CN107880040A - 一种四氢β－咔啉类衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种四氢β－咔啉类衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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CN107880040A CN201711428953.8A CN201711428953A CN107880040A CN 107880040 A CN107880040 A CN 107880040A CN 201711428953 A CN201711428953 A CN 201711428953A CN 107880040 A CN107880040 A CN 107880040A
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冯锋
戴伟强
柳文媛
叶峰
徐亚腾
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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的四氢β‑咔啉类衍生物是一种新型的具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的化合物，可以用来有效地治疗一些组蛋白去乙酰化酶异常高表达的疾病。组蛋白去乙酰化酶与癌症的发生、发展密切相关，本发明中的系列化合物能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性来有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，从而达到治疗癌症的目的。

Description

一种四氢β-咔啉类衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，涉及一种四氢β-咔啉类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一种以四氢β-咔啉为骨架、以异羟肟酸为活性螯合基团的具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的化合物及其药学上可接受的盐，以及该类化合物的制备方法与在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症又称为恶性肿瘤，通常是指细胞异常的增殖，侵犯了身体的其他部位。癌细胞的两大特征是其异常快速的增殖以及其异常快速的转移能力，癌细胞一旦形成，它的生长便不受正常机体的生理调节，会破坏其他正常组织和器官，是继心血管疾病外的人类第二大疾病。在全世界的范围内，癌症是发病和死亡的主要因素，2012年约有1400万新发癌症病例，预计今后二十年新发病例数将增加约70％。目前对于癌症的治疗手段主要是手术治疗、药物治疗以及放射性治疗。但是目前临床药物普遍存在对实体瘤治疗效果较差，毒副作用较强的缺点。因此，对于研究高效低毒的抗肿瘤药物已经成为了当务之急。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能够去除赖氨酸末端残基的乙酰基，使其表现出正电荷，加强与带负电荷的DNA的相互作用，将染色质的结构变得更为紧密，进一步沉默或抑制基因。HDACs与细胞增殖以及分化密切相关，异常表达的HDAC活性在癌症的发生过程中起重要的作用，乙酰化状态的组蛋白H4的减少是癌症的共同特点之一。在对动物以及人体的临床实验都表面，HDACs活性的抑制能够有效地抑制肿瘤细胞的生长并延长患者的寿命。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的四氢β-咔啉类衍生物，该类化合物以四氢β-咔啉为骨架、以异羟肟酸为活性螯合基团，将四氢β-咔啉引入该药效团的表面识别区域，从而构建出新型的小分子抑制剂，对其进行组蛋白去乙酰化酶和肿瘤细胞层面的活性测试发现，该系列化合物对一些肿瘤细胞的增殖具有较好的抑制活性。
本发明的技术解决方案是：
如式I所示的四氢β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基；苯基的取代基为C1-C3烷氧基、卤素、-NR3R4，取代基的个数为1-2个；R3、R4独立的选自H、C1-C3烷基；
R2选自-(CH2)n-，或n为1-5的整数；即-NH-R2-CO-对应代表甘氨酸残基、3-氨基丙酸残基、4-氨基丁酸残基、5-氨基戊酸残基、6-氨基己酸残基、
优选的，R1选自甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、对二甲胺基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氯苯基；
R2选自-(CH2)n-，或n为1-5的整数。
进一步优选的，R1选自甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基；R2选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-。
本发明所述的四氢β-咔啉类衍生物选自以下化合物：
2-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
2-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
2-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
2-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
5-(2-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
5-(2-(1-(4-氯苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
5-(2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
N-羟基-4-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((2-(-1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是提供所述的四氢β-咔啉类衍生物的制备方法：包括如下步骤：
步骤(1)、色胺与R1CHO(不同取代醛)在稀硫酸的催化下通过Pictet-Spengler反应得到式II所示的1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物与溴乙酸乙酯在碳酸钾的催化下，发生亲核加成反应得到式III所示的2位溴代衍生物，2位溴代衍生物在氢氧化钠的水解下得到式IV所示的相应的羧酸衍生物，羧酸衍生物在缩合剂的催化下与NH2R2COOCH3缩合得到式V所示的中间体；
步骤(2)、式V所示的中间体在游离的盐酸羟胺的氢氧化钾的甲醇溶液条件下反应，即得式I所示的四氢β-咔啉类衍生物；
或式V所示的中间体在氢氧化钠的甲醇/水溶液条件下水解得到式VI所示的相应的羧酸衍生物，再在缩合剂的催化下与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺反应得到相应的酰胺保护的中间体，再用对甲苯磺酸脱去保护基，得到通式I所式的四氢β-咔啉类衍生物。
步骤(1)中，所述的色胺和R1CHO的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5，以水或者二氯甲烷或者冰醋酸为反应溶剂。所用的稀硫酸的浓度为0.5-2mol/L，所用的量为催化量。
所述的1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物与溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶1.2～1∶2，1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物与碳酸钾的摩尔比为1∶1.2～1∶4，以乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂。所述的反应温度为60～80℃。
所述的2位溴代衍生物与氢氧化钠的摩尔比为1∶1.2～1∶4，水解反应溶剂为甲醇和水的混合液，水和甲醇的体积比为1∶1～1∶4，所述的反应温度为60～90℃。
