CN101020688A - 1－(3－吲哚基)－1,2,3,4－四氢－β－咔啉衍生物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域，涉及通式(I)的2位有各种烃基或酰基取代的1－(3－吲哚基)－1，2，3，4－四氢－β－咔啉化合物及其类似物及其制备方法和在医学上的应用。本发明所述的化合物经初步药效学研究，通过体外抗稻瘟霉菌实验和体外抗肿瘤实验，结果显示，具有良好的抗真菌和抗肿瘤活性，可研制开发为新型抗真菌药物和抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，制备方法和应用。具体涉及一种2位有各种烃基或酰基取代的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
抗生素的出现开辟了医疗革命的新时代，然而随着抗生素在全球的普及和滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性菌均已出现耐药趋向，其中，革兰氏阳性细菌的耐药问题尤为严重。据报道，一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、绿脓杆菌等；病毒与深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治药物。而且随着抗肿瘤药、免疫抑制剂等的广泛应用，器官移植的大量开展以及艾滋病的流行，急性侵袭性真菌感染(IFI)的发病率呈现逐渐升高的趋势。这些情况的出现，迫切要求新型抗菌药物的问世，并对已有的抗菌药物发展策略提出了挑战。世界范围的许多制药公司都在积极寻找能对付耐药菌的新型药物，以及继续寻找抗真菌药物的先导化合物，对于开发广谱、高效、低毒的抗真菌药物具有实际意义。
据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发恶性肿瘤病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡数约130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远位转移，肿瘤细胞增长快、易变异，从而易产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。
1-(3-吲哚基)-β-咔啉(Eudistomin U)已被证实具有良好的抗肿瘤活性。许多天然的四氢-β-咔啉衍生物具有广泛的生物活性，例如抗真菌和抗肿瘤活性等。
发明内容：
本发明的目的是提供新型四氢-β-咔啉类化合物，具体涉及一种2位有各种烃基或酰基取代的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉化合物及其类似物。
本发明的另一目的是提供上述2位有烃基、酰基取代的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物的制备方法。
本发明新型1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物具有下述通式(I)的结构：
其中
或R＝丙酰基，肉桂酰基，3-吲哚甲酰基，甲烷磺酰基，对甲苯磺酰基，苄基，5-(2-甲酰基呋喃基)亚甲基，乙氧羰基亚甲基，乙氧羰基正丙基)；或R＝(CH2)mCH3(m＝1～11)。
本发明所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉化合物通过下述方法制备：采用吲哚为原料经酰化得吲哚-3-甲醛，与色胺经缩合、环合得到1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与各种酰氯酰化后或与各种卤代物烃化后得到相应的化合物。其中，与各种酰氯酰化后得到相应的化合物1-14；与各种卤代物烃化后得到相应的化合物15-24。
本发明上述化合物经初步药效学研究，通过体外抗稻瘟霉菌实验和体外抗肿瘤实验，其中部分化合物显示了良好的活性，具有良好的抗真菌和抗肿瘤活性，可研制开发为新型抗真菌药物和抗肿瘤药物。
本发明的优选化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24的结构：
本发明化合物1的制备过程如下：
化合物1的制备工艺包括：
吲哚经酰化得吲哚-3-甲醛，与色胺经缩合、环合得到1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物1)。
本发明化合物2的制备过程如下：
化合物2的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与邻氯苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-邻氯苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物2)。
本发明化合物3的制备过程如下：
化合物3制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与对氯苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对氯苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物3)。
本发明化合物4的制备过程如下：
化合物4的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与对硝基苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对硝基苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物4)。
本发明化合物5的制备过程如下：
化合物5制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与对甲氧基苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物5)。
本发明化合物6的制备过程如下：
化合物6制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与3-吲哚苯甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(3-吲哚)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物6)。
本发明化合物7的制备过程如下：
化合物7制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与3-吡啶甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(3-吡啶)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物7)。
本发明化合物8的制备过程如下：
化合物8制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与4-吡啶甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(4-吡啶)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物8)。
本发明化合物9的制备过程如下：
化合物9的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与2-吡啶甲酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-(2-吡啶)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物9)。
本发明化合物10的制备过程如下：
化合物10制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与苯乙酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-苯乙酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物10)。
本发明化合物11的制备过程如下：
化合物11的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与苯丙酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-苯丙酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物11)。
本发明化合物12的制备过程如下：
