CN113105479B - 胶霉毒素6-芳香环羧酸酯系列衍生物及其制备方法 - Google Patents

胶霉毒素6-芳香环羧酸酯系列衍生物及其制备方法 Download PDF

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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及药物化学及微生物制药领域，公开了一种以烟曲霉菌的次级代谢产物胶霉毒素为母核，设计合成的胶霉毒素6‑芳香环羧酸酯类化合物（通式I）及其制备方法。其制备方法：以胶霉毒素为起始原料，在不破坏其活性中心二硫键的前提下，其6位羟基与芳环或芳杂环羧酸发生酯化反应，得到胶霉毒素6‑芳香环羧酸酯类化合物。该系列化合物对组蛋白赖氨酸去甲基化酶（LSD1）的抑制活性明显优于其母体胶霉毒素，可用于制备抗肿瘤药物，应用于临床治疗人食道癌、胃癌、肺癌、结直肠癌以及乳腺癌等疾病。其具有如下通式：

Description

胶霉毒素6-芳香环羧酸酯系列衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学及微生物制药领域，具体涉及表聚多硫代二酮哌嗪类天然产物胶霉毒素的衍生物：胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
多硫代二酮哌嗪类化合物(Epipolythiodioxopiperazines，ETPs)，到目前为止仅在真菌的代谢产物中发现过，是一大类结构多样的生物活性次级代谢产物。其特征是具有二酮哌嗪骨架，存在一个二硫或多硫键的六元环，二硫或多硫官能团是其生物活性的关键部位。胶霉毒素(Gliotoxin，GT)作为第一个被报道的ETP类化合物，于1932年首次从真菌的代谢产物中分离出来。由于其具有抗病毒、抗菌、免疫抑制、酶抑制、血小板聚集抑制和抗肿瘤等多种生物活性，已成为药理学中研究最多的ETPs之一。文献报道胶霉毒素对肿瘤细胞有很强的抑制作用，被认为是具有抗肿瘤活性的先导化合物。但由于胶霉毒素产量甚微，且具有一定的毒副作用，限制了它的应用开发。
Figure BDA0003015475650000011
发明人在文献调研和总结前人工作的基础上，通过一系列方法从本地土壤中中分离出一株烟曲霉菌ZSS02(Aspergillus fumigatus ZSS02)，从其次级代谢产物中提取分离得到胶霉毒素，通过进一步优化其发酵条件，使胶霉毒素收率达到208mg/L，远远高于文献报道的收率。
ETP类化合物具有优越的药理活性，二硫键及多硫键结构作为此类化合物抗肿瘤活性中心已经得到证实，但是其较差的稳定性和较大的毒副作用制约了其在临床上的应用和发展。此外，有关此类化合物的衍生物合成及构效关系研究也相对较为薄弱。因此，在胶霉毒素结构的基础上设计合成系列衍生物并探讨其构效关系，并进一步从中寻找化学性质更稳定，抗肿瘤活性更高的新的化学实体，具有重要的理论意义和实际应用价值。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶(lysine specific demethylase 1，LSD1)于2004年首次被发现，是一种依赖黄素的去甲基化酶，也是第一个组蛋白去甲基化酶。现已证实LSD1在多种肿瘤中过表达，并与肿瘤的侵袭性特征和较差的预后相关。在动物模型中，LSD1的药理抑制和基因耗竭已被证明可以抑制癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移。因此，LSD1是一个重要的致癌驱动因素，是潜在的预后不良的肿瘤生物标志物和治疗靶点。
发明内容
本发明目的在于提供一系列胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物，一方面通过提高对LSD1的抑制活性以提高其抗肿瘤作用，一方面增加其稳定性并降低毒副作用，为其在临床上的应用提供可能。
本发明的另一目的在于提供其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现本发明目的，本发明分别将胶霉毒素6位上的羟基与芳香环或各种芳香杂环羧酸成酯得到系列衍生物，此方法可提高其稳定性，降低其毒副作用，同时增强其对LSD1的抑制活性。