所述的缩合剂为EDCi和Hobt，羧酸衍生物与EDCi的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与Hobt的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与NH2R2COOCH3的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5，以二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂。缩合时加入催化量的N-甲基吗啉。
所述的NH2R2COOCH3为甘氨酸甲酯、3-氨基丙酸甲酯、4-氨基丁酸甲酯、5-氨基戊酸甲酯、6-氨基己酸甲酯、
步骤(2)中，所述的缩合剂为EDCi和Hobt，羧酸衍生物(化合物通式VI)与EDCi的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与Hobt的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5，以二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂。缩合时加入催化量的N-甲基吗啉。
所述的中间体与对甲苯磺酸反应的摩尔比为1∶1.2～1∶3。所用的反应溶剂为甲醇。
具体合成路线如下：
发明人通过试验发现四氢β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性来有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，从而达到有效地治疗一些组蛋白去乙酰化酶异常高表达的疾病的目的。因此，本发明的另一个目的是提供所述的四氢β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防组蛋白去乙酰化酶异常高表达的疾病药物中的应用。所述的组蛋白去乙酰化酶异常高表达的疾病为肿瘤，具体为肺癌、结直肠癌、人乳腺癌。
一种药物组合物，包含式I所述的四氢β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料(如载体和/或附形剂等)，该药物组合物以四氢β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，足以诱导细胞凋亡。
本发明的有益效果：
本发明以色胺为原料，合成了一系列含有异羟肟酸的四氢β-咔啉类衍生物，从易得的简单产物出发，合成方法简单，具有较好的操作性以及反应收率。
本发明中的系列化合物能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性来有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，从而有效地治疗一些组蛋白去乙酰化酶异常高表达的疾病，达到治疗癌症的目的。
具体实施方式
为了更好的阐述本发明的技术方案，下面提供了一些具体实施例。
实施例1
1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物2a)的制备
称取色胺(1mmol)、乙醛(1.2mmol)，溶于25mL水中，加入0.5mol/L的硫酸2.5mL，加热回流，反应10小时。TLC检测反应终止。冷却至室温后，冰浴下加25％浓氨水调节pH到9，抽滤并将滤饼用水洗涤，真空干燥，得到淡红色固体(化合物2a)，产率78％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(br，1H)，7.43(d，7，.8Hz，1H)，7.21(d，8.1Hz，1H)，6.98-7.11(m，2H)，4.05-4.16(q，6.5Hz，1H)，3.24-3.35(m，1H)，2.91-3.04(m，1H)，2.64-2.72(m，2H)，1.94(br，1H)，1.39(d，J＝6.9Hz，3H)
2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯(化合物3a)的制备
将化合物2a(1mmol)溶于10mL无水乙腈中，加入K2CO3(2mmol)，溴乙酸乙酯(1.2mmol)，加热回流，反应6小时，TLC检测反应终止。冷却至室温后，旋干溶剂，加水30mL，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，浓缩，硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1V/V)，得淡黄色固体(化合物3a)，产率67％。ESI-MS m/z 273.2[M+H]+。
2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸(化合物4a)的制备
将化合物3a(1mmol)、氢氧化钠(4mmol)加入甲醇和水(V∶V＝1∶2)的混合液10mL中，加热回流1小时。TLC检测反应结束。减压旋干溶剂。加5mol/L的盐酸溶液调pH到5，析出固体，抽滤，固体用水洗。得到淡黄色固体，产率85％。
2-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰基)甘氨酸甲酯(化合物5a)的制备
将化合物4a(1.0mmol)、N-甲基吗啉(1.2mmol)、EDCi(1.2mmol)、HOBt(1.2mmol)加入10mL无水二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌，半小时后加入甘氨酸甲酯(1.2mmol)，撤去冰浴，反应室温搅拌12小时，TLC检测反应结束，反应液用水(30mL)和二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，浓缩，硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)，得棕褐色固体，产率62％。ESI-MSm/z316.2[M+H]+。
2-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺(化合物6a)的制备
将氢氧化钾(5.6g，100mmol)溶于35mL无水甲醇中得到溶液A，盐酸羟胺(10.4g，150mmol)溶于65mL无水甲醇中得到溶液B。在冰盐浴的条件下，将溶液A逐滴加入溶液B中，搅拌半小时，抽滤除去沉淀，得到盐酸羟胺溶液C。
将化合物5a(1mmol)溶于10mL盐酸羟胺溶液C中，搅拌过夜，TLC检测反应结束后，减压旋蒸，用1mol/L盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)，得到产物(化合物6a)，产率56％。经鉴定，化合物6a为2-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，10.32(s，1H)，8.67(s，1H)，7.98(t，J＝5.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05-6.89(m，2H)，3.82(q，J＝6.3Hz，1H)，3.68(d，J＝5.8Hz，2H)，3.19(d，J＝4.3Hz，2H)，3.11-2.99(m，1H)，2.83-2.73(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z：315.2.2[M-H]-。
实施例2
参照实施例1化合物5a的制备方法，由化合物4a与3-氨基丙酸甲酯反应制得棕色产物(化合物5b)，化合物5b为3-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)丙酸甲酯，产率72％。ESI-MS m/z 316.2[M+H]+。
参照实施例1化合物6a的制备方法，由化合物5b与羟胺反应制得黄色固体(化合物6b)，产率58％。经鉴定，化合物6b为3-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，10.43(s，1H)，8.72(s，1H)，7.90(t，J＝5.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05-6.88(m，2H)，3.77(q，J＝6.0Hz，1H)，3.22-3.13(m，2H)，3.13-3.05(m，2H)，3.04-2.93(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.17(t，J＝6.8Hz，2H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H).ESI-MS m/z：329.2[M-H]-。
实施例3
参照实施例1化合物5a的制备方法，由化合物4a与4-氨基丁酸甲酯反应制得褐色产物(化合物5c)，化合物5c为4-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)丁酸甲酯，产率62％。ESI-MS m/z 344.2[M+H]+。