化合物12制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与肉桂酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-肉桂酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物12)。
本发明化合物13的制备过程如下：
化合物13制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与甲烷磺酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-甲烷磺酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物13)。
本发明化合物14的制备过程如下：
化合物14制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与对甲苯磺酰氯酰化后得到1-(3-吲哚基)-2-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物14)。
本发明化合物15的制备过程如下：
化合物15制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与溴乙烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物15)。
本发明化合物16的制备过程如下：
化合物16的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与1-碘代正丙烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正丙基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物16)。
本发明化合物17的制备过程如下：
化合物17的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与1-碘代正丁烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正丁基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物17)。
本发明化合物18的制备过程如下：
化合物18制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与1-溴代正庚烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正庚基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物18)。
本发明化合物19的制备过程如下：
化合物19的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与1-溴代正辛烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正辛基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物19)。
本发明化合物20的制备过程如下：
化合物20的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与1-溴代正十二烷烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-正十二烷基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物20)。
本发明化合物21的制备过程如下：
化合物21制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与氯苄烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物21)。
本发明化合物22的制备过程如下：
化合物22制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与5-氯甲基呋喃-2-甲醛烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-(5-(2-甲酰基)呋喃)亚甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物22)。
本发明化合物23的制备过程如下：
化合物23制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与溴乙酸乙酯烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物23)。
本发明化合物24的制备过程如下：
化合物24的制备工艺包括：1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与4-溴丁酸乙酯烃化后得到1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基丙基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉(化合物24)。
本发明所涉及的2位有各种烃基或酰基取代的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，通过初步药效学研究(稻瘟霉菌活性测试和体外抗肿瘤细胞测试)，结果显示这类化合物具有抗稻瘟霉菌和体外抗肿瘤细胞活性，可以进一步研制开发为抗真菌药物和抗肿瘤药物。
具体实施方式：
实施例1：合成化合物1，1-(3-吲哚基)-2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉1)吲哚-3-甲醛的制备
将56ml DMF投入500ml三颈烧瓶中，在冰盐浴中搅拌，保持温度不超过0℃，滴加17.4ml(0.186mol)氧氯化磷。然后再缓慢滴加含20g(0.171mol)吲哚的20ml DMF溶液，在1小时内滴完。滴加完毕后，保持反应液温度35℃反应1.5小时。在冰水浴冷却下，加入80ml冰水，再缓慢加入含80g氢氧化钠的200ml水溶液(先缓慢加入1/3量，剩余的一次性加入)，加热回流15分钟，冷却后置冰箱中静置4小时。抽滤，滤饼用大量水洗，抽干后，置红外灯下干燥。得23.0g淡黄色粉末，收率92.8％。熔点：195-196℃。
2)N-(3-吲哚次甲基)-色胺的制备
在100ml圆底烧瓶中加入1.1g(6.8mmol)色胺、0.9g(6.2mmol)吲哚-3-甲醛、60ml苯，加上分水器和冷凝管，氮气保护下加热回流2小时，分去水。TLC显示原料反应完全。蒸去大部分溶剂，冷至室温后析出大量固体，抽滤，固体用少量苯洗涤。真空干燥后得浅黄色固体1.7g，收率：94.8％。熔点：146-148℃。
3)1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉的制备
在50ml圆底烧瓶中加入0.7g(2.4mmol)N-(3-吲哚次甲基)-色胺、5ml氯仿，冰浴冷却下滴加三氟醋酸的氯仿溶液(1.96ml TFA溶于4mlCHCl3)，氮气保护下室温搅拌22小时。停止反应，加入15ml乙酸乙酯稀释后用10％碳酸钠水溶液调节pH值9～10，分液，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，蒸干滤液，得0.66g固体。经硅胶柱层析后得0.4g浅黄色固体，收率：58％。熔点：142-144℃。
4)1-(3-吲哚基)N-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉的制备
在50ml圆底烧瓶中加入100mg(0.348mmol)1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉、20ml四氢呋喃、48μl三乙胺，然后滴加40μl苯甲酰氯，氮气保护下室温搅拌2小时，TLC显示原料反应完全。停止反应，加入20ml乙酸乙酯，用水洗(20ml×1)，饱和氯化钠水溶液(20ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，蒸干滤液。经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，得50mg淡红色粘稠液体，收率：36.8％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.76(m，1H，Carboline-C4-H)，2.91(m，1H，Carboline-C4-H)，2.49(m，1H，Carboline-C3-H)，3.75(m，1H，Carboline-C3-H)，6.92(s，1H，Carboline-C1-H)，7.01-7.73(m，14H，Ar-H)，8.18(br-s，1H，NH)，8.34(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)390.1.