本发明提供的胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物的结构通式如下所示：
Figure BDA0003015475650000021
其中R1为苯基或被C1-3卤烷基取代的苯基；呋喃基、噻唑基、吡咯基、噁唑基等五元芳香杂环基；吡啶基、被C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、哌啶基等六元芳香杂环基；苯并噻吩基、吲哚基、苯并吡唑等苯并杂环。
优选：R1为如下基团之一：
Figure BDA0003015475650000031
本发明所述的胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物通过以下合成路线得到：
Figure BDA0003015475650000032
将胶霉毒素(Gliotoxin，1)溶解于二氯甲烷中，以DCC(二环己基碳二亚胺和DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂，与芳香环或各种芳香杂环羧酸发生酯化反应，柱色谱纯化得到产物2a-2k(通式I)。
Figure BDA0003015475650000033
其中R1同上。
本发明创新点及优点：以LSD1为靶点设计合成了系列胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物，体外酶活性测定结果表明所合成的衍生物对LSD1的抑制活性均明显高于母体胶霉毒素。可用于抗肿瘤药物的开发，应用于临床治疗人食道癌、胃癌、肺癌、结直肠癌以及乳腺癌等疾病，具有很好的应用前景。此发明不仅扩大了ETP类化合物的结构类型，还为进一步研究其抗肿瘤作用机制打下基础，对开发新型抗肿瘤药物具有重要的理论意义和实际应用价值。
具体实施方式
通过以下具体实例进一步说明本发明，但应注意本发明的范围并不接受这些实施例的任何限制。
实施例1：
Figure BDA0003015475650000041
称取150mg胶霉毒素溶解于3mL二氯甲烷中，在常温下搅拌溶解并加入1.1eq 3-呋喃甲酸、1eq DCC和0.1eq DMAP，反应过程中每30min进行TLC监测，1-2h反应完全。向反应完成的体系中加入30mL二氯甲烷稀释，将反应体系用饱和的NH4Cl溶液洗涤三次，用二氯甲烷对水层进行反萃一次。合并所有有机相并用饱和的NaCl溶液洗涤三次，合并有机相。用无水硫酸镁干燥12h，浓缩有机相并加入2倍硅胶，使用柱色谱分离纯化得到淡黄色化合物2a，产率58％，m.p.:105.2-106.1℃；IR(KBr)νmax:3425,2921,1735,1685,1378,1302,1160,1077,873cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53-8.49(m,1H),7.86(t,J＝1.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.05(dd,J＝5.1,2.8Hz,1H),5.97(ddd,J＝9.8,5.0,2.7Hz,1H),5.65(d,J＝9.8Hz,1H),5.22(d,J＝12.9Hz,1H),5.11(d,J＝13.0Hz,1H),4.87(d,J＝13.1Hz,1H),4.57(d,J＝13.2Hz,1H),3.69-3.62(m,1H),3.19(s,1H),3.17(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.98,163.24,161.04,149.28,145.21,132.38,129.55,123.58,118.98,117.62,109.47,75.84,75.82,72.64,69.45,59.77,35.81,28.18.ESI-HRMS:m/zcacld.For C18H16N2O6S2[M+Na]+:443.0347,found 443.0350.