参照实施例1化合物6a的制备方法，由化合物5c与羟胺反应制得淡黄色固体(化合物6c)，产率65％。经鉴定，化合物6c为4-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，10.42(s，1H)，8.71(s，1H)，7.89(t，J＝5.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05-6.89(m，2H)，3.79(q，J＝6.0Hz，1H)，3.23-3.14(m，2H)，3.10-3.06(m，2H)，3.03-2.92(m，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.18(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例4
参照实施例1化合物5a的制备方法，由化合物4a与5-氨基戊酸甲酯反应制得产物(化合物5d)，化合物5d为5-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)戊酸甲酯，产率72％。ESI-MS m/z 358.2[M+H]+。
参照实施例1化合物6a的制备方法，由化合物5d与羟胺反应制得淡黄色固体(化合物6d)，产率66％。经鉴定，化合物6d为5-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，10.37(s，1H)，8.69(s，1H)，7.82(t，J＝6.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，3.82(q，J＝6.6Hz，1H)，3.21-3.17(m，2H)，3.14-3.09(m，2H)，3.07-3.00(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.73-2.63(m，2H)，1.98(t，J＝7.2Hz，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H).ESI-MS m/z：381.2[M+Na]+。
实施例5
参照化合物5a的制备方法，由化合物4a与6-氨基己酸甲酯得产物(化合物5e)，化合物5e为6-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)己酸甲酯，产率72％。ESI-MS m/z 372.2[M+H]+。
参照实施例1化合物6a的制备方法，由化合物5e与羟胺反应制得黄色固体(化合物6e)，产率66％。经鉴定，化合物6e为6-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，10.34(s，1H)，8.68(s，1H)，7.76(t，J＝5.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-6.86(m，2H)，3.77(q，J＝6.3Hz，1H)，3.17-3.10(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.69-2.60(m，2H)，1.92(t，J＝6.8Hz，2H)，1.53-1.41(m，4H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30-1.12(m，2H).ESI-MS m/z：371.2[M-H]-。
实施例6
参照化合物2a的制备方法，由色胺和苯甲醛反应得到淡黄色固体(化合物2f)，化合物2f为1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，产率86％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，)δ7.64(1H，br s)，7.57(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz)，7.38-7.32(5H，m)，7.25-7.22(1H，m)，7.19-7.11(2H，m)，5.18(1H，s)，3.43-3.36(1H，m)，3.20-3.11(1H，m)，3.00-2.82(2H，m).ESI-MS m/z：271.1[M+Na)]+。
参照化合物3a的制备方法，由化合物2f和溴乙酸乙酯反应得到淡黄色固体(化合物3f)，化合物3f为2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯，产率67％。ESI-MS m/z 335.2[M+H]+。
参照化合物4a的制备方法，由化合物3f与氢氧化钠的甲醇水溶液反应得到淡黄色固体(化合物4f)，化合物4f为2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸，产率75％。
参照化合物5a的制备方法，由化合物4f与甘氨酸甲酯反应得到淡黄色固体(化合物5f)，化合物5f为2-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰基)甘氨酸甲酯，产率72％。ESI-MS m/z 378.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5f在盐酸羟胺的条件下得到黄色固体产物(化合物6f)，化合物6f为2-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺，产率56％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.98(t，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.26(m，5H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-6.89(m，2H)，4.87(s，1H)，3.79-3.49(m，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.91-2.70(m，4H).ESI-MS m/z：401.2[M-H]-。
实施例7
参照化合物5a的制备方法，由化合物4f与3-氨基丙酸甲酯得淡黄色固体(化合物5g)，化合物5g为3-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)丙酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 392.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5g在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6g)，化合物6g为3-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺，产率56％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.29(s，1H)，8.79(s，1H)，7.95(t，J＝5.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝4.3Hz，4H)，7.35-7.31(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，4.85(s，1H)，3.10-3.02(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.98-2.73(m，4H)，2.21-2.12(m，2H).ESI-MS m/z：415.2[M+Na]+。
实施例8
参照化合物5a的制备方法，由化合物4f与4-氨基丁酸甲酯得淡黄色固体(化合物5h)，化合物5h为4-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)丁酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 406.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5h在盐酸羟胺的条件下得到黄色固体(化合物6h)，化合物6h为4-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺，产率56％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，10.31(s，1H)，8.69(s，1H)，7.84(t，J＝6.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.05-6.92(m，2H)，4.86(s，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.80(s，4H)，2.00-1.87(m，2H)，1.73-1.56(m，2H).ESI-MS m/z：405.2[M-H]。