实施例2：合成化合物2，1-(3-吲哚基)-2-邻氯苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与邻氯苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率：27.0％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.76(m，1H，Carboline-C4-H)，3.12(m，1H，Carboline-C4-H)，3.48(m，2H，Carboline-C3-H)，6.88-7.75(m，14H，Ar-H)，8.09-8.33(m，2H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)424.1.
实施例3：合成化合物3，1-(3-吲哚基)-2-对氯苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与对氯苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率：60.8％。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.71-2.85(m，2H，Carboline-C4-H)，3.40(m，1H，Carboline-C3-H)，3.55(m，1H，Carboline-C3-H)，6.88(s，1H，Carboline-C1-H)，6.95-7.03(m，2H，Indole-C6’-H+Carboline-C7-H)，7.05-7.12(m，2H，Indole-C5’-H+Carboline-C6-H)，7.20(s，1H，Indole-C2’-H)，7.28(d，1H，Indole-C7’-H，J＝7.8Hz)，7.34-7.40(m，3H，Ar-H+Carboline-C8-H)，7.44-7.52(m，3H，Ar-H+Carboline-C5-H)，7.63(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，11.05-11.10(m，2H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)424.1.
实施例4：合成化合物4，1-(3-吲哚基)-2-对硝基苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与对硝基苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率：收率：17.5％。1HNMR(CDCl3)：2.81-2.95(m，2H，Carboline-C4-H)，3.59(m，2H，Carboline-C3-H)，7.01(s，1H，Carboline-C1-H)，7.11(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8Hz，J2＝7.0Hz)，7.08-7.58(m，7H，Ar-H)，7.76(d，1H，Indole-C4’-H，J＝7.8 Hz)，8.01(br-s，1H，NH)，8.20(br-s，1H，NH)，8.18-8.32(m，4H，Ar-H).MS(ESI)m/z(M-1)435.1.
实施例5：合成化合物5，1-(3-吲哚基)-2-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与对甲氧基苯甲酰氯反应，合成过程同1。收率：18.2％。1HNMR(CDCl3)：2.95(m，1H，Carboline-C4-H)，3.11(m，1H，Carboline-C4-H)，3.48(m，1H，Carboline-C3-H)，3.70(m，1H，Carboline-C3-H)，3.81(d，2H，OCH3-H)，6.76-8.05(m，14H，Ar-H)，8.14-8.26(m，2H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)420.2.
实施例6：合成化合物6，1-(3-吲哚基)-2-(3-吲哚基)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与3-吲哚甲酰氯反应，合成过程同1。收率：收率：17.8％。1HNMR(DMSO-d6)：2.82(m，2H，Carboline-C4-H)，3.45(m，1H，Carboline-C3-H)，4.25(m，1H，Carboline-C3-H)，6.85(s，1H，Carboline-C1-H)，6.86-7.50(m，13H，Ar-H)，7.69(d，1H，Ar-H，J＝3.1 Hz)，11.03(m，2H，NH)，11.56(br-s，1H，NH).
实施例7：合成化合物7，1-(3-吲哚基)-2-(3-吡啶基)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与3-吡啶甲酰氯反应，合成过程同1。收率：收率：14.7％。1HNMR(CDCl3)：2.83-3.04(m，2H，Carboline-C4-H)，3.56-3.80(m，2H，Carboline-C3-H)，7.06(s，1H，Carboline-C1-H)，7.08-7.80(m，9H，Ar-H)，7.91(s，1H，Indole-C2’-H)，7.94(br-s，1H，NH)，8.12(tt，1H，Ar-H)，8.17(br-s，1H，NH)，8.32-8.36(m，2H，Ar-H).MS(ESI)m/z(M-1)391.1.