实施例2：
Figure BDA0003015475650000042
用3-吡啶甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2b，产率57％。m.p.:102.0-103.1℃；IR(KBr)νmax:3726,3703,3420,2920,1734,1685,1590,1429,1380,1274,1192,1111,1024,720,668cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.92(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.38(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.09(dt,J＝5.7,3.0Hz,1H),6.01(ddd,J＝9.8,5.0,2.8Hz,1H),5.69(d,J＝9.7Hz,1H),5.54(s,1H),5.38(d,J＝12.8Hz,1H),5.22(d,J＝12.8Hz,1H),4.93(d,J＝13.1Hz,1H),4.61(d,J＝13.3Hz,1H),3.72(ddq,J＝17.6,3.4,1.8Hz,1H),3.24(d,J＝4.4Hz,3H),2.55(p,J＝1.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.08,163.55,163.17,154.19,150.12,137.13,132.40,129.55,124.71,124.10,123.59,118.97,75.88,75.74,72.64,69.46,60.65,35.78,28.15.ESI-HRMS:m/z cacld.For C19H17N3O5S2[M+H]+:432.0682,found432.0689。
实施例3：
Figure BDA0003015475650000051
用4-吡啶甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2c，产率62％，m.p.:168.1-169.2℃；IR(KBr)νmax:3726,3417,2927,2850,1735,1704,1685,1672,1626,1574,1405,1379,1354,1324,1271,1190,1121,1094,1061,708cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.93–8.86(m,2H),7.94–7.88(m,2H),6.08(dt,J＝5.8,3.0Hz,1H),6.00(ddd,J＝8.1,4.9,2.8Hz,1H),5.68(d,J＝9.7Hz,1H),5.38(d,J＝12.8Hz,1H),5.21(d,J＝12.8Hz,1H),4.92(d,J＝13.2Hz,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),3.38(s,2H),3.23(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.15,150.94,132.38,129.55,123.59,122.58,118.98,75.87,75.65,72.64,69.48,61.00,35.78,28.16.ESI-HRMS:m/zcacld.For C19H17N3O5S2[M+H]+:432.0682,found 432.0687。
实施例4：
Figure BDA0003015475650000061
用2-吡啶甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2d，产率53％，m.p.:162.2-163.3℃；IR(KBr)νmax:3376,2026,2850,1729,1705,1681,1665,1626,1584,1407,1379,1353,1302,11283,1243,1189,1145,1062,727cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.82(dt,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.16(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.09(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.5,4.7,1.4Hz,1H),6.09(dt,J＝5.7,3.0Hz,1H),6.01(ddd,J＝9.7,4.9,2.8Hz,1H),5.69(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),5.55(s,1H),5.38(d,J＝12.8Hz,1H),5.20(d,J＝12.7Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.62(d,J＝13.1Hz,1H),3.73(ddq,J＝17.6,3.2,1.5Hz,1H),3.26(d,J＝4.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.05,163.42,163.17,150.07,146.49,137.71,132.46,129.54,127.87,125.32,123.59,118.93,75.94,75.73,72.62,69.51,60.74,35.79,28.09.ESI-HRMS:m/z cacld.For C19H17N3O5S2[M+H]+:432.0682,found 432.0689。
实施例5：
Figure BDA0003015475650000062
用2-甲基-3-吡啶甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2e，产率62％，m.p.:146.2-147.1℃；IR(KBr)νmax:3434,2924,1737,1700,1668,1628,1571,1436,1358,1270,1235,1067cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.67(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.19(dt,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.32(dt,J＝7.6,3.3Hz,1H),6.04(dt,J＝5.4,3.0Hz,1H),5.96(ddd,J＝9.8,5.0,2.6Hz,1H),5.65(d,J＝9.7Hz,1H),5.22(s,1H),5.29(dd,J＝12.7,2.4Hz,1H),5.14(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),4.89(d,J＝13.3Hz,1H),4.57(d,J＝3.1Hz,1H),3.71-3.62(m,1H),3.22(s,1H),3.16(d,3H),2.75(d,J＝2.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.10,164.64,163.20,158.83,152.38,138.20,132.40,129.55,123.95,123.59,121.55,118.97,75.87,75.77,72.64,69.47,60.58,35.77,28.12,24.27.ESI-HRMS:m/z cacld.For C20H19N3O5S2[M+Na]+:468.0661,found 468.0664.