实施例9
参照化合物5a的制备方法，由化合物4f与5-氨基戊酸甲酯得淡黄色固体(化合物5i)，化合物5i为5-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-B]吲哚-2-基)乙酰胺基)戊酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 420.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5i在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6i)，化合物6i为5-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺，产率56％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.31(s，1H)，8.68(s，1H)，7.78(t，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.34-7.29(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，4.87(s，1H)，3.14-3.06(m，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.97-2.76(m，4H)，1.97(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.40(p，J＝6.8Hz，2H).ESI-MS m/z：419.2[M-H]。
实施例10
参照化合物5a的制备方法，由化合物4f与6-氨基己酸甲酯得淡黄色固体(化合物5j)，化合物5j为6-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)己酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 434.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5j在盐酸羟胺的条件下得到黄色固体(化合物6j)，化合物6j为6-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺，产率56％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，10.29(s，1H)，8.62(s，1H)，7.71(t，J＝6.0Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.39-7.25(m，5H)，7.23-7.16(m，1H)，7.04-6.90(m，2H)，4.84(s，1H)，3.10-3.02(m，2H)，3.00(s，2H)，2.96-2.67(m，4H)，1.92(t，J＝7.4Hz，2H)，1.54-1.43(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.26-1.15(m，2H).ESI-MS m/z：419.2[M-H]。
实施例11
参照化合物2a的制备方法，由色胺和4-甲氧基苯甲醛反应得红褐色固体(化合物2k)，化合物2k为1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，产率82％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62-2.85(m，2H)，3.08(m，1H)，3.32(m，1H)，3.86(s，3H)，5.40(s，1H)，6.90-7.32(m，4H)，7.52(d，2H)，7.92(br s，1H)，8.10(d，2H)。
参照化合物3a的制备方法，由化合物2k和溴乙酸乙酯反应得到淡黄色固体(化合物3k)，化合物3k为2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯，产率70％。ESI-MS m/z 365.2[M+H]+。
参照化合物4a的制备方法，由化合物3k在碱性条件下反应得到淡黄色固体(化合物4k)，化合物4k为2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸，产率82％。
参照化合物5a的制备方法，由化合物4k与甘氨酸甲酯得淡黄色固体(化合物5k)，化合物5k为2-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰基)甘氨酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 408.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5k在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6k)，化合物6k为2-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺，产率54％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.26(s，1H)，8.81(s，1H)，7.92(t，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.14(m，3H)，7.06-6.81(m，4H)，4.81(s，1H)，3.73(s，3H)，3.69-3.53(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.96-2.68(m，2H).ESI-MS m/z：407.2[M-H]-。
实施例12
参照化合物5a的制备方法，由化合物4k与3-氨基丙酸甲酯得淡黄色固体(化合物5l)，化合物5l为3-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)丙酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 422.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5l在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6l)，化合物6l为3-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺，产率53％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.23(s，1H)，8.79(s，1H)，7.93(t，J＝5.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.92(d，2H)，4.76(s，1H)，3.75(s，3H)，3.32-3.22(m，2H)，2.97(s，2H)，2.95-2.68(m，4H)，2.15(t，J＝6.8Hz，2H).ESI-MS m/z：445.2[M+Na]+。
实施例13
参照化合物5a的制备方法，由化合物4k与4-氨基丁酸甲酯得淡黄色固体(化合物5m)，化合物5m为4-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)丁酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 436.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5m在盐酸羟胺的条件下得淡黄色固体(化合物6m)，化合物6m为4-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺，产率52％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.05(s，1H)，7.81(t，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.11(m，2H)，7.03-6.92(m，2H)，6.92-6.82(m，3H)，6.73-6.65(m，1H)，6.56-6.46(m，1H)，4.82(s，2H)，4.78(s，1H)，3.72(s，3H)，3.15(m，J＝6.5Hz，2H)，3.01(s，2H)，2.94-2.69(m，4H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，1.82-1.67(m，2H).ESI-MS m/z：534.3[M+Na]+。