实施例8：合成化合物8，1-(3-吲哚基)-2-(4-吡啶基)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与4-吡啶甲酰氯反应，合成过程同1。收率：24.5％。1HNMR(DMSO-d6)：2.76(m，1H，Carboline-C4-H)，2.86(m，1H，Carboline-C4-H)，3.44(m，2H，Carboline-C3-H)，6.89(s，1H，Carboline-C1-H)，6.97-7.13(m，4H，Ar-H)，7.20(s，1H，Indole-C2’-H)，7.27-7.39(m，4H，Ar-H)，7.46(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，8.64(d，2H，Ar-H，J＝5.5Hz)，11.06(s，1H，NH)，11.11(s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)391.1.
实施例9：合成化合物9，1-(3-吲哚基)-2-(2-吡啶基)甲酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与2-吡啶甲酰氯反应，合成过程同1。收率：19.6％。1HNMR(CDCl3)：2.76(m，1H，Carboline-C4-H)，3.11(m，1H，Carboline-C4-H)，3.52(m，1H，Carboline-C3-H)，3.95(m，1H，Carboline-C3-H)，6.91(s，1H，Carboline-C1-H)，7.02(t，1H，Indole-C6’-H，J1＝7.8Hz，J2＝7.0Hz)，7.11-7.80(m，11H，Ar-H)，8.05(br-s，1H，NH)，8.40(br-s，1H，NH)，8.56(d，1H，Ar-H).MS(ESI)m/z(M-1)391.1.
实施例10：合成化合物10，1-(3-吲哚基)-2-苯乙酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与苯乙酰氯反应，合成过程同1。收率：28.4％。1HNMR(DMSO-d6)：2.57(m，1H，Carboline-C4-H)，2.70(m，1H，Carboline-C4-H)，3.34(m，1H，Carboline-C3-H)，3.83(s，2H，COCH2)，4.03(m，1H，Carboline-C3-H)，6.77(s，1H，Carboline-C1-H)，6.91-7.10(m，4H，Ar-H)，7.14(s，1H，Indole-C2’-H)，7.16-7.26(m，6H，Ar-H)，7.34(d，1H，Ar-H，J＝8.6Hz)，7.40(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，10.96(s，1H，NH)，11.02(s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)404.2.
实施例11：合成化合物11，1-(3-吲哚基)-2-苯丙酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与苯丙酰氯反应，合成过程同1。收率：22.8％。1HNMR(DMSO-d6)：2.64-2.92(m，6H，CH2+Carboline-C4-H)，3.31(m，1H，Carboline-C3-H)，3.95(m，1H，Carboline-C3-H)，6.78(s，1H，Carboline-C1-H)，6.91-7.26(m，11H，Ar-H)，7.34(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.43(d，1H，Ar-H，J＝7.0Hz)，7.58(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，10.93(br-s，1H，NH)，10.99(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)418.2.
实施例12：合成化合物12，1-(3-吲哚基)-2-肉桂酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与肉桂酰氯反应，合成过程同1。收率：22.9％。1HNMR(DMSO-d6)：2.85(m，2H，Carboline-C4-H)，3.44(m，1H，Carboline-C3-H)，4.40(m，1H，Carboline-C3-H)，6.85(s，1H，Carboline-C1-H)，6.93-7.09(m，4H，Ar-H)，7.25-7.75(d，12H，Ar-H)，10.99(br-s，1H，NH)，11.03(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)416.1.
实施例13：合成化合物13，1-(3-吲哚基)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与甲烷磺酰氯反应，合成过程同1。收率：20.9％。1HNMR(CDCl3)：2.57(s，3H，SO2CH3)，2.84(m，1H，Carboline-C4-H)，3.04(m，1H，Carboline-C4-H)，3.37(m，1H，Carboline-C3-H)，3.94(m，1H，Carboline-C3-H)，6.39(s，1H，Carboline-C1-H)，6.75(s，1H，Indole-C2’-H)，7.03-7.34(m，6H，Ar-H)，7.57(d，1H，Ar-H，J＝7.0Hz)，7.77-7.83(m，2H，Ar-H+NH)，8.21(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)364.1.
实施例14：合成化合物14，1-(3-吲哚基)-2-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与对甲苯磺酰氯反应，合成过程同1。收率：21.7％。1HNMR(CDCl3)：2.21(s，3H，CH3)，2.57(m，2H，Carboline-C4-H)，3.40(m，1H，Carboline-C3-H)，3.91(m，1H，Carboline-C3-H)，6.64(s，1H，Carboline-C1-H)，6.75(s，1H，Indole-C2’-H)，6.94-7.40(m，9H，Ar-H)，7.55(d，2H，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.72(br-s，1H，NH)，7.76(m，1H，Ar-H)，8.06(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)440.1.
