香豆酸、阿魏酸等天然产物，对生态保护和发展海岸带经济都具有重要意义。
现有技术对互花米草中的各种活性成分进行了研究，并利用化学手段对活性成分进行了结构改造，试图获得活性更高的衍生物。中国专利文献CN110627690 A公开了一类对香豆酸磺酸酯衍生物。中国专利文献CN 110590615 A公开了一类阿魏酸磺酸酯衍生物，但是发明人对其进一步的研究发现，对香豆酸磺酸酯衍生物中的优选化合物在10μM浓度时对黄嘌呤氧化酶的抑制率为67.00％，而阿魏酸磺酸酯衍生物中的优选化合物在10μM浓度时对黄嘌呤氧化酶的抑制率仅为20.50％，均仍需要进一步提升。
发明内容
本发明针对羧酸结构潜在的成药性问题，对现有技术下对香豆酸磺酸酯衍生物以及阿魏酸磺酸酯中的羧酸结构进行了改造，提供一类含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物。
本发明的技术方案如下：本发明所述的一类含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003618988880000011
其中R1选自-H、或C1-C6的烷氧基，R2选自C1-C6的烷基、取代或非取代的苯基。优选R2选自C1-C6的烷基、苯基或者被C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、Cl、Br、I中的一种或几种取代的苯基。更优选的，所述的苯丙烯基羟肟酸衍生物，R1选自-H、-OMe，R2选自：
Figure BDA0003618988880000021
Figure BDA0003618988880000022
本发明另一目的在于提供所述的苯丙烯基羟肟酸衍生物的制备方法，
Figure BDA0003618988880000023
包括如下步骤：
(1)将对香豆酸或阿魏酸溶于反应溶剂中，加入磺酰氯
Figure BDA0003618988880000024
R2选自C1-C6的烷基、取代或非取代的苯基，加入催化剂反应，优选催化剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶；(2)将步骤(1)的反应产物溶于反应溶剂中，加入盐酸羟胺反应制得含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物。
优选的，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，优选体积比为10：1；步骤(2)的反应溶剂为异丙醇和哌啶的混合溶液，优选体积比为10：1。
优选对香豆酸或阿魏酸与二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、哌啶的摩尔体积比为1mmol：10mL：1mL：10mL：1mL。
优选的对香豆酸或阿魏酸、磺酰氯、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和盐酸羟胺的摩尔比为1：1：1.5：0.5：1。
进一步的，所述步骤(1)还包括反应结束后将产物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，进行重结晶的步骤。
优选萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选的，所述的重结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂。
优选N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：9。
优选的，所述的饱和氯化钠溶液的洗涤次数为3次以上。
优选步骤(1)为室温反应4-12h；步骤(2)为冰浴反应4-8h。
一个具体的示例：
将对香豆酸或阿魏酸溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入磺酰氯，冰浴条件下搅拌30-60min，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶。所得化合物溶于异丙醇和哌啶的混合溶液中，加入盐酸羟胺，冰浴条件下搅拌4-8h，减压蒸馏除去有机溶剂，冻干，制得一类含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物。
本发明另一目的在于提供本发明所述的含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物在制备治疗和/或预防高尿酸血症或者由高尿酸血症引起的疾病药物中的应用。所述由高尿酸血症引起的疾病选自痛风、关节炎或心力衰竭疾病。
本发明所述的一类含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物，根据其来源及在米草资源化利用中的作用，命名为米草素G系列。
有益效果：
(1)本发明针对现有技术对香豆酸磺酸酯衍生物、阿魏酸磺酸酯衍生物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性需进一步提升的缺点，对其结构进行了进一步的修饰，在已经引入磺酸酯结构的基础上，将羧酸改造成羟肟酸，还对磺酸酯取代基进行了筛选，获得了米草素G系列含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物，显著提高了生物活性。
(2)本发明中的上游制备原料对香豆酸、阿魏酸可从互花米草中通过天然提取法获得，能够推动实现互花米草的资源化利用。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
4-(3-(羟胺基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)苯基丁烷-1-磺酸酯
Figure BDA0003618988880000031
称为米草素G1。
将对香豆酸(1mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入正丁基磺酰氯，冰浴条件下搅拌30-60min，加入二环己基碳二亚胺(1.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.5mmol)，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用乙酸乙酯萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，所得化合物溶于10mL异丙醇和1mL哌啶的混合溶液中，加入盐酸羟胺(1mmol)，冰浴条件下搅拌4-8h，减压蒸馏除去有机溶剂，冻干，制得终产物。