实施例14
参照化合物5a的制备方法，由化合物4k与5-氨基戊酸甲酯得淡黄色固体(化合物5n)，化合物5n为5-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)戊酸甲酯，产率73％。ESI-MS m/z 450.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5n在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6n)，化合物6n为5-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺，产率56％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.26(s，1H)，8.70(s，1H)，7.78(t，J＝5.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.87(m，4H)，4.78(s，1H)，3.75(s，3H)，3.12-3.01(m，2H)，2.98(s，2H)，2.93-2.69(m，4H)，1.95(t，J＝7.0Hz，2H)，1.53-1.41(m，2H)，1.40-1.30(m，2H).ESI-MS m/z：473.2[M+Na]+。
实施例15
参照化合物5a的制备方法，由化合物4k与6-氨基己酸甲酯得淡黄色固体(化合物5o)，化合物5o为6-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)己酸甲酯，产率71％。ESI-MS m/z 464.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5o在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6o)，化合物6o为6-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺，产率57％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，10.23(s，1H)，8.61(t，1H)，7.78-7.63(m，1H)，7.48-7.37(m，1H)，7.32-7.14(m，3H)，7.06-6.84(m，4H)，4.77(s，1H)，3.73(s，3H)，3.10-3.03(m，2H)，2.98(s，2H)，2.93-2.67(m，4H)，1.92(t，J＝7.5Hz，2H)，1.46(d，J＝7.8Hz，2H)，1.37(d，J＝6.9Hz，2H)，1.28-1.20(m，2H).ESI-MS m/z：487.2[M+Na]+。
实施例16
参照化合物2a的制备方法，由色胺和4-氟苯甲醛反应得到白色固体(化合物2p)，化合物2p为1-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，产率82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.74-3.02(m，2H)，3.10(m，1H)，3.32(m，1H)，5.22(s，1H)，6.98-7.12(m，2H)，7.20(m，2H)，7.34-7.45(m，4H)，7.56(br s，1H)，7.74(m，1H)。
参照化合物3a的制备方法，由化合物2p和溴乙酸乙酯反应得淡黄色固体(化合物3p)，化合物3p为1-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，产率67％。ESI-MSm/z 353.2[M+H]+。
参照化合物4a的制备方法，由化合物3p在碱性条件下水解得到淡黄色固体(化合物4p)，化合物4p为2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸，产率85％。
参照化合物5a的制备方法，由化合物4p与甘氨酸甲酯得到淡黄色固体(化合物5p)。化合物5p为2-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰基)甘氨酸甲酯，产率65％。ESI-MS m/z 496.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5p在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6p)，化合物6p为2-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺，产率59％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，10.34(s，1H)，8.82(s，1H)，7.97(t，J＝5.9Hz，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.27-7.21(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.13-7.04(m，2H)，4.74(s，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.95-2.72(m，2H)。
实施例17
参照化合物5a的制备方法，由化合物4p与3-氨基丙酸甲酯得淡黄色固体(化合物5q)，化合物5q为3-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)丙酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 410.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5q在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6q)，化合物6q为3-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺，产率56％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.31(s，1H)，8.80(s，1H)，7.95(t，J＝5.9Hz，1H)，7.49-7.33(m，3H)，7.25-7.12(m，3H)，7.07-6.91(m，2H)，4.85(s，1H)，3.32-3.14(m，2H)，2.99(s，2H)，2.97-2.70(m，4H)，2.15(t，J＝6.9Hz，2H).ESI-MS m/z：432.2[M+Na]+。
实施例18
参照化合物5a的制备方法，由化合物4p与4-氨基丁酸甲酯得到淡黄色固体(化合物5r)，化合物5r为4-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)丁酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 424.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5r在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6r)，化合物6r为4-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺，产率55％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，10.29(s，1H)，8.65(s，1H)，7.81(t，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.23-7.10(m，3H)，7.04-6.90(m，2H)，4.86(s，1H)，3.12-3.02(m，2H)，3.00(s，2H)，2.94-2.69(m，4H)，1.93(t，J＝7.5Hz，1H)，1.62(t，J＝7.4Hz，2H).ESI-MS m/z：432.2[M+Na]+。
实施例19