实施例15：合成化合物15，1-(3-吲哚基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉将150mg(0.52mmol)1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉和10ml DMF投入50ml茄型瓶中，加入39μl(0.41mmol)溴乙烷、72mg碳酸钾和少量碘化钾作催化剂，室温搅拌24小时，TLC跟踪原料反应完全。停止反应，加入30ml乙酸乙酯，依次用水(15ml×2)，饱和氯化钠水溶液(15ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，得40mg粘稠液体，收率：24.2％。1HNMR(CDCl3)：1.11(t，3H，CH3，J＝7.0Hz)，2.55(m，1H，Carboline-C4-H)，2.84(m，2H，Carboline-C4-H+Carboline-C3-H)，2.97(m，2H，CH2)，3.38(m，1H，Carboline-C3-H)，5.10(s，1H，Carboline-C1-H)，6.99-7.22(m，6H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.55(m，3H，Ar-H+NH)，8.52(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)316.1.
实施例16：合成化合物16，1-(3-吲哚基)-2-正丙基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与1-碘代正丙烷反应，合成过程同15。收率：34.9％。1HNMR(CDCl3)：0.79(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)，1.57(m，2H，CH2)，2.41(m，1H，Carboline-C4-H)，2.65-2.78(m，2H，Carboline-C4-H+Carboline-C3-H)，2.94(m，2H，CH2)，3.37(m，1H，Carboline-C3-H)，4.98(s，1H，Carboline-C1-H)，7.02-7.21(m，6H，Ar-H)，7.34(d，1H，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.40(br-s，1H，NH)，7.55(m，1H，Ar-H)，7.61(d，1H，Ar-H，J＝8.2Hz)，8.16(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)328.2.
实施例17：合成化合物17，1-(3-吲哚基)-2-正丁基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与1-碘代正丁烷反应，合成过程同15。收率：22.3％。1HNMR(CDCl3)：0.81(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)，1.22(m，2H，CH2)，1.54(m，2H，CH2)，2.43(m，1H，Carboline-C4-H)，2.70-2.80(m，2H，Carboline-C4-H+Carboline-C3-H)，2.94(m，2H，CH2)，3.38(m，1H，Carboline-C3-H)，4.98(s，1H，Carboline-C1-H)，7.02-7.21(m，6H，Ar-H)，7.34(d，1H，Ar-H，J＝8.2 Hz)，7.41(br-s，1H，NH)，7.50-7.61(m，2H，Ar-H)，8.19(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)342.2.
实施例18：合成化合物18，1-(3-吲哚基)-2-正庚基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与1-溴代正庚烷反应，合成过程同15。收率：20.0％。1HNMR(CDCl3)：0.83(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)，1.08-1.22(m，6H，CH2)，1.53(m，2H，CH2)，1.66(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Carboline-C4-H)，2.68-2.78(m，2H，Carboline-C4-H+Carboline-C3-H)，2.93(m，2H，CH2)，3.37(m，1H，Carboline-C3-H)，4.97(s，1H，Carboline-C1-H)，7.02-7.20(m，6H，Ar-H)，7.36(d，1H，Ar-H，J＝8.2 Hz)，7.41(br-s，1H，NH)，7.52-7.61(m，2H，Ar-H)，8.14(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)384.2.
实施例19：合成化合物19，1-(3-吲哚基)-2-正辛基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与1-溴代正辛烷反应，合成过程同15。收率：33.7％。1HNMR(CDCl3)：0.85(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)，1.16(m，8H，CH2)，1.53(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)，2.40(m，1H，Carboline-C4-H)，2.68-2.78(m，2H，Carboline-C4-H+Carboline-C3-H)，2.93(m，2H，CH2)，3.37(m，1H，Carboline-C3-H)，4.97(s，1H，Carboline-C1-H)，7.02-7.20(m，6H，Ar-H)，7.36(d，1H，Ar-H，J＝8.2 Hz)，7.41(br-s，1H，NH)，7.52-7.61(m，2H，Ar-H)，8.14(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)398.2.