实施例6：
Figure BDA0003015475650000071
用6-甲氧基-3-吡啶甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2f，产率52％，m.p.:160.5-161.4℃；IR(KBr)νmax:3727,3436,2923,2851,1752,1732,1696,1677,1664,1605,1561,1496,1380,1270,1115,1060,1013,779,720cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.80(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.05(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),5.96(ddd,J＝9.7,4.9,2.7Hz,1H),5.68–5.62(m,1H),5.54(d,J＝23.2Hz,1H),5.27(d,J＝12.8Hz,1H),5.14(d,J＝12.8Hz,1H),4.88(d,J＝13.2Hz,1H),4.60-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.67(ddq,J＝17.7,3.1,1.5Hz,1H),3.23(d,J＝6.6Hz,1H),3.18(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.69,165.07,163.37,163.19,149.85,139.77,132.40,129.54,123.59,118.96,118.40,110.98,75.85,75.84,72.64,69.45,60.29,54.00,35.78,28.12.ESI-HRMS:m/z cacld.For C20H19N3O6S2[M+Na]+:484.0607,found 484.0613。
实施例7：
Figure BDA0003015475650000081
用4-嘧啶甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2g，产率64％，m.p.:114.8-115.7℃；IR(KBr)νmax:3421,2918,2850,1741,1685,1667,1627,1573,1555,1413,1382,1357,1307,1269,1187,1130,1091,1062,1022cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.44(d,J＝1.4Hz,1H),9.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.09(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),6.04(dt,J＝5.8,3.0Hz,1H),5.96(ddd,J＝9.8,4.9,2.8Hz,1H),5.64(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),5.37(d,J＝12.8Hz,1H),5.17(d,J＝12.8Hz,1H),4.89(d,J＝13.2Hz,1H),4.60–4.53(m,1H),3.68(ddq,J＝17.6,3.1,1.5Hz,1H),3.23–3.16(m,4H),2.51(p,J＝1.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.04,163.09,162.49,159.96,159.03,153.30,132.41,129.52,123.60,121.26,118.95,75.94,75.52,72.61,69.52,61.27,35.77,28.10.ESI-HRMS:m/z cacld.For C18H16N4O5S2[M+Na]+:455.0454,found 455.0452。
实施例8：
Figure BDA0003015475650000082
用4-氯甲基苯甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2h，产率57％，m.p.:111.8-112.7℃；IR(KBr)νmax:3409,2927,2851,1729,1686,1668,1628,1613,1577,1413,1378,1355,1328,1266,1179,1104,1063,1020,712,664,625,520cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),6.04(dt,J＝5.8,2.9Hz,1H),5.96(ddd,J＝7.8,4.8,2.7Hz,1H),5.65(d,J＝9.7Hz,1H),5.29(d,J＝12.9Hz,1H),5.16(d,J＝12.8Hz,1H),4.88(d,J＝12.9Hz,1H),4.85(s,2H),4.61–4.53(m,1H),3.74–3.65(m,1H),3.18(d,J＝6.5Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.07,164.15,163.21,143.53,132.40,129.77,129.54,129.26,128.31,123.59,118.97,75.85,72.65,69.46,60.53,45.08,35.81,28.14.ESI-HRMS:m/z cacld.For C21H19ClN2O5S2[M+Na]+:501.0321,found 501.0322.
实施例9：
Figure BDA0003015475650000091
用2-吲哚甲酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2i，产率58％，m.p.:145.0-146.8℃；IR(KBr)νmax:3423,2920,685,1527,1384,1307,1241,1187,1146cm- 1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.0,6.9,1.0Hz,1H),6.09(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),6.01(ddd,J＝9.8,4.9,2.8Hz,1H),5.70(d,J＝9.7Hz,1H),5.57(s,1H),5.35(d,J＝12.9Hz,1H),5.23(d,J＝12.8Hz,1H),4.92(d,J＝12.9Hz,1H),4.63(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.76–3.68(m,1H),3.28(s,3H),3.25(d,J＝17.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.02,163.29,159.96,137.76,132.37,129.56,126.59,125.78,125.16,123.60,122.24,120.42,119.02,112.63,109.05,75.90,72.66,69.47,60.00,35.83,28.24.ESI-HRMS:m/z cacld.For C22H19N3O5S2[M+Na]+:492.0658,found 492.0663。
实施例10：
Figure BDA0003015475650000101
用1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2j，产率58％，m.p.:149.3-150.2℃；IR(KBr)νmax:3425,2919,1685,1432,1350,1191,1158,1111cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.4,6.9,1.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,6.9Hz,1H),6.05(dd,J＝5.1,2.8Hz,1H),5.97(ddd,J＝9.7,5.0,2.7Hz,1H),5.65(d,J＝9.7Hz,1H),5.53(s,1H),5.38(d,J＝12.8Hz,1H),5.22(d,J＝12.8Hz,1H),4.90(d,J＝13.3Hz,1H),4.59(d,J＝13.1Hz,1H),4.19(s,3H),3.75–3.67(m,1H),3.21(s,3H),3.16(d,J＝13.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.13,163.25,160.54,140.78,132.47,132.24,129.53,126.81,123.60,122.92,120.71,118.93,111.00,75.90,75.84,72.65,69.53,60.08,36.48,35.82,28.11.ESI-HRMS:m/z cacld.For C22H20N4O5S2[M+Na]+:507.0767,found 507.0760。
实施例11:
Figure BDA0003015475650000102
用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替3-呋喃甲酸，其他操作同实施例1，得淡黄色固体2k，产率61％，m.p.:157.0-1157.9℃；IR(KBr)νmax:3419,1716,1697,1653,1521,1420,1383,1271,1236.69,1184,1158,1082,1062,755,720cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.32(s,1H),8.12–8.07(m,2H),7.57(ddd,J＝8.3,7.0,1.4Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),6.05(dt,J＝5.6,2.9Hz,1H),5.97(ddd,J＝8.1,4.8,2.7Hz,1H),5.66(d,J＝9.7Hz,1H),5.50(s,1H),5.35(d,J＝12.9Hz,1H),5.20(d,J＝12.8Hz,1H),4.90(d,J＝13.3Hz,1H),4.58(d,J＝13.1Hz,1H),3.74–3.65(m,1H),3.23(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.04,163.21,160.70,141.55,138.38,132.41,131.94,131.30,129.56,127.71,126.14,125.39,123.59,123.08,118.97,75.85,75.73,72.66,69.50,60.84,35.82,28.19.ESI-HRMS:m/zcacld.For C22H18N2O5S3[M+Na]+：509.0273,found：509.0276.
实施例12：本发明合成的新型胶霉毒素6-芳香环羧酸酯系列衍生物对LSD1的抑制活性评价。
实验方法
1.LSD1重组蛋白的纯化及浓度测定
将LSD1蛋白用Ni-NTA亲和填料纯化后，利用超滤管反复离心使蛋白除盐，再用离子交换柱进一步纯化后低温离心浓缩蛋白。对于纯化后的蛋白，用Braford蛋白定量法测定LSD1蛋白的浓度。
2.LSD1抑制活性的测定过程
(1)蛋白与底物进行孵育：实验对每板设定空白对照孔和100％孔，空白孔中只有蛋白，不加入化合物样品底物及H3K4me2，分别用1.25μLDMSO与2.5μL缓冲液代替。100％孔中加入蛋白和H3K4me2底物反应，不加入化合物样品，用1.25μL DMSO进行替代。先将终浓度0.25μM重组蛋白与不同浓度的化合物(包括阳性对照ORY-1001)及HEPES缓冲溶液加入96孔板中室温孵育10min，再加入2.5μL多肽底物H3K4me2于HEPES缓冲溶液中37℃恒温孵育30min，摇床转速160rpm。
(2)加入检测相关试剂：在孔中加入0.1μL Amplex Red溶液及1μL辣根过氧化酶溶液的混合溶液室温孵育5min。
(3)酶标仪读数：以吸收光535nm，发射光595nm检测生成的过氧化氢量。
(4)化合物对LSD1蛋白抑制率的计算公式：
抑制率(％)＝(百分百组-实验组)/(百分百组-空白组)×100％。
表1本发明化合物2a-2k的抑制活性
Figure BDA0003015475650000121

Claims (4)

1.胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物，其特征在于，具有通式I所示结构：
Figure FDA0003621319650000011
其中，R1为被C1-3卤烷基取代的苯基，呋喃基，吡啶基，被C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基。
2.胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物，其特征在于，化合物结构式如下：
Figure FDA0003621319650000012
3.如权利要求1所述的胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物，其特征在于，化合物结构式如下：
Figure FDA0003621319650000013
Figure FDA0003621319650000021
4.如权利要求1-3任一项所述的胶霉毒素6-芳香环羧酸酯类化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，以其为活性成份，制备治疗人食道癌、胃癌、肺癌、结直肠癌或乳腺癌抗癌药物。
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