终产物为白色粉末，产率30.4％，熔点96-97℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H,-OH),9.09(s,1H,-NH-),7.68(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.49(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-),7.37(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),6.48(d,J＝15.8Hz,1H,-CO-CH＝),3.56-3.52(m,2H,-CH2-),1.83-1.78(m,2H,-CH2-),1.48-1.42(m,2H,-CH2-),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.92,149.83,137.41,134.37,129.64,123.14,120.55,50.06,25.58,21.07,13.83.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C13H18NO5S 300.0905,Found300.0906。
实施例2
4-(3-(羟胺基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基丁烷-1-磺酸酯
Figure BDA0003618988880000041
称为米草素G2。
制备方法参考实施例1，反应初始原料为阿魏酸，磺酰氯为正丁基磺酰氯。
终产物为白色粉末，产率37.1％，熔点109-110℃，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,-OH),9.09(s,1H,-NH-),7.47(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-),7.40(s,1H,-ArH),7.31(d,J＝8.3Hz,1H,-ArH),7.20(d,J＝8.2Hz,1H,-ArH),6.51(d,J＝15.8Hz,1H,-CO-CH＝),3.89(s,3H,-OCH3),3.54-3.44(m,2H,-CH2-),1.84-1.79(m,2H,-CH2-),1.48-1.42(m,2H,-CH2-),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.98,152.01,138.76,137.85,135.45,124.72,120.69,120.33,112.88,56.49,51.04,25.70,21.14,13.87.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C14H20NO6S 330.1011,Found 330.1010。
实施例3
4-(3-(羟胺基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基-4-氯苯磺酸酯
Figure BDA0003618988880000051
称为米草素G3。
制备方法参考实施例1，反应初始原料为阿魏酸，磺酰氯为4-氯苯磺酰氯。
终产物为白色粉末，产率35.8％，熔点148-149℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,-OH),9.10(s,1H,-NH-),7.86-7.84(m,2H,-ArH),7.75(d,J＝8.7Hz,2H,-ArH),7.44(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-),7.28(s,1H,-ArH),7.18(s,2H,-ArH),6.49(d,J＝15.8Hz,1H,-CO-CH＝),3.55(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.92,151.76,140.39,138.26,137.68,135.94,134.25,130.62,130.07,124.46,120.99,120.29,112.82,56.05.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C16H15ClNO6S 384.0308,Found 384.0311。
实施例4
4-(3-(羟胺基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)苯基乙磺酸酯
Figure BDA0003618988880000052
称为米草素G4。
制备方法参考实施例1，反应初始原料为对香豆酸，磺酰氯为乙基磺酰氯。
终产物为白色粉末，产率35.3％，熔点105-106℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,-OH),9.10(s,1H,-NH-),7.68(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.50(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-),7.37(d,J＝8.7Hz,2H,-ArH),6.48(d,J＝15.8Hz,1H,-CO-CH＝),3.55(q,J＝7.3Hz,2H,-CH2-),1.38(t,J＝7.3Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.93,149.85,137.41,134.38,129.64,123.11,120.55,45.16,8.53.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C11H14NO5S 272.0592,Found 272.0590。
实施例5
4-(3-(羟胺基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基乙磺酸酯
Figure BDA0003618988880000053
称为米草素G5。
制备方法参考实施例1，反应初始原料为阿魏酸，磺酰氯为乙基磺酰氯。
终产物为白色粉末，产率32.7％，熔点125-126℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,-OH),9.09(s,1H,-NH-),7.48(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-),7.40(s,1H,-ArH),7.31(d,J＝8.3Hz,1H,-ArH),7.20(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H,-ArH),6.51(d,J＝15.8Hz,1H,-CO-CH＝),3.89(s,3H,-OCH3),3.50(q,J＝7.3Hz,2H,-CH2-),1.39(t,J＝7.3Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.99,152.03,138.76,137.85,135.45,124.66,120.69,120.32,112.89,56.50,46.10,8.55.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C12H16NO6S 302.0698,Found 302.0694。