实施例20：合成化合物20，1-(3-吲哚基)-2-正十二烷基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与1-溴代正十二烷反应，合成过程同15。收率：10.6％。1HNMR(CDCl3)：0.89(t，3H，CH3，J＝7.0Hz)，1.14-1.28(m，8H，CH2)，1.55(m，2H，CH2)，2.41(m，1H，Carboline-C4-H)，2.74(m，2H，Carboline-C4-H+Carboline-C3-H)，2.94(m，2H，CH2)，3.37(m，1H，Carboline-C3-H)，4.97(s，1H，Carboline-C1-H)，7.02-7.20(m，6H，Ar-H)，7.34(d，1H，Ar-H，J＝8.2 Hz)，7.40(br-s，1H，NH)，7.52-7.62(m，2H，Ar-H)，8.14(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)454.3.
实施例21：合成化合物21，1-(3-吲哚基)-2-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与氯苄反应，合成过程同15。收率：20.3％。1HNMR(CDCl3)：2.68(m，1H，Carboline-C4-H)，2.84(m，1H，Carboline-C4-H)，2.96(m，1H，Carboline-C3-H)，3.30(m，1H，Carboline-C3-H)，3.40(d，1H，CH2，J＝13.7Hz)，4.04(d，1H，CH2，J＝13.3Hz)，5.02(s，1H，Carboline-C1-H)，7.02-7.38(m，12H，Ar-H)，7.42(br-s，1H，NH)，7.52-7.64(m，2H，Ar-H)，8.09(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)376.2.
实施例22：合成化合物22，1-(3-吲哚基)-2-(5-(2-甲酰基)呋喃)亚甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应，合成过程同15。收率：19.4％。1HNMR(CDCl3)：2.87(m，2H，Carboline-C4-H)，3.08(m，1H，Carboline-C3-H)，3.37(m，1H，Carboline-C3-H)，3.76(d，1H，CH2，J＝15.6 Hz)，3.94(d，1H，CH2，J＝15.6 Hz)，5.05(s，1H，Carboline-C1-H)，6.39(d，1H，Furan-H，J＝3.1Hz)，6.98-7.20(m，6H，Ar-H)，7.27(d，1H，Furan-H，J＝2.3 Hz)，7.3 5(d，1H，Ar-H，J＝8.6 Hz)，7.43(br-s，1H，NH)，7.52(m，2H，Ar-H)，8.29(br-s，1H，NH)，9.52(s，1H，CHO).MS(ESI)m/z(M-1)372.2.
实施例23：合成化合物23，1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基亚甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与溴乙酸乙酯反应，合成过程同15。收率：20.5％。1HNMR(CDCl3)：1.22(t，3H，CH3，J＝7.0Hz)，2.90(m，1H，Carboline-C4-H)，3.08(m，1H，Carboline-C4-H)，3.19(m，1H，Carboline-C3-H)，3.34(m，1H，Carboline-C3-H)，3.44(q，2H，CH2，J＝16.8 Hz)，4.11(q，2H，CH2，J＝7.0 Hz)，5.43(s，1H，Carboline-C1-H)，6.98-7.19(m，6H，Ar-H)，7.34(d，1H，Ar-H，J＝8.2 Hz)，7.45(br-s，1H，NH)，7.54-7.58(m，2H，Ar-H)，8.27(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)372.2.
实施例24：合成化合物24，1-(3-吲哚基)-2-乙氧羰基丙基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉与溴乙酸乙酯反应，合成过程同15。收率：20.5％。1HNMR(CDCl3)：1.17(t，3H，CH3，J＝7.0Hz)，1.84(m，2H，CH2)，2.10-2.28(m，2H，CH2)，2.43(m，1H，Carboline-C4-H)，2.73(m，2H，Carboline-C4-H+Carboline-C3-H)，2.95(m，2H，CH2)，3.38(m，1H，Carboline-C3-H)，3.99(m，2H，CH2)，4.91(s，1H，Carboline-C1-H)，6.98-7.20(m，6H，Ar-H)，7.31(d，1H，Ar-H，J＝7.8 Hz)，7.43(br-s，1H，NH)，7.55(m，2H，Ar-H)，8.27(br-s，1H，NH).MS(ESI)m/z(M-1)372.2.