参照化合物5a的制备方法，由化合物4p与5-氨基戊酸甲酯得淡黄色固体(化合物5s)，化合物5s为5-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)戊酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 438.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5s在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6s)，化合物6s为5-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺，产率55％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.08(s，1H)，7.82(t，J＝5.7Hz，1H)，7.47-7.33(m，3H)，7.24-7.10(m，4H)，7.03-6.92(m，2H)，6.92-6.83(m，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(t，J＝7.5Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.81(s，2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.99(s，2H)，2.95-2.69(m，4H)，2.31(t，J＝7.1Hz，2H)，1.64-1.50(m)，1.50-1.37(m，2H).ESI-MS(m/z)：536.3[M+Na]+。
实施例20
参照化合物5a的制备方法，由化合物4p与6-氨基己酸甲酯得淡黄色固体(化合物5t)，化合物5t为6-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)己酸甲酯，产率72％。ESI-MS m/z 452.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5t在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6t)，化合物6t为6-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺，产率57％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，10.30(s，1H)，8.62(s，1H)，7.72(t，1H)，7.49-7.31(m，3H)，7.27-7.09(m，3H)，7.06-6.90(m，2H)，4.87(s，1H)，3.09-3.01(m，2H)，2.99(s，2H)，2.93-2.69(m，4H)，1.92(t，J＝7.5Hz，2H)，1.55-1.43(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)，1.27-1.16(m，2H).ESI-MS m/z：475.2[M+Na]+。
实施例21
参照化合物2a的制备方法，由色胺和对二甲基氨基苯甲醛反应得红褐色固体(化合物2u)，化合物2u为1-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，产率81％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.28-7.14(m，5H)，6.66(d，J＝8.6Hz，2H)，5.36(s，1H)，3.21-3.17(m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.95-2.90(m，7H)，1.86(br s，1H).ESI-MS m/z：292.1[M+H]+。
参照化合物3a的制备方法，由化合物2u和溴乙酸乙酯反应得到淡红色固体(化合物3u)，化合物3u为2-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯，产率70％。ESI-MS m/z 378.2[M+H]+。
参照化合物4a的制备方法，由化合物3u在碱性条件下反应得到淡黄色固体(化合物4u)，化合物4u为2-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸，产率82％。
参照化合物5a的制备方法，由化合物4u与5-氨基戊酸甲酯得到淡红色固体(化合物5u)，化合物5u为5-(2-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)戊酸甲酯(5u)，产率75％。ESI-MS m/z 463.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5u在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6u)，化合物6u为5-(2-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺，产率57％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.20(s，1H)，8.69(s，1H)，7.75(t，J＝5.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24-7.09(m，2H)，7.03-6.90(m，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，2H)，4.68(s，1H)，3.12-3.00(m，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.88(s，6H)，2.85-2.65(m，4H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，1.45(d，J＝6.9Hz，2H)，1.41-1.29(m，2H).ESI-MS m/z：462.3[M-H]-。
实施例22
参照化合物2a的制备方法，由色胺和对氯苯甲醛反应得淡黄色固体(化合物2v)，化合物2v为1-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，产率79％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.92(m，1H)，7.72(br s，1H)，7.40-7.54(m，4H)，7.20-7.34(m，2H)，6.95-7.15(m，2H)，5.12(s，1H)，3.32(m，1H)，3.05(m，1H)，2.66-3.00(m，2H)；
参照化合物3a的制备方法，由化合物2v和溴乙酸乙酯反应得到淡黄色固体(化合物3v)，化合物3v为2-(1-(4-氯苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯，产率69％。ESI-MS m/z 369.2[M+H]+。
参照化合物4a的制备方法，由化合物3v在碱性条件下反应得到淡黄色固体(化合物4v)，化合物4v为2-(1-(4-氯苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸，产率79％。
参照化合物5a的制备方法，由化合物4v与5-氨基戊酸甲酯得淡红色固体(化合物5v)，化合物5v为5-(2-(1-(4-氯苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)戊酸甲酯，产率72％。ESI-MS m/z 454.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5v在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6v)，化合物6v为5-(2-(1-(4-氯苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺，产率52％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10.35(s，1H)，8.70(s，1H)，7.82(t，J＝6.0Hz，1H)，7.49-7.34(m，5H)，7.24-7.15(m，1H)，7.07-6.92(m，1H)，4.88(s，1H)，3.13-3.04(m，2H)，3.01(s，2H)，2.96-2.71(m，4H)，1.96(t，J＝7.0Hz，2H)，1.54-1.41(m，2H)，1.41-1.28(m，2H).ESI-MS m/z：453.2[M-H]-。
实施例23
参照化合物2a的制备方法，由色胺和3，4-二甲氧基苯甲醛反应得淡黄色固体(化合物2w)，化合物2w为1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚，产率76％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.56(d，J＝5.7Hz，1H)，7.12(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，3.32(m 1H)，3.10(m，1H)，2.89(m，2H)。
参照化合物3a的制备方法，由化合物2w和溴乙酸乙酯反应得到淡黄色固体(化合物3w)，化合物3w为2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯，产率68％。ESI-MS m/z 395.2[M+H]+。
参照化合物4a的制备方法，由化合物3w在碱性条件下反应得到淡黄色固体(化合物4w)，化合物4w为2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酸，产率77％。
参照化合物5a的制备方法，由化合物4w与5-氨基戊酸甲酯得淡红色固体(化合物5w)，化合物5w为5-(2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)戊酸甲酯，产率78％。ESI-MS m/z 480.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5w在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6w)，化合物6w为5-(2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺，产率59％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，10.19(s，1H)，8.69(s，1H)，7.86(t，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-6.83(m，5H)，4.73(s，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.13-3.01(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.97-2.67(m，4H)，1.95(t，J＝6.9Hz，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.38(s，2H).ESI-MS m/z：503.2[M+Na]+。
实施例24
参照化合物5a的制备方法，由化合物4f与4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯反应得淡黄色固体(化合物5x)，化合物5x为((2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯，产率70％。ESI-MS m/z 454.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5x在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6x)，化合物6x为N-羟基-4-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺，产率59％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，10.32(s，1H)，9.00(s，1H)，8.41(t，J＝6.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.32(m，5H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-6.93(m，2H)，4.88(s，1H)，4.48-4.24(m，2H)，3.11(s，2H)，3.06-2.73(m，4H)。
实施例25
参照化合物5a的制备方法，由化合物4k与4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯反应得淡黄色固体(化合物5y)，化合物5y为((2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，产率75％。ESI-MS m/z 484.2[M+H]+。
参照化合物6a的制备方法，由化合物5y在盐酸羟胺的条件下得到淡黄色固体(化合物6y)，化合物6y为N-羟基-4-((2-(-1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺，产率52％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，10.26(s，1H)，9.00(s，1H)，8.39(t，J＝6.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48-7.39(m，1H)，7.34-7.23(m，4H)，7.07-6.93(m，3H)，6.93-6.85(m，2H)，4.81(s，1H)，4.44-4.25(m，2H)，3.76(s，3H)，3.08(s，2H)，2.98-2.69(m，4H)。
通式I所表示的部分化合物的代号及其对应的结构如表1所示。
表1 四氢β-咔啉类衍生物的结构
实施例26采用MTT法进行体外抗肿瘤活性测试
实验材料：MTT，DMEM培养基，10％胎牛血清，96孔板，CO2恒温培养箱，酶标仪。
细胞株：人肺癌细胞A549、小鼠乳腺癌细胞4T1、人结直肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞株MDA-MB-231(购自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所)。
阳性对照药：伏立诺他(vorinostat)。
MTT溶液的配置：称取取0.5g MTT，于100mL的磷酸缓冲液(PBS)中，用0.22μm的滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存使用。
配制化合物溶液：将化合物溶于DMSO中配制成浓度为100mM的母液，再取10μL浓度为100mM的母液，加入990μL DMEM培养基得到浓度为1000μM的溶液，再取200μL浓度为1000μM的溶液，加入1800μL不完全培养基得到浓度为100μM的溶液，逐步配制成浓度为25μM、12μM、9μM、6μM、4μM、2μM、1μM的溶液。
实验步骤如下：取生长状态良好的对数期细胞，制成5×104个/mL的细胞悬液，以每孔5000个、100μL接种到96孔板中，置于37℃，5％CO2培养箱中培养12h后，加入不同浓度梯度的化合物溶液100μL(100％对照组加入细胞不加化合物)，每组设三个复孔。培养48h后，避光将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。弃去培养液后，每孔加入150μL的DMSO，振荡溶解，10min后在492nm处测定每孔的吸光度，计算抑制率。
细胞抑制率＝(100％组OD值-待测组OD值)/100％组OD值×100％。
在GraphPad Prism中以浓度与抑制率％进行S曲线拟合，实验结果如表2、3所示。
表2 部分化合物在25μM下对肿瘤细胞增殖的抑制率％
表3 部分化合物对4种肿瘤细胞的IC50值(μM)
化合物 A549 HCT116 4T1 MDA-MB-231
vorinostat 4.565 3.970 4.034 2.577
6i 5.141 5.845 5.225 3.278
6j 6.503 6.507 5.966 5.426
6o 6.497 6.666 6.030 3.851
由表2、3可以看出本发明化合物对肺癌、乳腺癌以及直肠癌细胞具有较好的抑制作用，初步的构效关系表明当R1为甲基等脂肪链基团时，活性相对较差。当R1为芳香环时对肿瘤细胞则具有较好的抑制活性。当R2为-(CH2)4-时，抑制率和阳性对照药比较接近。
实施例27化合物对体外HDACs的酶抑制活性
选取Hela细胞核提取物作为酶源考察化合物体外HDACs的抑酶活性。简单的说，第一步将荧光底物用HDACs孵育，使底物去乙酰化，激活底物。第二步，用胰酶水解底物，产生荧光基团，然后测其荧光强度。
实验材料：Hela细胞核提取物(购自Enzo Life Sciences)、Boc-Lys(acety)-AMC(荧光底物，购自ApexBio)、胰酶、TSA(Trichostatin A，购自ApexBio)、氯化钠、分析纯甘油、Tris-HCl、EDTA、96孔平底荧光板、光谱扫描多功能读数仪。
缓冲液(Buffer)：15mMTris-HCl(pH 8.0)，10％甘油，250mM NaCl，250μM EDTA。
荧光底物(Substrate)：配制成300μM的溶液，含DMSO约1％。
HDACs酶溶液：酶以Buffer稀释。
终止液：100mM NaCl，1mg/mL胰酶，50mM Tris-HCl(pH 8.0)，2μM TSA。
待测化合物(Inhibitors)：用Buffer稀释成6个浓度梯度：8.1μM、2.7μM、0.9μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM。
空白组：荧光底物40μL和缓冲液60μL在37℃下孵育30min，加入终止液100μL终止反应，37℃下孵育20min，在390nm/460nm下测定其荧光强度，为空白荧光值。
100％组：10μL HDACs酶溶液与50μL缓冲液混合，5min后加入底物40μL，37℃下孵育30min，加入终止液100μL终止反应，37℃下孵育20min，在390nm/460nm下测定其荧光强度，为100％荧光值。
待测组：10μL HDACs酶溶液与不同浓度的待测化合物50μL混合，5min后加入底物40uL，37℃下孵育30min，加入终止液100μL终止反应，37℃下孵育20min，在390nm/460nm下测定其荧光强度，为不同浓度化合物的荧光值。
抑制率(％)＝(100％组荧光平均值-化合物平均荧光值)/(100％组荧光平均值-空白组平均荧光值)×100
在GraphPad Prism中以浓度与抑制率％进行S曲线拟合，计算出IC50。实验结果如表4所示。
表4 化合物在对hela细胞提取物的IC50(μM)
化合物 IC50 化合物 IC50 化合物 IC50
SAHA 0.095 6g 1.709 6n 0.112
6a 10.150 6h 0.299 6o 0.163
6b 5.833 6i 0.091 6p 4.302
6c 0.527 6j 0.177 6q 1.941
6d 0.267 6k 5.201 6r 0.173
6e 0.401 6l 1.596 6s 0.082
6f 4.465 6m 0.199 6t 0.141
由表4可以得到当R1为甲基等脂肪链基团时，对hela细胞核提取物的抑制活性相对较差。当R1为芳香环时对肿瘤细胞则具有较好的抑制活性。且该类化合物的的酶抑制活性随着n的长度变长而活性增加，当n＝4时，该系类化合物的酶抑制活性最好，且部分化合物和阳性对照药的抑酶活性比较接近。

Claims (10)

1.如式I所示的四氢β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基；苯基的取代基为C1-C3烷氧基、卤素、-NR3R4，取代基的个数为1-2个；R3、R4独立的选自H、C1-C3烷基；
R2选自-(CH2)n-，或n为1-5的整数。
2.根据权利要求1所述的四氢β-咔啉类衍生物，其特征在于R1选自甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、对二甲胺基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氯苯基；
R2选自-(CH2)n-，或n为1-5的整数。
3.根据权利要求2所述的四氢β-咔啉类衍生物，其特征在于R1选自甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基；R2选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-。
4.根据权利要求1所述的四氢β-咔啉类衍生物，其特征在于所述的四氢β-咔啉类衍生物选自如下化合物：
2-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
2-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
2-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
2-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丙酰胺；
4-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基丁酰胺；
5-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
6-(2-(1-(4-氟苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺；
5-(2-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
5-(2-(1-(4-氯苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
5-(2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)-N-羟基戊酰胺；
N-羟基-4-(2-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((2-(-1-(4-甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺。
5.权利要求1所述的四氢β-咔啉类衍生物的制备方法，其特征在于包括：
步骤(1)、色胺与R1CHO在稀硫酸的催化下通过Pictet-Spengler反应得到式II所示的1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物，1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物与溴乙酸乙酯在碳酸钾的催化下，发生亲核加成反应得到式III所示的2位溴代衍生物，2位溴代衍生物在氢氧化钠的水解下得到式IV所示的羧酸衍生物，羧酸衍生物在缩合剂的催化下与NH2R2COOCH3缩合得到式V所示的中间体；
步骤(2)、式V所示的中间体在游离的盐酸羟胺的氢氧化钾的甲醇溶液条件下反应，即得式I所示的四氢β-咔啉类衍生物；
或式V所示的中间体在氢氧化钠的甲醇/水溶液条件下水解得到式VI所示的羧酸衍生物，再在缩合剂的催化下与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺反应得到相应的酰胺保护的中间体，再用对甲苯磺酸脱去保护基，得到通式I所式的四氢β-咔啉类衍生物。
6.根据权利要求5所述的四氢β-咔啉类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的色胺和R1CHO的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5，以水或者二氯甲烷或者冰醋酸为反应溶剂；
所述的1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物与溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶1.2～1∶2，1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物与碳酸钾的摩尔比为1∶1.2～1∶4，以乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂；反应温度为60～80℃。
7.根据权利要求5所述的四氢β-咔啉类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的2位溴代衍生物与氢氧化钠的摩尔比为1∶1.2～1∶4，水解反应溶剂为甲醇和水的混合液，水和甲醇的体积比为1∶1～1∶4，反应温度为60～90℃；
所述的缩合剂为EDCi和Hobt，羧酸衍生物与EDCi的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与Hobt的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与NH2R2COOCH3的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5，以二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂；缩合时加入催化量的N-甲基吗啉；
8.根据权利要求5所述的四氢β-咔啉类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的缩合剂为EDCi和Hobt，羧酸衍生物与EDCi的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与Hobt的摩尔比为1∶1.2～1∶2，羧酸衍生物与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5，以二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂；缩合时加入催化量的N-甲基吗啉；
所述的中间体与对甲苯磺酸反应的摩尔比为1∶1.2～1∶3，所用的反应溶剂为甲醇。
9.权利要求1所述的四氢β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防组蛋白去乙酰化酶异常高表达的疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述的组蛋白去乙酰化酶异常高表达的疾病为肿瘤，所述的肿瘤为肺癌、结直肠癌、人乳腺癌。
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