实施例6
4-(3-(羟胺基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)苯基4-氟苯磺酸酯
Figure BDA0003618988880000061
称为米草素G6。
制备方法参考实施例1，反应初始原料为对香豆酸，磺酰氯为4-氟苯磺酰氯。
终产物为白色粉末，产率32.8％，熔点98-99℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,-OH),9.11(s,1H,-NH-),7.97(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H,-ArH),7.60(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.53(t,J＝8.8Hz,2H,-ArH),7.45(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-),7.09(d,J＝8.7Hz,2H,-ArH),6.45(d,J＝15.8Hz,1H,-CO-CH＝).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.93,165.24,162.85,149.72,137.23,134.70,132.15,132.08,130.88,129.59,123.10,120.82,117.78,117.62.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C15H13FNO5S 338.0498,Found 338.0496。
实施例7
4-(3-(羟胺基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基4-氟苯磺酸酯
Figure BDA0003618988880000062
称为米草素G7。
制备方法参考实施例1，反应初始原料为阿魏酸，磺酰氯为4-氟苯磺酰氯。
终产物为白色粉末，产率31.1％，熔点160-161℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,-OH),9.10(s,1H,-NH-),7.92(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H,-ArH),7.51(t,J＝8.8Hz,2H,-ArH),7.44(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-),7.27(s,1H,-ArH),7.18(s,2H,-ArH),6.48(d,J＝15.8Hz,1H,-CO-CH＝),3.56(s,3H,-OCH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.15,162.92,151.80,138.30,137.70,135.87,132.10,131.73,124.48,120.95,120.26,117.29,117.14,112.78,56.07.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C16H15FNO6S 368.0604,Found368.0602。
实施例8
米草素G1-G7的细胞毒性试验。
将人正常肝细胞L02加入到96孔板上，每个孔中大约有5×105个细胞，然后分别加入不同浓度的受试物(米草素G1-G7)，在37℃，5％CO2下孵育48h。孵育结束前4h在每个孔中加入20μL 5mg/mL MTT，1200rcf离心5min，吸去上清液，每个孔中各加入200μL DMSO。在酶标仪上测定波长为490nm下的吸光度。每个浓度设三个重复，每次测定三次，计算细胞半数致死浓度CC50值。由表1可知，本发明对正丁基对香豆酸磺酸酯衍生物以及正丁基阿魏酸磺酸酯中的羧酸结构进行改造后获得的米草素G1-G7对人正常肝细胞L02的细胞毒性没有明显增大，其中米草素G3的细胞毒性明显降低，符合成药的安全性要求。
表1：米草素G1-G7对人正常肝细胞L02细胞毒性试验结果。
Figure BDA0003618988880000071
实施例9
米草素G1-G7的黄嘌呤氧化酶活性抑制试验。
使用黄嘌呤氧化酶活性试剂盒进行测试，反应时间15min，报告信号为反应前后290nm处吸光值的变化，即尿酸的产生量。计算受试物在10μM浓度时对黄嘌呤氧化酶的抑制率。由表2可知，米草素G1-G7对黄嘌呤氧化酶的抑制效果大多数优于正丁基对香豆酸磺酸酯衍生物以及正丁基阿魏酸磺酸酯，其中米草素G1、G2、G5活性提高显著。
表2：米草素G1-G7的黄嘌呤氧化酶活性抑制试验结果。
Figure BDA0003618988880000081
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (8)

1.一种含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物，其特征在于具有如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的苯丙烯基羟肟酸衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将阿魏酸溶于反应溶剂中，加入磺酰氯
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，R2选自
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，加入催化剂反应；
（2）将步骤（1）的反应产物溶于反应溶剂中，加入盐酸羟胺反应制得含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）的反应溶剂为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液；步骤（2）的反应溶剂为异丙醇和哌啶的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为10：1；所述异丙醇和哌啶的体积比为10：1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述催化剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）为室温反应4-12 h；步骤（2）为冰浴反应4-8 h。
7.权利要求1所述的含磺酸酯结构的苯丙烯基羟肟酸衍生物在制备治疗和/或预防高尿酸血症或者由高尿酸血症引起的疾病药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述由高尿酸血症引起的疾病选自痛风、关节炎或心力衰竭疾病。
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