实施例25：稻瘟霉菌活性测试
采用宕崎成夫教授等建立的以稻瘟霉(Pyricularia oryzae)分生孢子变形、菌丝生长形态变异或抑制萌发为指标的生物活性检测方法，用于寻找抗真菌的活性成分。具体的活性指标的确定标准分为：抑制活性(抑制孢子的萌发，孢子基本保持原有形态)、强活性(孢子不萌发，或萌发，或菌丝生长，但形态都发生严重变化)、变形活性(孢子萌发或菌丝生长，但形态发生中等强度的变化)、弱变形活性(菌丝生长，但生长状态异常)和无活性(菌丝生长正常)。
所涉及的实验试剂及仪器：
稻瘟霉P-2b菌株，东京大学分子细胞生物学研究所提供。培养基为50％海水马铃薯葡萄糖培养基(1/2 PD)。倒置显微镜为上海光学仪器六厂产品。
将稻瘟霉P-2b菌株接种于斜面培养基(含酵母提取物0.2％，可溶性淀粉1％，琼脂2％)，在27℃培养12～14d，用适量无菌水刮取孢子，过滤除去菌丝，得到孢子悬浮液，然后加入2％酵母提取物，并用无菌水调节使得最终孢子浓度为4×104个/mL，孢子悬浮液中酵母提取物的浓度为0.02％。活性检测利用96孔细胞培养板进行。检测使用灰黄霉素(Griseofulvin)作为阳性对照物，96孔板的每一列测试一个样品，每个样品测试八个浓度，加好样的96孔板在27℃培养16h，然后用倒置显微镜观察孢子生长和菌丝变形的情况，以目标化合物不再抑制稻瘟霉生长作为判断终点，得到最小抑制浓度(MIC)。
实施例26：体外抗肿瘤细胞活性测试
筛选方法采用四氮唑盐(microculture tetrozolium，MTT)还原法。MTT分析法以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl tetrazolium bromide(MTT)为基础。活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色的甲月替(Formazan)，死细胞此酶消失，MTT不被还原。用DMSO溶解Formazan后用酶标仪在570nm波长处检测光密度。
所用实验材料与试剂，其中RPMI1640培养基购自Gibco公司；四氮唑盐(MTT)购自上海源聚生物科技有限公司；酶标仪为Elx 800(Bio-tek InstrumentInc.)；Caco-2结肠癌肿瘤细胞(国家新药筛选中心)。
采用96孔平板作微培养筛选，用MTT方法观察细胞的杀伤或生长抑制。对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。根据受试药物的细胞毒作用具有的亚板块特异性，鉴别具有选择性的抗肿瘤药物。用酶标仪测OD570值。
按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率。
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程，计算IC50，表明大多数化合物有抗肿瘤活性。
表1是本发明化合物的抗稻瘟霉菌活性测试结果和抗肿瘤细胞活性结果。
表1
结果表明，本发明中大多数和化合物均显示出较好的抗稻瘟霉菌和抗肿瘤细胞(Caco-2结肠癌细胞)的活性。
Claims (31)
1、1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有通式(I)的结构，
其中，
或R＝丙酰基，肉桂酰基，3-吲哚甲酰基，甲烷磺酰基，对甲苯磺酰基，苄基，5-(2-甲酰基呋喃基)亚甲基，乙氧羰基亚甲基，乙氧羰基正丙基)；
或R＝(CH2)mCH3(m＝1～11)。
2、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物1，
3、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物2，
4、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物3，
5、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物4，
6、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物5，
7、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物6，
8、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物7，
9、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物8，
10、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物9，
11、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物10，
12、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物11，
13、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物12，
14、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物13，
15、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物14，
16、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物15，
17、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物16，
18、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物17，
19、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物18，
20、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物19，
21、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物20，
22、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物21，
23、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物22，
24、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物23，
25、根据权利要求1所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，其特征是具有下述结构的化合物24，
26、据权利要求1或2-15所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，其特征是采用吲哚为原料经酰化得吲哚-3-甲醛，与色胺经缩合、环合得到1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与各种酰氯酰化后得到相应的化合物。
27、据权利要求1或16-25所述的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物的制备方法，其特征是采用吲哚为原料经酰化得吲哚-3-甲醛，与色胺经缩合、环合得到1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，与各种卤代物烃化后得到相应的化合物。
28、权利要求1的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物在制备抗稻瘟霉菌药物中的用途。
29、据权利要求1的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物在制备抗真菌药物中的用途。
30、据权利要求1的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
31、据权利要求1的1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物在制备抗Caco-2结肠癌药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |